鏈官能化的多級支化聚乙二醇及其合成方法

2023-10-07 23:25:09

專利名稱：鏈官能化的多級支化聚乙二醇及其合成方法
技術領域：
本發明涉及一種支化聚乙二醇及其製備方法，具體是指一種鏈官能化的多級支化
聚乙二醇及其合成方法。
背景技術：
目前，在生物藥物載體的研究中，研究最多的是對線性和支化(雙臂及多臂)聚乙二醇的羥基或者羧基進行修飾轉化成高反應活性的官能團，如活性酯，醛基，氨基等。相比較於相同分子量的線性聚乙二醇，含單官能團的支化(雙臂及多臂)聚乙二醇具有更大的分子體積，因而更有利於對小分子藥物的修飾與改性。同時，由於特殊的分子形態，這種支化聚乙二醇可以在藥物的表層形成一層傘形的保護層，增大了藥物分子周圍的空間位阻， 比之線性聚乙二醇更有效的阻止了體內其它大分子物質對藥物的進攻，減少了藥物在生物體內失活或被酶水解的程度。經過十多年來的研究，目前市場上已有10多種聚乙二醇化生物技術藥物獲得美國食物藥品管理局的批准已上市。例如Enzon公司開發的將聚乙二醇修飾到天冬醯胺酶上得到的藥物0NCASPAR，用於治療急性淋巴細胞性白血病(Pegylated Protein Drugs =Basic Science and Clinical)。然而，該方法也有以下兩種主要的缺點1)由於該技術只是將聚乙二醇的一端和蛋白或多肽相連接，不能有效地將蛋白或多肽同外界完全隔離起來，充分保護蛋白或多肽不失活；2)由於只有聚乙二醇的一端有活性基團並可以同蛋白或多肽相連接，在同蛋白或多肽偶合時，效率極低，通常需要過量5 20倍的聚乙二醇才能使反應充分。

發明內容
本發明提供了一種鏈官能化的多級支化聚乙二醇及其合成方法，用以解決現有技術中存在的上述問題，該種多級支化聚乙二醇帶有多個可以同蛋白或多肽偶合的官能化基團，可以將蛋白或多肽完全包裹起來，充分抵抗外界的大分子物質對它的進攻，進一步減少蛋白或多肽在生物體內失活。本發明提供的技術方案如下鏈官能化的多級支化聚乙二醇，其分子量為2，000 1，000，000，並具有以下的結構式
權利要求
1.鏈官能化的多級支化聚乙二醇，其分子量為2，000 1，000, 000,並具有以下的結構通式
2.根據權利要求1中所述的鏈官能化的多級支化聚乙二醇，其特徵在於所述R1為CH2OHc
3.權利要求2的鏈官能化的多級支化聚乙二醇的合成方法，其特徵在於，包括以下的步驟A、將醇類引發劑和二苯甲基鉀的二甲基亞碸溶液加入至無水無氧的密閉反應釜中，並將反應釜置於0°C冰水浴中，醇類引發劑和二苯甲基鉀的摩爾比為1 1;B、加入計算量的環氧乙烷和1-乙氧基乙基_2、3環氧丙醚，升高溫度至0 50°C，反應 24 48小時；
4.根據權利要求3中所述的鏈官能化的多級支化聚乙二醇的製備方法，其特徵在於R1基團上的OH可以被繼續修飾，得到隊為CH2OCH2CH2CN 或
全文摘要
本發明公開了鏈官能化的多級支化聚乙二醇及其合成方法，其分子量為2,000～1,000,000，並具有以下的結構通式其中，1～99％的R1獨立地為H，剩餘的R1獨立地為CH2OH或CH2OCH2CH2CN或CH2OCH2CH2CH2NH2或CH2Br或CH2N3或CH2OCH2CHO或CH2OCH2CH2COOH或CH2OCH2CH2CONH2或CH2OCH2CH＝CH2或CH2OCH2CH≡CH2或R為醇類引發劑的烷基，X為甲基或乙基，z為X基團的數目，n1、n2......分別為1、2......級分枝鏈的聚合度且為10～500的整數，其中分枝級數不小於2且各級分枝上的分枝鏈數量不小於2。該種多級支化聚乙二醇帶有多個可以同蛋白或多肽偶合的官能化基團，可以將蛋白或多肽完全包裹起來，充分抵抗外界的大分子物質對它的進攻，進一步減少蛋白或多肽在生物體內失活。
文檔編號C08G65/28GK102367290SQ20111010598
公開日2012年3月7日 申請日期2011年4月26日 優先權日2011年4月26日
發明者劉超, 翁文桂 申請人:劉超, 翁文桂