光學活性滷代醇衍生物及用其的光學活性環氧醇衍生物的製法的製作方法

2023-10-25 20:26:12 2

專利名稱：光學活性滷代醇衍生物及用其的光學活性環氧醇衍生物的製法的製作方法
技術領域：
本發明涉及作為在以醫藥領域為首的很多領域的製造上的重要的中間體化合物的光學活性環氧醇衍生物的新型製造方法，此外，還涉及作為製造該化合物時的重要的中間原料的新型光學活性滷代醇衍生物。另外，通過使光學活性滷代醇和磺酸三唑醯胺反應的三唑系抗真菌劑中間體的製造方法。
背景技術：
已知2-芳基-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]環氧化合物和2-芳基-3-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，4-丁二醇化合物，特別是，2位的芳基基團為2，4-二氟苯基或2，5-二氟苯基的化合物是三唑系抗真菌劑的重要的中間體(特開平2-191262、特開平3-128338、特開平10-306079、特開平8-165263、US6300353)。
作為2-芳基-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]環氧化合物的製造方法，已知有1)將從L-乳酸和1，3-二氟苯經4步工序製造的光學活性氯丙烯衍生物的立體選擇性的鋨氧化反應作為主要反應，經3步工序合成的方法(特開平2-191262)。
2)同樣地，經過對由L-乳酸和1，3-二氟苯經6步工序製造的光學活性α-酮醇衍生物的格利雅試劑的立體選擇性加成反應，再經過3步工序到9步工序而合成的方法(特開平2-191262、特開平10-212287)。
3)經過對由D-乳酸經3步工序製造的光學活性α-酮醇衍生物的立體選擇性環氧化反應，再經過3步工序合成的方法(特開平10-306079、US6300353)。
4)將氯乙醯氯和1，3-二氟苯經7步工序製造的烯丙醇衍生物，以由夏普勒斯(シヤ一プレス)等開發的不對稱氧化反應作為主要反應，再用2步工序來製造的方法(Synlett 1110-1112，1995)等。
另外，2-芳基-3-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，4-丁二醇化合物是以由光學活性3-羥基-2-甲基丙酸酯化合物經5步工序製造的3-芳基-4-丁烯-4-烷氧基-1-丁烯化合物的立體選擇性的二羥基化作為主要反應，再經3步工序製造(特開平8-165263)。
另外，已知上述中間體2-芳基-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]環氧化合物的重要原料和帶有位置的是光學活性1，2-環氧醇、即，1，2-環氧-2-芳基丁烷-3-醇，它是將從L-乳酸以及芳香族化合物經4步或4步以上的工序合成的烯丙醇衍生物，在金屬催化劑存在下，使用叔丁基過氧化氫進行立體選擇性氧化的方法(特開平2-191262)。
可是，已知(2R、3S)-2-芳基-3-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，4-丁二醇的製造方法必須使用高價的並且毒性極高的鋨氧化物或二環己基碳化二亞胺等，除了安全方面、成本方面的問題以外，從容易獲得的原料開始需要9步工序，不是簡便的方法。
另外，在光學活性1，2-環氧醇的製造中，作為氧化劑，必須使用過酸，在工業上看，如果考慮安全上的問題。大量製造存在問題。另外，上述的氧化反應是利用來自L-乳酸的羥基不對稱點的非對映選擇性反應，但由於可以製造的化合物只是2種非對映體(蘇式異構體以及赤式異構體)中赤式異構體，故為了得到製造三唑系抗真菌劑中間體所必要的蘇式異構體，必須還需要2步工序，從赤式異構體向蘇式異構體的光學活性環氧醇的轉換。
另外，作為前述的三唑系抗真菌劑中間體的2-芳基-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]環氧化合物的現有的製造方法中，對於任何一種工業的實施，都存在1)必須使用高價的並且毒性極高的鋨氧化物、2)與1)相同，必須使用鋨氧化物，並且從工業上可以獲得的原料開始換算，需要10～15步工序工序、3)在對光學活性α-酮醇衍生物的立體選擇性環氧化反應中，雖然作為非對映異構體生成，但其非對映異構體精製可以利用柱層析法、4)在夏普勒斯不對稱氧化反應中，必須將作為過酸的叔丁基過氧化氫作為氧源等很多問題。

發明內容
本發明者們對於在醫藥領域作為重要中間體的光學活性環氧醇衍生物的製造，鑑於上述現有技術的各種問題，深入研究了容易工業操作，並且只使用可以廉價獲得的原料、試劑即可以大規模安全穩定地操作的方法的結果，以至開發了通過對由光學活性乳酸酯通過2步工序即可以有效地製造的光學活性滷代酮衍生物，高立體選擇性地加成芳基金屬化合物，得到新型結構的光學活性滷代醇衍生物，然後，用1步工序到2步工序即可以製造光學活性環氧醇衍生物的新型的方法。在對上述滷代酮衍生物的芳基金屬化合物的加成反應中的立體選擇性，可以通過改變滷代酮衍生物的α-位的取代基來控制，從而可以自由地製造光學活性滷代醇衍生物的各種非對映異構體的應用範圍很廣的製造方法。另外，對上述滷代酮衍生物，通過使用碳鏈增長1個的滷代酮衍生物，可以更加增大應用範圍。
另外，如果使三唑與上述環氧醇衍生物反應，可以製造三唑系抗真菌劑中間體2-芳基-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]環氧化物。另外，同樣地，通過使三唑與從上述碳鏈增長1個的滷代酮衍生物得到的環氧醇衍生物反應，可以製造有用的三唑系抗真菌劑中間體2-芳基-3-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，4-丁二醇。
另外，還開發了用本發明可以製造的光學活性滷代醇和磺酸三唑醯胺反應，用1步工序即可以製造三唑系抗真菌劑中間體2-芳基-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]環氧化物的製法。
本發明是對至今為止已知的各種三唑系抗真菌劑中間體的製造有用的可以廣泛應用的發明。
即，本發明涉及下述通式(14) (式中，Ar2表示碳原子數為6～20的取代或未取代的芳基，*5、*6表示不對稱碳原子)表示的光學活性環氧醇衍生物的製造方法，其特徵在於，通過採用酸處理、氟化合物和氫解反應中的至少1種方法對下述通式(6) (式中，X2表示滷原子，R3表示氫、碳原子數為1～18的取代或未取代的烷基、碳原子數為6～20的取代或未取代的芳基、碳原子數為7～20的取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的甲矽烷基、碳原子數為1～20的取代或未取代的醯基、或取代或未取代的雜環，Ar2表示碳原子數為6～20的取代或未取代的芳基，*3、*4表示不對稱碳原子)表示的化合物進行，導入到下述通式(13) (式中，X2、Ar2、*3、*4與上述相同)表示的光學活性滷代二醇衍生物中，然後，用鹼進行處理或將上述式(6)表示的化合物用鹼進行處理。
另外，本發明還涉及上述式(6)表示的光學活性滷代醇衍生物的製造方法，其特徵在於，使下述通式(4) (式中，X2、R3、*3與上述相同)表示的光學活性滷代酮衍生物和下述通式(5)Ar2M2(5)(式中，Ar2與上述相同。M2表示鹼金屬或滷化鹼土類金屬)表示的化合物反應。
另外，本發明還涉及上述式(13)表示的光學活性滷代二醇衍生物的製造方法，其特徵在於，採用酸處理、氟化合物和氫解反應中的至少1種方法對下述通式(6a) (式中，X2、Ar2、*3、*4與上述相同，R9表示碳原子數為1～18的取代或未取代的烷基、碳原子數為6～20的取代或未取代的芳基、碳原子數為7～20的取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的甲矽烷基、或取代或未取代的雜環)表示的化合物進行處理。
另外，本發明還涉及下述通式(16) (式中，Ar2與上述相同，*7、*8表示不對稱碳原子)表示的光學活性環氧化物衍生物的製造方法，其特徵在於，使上述式(13)表示的光學活性滷代二醇衍生物與下述通式(15) (式中、R11表示碳原子數為1～18的取代或未取代的烷基、碳原子數為6～20的取代或未取代的芳基、或碳原子數為7～20的取代或未取代的芳烷基)表示的化合物反應。
另外，本發明還涉及下述通式(17) (式中，Ar2與上述相同，*9、*10表示不對稱碳原子)表示的化合物的製造方法，其特徵在於，通過採用酸處理、氟化合物和氫解反應中的至少1種方法對下述通式(19)
(式中，X2、R3、Ar2與上述相同，*9、*10與上述相同)表示的化合物進行處理，導入到下述通式(20) (式中，X2、Ar2、*9、*10與上述相同)表示的光學活性滷代二醇衍生物中，然後，用鹼處理、或將上述式(19)表示的化合物用鹼處理而得到。
另外，本發明還涉及上述式(19)表示的光學活性滷代醇衍生物的製造方法，其特徵在於，使下述通式(21) (式中，X2、R3、*9與上述相同)表示的光學活性滷代酮衍生物和上述式(5)表示的化合物反應。
另外，本發明還涉及上述式(20)表示的光學活性滷代二醇衍生物的製造方法，其特徵在於，採用酸處理、氟化合物和氫解反應中的至少1種方法對下述通式(19a) (式中，X2、Ar2、R9、*9、*10與上述相同)表示的化合物進行處理。
另外，本發明還涉及通式(12) (式中，Y表示滷原子或取代或未取代的雜環。Z表示下述通式(8)-O-R4(8) 、下述通式(9) [式中，R5、R6分別獨立地表示氫、碳原子數為1～18的取代或未取代的烷基、碳原子數為6～20的取代或未取代的芳基、碳原子數為7～20的取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的甲矽烷基、碳原子數為1～20的取代或未取代的醯基、碳原子數為1～18的取代或未取代的烷氧羰基、碳原子數為7～20的取代或未取代的芳烷氧羰基、或碳原子數為6～20的取代或未取代的芳氧羰基。]、或下述通式(10)-SOn-R7(10)[式中，R7表示氫或碳原子數為1～18的取代或未取代的烷基、碳原子數為6～20的取代或未取代的芳基或碳原子數為7～20的取代或未取代的芳烷基，n表示0～2的整數]、或下述通式(11)-CH2OR8(11)[式中，R8表示氫、碳原子數為1～18的取代或未取代的烷基、碳原子數為6～20的取代或未取代的芳基、碳原子數為7～20的取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的甲矽烷基、碳原子數為1～20的取代或未取代的醯基、或取代或未取代的雜環]，*3表示不對稱碳原子)表示的光學活性羥基化合物的製造方法，其特徵在於，使通式(7) (式中，Y、Z、*3與上述相同)表示的化合物與上述式(5)表示的化合物反應。
另外，本發明還涉及通式(1)
(式中，X1表示滷原子，Ar1表示碳原子數為6～20的取代或未取代的芳基，R1表示氫、碳原子數為1～18的取代或未取代的烷基、碳原子數為6～20的取代或未取代的芳基、碳原子數為7～20的取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的甲矽烷基、碳原子數為1～20的取代或未取代的醯基、或取代或未取代的雜環，*1、*2表示不對稱碳原子)表示的光學活性滷代醇衍生物。
另外，本發明還涉及通式(22) (式中，X1、X3、X4表示滷原子，R12表示氫、碳原子數為1～18的取代或未取代的烷基、碳原子數為6～20的取代或未取代的芳基、碳原子數為8～20的取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的甲矽烷基、脂肪族醯基，*11、*12表示不對稱碳原子)表示的光學活性滷代醇衍生物。
另外，本發明還涉及通式(23) (式中、X1、X5、X6表示滷原子，R13表示氫、碳原子數為1～18的取代或未取代的烷基、碳原子數為6～20的取代或未取代的芳基、碳原子數為7～20的取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的甲矽烷基、碳原子數為1～20的取代或未取代的醯基、或取代或未取代的雜環，*13、*14表示不對稱碳原子)表示的光學活性滷代醇衍生物。
實施發明的最佳方案首先，對於使下述通式(2) 表示的丙酸酯化合物、和由下述通式(3) 表示的滷代乙酸衍生物和鹼的反應生成的烯醇化物反應後，進行酸處理，製造下述通式(4) 表示的滷代酮衍生物的工序進行敘述。
在本工序中使用的丙酸酯衍生物(2)，既可以直接使用市售的L-或D-乳酸酯，也可以視需要通過作為公知的技術被熟知的通常的方法(例如，有機合成保護組織(protective groups in organic synthesis)，第三版(third edition)中記載的方法)，在羥基上導入取代基的物質。
式中，R2表示烷基、芳基、芳烷基。對各自進行說明。對於本說明書中所示的碳原子數，是不包含取代基的碳原子數的值。
作為烷基，表示碳原子數為1～18的取代或未取代的基團，可以舉出，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基等。作為芳基，表示碳原子數為6～20的取代或未取代的基團，可以舉出，例如，苯基、1-萘基、2-萘基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-乙基苯基、3-乙基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-硝基苯基、4-苯基苯基、4-氯苯基、4-溴苯基等。作為芳烷基，表示碳原子數為7～20的取代或未取代的基團，可以舉出，例如，苄基、4-甲基苄基、3-甲基苄基、2-甲基苄基、4-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、2-甲氧基苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1-(4-甲基苯基)乙基、1-(4-甲氧基苯基)乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基等。這些當中，優選的是烷基，更加優選甲基或乙基。
作為R3，表示氫、烷基、芳基、芳烷基、甲矽烷基、醯基、或雜環。作為烷基，表示碳原子數為1～18的取代或未取代的基團，可以舉出，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基等。作為芳基，表示碳原子數為6～20的取代或未取代的基團，可以舉出，例如，苯基、1-萘基、2-萘基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-乙基苯基、3-乙基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-硝基苯基、4-苯基苯基、4-氯苯基、4-溴苯基等。作為芳烷基，表示碳原子數為7～20的取代或未取代的基團，可以舉出，例如，苄基、4-甲基苄基、3-甲基苄基、2-甲基苄基、4-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、2-甲氧基苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1-(4-甲基苯基)乙基、1-(4-甲氧基苯基)乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基等。作為甲矽烷基，表示在矽原子上鍵合了分別獨立地從碳原子數為1～18的取代或未取代的烷基、碳原子數為6～20的取代或未取代的芳基、或碳原子數為7～20的取代或未取代的芳烷基中選擇的0～3個基團的甲矽烷基，作為烷基、芳基、芳烷基，可以分別舉出上述的基團，作為具體的甲矽烷基，可以舉出三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、三丙基矽烷基、三異丙基矽烷基、叔丁基二甲基矽烷基、二甲基苯基矽烷基、乙基二甲基矽烷基、二甲基丙基矽烷基、二甲基異丙基矽烷基、三苯基矽烷基等。作為醯基，表示碳原子數為1～20的取代或未取代的基團，可以舉出，例如，乙醯基、乙基羰基、丙基羰基、異丙基羰基、丁基羰基、異丁基羰基、仲丁基羰基、三甲基乙醯基、戊基羰基、異戊基羰基、苯甲醯基、4-甲基苯基苯甲醯基、4-甲氧基苯甲醯基等。作為雜環，可以列舉出四氫吡喃基、四氫呋喃基、四氫噻喃基、4-甲氧基四氫吡喃基、1，4-二噁烷-2-基等。這些當中，優選的是甲矽烷基、醯基、雜環，更加優選的是甲矽烷基時的叔丁基二甲基矽烷基、醯基時的三甲基乙醯基、雜環時的四氫吡喃基。特別優選的是三甲基乙醯基。
用*3表示的不對稱碳原子既可以是具有R構型的絕對構型的碳，也可以是具有S構型的絕對構型的碳，但優選的是*3為R構型。
式(3)中，X2表示滷原子，可以舉出，例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，優選的是氯原子、溴原子，更加優選的是氯原子。
式(3)中，M1表示氫、鹼金屬、或滷化鹼土類金屬。具體地，可以舉出氫、鋰、鈉、鉀、氯化鎂、溴化鎂、氯化鈣等，但並不限定於這些。優選的是鈉或氯化鎂，更加優選鈉。
因此，作為優選的滷代乙酸衍生物(3)，可以舉出，例如氯乙酸鈉、溴乙酸鈉等。
作為滷代乙酸衍生物(3)的使用量，相對於丙酸酯衍生物(2)，為1～10摩爾當量，優選1～3摩爾當量。
作為從滷代乙酸衍生物(3)產生烯醇化物時使用的鹼，沒有特別的限定，可以舉出，例如，氨基鋰、氨基鈉、二異丙基氨基鋰、二異丙基氨基氯化鎂、二異丙基氨基溴化鎂、二環己基氨基氯化鎂等氨基金屬類或甲基鋰、正丁基鋰、甲基溴化鎂、異丙基氯化鎂、叔丁基氯化鎂等烷基金屬類，此外，還有甲醇鈉、乙醇鎂、叔丁醇鉀等金屬烷氧化物或氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣等金屬氫化物等，其中，優選叔丁基氯化鎂。
這些鹼的使用量，相對於丙酸酯衍生物(2)為1～10摩爾當量，優選2～5摩爾當量。
在本工序中，在使(3)的烯醇化物和丙酸酯衍生物(2)反應時，除上述鹼之外，如果還同時存在胺，則有時收率會提高。
作為上述胺，沒有特別的限定，但優選叔胺，可以舉出，例如，三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、三辛胺、N-甲基嗎啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶等烷基胺或二甲基苯胺、二乙基苯胺等芳胺、或吡啶、喹啉等芳香族胺。另外，優選的是三乙胺。
胺的使用量，相對於丙酸酯衍生物(2)為1～5摩爾當量，優選1～3摩爾當量。
在本工序中，滷代乙酸衍生物(3)、鹼、丙酸酯衍生物(2)以及胺的混合順序是任意的，例如，可以通過對滷代乙酸衍生物(3)、丙酸酯衍生物(2)以及胺的混合液滴加鹼的溶液，將配製烯醇化物以及烯醇化物和丙酸酯衍生物(2)的反應一次進行。
在本工序中使用的反應溶劑，沒有特別的限定，但在使用氨基金屬類或鹼金屬鹽作為鹼時，優選使用非質子性溶劑。作為非質子性溶劑，可以舉出，例如，苯、甲苯、正己烷、環己烷等烴類溶劑、乙醚、四氫呋喃(THF)、1，4-二噁烷、叔丁基甲基醚、二甲氧基乙烷、乙二醇二甲醚等醚類溶劑、二氯甲烷、氯仿、1，1，1-三氯乙烷等滷類溶劑、二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)等醯胺類溶劑等，優選的是THF。另外，這些既可以單獨使用，也可以2種或2種以上同時使用。
反應溫度通常為-100℃～120℃的範圍，雖然優選的反應溫度根據使用的鹼、溶劑的種類而不同，但優選-20℃～60℃。
在本工序中，化合物(2)和上述烯醇化物的反應結束後，通過進行酸處理，可以得到上述式(4)表示的化合物。在酸處理中使用的酸，可以是一般的無機酸或有機酸，沒有特別的限定，可以列舉出鹽酸、硫酸、硝酸、醋酸、檸檬酸等。
進行酸處理時的溫度沒有特別的限定，-20℃～60℃是合適的。酸的使用量，相對於鹼為1摩爾當量～100摩爾當量，優選1摩爾當量～50摩爾當量，更加優選1摩爾當量～20摩爾當量。
在本工序反應之後，上述式(4)表示的生成物可以通過從乙酸乙酯、乙醚、己烷、甲苯等有機溶劑萃取而得到，視需要，還可以通過色譜法、結晶化、蒸餾等操作進行精製分離。另外，也可以不精製直接提供給下一工序。
接著，對通過上述式(4)表示的滷代酮衍生物和下述通式(5)；Ar2M2(5)表示的化合物的反應來製造下述通式(6)； 表示的光學活性滷代醇衍生物的工序進行敘述。
在上述式(4)、(6)中，R3、X2、*3與上述相同。*4表示不對稱碳原子。
在式(5)中，作為Ar2，表示碳原子數為6～20的取代或未取代的芳基，可以舉出，例如，苯基、1-萘基、2-萘基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-乙基苯基、3-乙基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-硝基苯基、3-硝基苯基、2-硝基苯基、4-苯基苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基等，優選的是4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、3，4-二氟苯基，更加優選2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基。
M2表示鹼金屬或滷化鹼土類金屬。具體地，可以舉出鋰、鈉、鉀、氯化鎂、溴化鎂、氯化鈣等，但並不限定於這些。優選的是鋰、氯化鎂、溴化鎂，更加優選氯化鎂、溴化鎂。
化合物(5)也是市售的物質，另外，可以從對應的芳香族滷化物和金屬或金屬化合物用已知的方法(例如Tetrahedron Letter，42，3331，2001)容易地配製。作為使用量，相對於滷代酮化合物(4)為0.5～5.0摩爾當量，優選1.0～3.0摩爾當量。
反應溫度通常為-100℃～50℃的範圍，優選的反應溫度雖然根據後述的溶劑的種類而不同，但優選-20℃～30℃。
反應時間根據反應溫度而不同，但通常為0.5～36小時，優選1.0～24小時。
在本工序中使用的反應溶劑，沒有特別限定，但優選使用非質子性溶劑。作為非質子性溶劑，可以使用，例如，苯、甲苯、正己烷、環己烷等の烴類溶劑、乙醚、四氫呋喃(THF)、1，4-二噁烷、叔丁基甲基醚、二甲氧基乙烷、乙二醇二甲醚等醚類溶劑、二氯甲烷、氯仿、1，1，1-三氯乙烷等滷類溶劑、二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)等醯胺類溶劑等，但優選THF、甲苯、己烷。另外，這些既可以單獨使用，也可以2種或2種以上同時使用。
在本工序中，對化合物(4)、(5)、反應溶劑的添加順序、添加方法沒有特別的限制。
*3表示的不對稱碳原子可以是具有R構型的絕對構型的物質，也可以是具有S構型的絕對構型的碳，同樣地，*4表示的不對稱碳原子可以是具有R構型的絕對構型的碳，也可以是具有S構型的絕對構型的物質，但優選的*3為R構型、*4為S構型。
在本工序中，進行反應之後，生成物(6)可以通過由乙酸乙酯、乙醚、己烷、甲苯等有機溶劑萃取而得到。
該反應雖然也依賴於取代基的種類，但通常可以高立體選擇性地進行，以高非對映異構體比得到光學活性滷代醇衍生物(6)。
另外，視需要還可以通過色譜法、結晶化、蒸餾等操作進行精製分離。另外，也可以不進行精製、分離而直接提供給下一工序。
另外，化合物(6)由於通常是作為非對映異構體混合物而生成的，因此，可以視需要通過結晶化來適當提高其非對映異構體過剩率。在此，所謂非對映異構體過剩率，是以(非對映異構體A的存在量-非對映異構體B的存在量)/(非對映異構體A的存在量+非對映異構體B的存在量)*100％來定義的。
作為結晶化所使用的溶劑，由於根據化合物而不同，故沒有特別的限制，可以舉出，例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、水、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、苯、二甲苯、三甲苯、四氫呋喃、四氫吡喃、1，3-二噁烷、1，4-二噁烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、乙酸異丁酯、乙酸叔丁酯、二甲基醚、叔丁基甲基醚、乙腈、丙腈、丁腈、丙酮、DMF、DMSO、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、以及它們的2種或2種以上的混合溶劑等。
接著，對通過對上述式(6)表示的化合物進行酸處理、氟化合物處理以及氫化分解反應中的至少1種方法，導入下述通式(13) 表示的光學活性滷代二醇衍生物，然後，通過用鹼進行處理，或將上述式(6)表示的化合物用鹼進行處理，製造下述通式(14) 表示的光學活性環氧醇衍生物的方法進行敘述。
式中，Ar2、X2、R3、*3、*4與上述相同。*5、*6表示不對稱碳原子。
在上述式(6)中，R3表示碳原子數為1～18的取代或未取代的烷基、碳原子數為6～20的取代或未取代的芳基、碳原子數為7～20的取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的甲矽烷基、取代或未取代的雜環時，優選通過對化合物(6)進行酸處理、氟化合物處理以及氫化分解反應中的至少1種方法，導入上述式(13)表示的光學活性滷代二醇衍生物，然後，通過用鹼進行處理製造上述式(14)表示的光學活性環氧醇衍生物。以下，對詳細的方法進行敘述。
從化合物(6)向化合物(13)轉化時，例如，可以如有機合成保護組織，第三版中記載的方法，使用酸處理、氟化合物處理以及氫化分解反應中的任何一種方法。作為酸處理使用的酸，可以列舉出鹽酸、硫酸、硝酸、醋酸、三氟乙酸、甲苯磺酸、甲磺酸、氯化銨等，優選的是鹽酸、硫酸、氯化銨。作為氟化合物處理使用的氟化合物，可以列舉出氟化四丁基銨(TBAF)、氟化鉀、氟化鈉、氟化鋰、氟化銫等，優選的是TBAF、氟化鉀、氟化鈉。作為氫化分解反應，可以使用鈀化合物、鉑化合物、銠化合物、釕化合物等貴金屬化合物，用氫、甲酸、甲酸銨等作為氫源的化合物進行氫化分解。
在R3為甲矽烷基時，優選酸處理或氟化合物處理。R3為烷基、芳烷基、芳基時，優選酸處理或氫化分解反應。R3為雜環時，優選酸處理。
在本工序中，進行反應之後，生成物(13)可以通過由乙酸乙酯、乙醚、己烷、甲苯等有機溶劑萃取而得到。
視需要，還可以通過色譜法、結晶化、蒸餾等操作進行精製分離。另外，也可以不進行精製直接提供給下一工序。
作為結晶化使用的溶劑，由於根據化合物而不同，故沒有特別的限制，可以舉出，例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、水、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、苯、二甲苯、三甲苯、四氫呋喃、四氫吡喃、1，3-二噁烷、1，4-二噁烷、乙酸甲基、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙脂、乙酸正丁酯、乙酸異丁酯、乙酸叔丁酯、二甲基醚、叔丁基甲基醚、乙腈、丙腈、丁腈、丙酮、DMF、DMSO、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、以及它們中的2種或2種以上的混合溶劑等。
接著，對從上述式(13)表示的滷代二醇向上述式(14)表示的光學活性環氧醇衍生物的轉化工序進行敘述。
作為反應所使用的鹼，沒有特別的限制，可以舉出無機鹼和有機鹼等。作為無機鹼，可以舉出氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鋰等。作為有機鹼，可以舉出乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸鋰、甲醇鈉、甲醇鋰、甲醇鉀、乙醇鈉、叔丁醇鉀、三乙胺、二異丙基乙胺等。優選的是氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鋰、甲醇鈉、甲醇鉀，更加優選氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀。
使用的鹼的量，相對於化合物(13)為1.0～10.0摩爾當量，優選1.0～5.0摩爾當量。
作為反應溶劑，沒有特別限制，可以使用苯、甲苯、乙醚、四氫呋喃(THF)、1，4-二噁烷、甲基叔丁基醚、二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、DMSO，甲醇、乙醇、異丙醇、水等，這些可以單獨使用，也可以2種或2種以上同時使用。
對化合物(13)、鹼以及反應溶劑的添加順序、添加方法沒有特別的限制。
反應溫度通常為-20℃～60℃的範圍，優選的反應溫度雖然根據使用的鹼、溶劑的種類而不同，但優選-10℃～50℃。
*5表示的不對稱碳原子可以是具有R構型的絕對構型的碳，也可以是具有S構型的絕對構型的碳，同樣地，*6表示的不對稱碳原子可以是具有R構型的絕對構型的碳，也可以是具有S構型的絕對構型的碳，但優選*5為R構型、*6為R構型。
在上述式(6)中，R3表示氫、碳原子數為1～20的取代或未取代的醯基時，優選通過將化合物(6)用鹼進行處理來製造上述式(14)表示的光學活性環氧醇衍生物。下面，對詳細的方法進行敘述。
作為使用的鹼，沒有特別的限制，可以舉出氫氧化四丁基銨、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鋰等無機鹼或乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸鋰、甲醇鈉、甲醇鋰、甲醇鉀、乙醇鈉、叔丁醇鉀、三乙胺、二異丙基乙胺等有機鹼等，特別優選的是氫氧化四丁基銨、甲醇鈉、甲醇鋰、甲醇鉀、乙醇鈉、叔丁醇鉀。
使用的鹼的量，相對於化合物(6)為1.0～10.0摩爾當量，優選1.0～5.0摩爾當量。
作為反應溶劑，沒有特別的限制，可以舉出苯、甲苯、乙醚、四氫呋喃(THF)、1，4-二噁烷、叔丁基甲基醚、二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、DMSO，甲醇、乙醇、異丙醇、水等，這些可以單獨使用，也可以2種或2種以上同時使用。
反應溫度通常為-20℃～60℃的範圍，優選的反應溫度雖然根據使用的鹼、溶劑的種類而不同，但優選-10℃～50℃。
對化合物(6)、鹼、反應溶劑的添加順序、添加方法沒有特別限制。
生成物(14)可以通過由乙酸乙酯、乙醚、己烷、甲苯等有機溶劑萃取而獲得，視需要，還可以通過色譜法、結晶化、蒸餾等操作進行精製分離。
接著，對由下述通式(6a) 表示的化合物製造上述式(13)表示的化合物的方法進行敘述。
上述式(6a)中，X2、Ar2、*3、*4與上述相同。作為R9，可以舉出烷基、芳基、芳烷基、甲矽烷基、或雜環。
作為烷基，可以舉出碳原子數為1～18的取代或未取代的基團，可以舉出，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基等。作為芳基，可以舉出碳原子數為6～20的取代或未取代的基團，可以舉出，例如，苯基、1-萘基、2-萘基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-乙基苯基、3-乙基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-硝基苯基、4-苯基苯基、4-氯苯基、4-溴苯基等。作為芳烷基，可以舉出碳原子數為7～20的取代或未取代的基團，可以舉出，例如，苄基、4-甲基苄基、3-甲基苄基、2-甲基苄基、4-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、2-甲氧基苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1-(4-甲基苯基)乙基、1-(4-甲氧基苯基)乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基等。作為甲矽烷基，表示在矽原子上各自獨立地鍵合了從碳原子數為1～18的取代或未取代的烷基、碳原子數為6～20的取代或未取代的芳基、或碳原子數為7～20的取代或未取代的芳烷基中選擇的0～3個基團，作為烷基、芳基、芳烷基分別可以舉出上述的基團。作為甲矽烷基，如果例示，可以舉出三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、三丙基矽烷基、三異丙基矽烷基、叔丁基二甲基矽烷基、二甲基苯基矽烷基、乙基二甲基矽烷基、二甲基丙基矽烷基、二甲基異丙基矽烷基、三苯基矽烷基等。
作為雜環，可以舉出取代或未取代的雜環，可以列舉出四氫吡喃基、四氫呋喃基、四氫噻喃基、4-甲氧基四氫吡喃基、1，4-二噁烷-2-基等。
這些當中，優選的是甲矽烷基、雜環，特別優選的是甲矽烷基中的叔丁基二甲基矽烷基、雜環中的四氫吡喃基。
從化合物(6a)向化合物(13)的反應工序可以用與由前述的化合物(6)向化合物(13)的反應工序同樣的方法來實施。
接著，對使上述式(13)表示的化合物和下述通式(15)
表示的化合物反應，製造下述通式(16) 表示的化合物的工序進行敘述。
式(16)、(13)中，Ar2、X2、*3，*4與上述相同。*7，*8表示不對稱碳原子。
上述式(15)表示的化合物是由例如三唑和磺醯氯來製造(J.Am.Chem.Soc.97，7332，1975)。
式(15)中，R11表示烷基、芳基、芳烷基。作為烷基，表示碳原子數為1～18的取代或未取代的基團，可以舉出，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基等。作為芳基，表示碳原子數為6～20的取代或未取代的基團，可以舉出，例如，苯基、1-萘基、2-萘基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-乙基苯基、3-乙基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-硝基苯基、4-苯基苯基、4-氯苯基、4-溴苯基等。作為芳烷基，表示碳原子數為7～20的取代或未取代的基團，可以舉出，例如，苄基、4-甲基苄基、3-甲基苄基、2-甲基苄基、4-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、2-甲氧基苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1-(4-甲基苯基)乙基、1-(4-甲氧基苯基)乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基等。化合物(15)的使用量，相對於化合物(13)為1.0～5.0摩爾當量，優選1.0～3.0摩爾當量。
上述式(13)和上述式(15)表示的化合物的反應，在鹼存在下進行。作為使用的鹼，可以舉出氫化鈉、氫氧化四丁基銨、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鋰等無機鹼或乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸鋰、甲醇鈉、甲醇鋰、甲醇鉀、乙醇鈉、叔丁醇鉀、正丁基鋰、二異丙基氨基鋰、六甲基二矽氮烷基鋰、六甲基二矽氮烷基鉀、六甲基二矽氮烷基鈉，特別優選的是氫化鈉、叔丁醇鉀。
使用的鹼的量，相對於化合物(13)為1.0～10.0摩爾當量，優選1.0～5.0摩爾當量，更加優選1.0～3.0摩爾當量。
作為反應溶劑，沒有特別的限定，可以舉出苯、甲苯、乙醚、四氫呋喃(THF)、1，4-二噁烷、叔丁基甲基醚、二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、DMSO等，這些可以單獨使用，也可以2種或2種以上同時使用。
對化合物(13)、(15)、反應溶劑、鹼的添加順序、添加方法沒有特別的限制。
反應溫度通常為-20℃～60℃的範圍，優選的反應溫度雖然根據使用的鹼、溶劑的種類而不同，但優選0℃～50℃。
生成物(16)可以通過由乙酸乙酯、乙醚、己烷、甲苯等有機溶劑的萃取而得到，視需要，還可以通過色譜法、結晶化、蒸餾等操作進行精製分離。
*7表示的不對稱碳原子可以是具有R構型的絕對構型的物質，也可以是具有S構型的絕對構型的物質，同樣地，*8表示的不對稱碳原子可以是具有R構型的絕對構型的物質，也可以是具有S構型的絕對構型的物質，優選*7為S構型、*8為R構型。
接著，對通過下述通式(21) 表示的滷代酮衍生物和上述式(5)表示的化合物的反應，製造下述通式(19) 表示的光學活性滷代醇衍生物的工序進行敘述。
式中，R3、X2、Ar2、M2與上述相同。*9、*10表示不對稱碳原子，既可以是具有R構型的絕對構型的碳，也可以是具有S構型的絕對構型的碳。
化合物(21)通過例如WO9623756記載的化合物和市售的試劑來合成，是可以獲得的。
本反應可以通過與上述式(4)表示的化合物和上述式(5)表示的化合物的反應，製造上述式(6)表示的光學活性滷代醇衍生物的工序同樣的反應溶劑、反應條件來實施。對於化合物(19)的後處理、精製、分離也相同。
接著，對通過對上述式(19)表示的化合物進行酸處理、氟化合物處理以及氫化分解反應中的至少1種方法，導入下述通式(20) 表示的光學活性滷代二醇衍生物，然後，通過用鹼進行處理、或將上述式(19)表示的化合物用鹼進行處理，製造下述通式(17) 表示的化合物的方法進行說明。
式中，X2、Ar2、R3、*9、*10與上述相同。上述製造方法可以用與通過對上述式(6)表示的化合物進行酸處理、氟化合物處理以及氫化分解反應的至少1種方法，導入上述式(13)表示的光學活性滷代二醇衍生物，然後，通過用鹼進行處理，或用鹼處理上述式(6)表示的化合物來製造上述式(14)表示的化合物的方法同樣的反應溶劑、反應條件來實施。對於後處理、精製、分離工序，也是同樣的。
接著，對於使1，2，4-三唑與上述式(17)反應，製造下述通式(18) 表示的三唑衍生物的方法進行說明。
式中，Ar2、*9、*10與上述相同。
本反應是在鹼存在下進行。作為使用的鹼，可以舉出氫化鈉、氫氧化四丁基銨、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鋰等無機鹼或乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸鋰、甲醇鈉、甲醇鋰、甲醇鉀、乙醇鈉、叔丁醇鉀、正丁基鋰、二異丙基氨基鋰、六甲基矽氮烷基鋰、六甲基矽氮烷基鉀、六甲基矽氮烷基鈉。優選無機鹼，更加優選碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鋰，最為優選碳酸鉀。
使用的鹼的量，相對於化合物(17)為1.0～10.0摩爾當量，優選1.0～5.0摩爾當量。
作為反應溶劑，沒有特別的限定，可以舉出苯、甲苯、乙醚、四氫呋喃(THF)、1，4-二噁烷、叔丁基甲基醚、二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、DMSO等，優選DMF、DMSO，更加優選DMSO。這些可以單獨使用，也可以2種或2種以上同時使用。
反應溫度通常為20℃～120℃的範圍，優選的反應溫度雖然根據使用的鹼、溶劑的種類而不同，但優選40℃～100℃。
生成物(18)可以通過由乙酸乙酯、乙醚、己烷、甲苯等有機溶劑萃取而得到，視需要，還可以通過色譜法、結晶化、蒸餾等操作進行精製分離。
對化合物(17)、1，2，4-三唑、鹼、反應溶劑的添加方法、添加順序沒有特別的限制。
接著，對通過使下述通式(7) 表示的滷代酮衍生物和上述式(5)表示的化合物的反應來製造下述通式(12) 表示的光學活性滷代醇衍生物的工序進行敘述。Ar2、M2、*3、*4與上述相同。
Y表示滷原子、取代或未取代的雜環。
作為滷原子，可以舉出，例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，優選氯原子、溴原子，更加優選氯原子。
作為雜環，可以舉出取代的雜環，也可以是未取代的雜環，可以舉出，例如，四氫吡喃基、四氫呋喃基、四氫噻嗯基、吡啶基、吡喃(ピラジル)基、嘧啶(ピリジミル)基、噻嗯基、羥基吡啶基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、吡唑啉基、異噁唑基、異噻唑基、吡咯基、呋喃基、三唑基等，優選三唑基。
式(7)中，Z表示下述通式(8)-O-R4(8)[式中，R4表示氫、烷基、芳基、芳烷基、甲矽烷基、或醯基、雜環。]下述通式(9) [式中，R5、R6分別獨立地表示氫、烷基、芳基、芳烷基、甲矽烷基、醯基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、或芳氧羰基]下述通式(10)-SOn-R7(10)[式中，R7表示氫、烷基、芳基或芳烷基。N表示0～2的整數]或下述通式(11)-CH2OR8(11)[式中，R8表示氫、烷基、芳基、芳烷基、甲矽烷基、或醯基、雜環]。
在式(8)、式(9)、式(10)、式(11)中，作為R4、R5、R6、R7、R8表示的烷基，表示碳原子數為1～18的取代或未取代的基團，可以舉出，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基等。作為芳烷基，表示碳原子數為7～20的取代或未取代的基團，可以舉出，例如，苄基、4-甲基苄基、3-甲基苄基、2-甲基苄基、4-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、2-甲氧基苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1-(4-甲基苯基)乙基、1-(4-甲氧基苯基)乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基等。作為芳基，表示碳原子數為6～20的取代或未取代的基團，可以舉出，例如，苯基、1-萘基、2-萘基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-乙基苯基、3-乙基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-硝基苯基、4-苯基苯基、4-氯苯基、4-溴苯基等。
另外，作為R4、R5、R6、R8表示的甲矽烷基，表示在矽原子上鍵合了分別獨立地從碳原子數為1～18的取代或未取代的烷基、碳原子數為6～20的取代或未取代的芳基、或碳原子數為7～20的取代或未取代的芳烷基中選擇的0～3個基團的基團，作為烷基、芳基、芳烷基，可以分別舉出上述的基團，作為甲矽烷基，如果列舉具體例子，可以舉出三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、三丙基矽烷基、三異丙基矽烷基、叔丁基二甲基矽烷基、二甲基苯基矽烷基、乙基二甲基矽烷基、二甲基丙基矽烷基、二甲基異丙基矽烷基、三苯基矽烷基等。
作為R4、R5、R6、R8表示的醯基，表示碳原子數為1～20的取代或未取代的基團，可以舉出，例如，乙醯基、乙基羰基、丙基羰基、異丙基羰基、丁基羰基、異丁基羰基、仲丁基羰基、三甲基乙醯基、戊基羰基、異戊基羰基、苯甲醯基、4-甲基苯基苯甲醯基、4-甲氧基苯甲醯基等。
另外，作為R5或R6表示的烷氧羰基，可以舉出碳原子數為1～18的取代或未取代的烷基取代氧代羰基，可以舉出，例如，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁基羰基、仲丁基羰基、異丁基羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、異戊氧羰基、仲戊氧羰基、叔戊氧羰基、新戊氧羰基等。作為芳烷氧羰基，可以舉出碳原子數為7～20的取代或未取代的芳烷基取代氧代羰基，可以舉出，例如，苄氧羰基、1-苯基乙氧羰基、2-苯基乙氧羰基、4-甲基苄氧羰基、3-甲基苄氧羰基、2-甲基苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、3-甲氧基苄氧羰基、2-甲氧基苄氧羰基、4-氯苄氧羰基、3-氯苄氧羰基、2-氯苄氧羰基、4-氰基苄氧羰基、3-氰基苄氧羰基、2-氰基苄氧羰基、3，4-二甲基苄氧羰基、2，4-二甲基苄氧羰基、3，4-二甲氧基苄氧羰基、2，4-二甲氧基苄氧羰基、1-苯基丙氧羰基、2-苯基丙氧羰基、3-苯基丙氧羰基等。作為芳氧羰基，表示碳原子數為6～20的未取代或取代的芳基取代氧代羰基，可以舉出，例如，苯氧羰基、1-萘氧羰基、2-萘氧羰基、4-甲基苯氧羰基、3-甲基苯氧羰基、2-甲基苯氧羰基、4-甲氧基苯氧羰基、3-甲氧基苯氧羰基、2-甲氧基苯氧羰基、4-硝基苯氧羰基、3-硝基苯氧羰基、2-硝基苯氧羰基、4-氯苯氧羰基、3-氯苯氧羰基、2-氯苯氧羰基、4-溴苯氧羰基、3-溴苯氧羰基、2-溴苯氧羰基、4-氰基苯氧羰基、3-氰基苯氧羰基、苯氧羰基、2-氰基苯氧羰基等。
作為R4、R8表示的雜環，可以舉出取代或未取代的雜環，可以列舉出四氫吡喃基、四氫呋喃基、四氫噻喃基、4-甲氧基四氫吡喃基、1，4-二噁烷-2-基等。
這些當中，作為R4，可以舉出，優選甲矽烷基、醯基、雜環，甲矽烷基中特別優選叔丁基二甲基矽烷基，醯基中特別優選三甲基乙醯基，雜環中優選四氫吡喃基。特別優選三甲基乙醯基。
作為R5、R6，沒有特別的限定，可以是上述取代基類的任意的組合，優選的是，R5為氫、R6為苄氧羰基、叔丁氧羰基、或甲氧羰基。
作為R7，優選甲基、苯基。
作為R8，可以舉出，優選的是甲矽烷基、醯基、雜環，甲矽烷基中特別優選叔丁基二甲基矽烷基，醯基中特別優選三甲基乙醯基，雜環中優選四氫吡喃基。
反應可以用與使上面所述的化合物(4)和化合物(5)反應，製造化合物(6)的工序同樣的條件下實施。
接著，對下述通式(1) 表示的滷代醇衍生物化合物進行敘述。X1表示滷原子，可以舉出，例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，優選氯原子、溴原子，更加優選氯原子。
R1表示氫、烷基、芳基、芳烷基、甲矽烷基、醯基、或雜環。
作為烷基，表示碳原子數為1～18的取代或未取代的基團，可以舉出，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基等。作為芳基，表示碳原子數為6～20的取代或未取代的基團，可以舉出，例如，苯基、1-萘基、2-萘基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-乙基苯基、3-乙基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-硝基苯基、4-苯基苯基、4-氯苯基、4-溴苯基等。作為芳烷基，表示碳原子數為7～20的取代或未取代的基團，可以舉出，例如，苄基、4-甲基苄基、3-甲基苄基、2-甲基苄基、4-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、2-甲氧基苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1-(4-甲基苯基)乙基、1-(4-甲氧基苯基)乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基等。作為甲矽烷基，表示在矽原子上分別獨立地鍵合了從碳原子數為1～18的取代或未取代的烷基、碳原子數為6～20的取代或未取代的芳基、或碳原子數為7～20的取代或未取代的芳烷基中選擇的0～3個基團的基團，作為烷基、芳基、芳烷基，可以分別舉出上述的基團，作為具體的的甲矽烷基，可以舉出三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、三丙基矽烷基、三異丙基矽烷基、叔丁基二甲基矽烷基、二甲基苯基矽烷基、乙基二甲基矽烷基、二甲基丙基矽烷基、二甲基異丙基矽烷基、三苯基矽烷基等。作為醯基，表示碳原子數為1～20的取代或未取代的基團，可以舉出，例如，乙醯基、乙基羰基、丙基羰基、異丙基羰基、丁基羰基、異丁基羰基、仲丁基羰基、三甲基乙醯基、戊基羰基、異戊基羰基、苯甲醯基、4-甲基苯基苯甲醯基、4-甲氧基苯甲醯基等。作為雜環，表示取代或未取代的雜環，可以列舉出四氫吡喃基、四氫呋喃基、四氫噻喃基、4-甲氧基四氫吡喃基、1，4-二噁烷-2-基等。
這些當中，優選甲矽烷基、醯基、雜環，更加優選的是，甲矽烷基時的叔丁基二甲基矽烷基、醯基時的三甲基乙醯基、雜環時的四氫吡喃基。特別優選三甲基乙醯基。
作為Ar1，表示碳原子數為6～20的取代或未取代的芳基，可以舉出，例如，苯基、1-萘基、2-萘基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-乙基苯基、3-乙基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-硝基苯基、3-硝基苯基、2-硝基苯基、4-苯基苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基等，優選4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、3，4-二氟苯基，更加優選2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基。*1表示的不對稱碳原子可以是具有R構型的絕對構型的碳，也可以是具有S構型的絕對構型的碳，同樣地，*2表示的不對稱碳原子可以是具有R構型的絕對構型的碳，也可以是具有S構型的絕對構型的碳。(1)是由本發明者們發現的作為三唑系抗真菌劑中間體的用途的新型化合物。
接著，對下述通式(22)
表示的滷代醇衍生物化合物進行敘述。X1與上述相同。
X3、X4表示滷原子，可以相同也可以不同。可以舉出，例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，優選X3、X4均為氟原子。
R12表示氫、烷基、芳基、芳烷基、甲矽烷基、或脂肪族醯基。
作為烷基，表示碳原子數為1～18的取代或未取代的基團，可以舉出，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基等。作為芳基，表示碳原子數為6～20的取代或未取代的基團，可以舉出，例如，苯基、1-萘基、2-萘基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-乙基苯基、3-乙基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-硝基苯基、4-苯基苯基、4-氯苯基、4-溴苯基等。作為芳烷基，表示碳原子數為8～20的取代或未取代的基團，可以舉出，例如，4-甲基苄基、3-甲基苄基、2-甲基苄基、4-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、2-甲氧基苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1-(4-甲基苯基)乙基、1-(4-甲氧基苯基)乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基等。作為甲矽烷基，表示在矽原子上分別獨立地鍵合了從碳原子數為1～18的取代或未取代的烷基、碳原子數為6～20的取代或未取代的芳基、或碳原子數為7～20的取代或未取代的芳烷基中選擇的0～3個基團的基團，作為烷基、芳基、芳烷基，可以分別舉出上述的基團，作為具體的甲矽烷基，可以舉出三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、三丙基矽烷基、三異丙基矽烷基、叔丁基二甲基矽烷基、二甲基苯基矽烷基、乙基二甲基矽烷基、二甲基丙基矽烷基、二甲基異丙基矽烷基、三苯基矽烷基等。作為脂肪族醯基，可以舉出，例如，乙醯基、乙基羰基、丙基羰基、異丙基羰基、丁基羰基、異丁基羰基、仲丁基羰基、三甲基乙醯基、戊基羰基、異戊基羰基等。
這些當中，優選甲矽烷基、脂肪族醯基，更加優選的是甲矽烷基時的叔丁基二甲基矽烷基、脂肪族醯基時的三甲基乙醯基。特別優選三甲基乙醯基。
*11表示的不對稱碳原子可以是具有R構型的絕對構型的碳，也可以是具有S構型的絕對構型的碳，同樣地，*12表示的不對稱碳原子可以是具有R構型的絕對構型的碳，也可以是具有S構型的絕對構型的碳，優選*11為S構型、*12為R構型，具有這樣的絕對構型的(22)是由本發明者們發現的作為三唑系抗真菌劑中間體的用途的新型化合物。
接著，對下述通式(23)； 表示的滷代醇衍生物化合物進行敘述。X1與上述相同。
X5、X6表示滷原子，可以相同也可以不同。可以舉出，例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，優選X5、X6均為氟原子。
R13表示氫、烷基、芳基、芳烷基、甲矽烷基、醯基、或雜環。
作為烷基，表示碳原子數為1～18的取代或未取代的基團，可以舉出，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基等。作為芳基，碳原子數為6～20的取代或未取代的基團，可以舉出，例如，苯基、1-萘基、2-萘基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-乙基苯基、3-乙基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-硝基苯基、4-苯基苯基、4-氯苯基、4-溴苯基等。作為芳烷基，表示碳原子數為7～20的取代或未取代的基團，可以舉出，例如，苄基、4-甲基苄基、3-甲基苄基、2-甲基苄基、4-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、2-甲氧基苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1-(4-甲基苯基)乙基、1-(4-甲氧基苯基)乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基等。作為甲矽烷基，表示在矽原子上分別獨立地鍵合了從碳原子數為1～18的取代或未取代的烷基、碳原子數為6～20的取代或未取代的芳基、或碳原子數為7～20的取代或未取代的芳烷基中選擇的0～3個基團的基團，作為烷基、芳基、芳烷基，可以分別舉出上述的基團，作為具體的甲矽烷基，可以舉出三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、三丙基矽烷基、三異丙基矽烷基、叔丁基二甲基矽烷基、二甲基苯基矽烷基、乙基二甲基矽烷基、二甲基丙基矽烷基、二甲基異丙基矽烷基、三苯基矽烷基等。作為醯基，表示碳原子數為1～20的取代或未取代的基團，可以舉出，例如，乙醯基、乙基羰基、丙基羰基、異丙基羰基、丁基羰基、異丁基羰基、仲丁基羰基、三甲基乙醯基、戊基羰基、異戊基羰基、苯甲醯基、4-甲基苯基苯甲醯基、4-甲氧基苯甲醯基等。作為雜環，表示取代或未取代的雜環，可以列舉出四氫吡喃基、四氫呋喃基、四氫噻喃基、4-甲氧基四氫吡喃基、1，4-二噁烷-2-基等。
這些當中，優選甲矽烷基、醯基、雜環，更加優選的是甲矽烷基時的叔丁基二甲基矽烷基、醯基時的三甲基乙醯基、雜環時的四氫吡喃基。特別優選三甲基乙醯基。
*13表示的不對稱碳原子可以是具有R構型的絕對構型的碳，也可以是具有S構型的絕對構型的碳，同樣地，*14表示的不對稱碳原子可以是具有R構型的絕對構型的碳，也可以是具有S構型的絕對構型的碳，優選*13為S構型、*14為R構型，具有這樣的絕對構型的(23)是由本發明者們發現的作為三唑系抗真菌劑中間體的用途的新型化合物。
實施例以下舉例更加詳細地說明本發明，但本發明不受這些實施例的限定。
(實施例1)(R)-1-氯-3-羥基丁烷-2-酮將6.25g(60mmol)(R)-乳酸甲酯、10.49g(90mmol)氯乙酸鈉、9.09g(90mmol)三乙胺、250ml的THF混合物進行冰冷卻，用2小時向其中滴加137g(240mmol)叔丁基氯化鎂(1.75M)溶液。滴加結束後，再於室溫下反應2小時，然後，在反應溶液中加入濃鹽酸20ml/水50ml，在25℃下攪拌0.5小時。將生成物用乙酸乙酯(200ml×2)進行萃取。用無水硫酸鈉乾燥有機層後，減壓濃縮，得到作為無色油狀物的標題化合物6.03g(收率82％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.46(d，3H，J＝6.3Hz)，4.30(s，2H)，4.55(q，1H，J＝6.3Hz)。
(實施例2)(R)-1-氯-3-(叔丁基二甲基矽烷氧基)丁烷-2-酮將5.00g(21.52mmol)(R)-2-(叔丁基二甲基矽烷氧基)丙酸乙酯、3.76g(32.3mmol)氯乙酸鈉、2.18g(21.5mmol)三乙胺、50ml的THF混合物進行冰冷卻，用1小時向其中滴加37ml(1.75M、64.6mmol)叔丁基氯化鎂溶液。滴加結束後，在0℃下反應3小時後，向反應溶液中加入6M鹽酸(約20ml)，調整pH＝6.0，接著，在25℃下攪拌2小時。用乙酸乙酯(100ml×2)萃取生成物。用無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓濃縮，得到作為無色油狀物的標題化合物5.19g(收率100％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.10(s，6H)，0.92(s，9H)，1.24(d，3H，J＝6.8Hz)，4.35(q，1H，J＝6.8Hz)，5.50(q，2H，J＝17.0Hz)。
(實施例3)1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-(叔丁基二甲基矽烷氧基)丁烷-2-醇在氮氣氛圍氣體環境下，將0.693g(28.5mmol)鎂浸在5ml無水THF中，在0℃下向其中滴加2，4-二氟苯基溴苯5.00g(26.0mmol)/THF21ml溶液。滴加結束後，在0℃下再攪拌2小時後，再於室溫下攪拌1小時，得到2，4-二氟苯基溴化鎂(0.62M)。
接著，將0.69g(3.0mmol)(R)-1-氯-3-(叔丁基二甲基矽烷氧基)丁烷-2-酮的5ml THF溶液冷卻到0℃，這裡，用15分鐘向其中滴加5.3ml預先配製的2，4-二氟苯基溴化鎂(3.3mmol)。滴加結束後，再繼續攪拌2小時，添加10ml飽和氯化銨水溶液，使反應停止。再加入10ml水，用乙酸乙酯(20ml×2)萃取。用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，得到無色油狀物1.01g。用HPLC(柱COSMOSILナカライテスク社，移動相乙腈/0.01wt％磷酸水溶液＝7/3、流速1.0ml/min.、柱溫40℃、檢測器UV210nm，保留時間25分(2S，3R)、20分(2R，3R))進行定量分析，得到標題化合物0.92g(收率89％)((2S，3R)∶(2R，3R)＝91∶9)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)(2S，3R)δ0.10(s，6H)，0.93(s，12H)，3.85(d，1H，J＝12.0Hz)，4.07(d，1H，J＝12.0Hz)，4.36(q，1H，J＝6.6Hz)，6.77-6.80(m，1H)，6.91-6.93(m，1H)，7.69-7.71(m，1H)。
(實施例4)1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-(叔丁基二甲基矽烷氧基)丁烷-2-醇將0.69g(3.0mmol)(R)-1-氯-3-(叔丁基二甲基矽烷氧基)丁烷-2-酮的5ml THF溶液冷卻到-20℃，經過15分鐘向其中滴加用與實施例3同樣的方法配製的2，4-二氟苯基溴化鎂溶液5.3ml(3.3mmol)。滴加結束後，再繼續攪拌2小時，添加10ml飽和氯化銨水溶液，使反應停止。再加入10ml水，用乙酸乙酯萃取(20ml×2)。用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，得到無色油狀物。用HPLC進行定量分析(HPLC測定條件與實施例3相同)，以收率68％得到標題化合物。((2S，3R)∶(2R，3R)＝92∶8)。
(實施例5)1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-(叔丁基二甲基矽烷氧基)丁烷-2-醇將0.69g(3.0mmol)(R)-1-氯-3-(叔丁基二甲基矽烷氧基)丁烷-2-酮的5ml甲苯溶液冷卻到0℃，經過15分鐘向其中滴加用與實施例3同樣的方法配製的2，4-二氟苯基溴化鎂溶液5.3ml(3.3mmol)。滴加結束後，再繼續攪拌2小時，添加10ml飽和氯化銨水溶液，使反應停止。再加入10ml水，用乙酸乙酯萃取(20ml×2)。用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，得到無色油狀物。用HPLC進行定量分析(HPLC測定條件與實施例3相同)，以收率94％得到標題化合物。((2S，3R)∶(2R，3R)＝90∶10)。
(實施例6)1-氯-2-(2，4-二氟苯基)丁烷-2，3-二醇在1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-(叔丁基二甲基矽烷氧基)丁烷-2-醇((2S，3R)/(2R，3R)＝91/9)0.45g(1.28mmol)/甲醇5ml溶液中，在室溫下加入0.25ml濃鹽酸。滴加結束後，在室溫下進行18小時攪拌。向其中加入10ml水使反應停止，用20ml乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，得到無色油狀的粗生成物。通過使用HPLC的定量分析，以77％收率得到標題化合物((2S，3R)/(2R，3R))＝90/10)(HPLC柱CAPCELL PAK C18 TYPE MG資生堂，移動相乙腈/20mM磷酸(鉀)緩衝液(pH＝2.5)＝3/7，流速1.0ml/min.，柱溫30℃，檢測器UV210nm，保留時間26分((2S，3R)17分(2R，3R))。1H-NMR(400MHz，CDCl3)(2S，3R)δ0.98(d，3H，J＝6.6Hz)，2.50(brs，1H)，3.21(s，1H)，4.11-4.23(m，3H)，6.77-6.80(m，1H)，6.91-6.93(m，1H)，7.69-7.71(m，1H)(2R，3R)δ1.93(dd，3H，J＝6.3，1.2Hz)，2.25(d，1H，J＝5.2Hz)，3.15(s，1H)，3.96(d，J＝11.0Hz)，4.08(q，1H，J＝6.3Hz)，4.35(d，J＝11.2Hz)，6.77-6.80(m，1H)，6.91-6.93(m，1H)，7.69-7.71(m，1H)。
(實施例7)(2S，3R)-1-氯-2-(2，4-二氟苯基)丁烷-2，3-二醇將1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-(叔丁基二甲基矽烷氧基)丁烷-2-醇((2S，3R)/(2R，3R)＝91/9)0.45g(1.28mmol)/THF5ml溶液進行冰冷卻，向其中滴加1.3ml的TBAF(1.0MTHF溶液)。滴加結束後，再反應1.5小時後，再於室溫反應11小時。加入10ml水使反應停止，用20ml乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到無色油狀物的粗生成物。將其用HPLC進行定量分析(HPLC的測定條件與實施例6相同)，以15％收率得到標題化合物((2S，3R)/(2R，3R)＝91/9)。
(實施例8)1-氯-2-(2，4-二氟苯基)丁烷-2，3-二醇在1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-(叔丁基二甲基矽烷氧基)丁烷-2-醇((2S，3R)/(2R，3R)＝91/9)0.27g(0.77mmol)/甲醇3ml溶液中加入0.06g(0.94mmol)氟化鉀，反應10小時，再於50℃下反應25小時。加入5ml水使反應停止，用10ml乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到無色油狀物的粗生成物。將其用HPLC進行定量分析(HPLC的測定條件與實施例6相同)，以17％收率得到標題化合物((2S，3R)/(2R，3R)＝95/5)。
(實施例9)(2R，3R)-1，2-環氧-2-(2，4-二氟苯基)丁烷-3-醇將(2S，3R)-1-氯-2-(2，4-二氟苯基)丁烷-2，3-二醇0.12g(0.45mmol)/甲醇3ml溶液進行冰冷卻，向其中加入0.12g(0.6mmol)NaOMe(28％甲醇溶液)，反應2小時。加入10ml水使反應停止，用乙酸乙酯(10ml)進行萃取。用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，得到粗生成物。將其通過矽膠柱精製，得到標題化合物0.09g(收率96％)。
(實施例10)1，2-環氧-2-(2，4-二氟苯基)丁烷-3-醇將(2S，3R)-1-氯-2-(2，4-二氟苯基)丁烷-2，3-二醇((2S，3R)/(2R，3R)＝88/12)0.28g(1.2mmol)/甲醇3ml溶液進行冰冷卻，向其中加入1.4ml的NaOH水溶液(1M)，反應1.5小時。加入10ml水使反應停止，進行乙酸乙酯(20ml)萃取。用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，得到粗生成物。將其用HPLC進行定量分析，以收率95％得到標題化合物((2R，3R)/(2S，3R)＝88/12)。(HPLC柱CAPCELL PAK C18 TYPE MG，移動相乙腈/20mM磷酸(鉀)緩衝液(pH＝2.5)＝2/8，流速1.0ml/min.，柱溫30℃，檢測器UV 210nm，保留時間28分(2S，3R)30分(2R，3R))1H-NMR(400MHz，CDCl3)(2R，3R)δ1.16(d，3H，J＝6.1Hz)，2.80(d，1H，J＝4.4Hz)，3.30(d，1H，J＝4.4Hz)，4.09(q，1H，J＝6.1Hz)，6.80-6.93(m，2H)，7.32-7.37(m，1H)。
(實施例11)(S)-1-氯-3-(叔丁基二甲基矽烷氧基)丁烷-2-酮將5.00g(21.52mmol)(S)-2-(叔丁基二甲基矽烷氧基)丙酸乙酯、3.76g(32.3mmol)氯乙酸鈉、2.18g(21.5mmol)三乙胺、50ml THF混合物進行冰冷卻，用1小時向其中滴加37ml(1.75M、64.6mmol)叔丁基氯化鎂溶液。滴加結束後，再於0℃下反應3小時後，在反應溶液中加入6M鹽酸(約20ml)，調整pH＝6.0，繼續在25℃下攪拌2小時。將生成物用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。用無水硫酸鈉乾燥有機層後，減壓濃縮，得到作為無色油狀物的標題化合物5.01g(收率98％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.10(s，6H)，0.92(s，9H)，1.24(d，3H，J＝6.8Hz)，4.35(q，1H，J＝6.8Hz)，5.50(q，2H，J＝17.0Hz)。
(實施例12)1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-(叔丁基二甲基矽烷氧基)丁烷-2-醇將0.69g(3.0mmol)(S)-1-氯-3-(叔丁基二甲基矽烷氧基)丁烷-2-酮的5ml甲苯溶液冷卻到-20℃，經過15分鐘滴加用與實施例3同樣的方法配製的2，4-二氟苯基溴化鎂溶液5.3ml(3.3mmol)。滴加結束後，再繼續攪拌2小時，添加10ml飽和氯化銨水溶液，使反應停止。再加入10ml水，進行乙酸乙酯萃取(20ml×2)。用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，得到無色油狀物。用HPLC進行定量分析(HPLC測定條件與實施例3相同)，以收率91％得到標題化合物。((2R，3S)/(2S，3S)＝92/8)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)(2R，3S)δ0.10(s，6H)，0.92(s，12H)，3.85(d，1H，J＝12.0Hz)，4.07(d，1H，J＝12.0Hz)，4.35(q，1H，J＝6.6Hz)，6.77-6.79(m，1H)，6.93-6.93(m，1H)，7.69-7.71(m，1H)。
(實施例13)1-氯-2-(2，4-二氟苯基)丁烷-2，3-二醇在1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-(叔丁基二甲基矽烷氧基)丁烷-2-醇((2R，3S)/(2S，3S)＝92/8)0.45g(1.28mmol)/甲醇5ml溶液中，在室溫下加入0.25ml濃鹽酸。滴加結束後，在室溫下進行18小時攪拌。向其中加入10ml水使反應停止，進行乙酸乙酯(20ml)萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，得到無色油狀的粗生成物。通過使用HPLC的定量分析(HPLC測定條件與實施例6相同)，以75％收率得到標題化合物((2R，3S)/(2S，3S)＝91/9)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)(2R，3S)δ0.98(d，3H，J＝6.6Hz)，2.48(brs，1H)，3.20(s，1H)，4.11-4.23(m，3H)，6.77-6.80(m，1H)，6.91-6.93(m，1H)，7.69-7.71(m，1H)(2S，3S)δ1.93(dd，3H，J＝6.3，1.2Hz)，2.25(d，1H，J＝5.2Hz)，3.15(s，1H)，3.97(d，J＝11.0Hz)，4.06(q，1H，J＝6.3Hz)，4.35(d，J＝11.2Hz)，6.75-6.82(m，1H)，6.91-6.93(m，1H)，7.69-7.71(m，1H)。
(實施例14)(2S，3S)-1，2-環氧-2-(2，4-二氟苯基)丁烷-3-醇將(2R，3S)-1-氯-2-(2，4-二氟苯基)丁烷-2，3-二醇0.12g(0.45mmol)/甲醇3ml溶液進行冰冷卻，向其中加入0.12g(0.6mmol)NaOMe(28％甲醇溶液)，反應2小時。加入10ml水使反應停止，進行乙酸乙酯(10ml)萃取。用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，得到粗生成物。將其通過矽膠柱進行精製，得到標題化合物0.086g(收率96％)。
(實施例15)(R)-1-氯-3-三甲基矽烷氧基丁烷-2-酮將5.00g(42.3mmol)(R)-乳酸乙酯、7.40g(63.5mmol)氯乙酸鈉、4.28g(42.3mmol)三乙胺、50ml THF混合物進行冰冷卻，用2小時向其中滴加97g(1.75M、109mmol)叔丁基氯化鎂溶液。滴加結束後，再於室溫反應2小時後，在反應溶液中加入濃鹽酸20ml/水50ml，繼續在25℃下攪拌0.5小時。將生成物進行乙酸乙酯(200ml×2)萃取。用無水硫酸鈉乾燥有機層後，減壓濃縮，得到無色油狀物。
接著，將該濃縮物溶解在50mlTHF中，並用5分鐘向其中滴加8.1ml(63.5mmol)TMSCl，繼續在同溫度下用10分鐘滴加11.8ml(84.6mmol)三乙胺。再進行1小時的反應後，加入80ml水，進行乙酸乙酯萃取(100ml×2)。用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，得到作為油狀物的標題化合物5.04g(收率61％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.17(s，9H)，1.35(d，3H，J＝6.0Hz)，4.35(q，1H，J＝6.0Hz)，4.48(d，2H，J＝17.1Hz)。
(實施例16)1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-(三甲基矽烷氧基)丁烷-2-醇將0.7g(3.6mmol)(R)-1-氯-3-(三甲基矽烷氧基)丁烷-2-酮的5ml THF溶液冷卻到0℃，經10分鐘滴加用與實施例3同樣的方法配製的2，4-二氟苯基溴化鎂溶液5.4ml(0.7M、3.8mmol)。滴加結束後，再繼續攪拌5小時，添加10ml飽和氯化銨水溶液使反應停止。再加入10ml水，進行乙酸乙酯萃取(20ml×2)。用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，得到1-氯-2-(2，4-二氟苯基)丁烷-2，3-二醇。用HPLC進行定量分析(HPLC測定條件與實施例6相同)，收率為87％((2S，3R)/(2R，3R)＝41/59)。
(實施例17)1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-(三甲基矽烷氧基)丁烷-2-醇將0.7g(3.6mmol)(R)-1-氯-3-(三甲基矽烷氧基)丁烷-2-酮的5ml THF溶液冷卻到-20℃，經10分鐘滴加用與實施例3同樣的方法配製的2，4-二氟苯基溴化鎂溶液5.4ml(0.7M、3.8mmol)。滴加結束後，再繼續攪拌5小時，添加10ml飽和氯化銨水溶液使反應停止。再加入10ml水，進行乙酸乙酯萃取(20ml×2)。用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，得到無色油狀物的1-氯-2-(2，4-二氟苯基)丁烷-2，3-二醇。用HPLC進行定量分析，收率為79％((2S，3R)/(2R，3R)＝43/57)(HPLC測定條件與實施例6相同)。
(實施例18)(R)-1-氯-3-三甲基乙醯氧基丁烷-2-酮將32.8g(147mmol)(R)-2-三甲基乙醯氧基丙酸甲酯、30.5g(261.8mmol)氯乙酸鈉、26.4g(261.55mmol)三乙胺、400ml THF混合物進行冰冷卻，用3小時向其中滴加299g(1.75M、523.5mmol)叔丁基氯化鎂溶液。滴加結束後，再於25℃下反應2小時後，將反應溶液用冰冷卻，向其中加入濃鹽酸45ml/水200ml、接著加入乙酸乙酯250ml，再加入濃鹽酸調整pH＝6.0，在25℃下攪拌1小時。分離乙酸乙酯層，在水層中再加入150ml乙酸乙酯進行再萃取，合併乙酸乙酯層，用無水硫酸鈉乾燥。將其進行減壓濃縮，得到作為油狀物的粗生成物42.6g。將其進行用HPLC的定量分析，得到標題化合物29.4g(收率82％，98.7％ee)(HPLC柱YMC-A302ワイエムシイ社，移動相乙腈/20mM磷酸(鉀)緩衝液(pH＝2.5)＝6/4、流速1.0ml/min.，柱溫30℃，檢測器UV 210nm，保留時間5分鐘)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25(s，9H)，1.46(d，1H，J＝6.6Hz)，4.30(s，2H)，5.27(q，1H，J＝6.6Hz)。
(實施例19)1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-三甲基乙醯氧基丁烷-2-醇將0.41g(2.0mmol)(R)-1-氯-3-三甲基乙醯氧基丁烷-2-酮的5ml THF溶液冷卻到0℃，經5分鐘滴加用與實施例3同樣的方法配製的2，4-二氟苯基溴化鎂溶液3.2ml(0.69M、2.2mmol)。滴加結束後，再繼續攪拌1小時，添加10ml飽和氯化銨水溶液，使反應停止。再加入10ml水，進行乙酸乙酯萃取(20ml×2)。用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，得到粗生成物。用HPLC進行定量分析，以收率15％得到標題化合物。((2S，3R)/(2R，3R)＝92/8)(HPLC柱YMC-A302ワイエムシイ社，移動相乙腈/20mM磷酸(鉀)緩衝液(pH＝2.5)＝6/4、流速1.0ml/min.，柱溫30℃，檢測器UV 210nm，保留時間10分鐘(2S，3R)8分(2R，3R))。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.05(d，3H，J＝6.3Hz)，1.25(s，9H)，3.86(d，1H，J＝11.5Hz)，4.19(d，1H，11.5Hz)，5.38(q，1H，J＝6.3Hz)，6.77-6.80(m，1H)，6.91-6.93(m，1H)，7.69-7.71(m，1H)(實施例20)1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-三甲基乙醯氧基丁烷-2-醇將0.41g(2.0mmol)(R)-1-氯-3-三甲基乙醯氧基丁烷-2-酮的5ml甲苯溶液冷卻到0℃，經5分鐘滴加用與實施例3同樣的方法配製的2，4-二氟苯基溴化鎂溶液3.2ml(0.69M、2.2mmol)。滴加結束後，再繼續攪拌1小時，添加10ml飽和氯化銨水溶液，使反應停止。再加入10ml水，進行乙酸乙酯萃取(20ml×2)。用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，得到粗生成物0.54g。通過矽膠柱進行精製，得到標題化合物0.450g(收率71％)。((2S，3R)/(2R，3R)＝93/7(非對映異構體比用HPLC測定。HPLC測定條件與實施例19相同))。
(實施例21)1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-三甲基乙醯氧基丁烷-2-醇將用與實施例3同樣的方法配製的2，4-二氟苯基溴化鎂溶液8.9ml(0.9M、8.0mmol)冷卻到0℃，用5分鐘向其中滴加0.83g(4.0mmol)(R)-1-氯-3-三甲基乙醯氧基丁烷-2-酮的10ml甲苯溶液。滴加結束後，再繼續攪拌1小時，添加20ml飽和氯化銨水溶液，使反應停止。再加入10ml水，進行乙酸乙酯萃取(30ml×2)。用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，得到粗生成物1.57g。用HPLC進行定量分析，以收率94％得到標題化合物。((2S，3R)/(2R，3R)＝93/7、(非對映異構體比用HPLC測定。HPLC測定條件與實施例19相同))。
(實施例22)1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-三甲基乙醯氧基丁烷-2-醇將0.41g(2.0mmol)(R)-1-氯-3-三甲基乙醯氧基丁烷-2-酮的5ml甲苯溶液冷卻到-20℃，經5分鐘滴加用與實施例3同樣的方法配製的2，4-二氟苯基溴化鎂溶液3.2ml(0.69M、2.2mmol)。滴加結束後，再繼續攪拌1小時，添加10ml飽和氯化銨水溶液，使反應停止。再加入10ml水，進行乙酸乙酯萃取(20ml×2)。用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，得到粗生成物。用HPLC進行定量分析，以收率60％得到標題化合物。((2S，3R)/(2R，3R)＝94/6、(非對映異構體比用HPLC測定。HPLC測定條件與實施例19相同))。
(實施例23)1，2-環氧-2-(2，4-二氟苯基)丁烷-3-醇將1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-(三甲基乙醯氧基)丁烷-2-醇((2S，3R)/(2R，3R)＝93/7)0.45g(1.4mmol)/甲醇3ml溶液冷卻到0℃，加入0.33g(1.7mmol)NaOMe(28％甲醇溶液)，1小時，再於室溫下反應16小時。加入5ml水使反應停止，進行乙酸乙酯(20ml)萃取。用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，得到粗生成物0.31g。將其用矽膠柱進行精製，得到標題化合物0.11g(收率40％)((2R，3R)/(2S，3R)＝96/4(非對映異構體比用HPLC測定。HPLC測定條件與實施例10相同))。
(實施例24)(R)-1-氯-3-(3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-基氧代)丁烷-2-酮將9.41g(50mmol)(R)-2-(3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-基氧代)丙酸甲酯、8.74g(75mmol)氯乙酸鈉、7.53g(75mmol)三乙胺、200ml THF混合物進行冰冷卻，用2小時向其中滴加199g(1.6M、300mmol)叔丁基氯化鎂溶液。滴加結束後，再於室溫反應2小時後，再次用冰冷卻反應溶液，在其中依次加入50ml水、100ml乙酸乙酯，再加入10％鹽酸直至pH＝6.0。在室溫下攪拌1小時後，分離有機層，用無水硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮，得到粗生成物9.81g。將其通過矽膠柱進行精製，得到標題化合物6.79g(收率73％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.35(d，3H，J＝6.6Hz)，1.50-1.55(m，4H)，1.80-1.84(m，3H)，3.42-3.53(m，1H)，3.83-3.96(m，1H)，4.24(q，1H，J＝6.8Hz)，5.58(m，2H)。
(實施例25)1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-(3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-基氧代)丁烷-2-醇將0.413g(2.0mmol)(R)-1-氯-3-(3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-基氧代)丁烷-2-酮的5ml THF溶液冷卻到0℃，經5分鐘滴加用與實施例3同樣的方法配製的2，4-二氟苯基溴化鎂溶液2.7ml(0.81M、2.2mmol)。滴加結束後，再繼續攪拌2小時，添加10ml飽和氯化銨水溶液，使反應停止。再加入10ml水，進行乙酸乙酯萃取(20ml×2)。用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，得到無色油狀物0.634g。將其通過矽膠柱進行精製，得到標題化合物0.51g(收率79％)((2R，3R)/(2S，3R)＝82/18(非對映異構體比用HPLC測定。HPLC條件柱YMC-A302ワイエムシイ社，移動相乙腈/20mM磷酸(鉀)緩衝液(pH＝2.5)＝6/4，流速1.0ml/min.，柱溫30℃，檢測器UV210nm，保留時間15、17分鐘(2R，3R)19、22分鐘(2S，3R)))。1H-NMR(400MHz，CDCl3)(2R，3R)δ0.87-1.86(m，10H)，3.43-3.45(m，1H)，3.81-4.39(m，4H)，6.77-6.80(m，1H)，6.91-6.93(m，1H)，7.69-7.71(m，1H)；(2S，3R)δ0.95-1.85(m，10H)，3.42-3.55(m，1H)，3.85-4.95(m，4H)，6.77-6.80(m，1H)，6.91-6.93(，，1H)，7.69-7.71(m，1H)。
(實施例26)(2R，3R)-1-氯-2-(2，4-二氟苯基)丁烷-2，3-二醇將(2R，3R)-1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-(3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-基氧代)丁烷-2-醇0.15g(0.47mmol)/甲醇5ml/對甲苯磺酸1水合物0.02g混合溶液在室溫下攪拌30分鐘。減壓濃縮，將得到的粗生成物通過矽膠柱進行精製，得到標題化合物0.12g(收率97％)。
(實施例27)(2S，3R)-1，2-環氧-2-(2，4-二氟苯基)丁烷-3-醇將(2R，3R)-1-氯-2-(2，4-二氟苯基)丁烷-2，3-二醇1.00g(4.23mmol)/甲醇8mL溶液進行冰冷卻，在其中加入0.91g(4.65mmol)NaOMe(28％甲醇溶液)，反應2小時。加入10ml水使反應停止，用20ml乙酸乙酯進行萃取。用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，得到粗生成物。將其用HPLC進行定量分析(HPLC測定條件與實施例10相同)，以收率97％得到標題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.19(d，3H，J＝6.3Hz)，2.22(s，1H)，2.91(d，1H，J＝4.9Hz)，3.28(d，1H，J＝4.9Hz)，4.11(d，1H，J＝6.3Hz)，6.80-6.91(m，2H)，7.34-7.39(m，1H)。
(實施例28)(R)-1-氯-3-(叔丁氧基)丁烷-2-酮將8.00g(50mmol)(R)-2-(叔丁氧基)丙酸甲酯、8.74g(75mmol)氯乙酸鈉、7.53g(75mmol)三乙胺、200ml THF混合物進行冰冷卻，用2小時向其中滴加93.8g(1.6M、150mmol)叔丁基氯化鎂溶液。滴加結束後，再於室溫反應2小時後，再次將反應溶液進行冰冷卻，在其中依次加入20ml濃鹽酸、100ml乙酸乙酯，在室溫下攪拌1小時後，分離有機層，用無水硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮，得到粗生成物7.35g。將其通過矽膠柱進行精製，得到標題化合物6.66g(收率80％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.21(s，9H)，1.35(d，3H，J＝6.6Hz)，4.20(q，1H，J＝6.6Hz)，5.50(s，2H)。
(實施例29)1-氯-2-(2，5-二氟苯基)-3-三甲基乙醯氧基丁烷-2-醇將用與實施例3同樣的方法從5.79g(30.0mmol)2，5-二氟溴苯、0.759g(31.2mmol)鎂配製的2，5-二氟苯基溴化鎂溶液冷卻到0℃，向其中滴加3.10g(15.0mmol)(R)-1-氯-3-三甲基乙醯氧基丁烷-2-酮的15ml甲苯溶液。滴加結束後，再繼續攪拌1小時，添加10ml飽和氯化銨水溶液，使反應停止。再加入10ml水，進行乙酸乙酯萃取(20ml×2)。用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，得到粗生成物。用HPLC進行定量分析，以收率63％得到標題化合物。((2S，3R)/(2R，3R)＝94/6)(HPLC柱YMC-A302ワイエムシイ社，移動相乙腈/20mM磷酸(鉀)緩衝液(pH＝2.5)＝6/4，流速1.0ml/min.，柱溫30℃，檢測器UV 210nM，保留時間17.0分鐘(2S，3R)13分鐘(2R，3R))。1H-NMR(400MHz，CDCl3)(2S，3R)δ1.07(d，3H，J＝6.3Hz)，1.24(s，9H)，3.86(d，1H，J＝11.5Hz)，4.20(d，1H，11.5Hz)，5.42(q，1H，J＝6.3Hz)，7.00-7.03(m，2H)，7.40-7.44(m，1H)、(2R，3R)δ1.03(s，9H)，1.58(d，3H，J＝6.3Hz)，3.91(d，1H，J＝11.5Hz)，4.28(d，1H，11.5Hz)，5.31(q，1H，J＝6.3Hz)，6.99-7.02(m，2H)，7.26-7.37(m，1H)(實施例30)1，2-環氧-2-(2，5-二氟苯基)丁烷-3-醇將1-氯-2-(2，5-二氟苯基)-3-(三甲基乙醯氧基)丁烷-2-醇((2S，3R)/(2R，3R)＝94/6)1.70g(5.3mmol)/THF20ml溶液冷卻到0℃，加入3.5g(17.8mmol)NaOMe(28％甲醇溶液)，反應5小時。加入20m 1M鹽酸使反應停止，進行乙酸乙酯(30ml)萃取。用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，得到粗生成物1.51g。將其通過矽膠柱進行精製，得到標題化合物0.838g(收率79％)得た((2R，3R)/(2S，3R)＝98/2(非對映異構體比用HPLC測定。HPLC測定條件與實施例10相同。(2R，3R)32分鐘，(2S，3R)30分鐘)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)(2R，3R)δ1.70(d，3H，J＝6.6Hz)，2.80(d，1H，J＝5.1Hz)，3.34(d，1H，J＝5.1Hz)，4.17(q，1H，6.6Hz)，6.98-7.00(m，2H)，7.14-7.26(m，1H)(實施例31)1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-(叔丁氧基)丁烷-2-醇將0.385g(2.0mmol)(R)-1-氯-3-(叔丁氧基)丁烷-2-酮的5ml THF溶液冷卻到0℃，經5分鐘滴加用與實施例3同樣的方法配製的2，4-二氟苯基溴化鎂溶液3.3ml(0.68M、2.2mmol)。滴加結束後，再繼續攪拌1小時，添加10ml飽和氯化銨水溶液，使反應停止。再加入10ml水，進行乙酸乙酯萃取(20ml×2)。用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，得到0.489g油狀物。進行矽膠柱精製，得到標題化合物0.34g(收率58％)((2S，3R)/(2R，3R)＝59/41)(非對映異構體比用HPLC測定。HPLC條件柱YMC-A302ワイエムシイ社，移動相乙腈/20mM磷酸(鉀)緩衝液(pH＝2.5)＝6/4，流速1.0ml/min.，柱溫30℃，檢測器UV 210nm，保留時間8分鐘(2R，3R)9分鐘(2S，3R))。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.15-1.48(m，12H)，3.55-4.31(m，3H)，6.77-6.80(m，1H)，6.91-6.93(m，1H)，7.69-7.71(m，1H)。
(實施例32)(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]環氧乙烷將0.21g(5.10mmol)氫化鈉(60％含量)懸浮在3ml DMF中，冰冷卻後，在其中加入(2R，3R)-1-氯-2-(2，4-二氟苯基)丁烷-2，3-二醇0.53g(2.19mmol)/DMF5ml溶液，攪拌1小時。接著，加入1-(對甲苯磺醯)-1，2，4-三唑0.64g(2.85mmol)/三唑0.06g(0.88mmol)/DMF3ml溶液，將反應溶液在60℃下攪拌3小時。冷卻到室溫，加入10ml水使反應停止。將生成物進行乙酸乙酯(20ml*2)萃取，減壓濃縮。將其用HPLC進行定量分析，以43％收率得到標題化合物(HPLC條件柱CAPCELL PAK C18 TYPE MG資生堂，移動相乙腈/20mM磷酸(鉀)緩衝液(pH＝2.5)＝2/8，流速1.0ml/min.，柱溫30℃，檢測器UV 210nm，保留時間37分鐘)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.64(d，3H，J＝5.6Hz)，3.19(q，1H，J＝5.6Hz)，4.42(d，1H，J＝14.6Hz)，4.87(d，1H，J＝14.6Hz)，6.69-6.80(m，2H)，6.98-7.03(m，1H)，7.81(s，1H)，7.98(s，1H)。
(實施例33)3，4-環氧-3-(2，5-二氟苯基)-2-甲基丁烷-1-醇將0.66g(3.0mmol)(S)-1-氯-3-甲基-4-三甲基乙醯氧基丁烷-2-酮的4mlTHF溶液冷卻到0℃，經5分鐘滴加用與實施例3同樣的方法配製的2，5-二氟苯基溴化鎂溶液3.9ml(0.86M、3.3mmol)。滴加結束後，再繼續攪拌1小時，添加10ml飽和氯化銨水溶液，使反應停止。再加入10ml水，進行乙酸乙酯萃取(20ml×2)。用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，得到粗生成物。將其通過矽膠柱進行精製，得到作為非對映異構體的1-氯-2-(2，5-二氟苯基)-3-甲基-4-三甲基乙醯氧基丁烷-2-醇0.50g(收率50％)。((2S，3S)∶(2R，3S)＝72∶28)(HPLC柱YMC-A302ワイエムシイ社，移動相乙腈/20mM磷酸(鉀)緩衝液(pH＝2.5)＝6/4，流速1.0ml/min.，柱溫30℃，檢測器UV 210nm，保留時間18分鐘(2S，3S)20分鐘(2R，3S))。將其溶解在10mlTHF中，冰冷卻下加入1.02g(5.25mmol)NaOMe(28％甲醇溶液)，反應5小時。將反應生成物進行乙酸乙酯萃取(10ml×2)，用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，得到粗生成物。將其通過矽膠柱進行精製，得到標題化合物0.28g(收率88％)。(HPLC柱YMC-A302ワイエムシイ社，移動相乙腈/20mM磷酸(鉀)緩衝液(pH＝2.5)＝3/7，流速1.0ml/min.，柱溫30℃，檢測器UV 210nm，保留時間17分鐘(2R，3S)18分鐘(2S，3S))。1H-NMR(400MHz，CDCl3)(2R，3S)δ0.97(d、3H、J＝6.6Hz)，2.25(q、1H、J＝6.6Hz)，2.88(d、1H、J＝4.4Hz)、3.21(d、1H、J＝4.4Hz)、3.51(d、2H、J＝6.1Hz)、6.99-7.01(m、2H)、7.13-7.17(m、1H)；(2S，3S)δ1.27(d、3H、J＝6.6Hz)、2.14(q、1H、J＝6.6Hz)、2.83(d、2H、J＝4.4Hz)、3.17(d、1H、J＝4.4Hz)、3.60(d、2H、J＝5.9Hz)、6.99-7.01(m、2H)、7.13-7.17(m、1H).
(實施例34)3-(2，5-二氟苯基)-2-甲基-4-[1-(1，2，4-三唑基)]-1，3-丁二醇使0.44g(2.1mmol)3，4-環氧-3-(2，5-二氟苯基)-2-甲基丁烷-1-醇((2S，3S)∶(2R，3S)＝72∶28)、0.21g(3.0mmol)1，2，4-三唑、0.83g(6.0mmol)碳酸鉀、10ml的DMSO在80℃下反應2小時。將反應生成物進行乙酸乙酯萃取(10ml×2)，用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，得到粗生成物。將其通過矽膠柱進行精製，得到標題化合物0.49g(收率83％)((2S，3S)/(2R，3S)＝70/30)。(HPLC柱YMC-A302ワイエムシイ社，移動相乙腈/20mM磷酸(鉀)緩衝液(pH＝2.5)＝3/7，流速1.0ml/min.，柱溫30℃，檢測器UV 210nm，保留時間6分鐘(2S，3S)8分鐘(2R，3S))。1H-NMR(400MHz，CDCl3)(2S，3S)δ1.36(d、3H、J＝6.8Hz)，2.36-2.42(m、2H)、3.48-3.57(m、2H)、4.56(d、1H、J＝13.9Hz)、4.87(d、2H、J＝13.9Hz)、5.19(s、1H)、6.85-6.97(m、2H)、7.12-7.17(m、1H)、7，26(s、1H)、7.90(s、1H)；(2R，3S)δ0.86(d、3H、J＝7.1Hz)、2.35-2.37(m、1H)、3.51-3.54(1H、brs)、3.84(t、1H、J＝5.6Hz)，4.0(d、1H，J＝11.2Hz)，4.77(d、1H、J＝14.1Hz)，4.98(d、1H、J＝2.14(q、1H、J＝6.6Hz)、5.37(s、1H)、6.85-6.97(m、2H)、7.12-7.17(m、1H)、7，26(s、1H)、7.90(s、1H).
(製造例1)(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]環氧乙烷將(2R，3R)-1，2-環氧-2-(2，4-二氟苯基)丁烷-3-醇((2R，3R)/(2S，3R)＝90/10)0.25g(1.25mmol)/三乙胺0.19ml(1.37mmol)/二氯甲烷2.5ml溶液進行冰冷卻，在其中加入0.11ml(1.37mmol)甲磺醯氯，再反應2小時。接著加入10ml飽和碳酸氫鈉水溶液使反應停止，進行乙酸乙酯(20ml×2)萃取。用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，得到油狀物0.35g。
接著，使0.13g(3.55mmol)氫化鈉(60％含量)懸浮在1ml DMF中，冰冷卻後，加入三唑0.29g(4.15mmol)/DMF3ml溶液，反應1.5小時。在其中加入上述油狀物0.35g/DMF3ml溶液，在室溫下反應2小時，再於50℃下反應3.5小時。接著，加入5ml飽和氯化銨水溶液使反應停止，用30ml甲苯萃取。用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，得到黃色結晶0.284g。將其通過矽膠柱進行精製，得到作為白色結晶的標題化合物((2R，3S)/(2S，3S)＝90/10(非對映異構體比用HPLC測定。HPLC條件柱CAPCELL PAK C18TYPE MG資生堂，移動相乙腈/20mM磷酸(鉀)緩衝液(pH＝2.5)＝2/8，流速1.0ml/min.，柱溫30℃，檢測器UV 210nm，保留時間37分鐘(2R，3S)41分鐘(2S，3S)))0.189g(收率63％)。
將該白色結晶0.170g懸浮在2ml己烷中，在50℃下每次少量地加入乙酸乙酯直到結晶完全溶解。接著，將溶液自然冷卻到室溫，繼續攪拌3小時。過濾得到析出的白色結晶，得到(2R，3S)體(0.07g)。
(製造例2)(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]環氧乙烷將(2R，3R)-1，2-環氧-2-(2，4-二氟苯基)丁烷-3-醇((2R，3R)/(2S，3R)＝93/7)18.0g(90.0mmol)/三乙胺10.9g(108mmol)/甲苯150ml溶液進行冰冷卻，在其中加入12.4g(108mmol)甲磺醯氯，再反應2小時。加入30ml水、然後加入50ml的5％氫氧化鉀水溶液，使反應停止，分離有機相。用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，得到32.07g油狀物。
在室溫下將4.2g(21.6mmol)NaOMe(28％甲醇溶液)、1.5g(21.6mmol)三唑、16ml DMF混合液攪拌1小時後，一次向其中加入上述甲磺醯物5.0g(18.0mmol/DMF19ml溶液，在60℃下反應7小時。接著，將該反應溶液冷卻到0℃，滴加90ml水使反應停止。加入90ml甲苯，分離有機相，將水相用90ml甲苯進行再萃取。合併甲苯相，用90ml水洗滌。用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，得到黃色結晶4.776g。將其進行HPLC分析，得到標題化合物3.17g(收率71％)((2R，3S)/(2S，3S)＝92/8(非對映異構體比用HPLC測定。HPLC條件柱CAPCELL PAK C18 TYPE MG資生堂，移動相乙腈/20mM磷酸(鉀)緩衝液(pH＝2.5)＝2/8，流速1.0ml/min.，柱溫30℃，檢測器UV 210nm，保留時間37分鐘(2R，3S)41分鐘(2S，3S))。
(製造例3)(2R，3S)-2-(2，5-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]環氧乙烷將(2R，3R)-1，2-環氧-2-(2，5-二氟苯基)丁烷-3-醇((2R，3R)/(2S，3R)＝93/7)27.2g(135.7mmol)/三乙胺17.9g(176.4mmol)/甲苯225ml溶液進行冰冷卻，向其中加入20.3g(176.4mmol)甲磺醯氯，再反應2小時。加入46ml水、然後加入80ml的5％氫氧化鉀水溶液使反應停止，分離有機相。用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，得到油狀物47.9g。
將29.8g(154.5mmol)NaOMe(28％甲醇溶液)、10.7g(154.5mmol)三唑、111ml DMF混合液在室溫下攪拌1小時後，一次向其中加入上述粗甲磺醯物47.9g/DMF134ml溶液，在60℃下反應4小時。接著，將該反應溶液冷卻到0℃，滴加650ml水使反應停止。加入900ml甲苯，分離有機相，將水相用900ml甲苯進行再萃取。合併甲苯相，用650ml水洗滌。用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，得到黃色結晶34.3g。將其進行HPLC分析，得到標題化合物26.4g(收率82％)((2R，3S)/(2S，3S)＝93/7(非對映異構體比用HPLC測定。HPLC條件柱CAPCELL PAK C18 TYPE MG資生堂，移動相乙腈/20mM磷酸(鉀)緩衝液(pH＝2.5)＝3/7，流速1.0ml/min.，柱溫30℃，檢測器UV 210nm，保留時間14分鐘(2R，3S)15分鐘(2S，3S)))。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.64(d，3H，J＝5.6Hz)，3.20(q，1H，J＝5.6Hz)，4.42(d，1H，J＝14.6Hz)，4.97(d，1H，J＝14.6Hz)，6.76-6.80(m，1H)，6.91-6.99(m，2H)，7.83(s，1H)，7.98(s，1H)。
(製造例4)(2R，3S)-3-(叔丁基二甲基矽烷氧基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁烷-2-醇在氫化鈉(60％含量)0.22g(5.4mmol)/DMF3ml中加入0.37g(5.4mmol)三唑，再加入(2R，3S)-1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-(叔丁基二甲基矽烷氧基)丁烷-2-醇0.63g(1.8mmol)/DMF10ml溶液。將該反應混合物在室溫下攪拌2小時，在50℃下攪拌12小時。加入10ml水使反應停止，進行乙酸乙酯(30ml)萃取。用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，得到粗生成物。將其通過矽膠柱進行精製，得到標題化合物0.18g(收率25％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.22(s，6H)，0.97(s，12H)，4.42(dq，1H，J＝5.9，1.2Hz)，4.54(d，1H，J＝1.4Hz)，4.81(d，1H，J＝1.4Hz)，6.67-6.78(m，2H)，7.32-7.38(m，1H)，7.71(s，1H)，7.96(s，1H)。
(製造例5)(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁烷-2，3-二醇在(2R，3S)-3-(叔丁基二甲基矽烷氧基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁烷-2-醇0.10g/THF1ml溶液中，在室溫加入0.3ml的TBAF(1M)，在室溫下攪拌3.5小時。加入5ml水，用乙酸乙酯(30ml)進行萃取。用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，得到粗生成物。將其通過矽膠柱進行精製，得到標題化合物0.61g(收率87％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.97(d，3H，J＝6.3Hz)，4.31(q，1H，J＝6.3Hz)，4.79-4.82(m，2H)，6.67-6.81(m，2H)，7.32-7.38(m，1H)，7.72(s，1H)，7.93(s，1H)。
工業實用性可以從可以廉價地容易獲得的原料，通過簡便並且工業上可以安全實施的方法，製造三唑系抗真菌劑中間體。另外，可以製造作為抗真菌劑等醫藥品等的中間體有用的光學活性環氧醇衍生物。此外，還可以提供其重要的中間體化合物光學活性滷代醇衍生物化合物。
權利要求
1.下述通式(14) (式中，Ar2表示碳原子數為6～20的取代或未取代的芳基，*5、*6表示不對稱碳原子)表示的光學活性環氧醇衍生物的製造方法，其特徵在於，通過採用酸處理、氟化合物和氫解反應中的至少1種方法對下述通式(6) (式中，X2表示滷原子，R3表示氫、碳原子數為1～18的取代或未取代的烷基、碳原子數為6～20的取代或未取代的芳基、碳原子數為7～20的取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的甲矽烷基、碳原子數為1～20的取代或未取代的醯基、或者取代或未取代的雜環，Ar2與上述相同，*3、*4表示不對稱碳原子)表示的化合物進行處理，導入到下述通式(13) (式中，X2、Ar2、*3、*4與上述相同)表示的光學活性滷代二醇衍生物中，然後，用鹼進行處理、或將上述式(6)表示的化合物用鹼進行處理。
2.下述通式(6) (式中，X2表示滷原子，R3表示氫、碳原子數為1～18的取代或未取代的烷基、碳原子數為6～20的取代或未取代的芳基、碳原子數為7～20的取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的甲矽烷基、碳原子數為1～20的取代或未取代的醯基、或者取代或未取代的雜環，Ar2表示碳原子數為6～20的取代或未取代的芳基，*3、*4表示不對稱碳原子)表示的光學活性滷代醇衍生物的製造方法，其特徵在於，使下述通式(4) (式中，X2、R3、*3與上述相同)表示的光學活性滷代酮衍生物和下述通式(5)Ar2M2(5)(式中，Ar2與上述相同，M2表示鹼金屬或滷化鹼土類金屬)表示的化合物反應。
3.按照權利要求2記載的製造方法，其中，上述式(4)表示的光學活性滷代酮衍生物是通過使通式(2) (式中，R2表示碳原子數為1～18的取代或未取代的烷基、碳原子數為6～20的取代或未取代的芳基、或碳原子數為7～20的取代或未取代的芳烷基，R3表示氫、碳原子數為1～18的取代或未取代的烷基、碳原子數為6～20的取代或未取代的芳基、碳原子數為7～20的取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的甲矽烷基、碳原子數為1～20的取代或未取代的醯基、或取代或未取代的雜環，*3表示不對稱碳原子)表示的光學活性丙酸酯化合物與通式(3) (式中，X2與上述相同，M1表示氫、鹼金屬或滷化鹼土類金屬)表示的滷代乙酸衍生物和鹼反應生成的烯醇化物反應後，進行酸處理而得到的物質。
4.按照權利要求3記載的製造方法，其中，作為鹼，使用叔丁基氯化鎂。
5.按照權利要求3或4中的任一項記載的製造方法，其特徵在於，在胺的存在下，進行上述式(2)表示的化合物和上述式(3)表示的化合物的反應。
6.按照權利要求1記載的製造方法，其特徵在於，使用採用權利要求2～5中的任一項記載的方法得到的上述式(6)表示的化合物。
7.下述通式(13) (式中、X2表示滷原子，Ar2表示碳原子數為6～20的取代或未取代的芳基，*3、*4表示不對稱碳原子)表示的光學活性滷代二醇衍生物的製造方法，其特徵在於，採用酸處理、氟化合物和氫解反應中的至少1種方法對下述通式(6a) (式中、X2、Ar2、*3、*4與上述相同，R9表示碳原子數為1～18的取代或未取代的烷基、碳原子數為6～20的取代或未取代的芳基、碳原子數為7～20的取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的甲矽烷基、或取代或未取代的雜環)表示的化合物進行處理。
8.下述通式(16) (式中，Ar2表示碳原子數為6～20的取代或未取代的芳基，*7、*8表示不對稱碳原子)表示的光學活性環氧化物衍生物的製造方法，其特徵在於，使下述通式(13) (式中、X2表示滷原子，Ar2與上述相同，*3、*4表示不對稱碳原子)表示的光學活性滷代二醇衍生物與下述通式(15) (式中，R11表示碳原子數為1～18的取代或未取代的烷基、碳原子數為6～20的取代或未取代的芳基、或碳原子數為7～20的取代或未取代的芳烷基)表示的化合物反應。
9.按照權利要求8記載的製造方法，其特徵在於，使用採用權利要求7記載的方法得到的上述式(13)表示的化合物。
10.下述通式(17) (式中，Ar2表示碳原子數為6～20的取代或未取代的芳基，*9、*10表示不對稱碳原子)表示的化合物的製造方法，其特徵在於，通過採用酸處理、氟化合物和氫解反應中的至少1種方法對下述通式(19) (式中，X2表示滷原子，R3表示氫、碳原子數為1～18的取代或未取代的烷基、碳原子數為6～20的取代或未取代的芳基、碳原子數為7～20的取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的甲矽烷基、碳原子數為1～20的取代或未取代的醯基、或取代或未取代的雜環，Ar2、*9、*10與上述相同)表示的化合物進行處理，導入到下述通式(20) (式中，X2、Ar2、*9、*10與上述相同)表示的光學活性滷代二醇衍生物中，然後，用鹼進行處理、或將上述式(19)表示的化合物用鹼進行處理而得到。
11.下述通式(19) (式中，X2、R3、*9、*10與上述相同)表示的光學活性滷代醇衍生物的製造方法，其特徵在於，使下述通式(21) (式中，X2表示滷原子，R3表示氫、碳原子數為1～18的取代或未取代的烷基、碳原子數為6～20的取代或未取代的芳基、碳原子數為7～20的取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的甲矽烷基、碳原子數為1～20的取代或未取代的醯基、或取代或未取代的雜環，*9表示不對稱碳原子)表示的光學活性滷代酮衍生物和下述通式(5)Ar2M2(5)(式中，Ar2表示碳原子數為6～20的取代或未取代的芳基，M2表示鹼金屬或滷化鹼土類金屬)表示的化合物反應。
12.按照權利要求10記載的製造方法，其特徵在於，使用採用權利要求11記載的方法得到的上述式(19)表示的化合物。
13.下述通式(20) (式中，X2表示滷原子，Ar2表示碳原子數為6～20的取代或未取代的芳基，*9、*10表示不對稱碳原子，)表示的光學活性滷代二醇衍生物的製造方法，其特徵在於，採用酸處理、氟化合物和氫解反應中的至少1種方法對下述通式(19a) (式中，X2、Ar2、*9、*10與上述相同，R9表示碳原子數為1～18的取代或未取代的烷基、碳原子數為6～20的取代或未取代的芳基、碳原子數為7～20的取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的甲矽烷基、或取代或未取代的雜環)表示的化合物進行處理。
14.通式(18) (式中，Ar2、*9、*10與上述相同)表示的化合物的製造方法，其特徵在於，使採用權利要求10或權利要求12中的任一項記載的方法得到的上述式(17)表示的化合物和1，2，4-三唑反應。
15.通式(12)表示的光學活性羥基化合物的製造方法， (式中，Y表示滷原子或取代或未取代的雜環，Ar2表示碳原子數為6～20的取代或未取代的芳基，Z表示下述通式(8)-O-R4(8)[式中，R4表示氫、碳原子數為1～18的取代或未取代的烷基、碳原子數為6～20的取代或未取代的芳基、碳原子數為7～20的取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的甲矽烷基、碳原子數為1～20的取代或未取代的醯基、或取代或未取代的雜環]、下述通式(9) [式中，R5、R6分別獨立地表示氫、碳原子數為1～18的取代或未取代的烷基、碳原子數為6～20的取代或未取代的芳基、碳原子數為7～20的取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的甲矽烷基、碳原子數為1～20的取代或未取代的醯基、碳原子數為1～18的取代或未取代的烷氧羰基、碳原子數為7～20的取代或未取代的芳烷氧羰基、或碳原子數為6～20的取代或未取代的芳氧羰基]、或下述通式(10)-SOn-R7(10)[式中，R7表示氫或碳原子數為1～18的取代或未取代的烷基、碳原子數為6～20的取代或未取代的芳基或碳原子數為7～20的取代或未取代的芳烷基，n表示0～2的整數]、或下述通式(11)-CH2OR8(11)[式中，R8表示氫、碳原子數為1～18的取代或未取代的烷基、碳原子數為6～20的取代或未取代的芳基、碳原子數為7～20的取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的甲矽烷基、碳原子數為1～20的取代或未取代的醯基、或取代或未取代的雜環]，*3、*4表示不對稱碳原子)，其特徵在於，使通式(7) (式中、Y表示滷原子、或取代或未取代的雜環，Z、*3與上述相同)表示的化合物與下述通式(5)Ar2M2(5)(式中，Ar2與上述相同，M2表示鹼金屬或滷化鹼土類金屬)表示的化合物反應。
16.一種光學活性滷代醇衍生物，該光學活性滷代醇衍生物是用通式(1) (式中，X1表示滷原子，Ar1表示碳原子數為6～20的取代或未取代的芳基、R1表示氫、碳原子數為1～18的取代或未取代的烷基、碳原子數為6～20的取代或未取代的芳基、碳原子數為7～20的取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的甲矽烷基、碳原子數為1～20的取代或未取代的醯基、或取代或未取代的雜環，*1、*2表示不對稱碳原子)表示的。
17.按照權利要求16記載的滷代醇衍生物，其中，Ar1為2，4-二氟苯基或2，5-二氟苯基。
18.按照權利要求16或17中的任一項記載的滷代醇衍生物，其中，R1為叔丁基二甲基矽烷基、三甲基乙醯基、或四氫吡喃基。
19.按照權利要求16～18中的任一項記載的滷代醇衍生物，其中，R1為三甲基乙醯基。
20.一種光學活性滷代醇衍生物，該光學活性滷代醇衍生物是用通式(22) (式中，X1、X3、X4表示滷原子，R12表示氫、碳原子數為1～18的取代或未取代的烷基、碳原子數為6～20的取代或未取代的芳基、碳原子數為8～20的取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的甲矽烷基或脂肪族醯基，*11、*12表示不對稱碳原子)表示的。
21.按照權利要求20記載的滷代醇衍生物，其中，X3以及X4為氟。
22.按照權利要求20或21記載的滷代醇衍生物，其中，R12為叔丁基二甲基矽烷基、三甲基乙醯基。
23.按照權利要求20～22中的任一項記載的滷代醇衍生物，其中，R12為三甲基乙醯基。
24.一種光學活性滷代醇衍生物，該光學活性滷代醇衍生物是用通式(23) (式中，X1、X5、X6表示滷原子，R13表示氫、碳原子數為1～18的取代或未取代的烷基、碳原子數為6～20的取代或未取代的芳基、碳原子數為7～20的取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的甲矽烷基、碳原子數為1～20的取代或未取代的醯基、或取代或未取代的雜環，*13、*14表示不對稱碳原子)表示的。
25.按照權利要求24記載的滷代醇衍生物，其中，X5以及X6為氟。
26.按照權利要求24或25記載的滷代醇衍生物，其中，R13為叔丁基二甲基矽烷基、三甲基乙醯基或四氫吡喃基。
27.按照權利要求24～26中的任一項記載的滷代醇衍生物，其中，R13為三甲基乙醯基。
全文摘要
本發明提供可以從可廉價獲得的原料，簡便且工業上安全地製造作為醫藥品中間體的有用的光學活性環氧醇衍生物的方法、以及這些重要新型中間體化合物滷代醇衍生物。另外，提供通過使滷代醇與三唑的磺醯胺反應，以短工序製造三唑系抗真菌劑中間體的工藝。通過在鹼存在下使光學活性取代丙酸酯衍生物與滷代乙酸衍生物反應，成為光學活性滷代酮衍生物，接著，將與芳基金屬化合物反應立體選擇性地得到的滷代醇衍生物通過羥基上取代基脫離、通過鹼環氧化，製造光學活性的環氧醇衍生物。另外，通過使滷代醇衍生物與三唑的磺醯胺反應，以短工序製造三唑系抗真菌劑中間體。
文檔編號C07C43/178GK1819998SQ20048001976
公開日2006年8月16日 申請日期2004年7月5日 優先權日2003年7月18日
發明者大黑一美, 田中辰佳, 滿田勝, 井上健二 申請人:株式會社鍾化