西酞普蘭鹽的製備及提純方法
2023-10-11 21:50:24 2
專利名稱：西酞普蘭鹽的製備及提純方法
技術領域：
本發明涉及西酞普蘭的製備和提純方法。
背景技術：
西酞普蘭是高選擇性的5-HT再攝取抑制劑。在體外突觸體研究中顯示，西酞普蘭抑制5-HT再攝取的選擇性分別為抑制去甲腎上腺素和多巴胺再攝取的4000倍和20000倍以上，這一選擇作用高於其它抗抑鬱藥，如丙咪嗪、阿米替林、帕拉西汀、氟西汀、非莫西汀和氯米帕明等的選擇性的數倍以上。西酞普蘭作為第二代抗抑鬱藥，其療效與常用的三環類抗抑鬱藥基本相似，明顯的優勢為復發率低、耐受性好、不良反應少和低毒長效。
西酞普蘭氫溴酸鹽於1989年由丹麥隆德貝克(Lundbeck)製藥廠首先在歐州上市。近年來，西酞普蘭也有用於高血壓和痴呆症治療的專利和研究資料報導。西酞普蘭在臨床上常以鹽的形式使用，其中以氫溴鹽為主，也有草酸鹽等。
西酞普蘭氫溴酸鹽的結構如式如下 製備西酞普蘭氫溴酸鹽的路線有1、5-溴苯酞為起始原料的方法
2、以氨基鈉作縮合劑的方法
3、以5-氰基苯酞為起始原料的路線 方法1、2均需用到劇毒的氰化鈉、氰化亞銅或其它氰化鹽，並且在氰化反應中存在未反應的溴代物原料分離的問題。較有工業實用價值的方法為路線3。
在路線3中，從二醇化合物的環化反應中，大都有採用60％的硫酸或磷酸進行環化，存在耗酸量大的問題。個別文獻介紹用20％的磷酸代替60％的酸進行環化，儘管用酸量減少了，但仍存在用大量氨水的中和問題。上述三種方法都存在反應單元長、反應成本高，母液無法循環使用，並帶來了大量的生產廢水等問題。
此外，西酞普蘭的提純大多採用甲醇一異丙醇或丙酮作為溶劑進行多次重結晶，操作複雜、周期長、效率低、成本高、安全性差、環境汙染難以控制。
發明內容
本發明的目的是簡化生產步驟，提供一種低成本和低汙染製造西酞普蘭的方法，該方法包括製備和提純西酞普蘭鹽。
本發明製備西酞普蘭的方法包括製備未縮合的二醇化合物，在50-100℃下，將目標產品西酞普蘭鹽對應的酸的水溶液和二醇化合物混合攪拌，使二醇化合物進行縮合併生成與酸對應的酞普蘭鹽，其中二醇化合物為 上述反應體系中還可以加入甲苯作為溶劑，降低反應體系粘度。
上述酸是形成目標產品西酞普蘭鹽對應的酸，包括氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、氫氟酸、對甲苯磺酸、甲基磺酸、草酸、甲酸、乙酸、羥基乙酸、酒石酸、檸檬酸、蘋果酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸或已二酸。例如目標產品是西酞普蘭氫溴酸鹽，反應體系則使用氫溴酸，如目標產品是西酞普蘭草酸鹽，反應體系則使用草酸。
上述反應體系溫度優選範圍是70-90℃。
酸的用量在二醇化合物等摩爾量的情況下均有效果，但從產物在體系中析出效果、收率、純度等方面的考慮，選用二醇化合物與目標產品西酞普蘭鹽對應的酸的摩爾比為1∶1～10較為合理，優選是1∶5～6。
本發明中，所述酸的濃度最好是3～10摩爾/升。如目標產品是西酞普蘭氫溴酸鹽，反應體系中選用的酸為氫溴酸，濃度最好是40～60％，為提高綜合收率和對溴化氫氣體的控制，氫溴酸重量百分比濃度優選為50～55％。
上述反應體系的攪拌反應時間可採用石油醚和乙酸乙酯組成的展開劑(石油醚與乙酸乙酯體積比為5∶4)跟蹤至反應結束，通常需要2～5小時。
本發明提純西酞普蘭鹽的方法是採用純水和與西酞普蘭成鹽對應酸配成的稀酸作為溶解和重結晶溶劑。例如提純西酞普蘭氫溴酸鹽，採用純水和氫溴酸配成的稀氫溴酸酸作為溶解和重結晶溶劑。
在稀酸中，與西酞普蘭成鹽對應酸的濃度最好是0.1～3摩爾/升，優選是0.3～1摩爾/升。
本發明省去了一個化工合成步驟，減少用硫酸和磷酸對二醇化合物進行縮合環化的過程，下一步用氨水中和也被省去，由於簡化了合成流程，降低了操作要求，方便了工業生產，降低製造成本。用純水和西酞普蘭鹽成鹽的對應酸的結合代替有機溶劑作溶媒進行重結晶，降低生產成本和環境汙染，避免有機溶劑的處理，製得的產品純度在99.5％以上。
具體實施例方式
實施例1是西酞普蘭氫溴酸鹽的製備。先製備二醇化合物，在裝有機械攪拌、回流冷凝管、溫度計的2000毫升的三口燒瓶中，將含約120克二醇化合物和與200毫升重量百分比濃度為50％的氫溴酸水溶液加入三口燒瓶中。攪拌升溫至90℃，保溫反應，用石油醚和乙酸乙酯組成的展開劑(石油醚與乙酸乙酯體積比為5∶4)跟蹤至反應結束約需要3小時。加入200毫升水，加入適量的活性碳脫色，過濾，濾液冷卻至20℃，析晶，過濾，離心甩幹。於50℃真空乾燥，得白色或微黃色固體128.9克。兩步反應收率90.8％。體系發生的化學反應如下
實施例2是西酞普蘭氫溴酸鹽的製備。先製備二醇化合物，在裝有機械攪拌、回流冷凝管、溫度計的2000毫升的三口燒瓶中，將約120克二醇化合物，和860毫升甲苯的混合溶液與200毫升重量百分比濃度為50％的氫溴酸溶液加入三口燒瓶中。攪拌升溫至90℃，保溫反應，用石油醚和乙酸乙酯組成的展開劑(石油醚與乙酸乙酯體積比為5∶4)跟蹤至反應結束約需要3小時。加入500毫升水，減壓蒸出甲苯回收備用。加入適量的活性碳脫色，過濾，濾液冷卻至20℃，析晶，過濾，離心甩幹。於50℃真空乾燥，得白色或微黃色固體129.5克。兩步反應收率91.2％。體系發生的化學反應與實施例1相同。
實施例3是西酞普蘭氫溴酸鹽的純化。將實施例1和實施例2製得的西酞普蘭氫溴酸鹽粗品100克溶於360毫升水和40毫升重量百分比濃度為50％的氫溴酸的混合液中，加熱升溫至55-60℃，攪拌至全溶後，加入適量活性炭，繼續保溫攪拌30分鐘後，趁熱過濾，用少量熱水洗滌濾渣，合併濾液，濾液減壓濃縮到有結晶析出，放置冷卻至室溫析晶。過濾，濾餅用適量冰水洗滌，50℃真空乾燥得白色固體93.3克，熔點175-178℃，收率93.3％，產品純度99.8％。
權利要求
1.一種製備西酞普蘭的方法，包括製備未縮合的二醇化合物，其特徵在於，在50-100℃下，將目標產品西酞普蘭鹽對應的酸的水溶液和二醇化合物混合攪拌，使二醇化合物進行縮合併生成與酸對應的西酞普蘭鹽，其中二醇化合物是
2.根據權利要求1所述方法，其特徵在於，反應體系中還有甲苯作為溶劑。
3.根據權利要求1所述方法，其特徵在於，所述酸是氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、氫氟酸、對甲苯磺酸、甲基磺酸、草酸、甲酸、乙酸、羥基乙酸、酒石酸、檸檬酸、蘋果酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸或己二酸。
4.根據權利要求1所述方法，其特徵在於，反應體系溫度為70-90℃。
5.根據權利要求3所述方法，其特徵在於，所述酸的濃度為3～10摩爾/升，二醇化合物與酸的摩爾比為1∶1～10。
6.根據權利要求5所述方法，其特徵在於，所述酸是氫溴酸，重量百分比濃度為40～60％，二醇化合物與氫溴酸的摩爾比為1∶5～6。
7.根據權利要求6所述方法，其特徵在於，所述氫溴酸重量百分比濃度為50～55％。
8.一種提純西酞普蘭鹽的方法，其特徵在於，採用純水和與西酞普蘭成鹽對應酸配成的稀酸作為溶解和重結晶溶劑。
9.根據權利要求8所述方法，其特徵在於，所述稀酸中，酸的濃度為0.1～3摩爾/升。
10.根據權利要求9所述方法，其特徵在於，所述稀酸中，酸的濃度為0.3～1摩爾/升。
全文摘要
本發明公開一種西酞普蘭的製備和提純方法，在50－100℃下，將目標產品西酞普蘭鹽對應的酸的水溶液和未縮合的二醇化合物混合攪拌進行縮合反應並生成與酸對應的酞普蘭鹽，採用純水和與西酞普蘭成鹽對應酸配成的稀酸作為溶解和重結晶溶劑對西酞普蘭鹽進行提純。本發明省去了一個化工合成步驟，簡化了合成流程，降低了操作要求，方便了工業生產，降低製造成本。用純水和西酸的結合代替有機溶劑作溶媒進行重結晶，降低生產成本和環境汙染，避免有機溶劑的處理，製得的產品純度在99.5％以上。
文檔編號A61P25/24GK1740167SQ200510035699
公開日2006年3月1日 申請日期2005年7月12日 優先權日2005年7月12日
發明者劉志平, 黃偉鵬, 袁愛國, 肖克強, 李友成, 莊景發 申請人:廣東西隴化工有限公司