穀氨酸化合物及其製備中間體的製造方法與為此所用的新型中間體的製作方法

2023-10-19 08:11:12 2

專利名稱：穀氨酸化合物及其製備中間體的製造方法與為此所用的新型中間體的製作方法
技術領域：
本發明涉及作為甜味料或醫藥品等的製備中間體有用的、以莫納汀 (乇六^ 4 >)為代表的穀氨酸化合物的製造方法和它們的製備中間體的 製造方法以及它們中所含的重要的新型中間體。更詳細地說，涉及在工 業上有效製造上述穀氨酸化合物的製造方法、為此所用的製備中間體的 製造方法和它們中所含有的新型中間體以及光學活性莫納汀的製造方 法、為此所用的製備中間體的製造方法和它們中所含有的新型中間體等。
背景技術：
以莫納汀為代表的穀氨酸化合物是預期作為甜味料或醫藥品等的 製備中間體使用的化合物。例如，已經知道，在植物Schlerochiton ilicifolius的根部含有的以下面的式(7，)表示的4-羥基-4-(3-吲哚基甲 基)-2-氨基戊二酸[3-( 1 -氨基-l ,3-二羧基-3-羥基丁烷-4-基)巧l哚，以下稱為 莫納汀]的(2S,4S)體的甜度比蔗糖要甜幾百倍(參見特開昭64-25757號公 報(US4，975,298))。
在本說明書中，術語"莫納汀"並不限於天然中發現的(2S,4S)體， 而是指包括了(2S，4S)體、(2S,4R)體、(2R，4S)體和(2R，4R)體的各種異構
15體在內的4-羥基-4-(3-吲哚基甲基)-2-氨基戊二酸[3-(l-氨基-l，3-二羧基 -3-羥基丁烷-4-基)巧|哚]的總稱。
對於莫納汀及其保護體的製造方法已經分別有下述例(2) (5)及下 迷例(l)的報導
(1 )在Tetrahedron Letters(四面體快報)，2001,42(39), 6793 6796報 道的方法
>美納汀保護體
(2)在Organic Letters(有機快報)，2000,2(19)， 2967 2970報導的方
法
0
(4 )在Synthetic Communications(合成通訊)，1994 , 24(22)， 3197 32U報導的方法
16(5)在Synthetic Commimications(合成通訊)，1993 , 23(18)
r=>莫納汀
2511~2526、 US4，975，298和US5，128,164報導的方法。
然而，這些方法中的任何一個方法都需要多步工藝，難以在工業上 實現。還有，在以上所示的幾個文獻和其它的文獻(參見T.Kitahara等在 曰本農業化學會2000年年會論文摘要集3B128(3(221頁))中，也已經討論 了光學活性莫納汀的製造方法，也說到了除了需要多步工藝之外還有多 個難以在工業中實施的工序的問題。因此，需要有以莫納汀為代表的谷 氨酸化合物的有效工業製造方法，特別是光學活性莫納汀的有效工業制 造方法
發明內容
(發明的課題)
本發明解決的課題是提供在工業上有效製造以莫納汀為代表的谷 氨酸化合物的製造方法及其製備中間體(包括它們的鹽形態)的製造方法 以及為此所用的重要的中間體。更詳細地說，提供工業上有效製造所述 穀氨酸化合物的製造方法、為此所用的製備中間體的製造方法和它們中 所含有的新型中間體以及光學活性莫納汀的製造方法、為此所用的製備
中間體的製造方法和它們中所含有的重要的新型中間體等。 (解決課題的手段)
本發明人等為了解決上述課題進行了刻意的研究，結果發現，通過製造以由特定的丙酮酸化合物與草醯乙酸或丙酮酸的交叉醛醇反應而 縮合而成為目標穀氨酸化合物的前體的氧代戊二酸化合物，進而把所得 到的氧代戊二酸化合物的羰基轉換為氨基，從而就可以以良好的效率制 造由莫納汀為代表的穀氨酸化合物(包括它們的鹽形態)。
一般，在用如本發明的不同種類的羰基化合物進行自酪醇反應時，
醇反應所形成的4種生成物的混合物。因此，例如，草醯乙酸的自醇醛 縮合反應(J.Org.Chem.(有機化學雜誌)，1973, 38(20),3582~3585)或由丙 酮酸的自醇醛縮合反應(J.Am.Chem.Soc.(美國化學會志)，1964， 86, 2805~2810、 Anal.Chem.(分析化學),1986,58(12)， 2504~2510)或由二羥基 乙酸與草醯乙酸之類不可能發生單方面的羰基化合物自縮合而比較容 易得到單一生成物的體系的交又醛醇反應(TetrahedronLett., 1987,28， 1277~1280)是過去已經知道的，但是，有關由草醯乙酸或丙酮酸與丙酮 酸化合物之間選擇性得到單一交叉醛醇反應生成物的例子還未見報導。
還有，本發明人等發現，把以下面的式(9)所表示的戊二酸化合物與 特定的光學活性胺反應，形成非對映體鹽，晶析使此非對映體鹽分離， 進而，把由此非對映體鹽或其分解或其被置換所得到的光學活性戊二酸 化合物中的烷氧亞氨基(或羥亞氨基)變換成氨基，在水與有機溶劑的混 合溶劑中把所得到的以下面式(13)所示的莫納汀(2位外消旋體)晶析，就 得到了光學活性莫納汀。
基於以上各點發現，完成了本發明。
即，本發明是包括了下述各種製造方法[1]~[23]以及新型物質[24] 的發明。下述式(7)表示的穀氨酸化合物或其鹽的製造方法，其特徵在於，
醛醇反應和脫羧反應、或者使所述丙酮酸化合物(丙酮酸除外)與下迷式 (2，)表示的丙酮酸進行交叉醛醇反應，在得到以下述式(4)表示的氧代戊
R1、 乂O,H
18二酸化合物或其鹽之後，把此氧代戊二酸化合物或其鹽中的羰基變換成 氨基。所述丙酮酸化合物、草醯乙酸和丙酮酸為各自的鹽形態也行。
在上述式中，R'表示選自烷基、芳基、芳烷基和含雜環烴基中的基 團。R'可以具有選自卣原子、羥基、碳原子數1 3的烷基、碳原子數 1 3的烷氧基和氨基中的至少1種取代基。所述製造方法，其中，由下迷式(5)表示的胺化合物或其 鹽與氧代戊二酸化合物或其鹽作用得到以下述式(6)表示的戊二酸化合 物或其鹽，然後把它進行還原反應，由此而使式(4)表示的氧代戊二酸化合物或其鹽中的羰基變換成氨基。
1 OH
CO。H
,2
(5)
歸
C02H
(6)
在上述式中，W表示選自烷基、芳基、芳烷基和舍雜環烴基中的基團， W表示氫原子以及選自烷基、芳基和芳烷基中的基團。Ri可具有有選自 滷原子、羥基、碳原子數1 3的烷基、碳原子數1~3的烷氧基和氨基中 的至少1種取代基。上述[1]所述製造方法，其中，通過使氧代戊二酸化合物或其鹽進 行還原氨基化反應，使式(4)表示的氧代戊二酸化合物或其鹽中的羰基變 換成氨基。所迷的製造方法，其中，所述交叉酪醇反應在 pH10~14範圍進行。下述式(4)表示的氧代戊二酸化合物或其鹽的製造方法，其特徵在
叉醛醇反應^和脫羧反應、A者使所述一丙酮酸f化合物(丙酮酸除外)與下述 式(2，)表示的丙酮酸進行交叉醛醇反應。所述丙酮酸化合物、草醯乙酸 和丙酮酸為各自的鹽形態也行。
20formula see original document page 21(4)
在上述式中，W表示選自烷基、芳基、芳烷基和含雜環烴基中的基 團。W可具有選自卣原子、羥基、碳原子數1 3的烷基、碳原子數1 3 的烷氧基和氨基中的至少1種取代基。所述的製造方法，其中，所述交叉酪醇反應在pH10 14
範圍進行。下述式(7)表示的穀氨酸化合物或其鹽的製造方法，其特徵在於， 用下述式(5)表示的胺化合物或其鹽對下式(4)表示的氧代戊二酸化合物 或其鹽作用，得到下述式(6)表示的戊二酸化合物或其鹽，然後使它進行 還原反應，，OH
'C02H 丫0 CO，H (4)
歸R2
(5)
丫 CO,H
直
(6)
1 A
NH,
C02H
17)
在上述式中，W表示選自烷基、芳基、芳烷基和含雜環烴基中的基 團，W表示氫原子以及選自烷基、芳基和芳烷基中的基團。R"可具有選 自卣原子、羥基、碳原子數1~3的烷基、碳原子數1~3的烷氧基和氨基 中的至少1種取代基。下述式(7)表示的穀氨酸化合物或其鹽的製造方法，其特徵在於， 使下迷式(4)表示的氣代戊二酸化合物或其鹽進行還原氨基化反應。
22formula see original document page 23
在上述式中，R)表示選自烷基、芳基、芳烷基和含雜環烴基中的基 團。R)可具有選自卣原子、羥基、碳原子數1 3的烷基、碳原子數1 3 的烷氧基和氨基中的至少1種取代基。上迷[9]所述製造方法，其中，使氧代戊二酸或其鹽與下述式(5) 表示的胺化合物或其鹽作用，得到以下述式(6，)表示的戊二酸化合物或 其鹽後，使它進行還原反應，由此使式(4，)表示的4-羥基-4-(3-吲哚基曱 基)-2-氧代戊二酸或其鹽中的羰基變換成氨基。
,R2 (5)上迷式中，W表示氫原子以及選自烷基、芳基和芳烷基中的取代基。上述[9]所述製造方法，其特徵在於，使此氧代戊二酸化合物或 其鹽進行還原氨基化反應，從而使式(4，)表示的4-羥基-4-(3-吲哚基甲 基)-2-氧代戊二酸或其鹽中的羰基變換成氨基。上述[9] [11I所述的製造方法，其中，所述交叉趑醇反應在 pH10 14範圍進行。下述式(4，)表示的4-羥基-4-(3-吲哚基甲基)-2-氧代戊二酸或其 鹽的製造方法，其特徵在於，使下述式(l，)表示的吲哚-3-丙酮酸與下述 式(2)表示的草醯乙酸進行交叉醛醇反應和脫羧反應，或者使其與下述式 (2')表示的丙酮酸進行醛醇反應。
所述吲哚-3-丙酮酸、草醯乙酸和丙酮酸為各自的鹽形態也行。[14]上述[13]所述的製造方法，其中，所述交叉醛醇反應在pH10 14
範圍進行。下述式(7，)表示的莫納汀或其鹽的製造方法，其特徵在於，使下 述式(4，)表示的4-羥基-4-(3-吲哚基甲基)-2-氧代戊二酸或其鹽與下述式 (5)表示的胺化合物或其鹽作用，得到以下述式(6，)表示的戊二酸化合物 或其鹽，然後使它進行還原反應。在上述式中，W表示氫原子以及選自烷基、芳基和芳烷基中的取代基。下述式(7，)表示的莫納汀或其鹽的製造方法，其特徵在於，使下 述式(4，)表示的4-羥基-4-(3-吲哚基甲基)-2-氧代戊二酸化合物或其鹽進
行還原氨基化反應。下述式(8)表示的光學活性莫納汀或其鹽的製造方法，其特徵在 於，包含下迷工序a c，
(8)
工序a是把以下迷式(9)表示的戊二酸化合物與下迷式(10)表示的光
學活性胺反應形成非對映體鹽，並由晶析把所述非對映體鹽分離而得到
以下述式(ll)表示的光學活性戊二酸化合物鹽的工序；[式中，W表示氫原子、烷基、芳基或芳烷基，波紋線的鍵表示包 括了 R-構型和S-構型兩者。〗下述式(8)表示的光學活性莫納汀及其鹽的製造方法，其特徵在 於，包括下述工序b和c為特徵，
(8)
H 工序b是把下迷式(U)表示的光學活性戊二酸鹽經根據需要的分解 或者與其它鹽的交換，得到以下述式(12)表示的光學活性戊二酸化合物 或其鹽(上述式(ll)表示的光學活性戊二酸化合物鹽除外)之後，把其烷氧 亞氨基或羥亞氨基變換成氨基，從而生成以下迷式(13)表示的莫納汀或 其鹽的工序；〖式中，W表示氫原子、烷基、芳基或芳烷基，R3、 R4、 R5、 W和 W各自獨立地表示氫原子或碳原子數1~3的烷基，*為不對稱中心，獨 立地表示R-或S-構型。]
(12)
以及工序c是把上述式(13)表示的莫納汀或其鹽用水與有機溶劑的 混合溶劑晶析而得到上述式(8)表示的光學活性莫納汀或其鹽的工序。下述式(8)表示的光學活性莫納汀或其鹽的製造方法，其特徵在 於，把下迷式(13)表示的莫納汀的鹽用水與醇的混合溶劑晶析。
30[式中，*為不對稱中心，獨立地表示R-或S-構型。] [20]下述式(11)表示的光學活性戊二酸化合物鹽的製造方法，其特徵 在於，使下迷式(9)表示的戊二酸化合物與下述式(10)表示的光學活性胺 反應形成非對映體鹽，並通過晶析把所述非對映體鹽分離。
(")下述式(12)表示的光學活性戊二酸化合物或其鹽(上述式(11)表 示的光學活性戊二酸化合物鹽除外)的製造方法，其特徵在於，使下迷式 (ll)表示的光學活性戊二酸化合物鹽分解或使其與其它的鹽進行交換[式中，W表示氫原子、烷基、芳基或芳烷基，*為不對稱中心，表
示R-或S-構型。。J下迷式(13)表示的莫納汀或其鹽的製造方法，其特徵在於，把下 述式(ll)表示的光學活性戊二酸化合物鹽經根據需要的分解或與其它的 鹽交換形成以下述式(12)表示的光學活性戊二酸化合物或其鹽(上迷式 (ll)表示的光學活性戊二酸化合物鹽除外)之後，進行把其烷氣亞氨基或 羥亞氨基變換成氨基的反應。
(")(13〉下述結構(7，)表示的莫納汀(包括鹽形態)的製造方法，其特徵在 於，經過權利要求1~22中的任何一項中所述的方法。
(7')以下述式或式(4')、 (6，)、 (7")、 (11)、 (12)、 (14)、 (15)、 (16)或
(n)表示的化合物(包括鹽形態)。式中，W表示氫原子、烷基、芳基或
芳烷基，R3、 R4、 R5、 116和117各自獨立，表示氫原子或碳原子數1 3 的烷基，*為不對稱中心，獨立地表示R-或S-構型。
0
(4')
34formula see original document page 35OH NOR'
(17)
在本發明中，在化合物以任意的鹽的形態來使用或調製的場合，對 其鹽的形態沒有特別的限制。作為這樣的鹽的形態可以列舉的有，例如, 鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、鎂鹽、鈣鹽、銨鹽、二環己基銨鹽等。可以釆用過 去常用的製鹽工序、脫鹽工序、鹽交換工序等來製造目標鹽。
發明的實施形態
下面來詳細說明本發明的實施形態。
(由丙酮酸化合物與草醯乙酸的交叉醛醇反應及脫羧反應製造氧代 戊二酸化合物以及向穀氨酸化合物的衍生)
，與以進行交叉醛醇反應和脫羧反應，或者使此丙酮酸化合物(丙酮酸除外)與
以下述式(2，)表示的丙酮酸進行醛醇反應，得到以下述式(4)表示的氧代 戊二酸化合物或其鹽，然後把所述氧代戊二酸化合物或其鹽中的羰基變 換成氨基，就可以製造以下迷式(7)表示的穀氨酸化合物或其鹽。在此場 合，丙酮酸化合物、草醯乙酸以及丙酮酸各自為鹽的形態也行。
formula see original document page 37上迷式中，W表示選自烷基、芳基、芳烷基和含雜環烴基中的基團。 這些基團中可具有選自滷原子(碘原子、溴原子、氯原子、氟原子等)、
羥基、碳原子數1~3的烷基、碳原子數1~3的烷氧基和氨基中的至少1 種取代基。
R1以碳原子數1~11(在有取代基時不包括取代基的碳原子數)的烷 基、芳基、芳烷基以及含雜環烴基為優選。可以列舉有，例如，異丙基、 異丁基、1-甲基丙基等烷基、苯基、3-巧l哚基等芳基、千基、2-苯乙基、 2-萘甲基等芳烷基、3-吲哚基甲基、3-(6-甲基吲哚基)甲基等含雜環烴基。
還有，在以式(1)表示的丙酮酸化合物與式(2，)表示的丙酮酸的醛醇 反應中，不包括式(l)表示的丙酮酸化合物為丙酮酸，即不包括W為曱 基(碳原子數為1的烷基)的情況。
作為W有取代基時的例子，可以列舉的是，當在W具有芳香環或 雜環時，此芳香環或雜環具有選自滷原子、羥基、碳原子數1~3的烷基、 碳原子數1~3的烷氧基以及氨基中的至少一種取代基。具體說，例如， 在用節基、3-巧l哚基甲基作為上述式中的R1時，在此基團中含有的苯環、 p引味環上可以具有選自卣原子(碘原子、溴原子、氯原子、氟原子等)、 羥基、碳原子數1~3的烷基、碳原子數1~3的烷氧基以及氨基中至少一 種的取代基。
還有，在R'為3-吲哚基甲基時，即在使用吲哚-3-丙酮酸(式(l，)) 來作為丙酮酸化合物時，得到製造莫納汀的重要中間體4-羥基-4-(3-吲哚 基甲基)-2-氧代戊二酸(式(4，))或其鹽，把此氧代戊二酸或其鹽中的羰基 變換成氨基就可以製造莫納汀(式(7，))或其鹽。
(交叉醛醇反應)
本發明的交叉醛醇反應以在鹼性條件下進行為優選，可以在適當的
外)與丙酮酸存在，從而進行反應。
反應溶劑優選為水、甲醇、乙醇、丙醇、乙腈、二甲基甲醯胺等極 性溶劑或它們的混合溶劑，以水和水與極性溶劑的混合溶劑(含水有機溶 劑)為特別優選。
溶刑的pH以在10~14範圍為優選，10.5~14範圍為更優選，11~13
38範圍為更進一步優選。
pH過高，有收率下降的趨勢，而過低則有在交叉酪醇反應中進行 副反應的傾向。
得到這樣的鹼性pH條件以使用鹼為好，可以列舉的有，例如，氬 氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鍾、碳酸鉀等鹼金屬鹽、 鹼土金屬的氫氧化物或碳酸化物等鹼土金屬鹽等無機鹼、三乙胺等有機鹼。
對於相對於丙酮酸化合物的草醯乙酸或丙酮酸的使用量沒有特別 的限制，儘管如果丙酮酸過量的話，有提高反應收率的趨勢，不過通常 以相對於1丙酮酸化合物而言為1~10當量為好，以使用3~6當量範圍 為優選。
反應溫度以在-10 70'C範圍為優選，以10 5trC範圍為更優選。反
應溫度過低時，有目標反應慢而進行副反應的趨勢，而在高溫下進行則 其目標物氣代戊二酸化合物(或其鹽)有分解的傾向。
對反應時間沒有特別的限制，通常為1 72小時，以進行3 24小時 為優選。
(脫羧反應)
在上迷與草醯乙酸的反應之後經過脫羧反應就可以得到作為目標 的氧代戊二酸化合物(或其鹽)。草醯乙酸與丙酮酸化合物的醛醇反應縮 合物的脫羧反應儘管可以由自發的脫羧反應來達到，不過在反應溶液中 加入酸或金屬離子或者兩者都加入就可以使脫羧反應更有效的進行。在 此場合使用的酸列舉有，鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、對甲苯磺酸、離子 交換樹脂等固體酸等，再是，作為金屬離子可以列舉有鎳離子、銅離子、 鐵離子等過渡金屬離子等。反應溫度選擇優選為-10 100'C左右，以 0-60'C左右為更優選。
在交叉醛醇反應之後或交叉醛醇反應與脫羧反應之後的反應溶液， 可以原樣用於下一步工序的反應，也可以把上迷式(4)表示的氧代戊二酸 化合物(或其鹽)從此溶液中分離出來並經純化之後再用於下一步工序的 反應。在接著進行氨基化工序的場合，通常沒有必要把氧代戊二酸化合 物(或其鹽)分離出來，而是可以在反應完了之後根據需要把反應溶液進 行濃縮或蒸餾，進行氨基化工序。還有，把在氨基化工序中使用的溶劑與交叉醛醇反應工序中所用的溶劑統一 ，就可以不進行反應溶劑的蒸出
和溶劑置換而進行下一步工序。在得到上述式(4)表示的氧代戊二酸化合 物的鹽時，本領域技術人員可以採用大家都已經知道的方法以游離狀態 來進行氨基化工序，不過通常沒有必要，而可以直接使用鹽的形態。
還有，在本發明的交叉醛醇反應(以及根椐需要的脫羧反應)中，當 W為3-吲哚基甲基時，即在用吲哚-3-丙酮酸(式(l，))來作為丙酮酸化合 物時，可以製造出在莫納汀製造中的重要中間體4-羥基-4-(3-吲咪基甲 基)-2-氧代戊二酸(式(4'))或其鹽。
(把羰基變換為氨基)
把式(4)表示的氣代戊二酸化合物或其鹽中的羰基變換成氨基，就可以制 造以式(7)表示的穀氨酸化合物。對於把羰基變換為氨基的反應沒有特別 的限制，可以採用，例如，下列方法來進^f亍。 (把羰基變換為氨基的例1)
在進行了交叉醛醇反應之後(在進行了根椐需要的脫羧反應之後)， 把式(4)表示的氧代戊二酸化合物或其鹽與下述式("表示的胺化合物(也 可以是鹽形態)作用，製得下述式(6)表示的戊二酸化合物或其鹽，接著 進行還原反應，就可以得到式(7)表示的穀氨酸化合物。
,2 (5)
(6)
上述式中的W與在前面已經說明的一樣。
還有，在R為3-吲哚基甲基時，即用4-羥基-4-(3-吲哚基甲基)-2-氧代戊二酸(式(4，))為式(4)表示的氧代戊二酸化合物或其鹽時，可以製得 以式(6，)表示的戊二酸化合物或其鹽後，接著進行還原反應就可以製得
40以式(7，)表示的莫納汀或其鹽。
在上述式中，W表示氫原子以及選自烷基、芳基和芳烷基等中的基 團。作為R2，以從氫原子以及碳原子數為7或以下的、烷基與芳烷基中 選擇為優選。
其中，以W為氫原子、甲基或千基為優選，氫原子為特別優選。 即，式(5)表示的胺化合物的優選的具體例子有羥胺、甲氧基胺、千氧基 胺，以羥胺為特別優選。
作為上述式(5)表示的胺化合物的鹽，列舉的是所述胺化合物的與有 機酸或無機酸形成的鹽，具體列舉有羥胺鹽酸鹽、羥胺硫酸鹽、甲氧基 胺鹽酸鹽等。
例如，在用鹽酸羥胺與以式(4，)表示的4-羥基-4-(3-吲咮基甲基)-2-氧代戊二酸作用時，就可以以良好的收率得到相應的4-羥基-4-(3-吲哚基 曱基)-2-羥亞氨基戊二酸(式(6，)中的R2為氫原子的化合物)。
在以式(4)表示的氧代戊二酸化合物或其鹽與式(5)表示的胺化合物 或其鹽的反應中，反應溫度以-10 100。C為優選，0-60'C左右為更優選， 反應時間以1~100小時左右為優選，1~24小時左右為更優選。
在胺化合物或其鹽的反應中，反應溶液的pH過低就使反應變慢， 故希望在2或以上。更優選的pH為2 13左右，以在4 12左右進行反 應為進一步優選。
對於胺化合物或其鹽的使用比率沒有特別的限制，相對於lmol以 式(4)表示的氧代戊二酸化合物(或其鹽)，胺化合物(或其鹽)在1 7mol左 右為優選，l~2mol左右為更優選。
反應溶劑以為水、甲醇、乙醇、丙醇、乙腈、二甲基甲醯胺等極性 溶劑或它們的混合溶劑為優選，以水和水與極性溶劑的混合溶劑(含水有 機溶劑)為特別優選。
由這樣得到的式(6)表示的戊二酸化合物(或其鹽)可以以反應溶液的 形式原樣用於下一步工序，也可以經過分離、純化後再在下一步工序中 使用。
在分離、純化時的抽提、晶析等以採用大家已經知道的合適方法就 行。例如，以式(6，)表示的戊二酸化合物為例，在用鹽酸等酸把反應溶 液的pH調成酸性、用乙酸乙酯等有機溶劑抽提之後，把有機層濃縮， 殘渣用例如氨水與醇的混合溶劑進行晶析，就可以得到式(6，)表示的戊二酸化合物的二銨鹽結晶。還有，可以用離子交換樹脂、吸附樹脂等來
從反應溶液中分離所述化合物的游離體。還有，由這樣得到的式(6，)表 示的戊二酸化合物或其鹽通常是消旋體，可以用後面說明的方法來得到 光學活性體。
其次，把式(6)表示的戊二酸化合物(或其鹽)進行還原反應，製得以 下述式(7)表示的穀氨酸化合物。在此反應中，把式(6)表示的戊二酸化合 物的2位的烷氧亞氨基(或羥亞氨基)變換為氨基。
職'
C02H (6)
,1 9H 《\z
CO，H CO,H
17)
在上迷式中，W和W與在前面說明的一樣。
把上迷烷氧亞氨基(或羥亞氨基)還原成氨基可以優選通過採用接觸 加氫催化劑的加氫反應來進行。
作為接觸加氫催化劑，可以使用鈀系催化劑(栽鈀碳等)、鉑系催化 劑(栽鉑碳等)、銠系催化劑(載銠碳等)、釕系催化劑(栽釕碳等)、鎳系催 化刑(阮來鎳等)等。
這些催化劑的用量以相對於基質的0. lmolo/。 20mol。/為優選， 0.5molo/。 5mol。/o範圍為更優選。
反應溶劑以為水、甲醇、乙醇、丙醇、乙腈、二甲基甲醯胺等極性 溶劑或它們的混合溶劑為優選，以水和水與極性溶劑的混合溶劑(含水有 機溶劑)為特別優選。
42本工序的反應以在鹼性條件下進行為優選，通常在pH7 M範圍、 優選在pH8 12範圍進行。還有，特別是在用銠系催化劑(載銠碳等)的 場合，通常可以在pH7.5 11的範圍、優選在pH8 10範圍進行。但是， 在使用鎳系催化劑(阮來鎳等)的場合，以在中性條件下進行反應為好， 通常可以在pH5 9的範圍進行，以在6.5~7.5範圍進行為優選。在本工 序的反應中，pH過高有增加副產物的傾向，而pH過低則有使反應進行 得慢的傾向。還有，在反應於鹼性條件下進行時，對用於調整pH的鹼 的種類沒有特別的限制，在用銠系催化劑、鈀系催化劑進行還原反應時， 用氨水來進行反應有提高收率、減少副產物的趨勢而特別優選。
加氫反應以在氫氣氛下進行為優選。氫壓以0.5~100大氣壓為優選， 3~70大氣壓範圍為更優選。
反應溫度可以以-20 10(TC為優選，0 70'C為更優選。反應時間可 以為6~24小時。 (把羰基變換為氨基的例2)
由把以下述式(4)表示的氣代戊二酸化合物(或其鹽)用氨、苄胺、1-苯乙胺等胺通過還原氨基化反應把2-位的羰基變換成氨基，就可以得到 下述式(7)表示的穀氨酸化合物。CO,H
(7)
上述式中的W與前面說明的一樣。
還有，在W為3-吲哚基曱基時，即用4-羥基-4-(3-<I引咮基甲基)-2-氧代戊二酸(式(4，))作為以式(4)表示的氧代戊二酸化合物或其鹽時，就可 以製得以式(7，)表示的莫納汀或其鹽。
相對於氣代戊二酸(或其鹽)，使用的胺以在"10當量範圍為優選。 還有，在用氨作為胺來使用時，以大量過量為優選。
作為還原催化劑，除了上述加氫催化劑之外，可以使用NaBH4等氫 化物催化劑。氫化物催化劑的用量通常可以在0.5~2當量範圍。在用加 氬催化劑的場合，可以用與前述式(6)表示的戊二酸化合物的接觸加氫反 應中使用的同樣催化劑量。反應溫度以0 50'C為優選，20 35'C範圍為 更優選。反應時間以1~72小時範圍為優選。在使用加氫催化劑的場合， 反應可以在1~15大氣壓範圍的氫壓下進行。
反應溶劑以水、甲醇、乙醇、丙醇、乙腑、二甲基甲醯胺等極性溶 劑或它們的混合溶劑為優選，以水和水與極性溶劑的混合溶劑(含水有機 溶劑)為特別優選。
由上迷兩個例子的製造方法得到的以式(7)表示的戊二酸化合物(或 其鹽)可以用本領域技術人員已經知道的合適的抽提、晶析等方法來進行 分離、純化。還有，在W為3-吲哚基甲基時，即使用4-羥基-4-(3-吲哚 基甲基)-2-氧代戊二酸(式(4，))作為以式(4)表示的氣代戊二酸化合物或其 鹽時，可以製造式(7，)表示的莫納汀或其鹽，把式(7，)表示的莫納汀或其
鹽按照後面說明的光學活性莫納汀的製造方法進行分離、純化，就可以 得到其光學活性體。
(光學活性莫納汀的製造) 莫納汀在其2位和4位有不對稱碳原子，存在有以下4種光學異
44還有，如前所述，在用4-羥基-4-(3-吲哚基甲基)-2-氧代戊二酸(式(4，)) 作為以式(4)表示的氧代戊二酸化合物或其鹽時，在以式(5)表示的胺化合 物或產生此化合物、或能產生的試劑作用下，得到了以式(6，)表示的戊 二酸化合物或其鹽，通常是消旋體。
對此消旋體或含任意比例的R體與S體的所迷戊二酸化合物(它們 也包括在以式(9)表示的戊二酸化合物中)進行下面的工序a c,就可以得 到莫納汀或其鹽的光學活性體。
工序a是把以下述式(9)表示的戊二酸化合物與下述式(10)表示的光 學活性胺反應形成非對映體鹽並由晶析把所迷非對映體鹽分離而得到 以下述式(ll)表示的光學活性戊二酸化合物鹽的工序；
t二酸[式中，*是不對稱中心，表示R-構型或S-構型，波紋線的鍵表示包 括了 R-構型和S-構型兩者。]
以及工序c是把上述式(13)表示的莫納汀或其鹽用水與有機溶刑的 混合溶劑進行晶析而得到上述式(8)表示的光學活性莫納汀或其鹽的工序。
現在來說明工序a。
把上述式(9)表示的戊二酸化合物與以上述式(10)表示的光學活性 胺來形成非對映體鹽的反應，例如，以把這些化合物或其鹽溶解在溶劑 中來進行為好。還有，在戊二酸化合物為鹽形態的場合，根據需要用酸 中和之後經有機溶劑抽提等把它變換成游離體，然後再把它與光學活性 胺反應來形成鹽的方法也行。還有，採用在溶解有戊二酸化合物鹽的溶 劑中加酸中和後，向其中加入光學活性胺來進行反應以形成非對映體鹽 的方法也行。再是，在鹽的形態時，由在溶劑中的上述式(10)表示的光 學活性胺與鹽的交換反應來形成以上述式(ll)表示的戊二酸化合物鹽 時，可以鹽形態原樣與式(10)表示的光學活性胺來進行反應。此時，式 (IO)表示的光學活性胺以使用鹽酸鹽、硫酸鹽等鹽形態為優選。
可以列舉的上述式(o)表示的光學活性胺的特別優選的例子是其式
中的R3、 R4、 R5、 R6和R7為氫原子的(R)-(+)-l-苯乙胺和(SH-)-l-苯乙胺。
相對於戊二酸化合物，光學活性胺的使用量以0.N1倍摩爾左右為 優選，0.3 0.6倍摩爾左右為更優選。
反應溫度以設定在-20 100。C左右為優選，0 60'C左右為更優選。 對反應時間沒有特別的限制，通常在很短的時間內很快就形成了鹽。
反應溶劑可以是例如，從水、甲醇、乙醇、乙腈、甲苯、乙酸乙酯 等中選擇的單一溶劑或它們中的任意2種或更多的混合溶劑。特別是， 以水或與水混合的有機溶劑(例如，甲醇、乙醇、乙腈等極性溶劑)和水的混合溶劑為優選，其中以水為單一溶劑時為更優選。
在反應完了之後，例如，必要時可以把反應溶液濃縮，然後加水使 所述非對映體鹽晶析出來。在必要時也可把反應溶液冷卻。由於水是所 生成的非對映體鹽的不良溶刑，因此由用水或與水混合的有機溶劑和7jC 的混合溶劑來作為形成非對映體鹽的反應溶劑，就可以把成鹽反應和使 晶體析出的晶析同時進行。由過濾等把晶析得到的晶體從反應溶液中分
離出來，得到了由上述式(n)表示的非對映體鹽。再是，在用水為不良 溶劑的場合，所得到的非對映體鹽的晶體隨所用的光學活性胺的立體構
型而異，例如，對於4-羥基-4-(3-吲哚基甲基)-2-羥亞氨基戊二酸(上述式 (9)中W為氫原子的化合物)，在使用(R)-(+)-l-苯乙胺為上迷式(10)表示 的光學活性胺時，得到了以下述式(14)表示的非對映體鹽，而在用 (sm-)-i -笨乙胺時則得到了以下迷式(15)表示的非對映體鹽。
(14)
(15)
即，在使用(RH+)-l-苯乙胺的場合，得到了 4位的立體構型為S的 戊二酸化合物與形成鹽的非對映體鹽的晶體，而用(S)-(-)-l-苯乙胺時， 得到了 4位的立體構型為R的戊二酸化合物與形成鹽的非對映體鹽的晶 體。本領域技術人員可以通過選擇適合於目標化合物的光學活性胺來形 成上迷非對映體鹽並由晶析來得到具有所希望的立體構型的非對映體 鹽。再是，在把這些非對映體鹽晶體分離後的母液中，其含有的主要成 分為與已經分離掉的戊二酸化合物的立體構型相反的立體構型的戊二 酸化合物。因此，在母液中加入與成鹽的光學活性胺的立體構型相反的 立體構型光學活性胺，就可以與前面一樣形成非對映體鹽，經晶析就可
以從母液中分離出又一種非對映體鹽晶體。也就是說，本發明的工序a 也可以由用這樣的母液的晶析來進行。 其次，來說明工序b。
由工序a得到的上述式(ll)表示的光學活性戊二酸化合物鹽可以經 過根據需要的分解而成為上述式(12)表示的光學活性成二酸化合物，而 且也可以根據需要把此鹽與其它的鹽進行置換(鹽交換)。
在進行分解或與其它的鹽的置換(鹽交換)時，可以採用本領域技術 人員已知的方法。例如，作為分解的方法，可以列舉的有，把所述鹽在 水、醇或其混合溶劑等中溶解或者懸浮、用鹽酸、硫酸等酸中和、在有 機溶劑中抽提的方法；或把所述鹽溶解於水而由離子交換樹脂、吸附樹 脂來分離所述式(12)表示的游離體的方法等。在進行游離體的分離時， 按照例如把含游離體的樹脂洗脫液、抽提液等減壓蒸餾等已知方法，就 可以容易的進行目標分離。在進行與其它鹽的置換時，可以通過，例如， 把上述式(U)表示的光學活性戊二酸化合物鹽溶解於氫氧化鈉、氫氧化 鍾等鹼金屬水溶液、氨水溶液等中，用有機溶劑抽提出遊離的光學活性 胺來進行鹽交換。還有，對抽提後的水溶液進行減壓蒸餾或晶析等已知 的方法，就可以分離所述式(12)表示的光學活性戊二酸化合物的鹽(上述 式(U)表示的光學活性戊二酸化合物鹽除外)。
由這樣得到的所述式(12)表示的光學活性戊二酸化合物或其鹽中的 烷氧亞氨基(或羥亞氨基)，通過進行將其變換成氨基的反應，就可以生 成上迷式(13)表示的莫納汀。還有，所述式(U)表示的光學活性戊二酸化
變換成氨基後，就可以生成以所迷式(13)表示的莫納汀。
把烷氧亞氨基(或羥亞氨基)變換成氨基的反應，可以由用前面所迷
的接觸加氫催化劑的加氮反應來進行，反應條件也如前所述。
在反應完了之後，過濾等除去催化劑，根據需要把濾液濃縮，然後
就可以用本領域技術人員已知的分離方法(例如，晶析、高效液相色譜
(HPLC)等)來得到上迷式(13)表示的莫納汀。再是，在再接著進行工序c時，通常沒有必要把所迷式(13)表示的莫納汀分離出來，而是可以在反 應完了之後，用過濾等把反應溶液中的催化劑除去，再根據需要把反應 溶液濃縮或蒸餾而按工序c來進行晶析。還有，把加氫反應中所用的溶 刑與工序c中所用的晶析溶劑統一起來，就可以在沒有進行蒸去反應溶 劑和溶劑置換等的情況下進行下一步工序c。在加氬反應中使用鹼的場 合，反應液中的莫納汀變成以鹽的形態而存在。例如，可以在把除去了 催化劑之後的反應溶液用離子交換樹脂等處理而把莫納汀變換成游離 體或其它的鹽(鹽交換，例如把銨鹽變換成鈉鹽、鉀鹽等)之後進行晶析， 不過在進行下面的工序c時，以原樣使用鹽的形態為優選。 下面來說明工序c。
由工序b得到的以所述式(13)表示的莫納汀或其鹽是保持了 4位的 光學活性而2位為S體與R體的混合物。對此莫納汀或其鹽，可以按照 下面說明的工序c進行晶析而光學分離，就可以得到2位和4位都是光 學活性的光學活性莫納汀或其鹽。
把所迷式(13)表示的莫納汀或其鹽用水和有機溶劑的混合溶劑進行 晶析工序，就可以得到上述式(8)表示的光學活性莫納汀(晶體).
還有，在前述工序b的加氫反應中使用鹼的場合，通常得到的是莫 納汀的鹽，以鹽的形態原樣進行晶析工序為優選。在此場合，水變成了 莫納汀鹽的良溶劑。對於晶析方法沒有特別的限制，可以採用，例如， 冷卻晶析和濃縮晶析等本領域技術人員已知的方法。還有，在莫納汀鹽 的晶析中，例如，在溶解了莫納汀鹽的水溶液中加酸中和之後，加入有 機溶劑等就可以得到游離體的莫納汀晶體，但是，由於酸有分解莫納汀 的傾向，本發明以取得鹽形態的莫納汀的場合為特別優選使用。
作為有機溶劑，可以使用與水混合的有機溶劑，特別以甲醇、乙醇、 丙醇、異丙醇等醇類為優逸。所用的有機溶劑是不同的2種以上的混合 溶劑也行。在上述與水的混合溶劑中的有機溶劑與水的比例以設定有機 溶劑水的體積比-l: 0.1~1: 1左右為優選，1: 0.3~1: 0.9左右的範 圍為更優選。晶析溫度以設定-20 100'C左右為優選，0 60'C左右的範 圍為更優選。
對於由工序c所得到的莫納汀晶體的立體構型，如下示意圖所示， 所用的上迷式(13)表示的莫納汀中4位為R體時，得到了(2R，4R)莫納汀 晶體，而用4位為S體的時，則得到了(2S，4S)莫納汀晶體。還有，分離掉晶體的母液各自變成以含有(2S,4R)莫納汀和(2R,4S)莫納汀為主要成 分，通過例如把該母液用吸附樹脂等處理，就可以分離出(2S，4R)莫納汀 或(2R，4S)莫納汀。
flH t汰R
(2R, 4R) 寞納汀晶體
工序C
加 NH，
加 NH,
(2S, 4S〉 莫納汀晶休
再是，對於以游離體形式得到的光學活性莫納汀可以根椐希望而取 鹽的形態。例如，用本領域技術人員已知的方法(成鹽工序)變換成鈉鹽、 鉀鹽等鹽的形態。還有，以鹽的形態得到的光學活性莫納汀也同樣可以 根據希望得到游離體形態，而且可以以變換成其它鹽來得到。例如，利 用本領域技術人員已知的方法，由分解等的從鹽變換成游離體的方法把
所述鹽變換成游離體或者把得到的鹽置換成別的鹽(鹽交換)的方法變換 為作為目標的其它鹽。
優選實施形態
下面用實施例來詳細說明本發明，不過，本發明並沒有限制於所述 的實施例。
再是，實施例中的光學純度測定是在下述條件下用HPLC進行的。 (林)住化分析中心製造的SUMICHIRAL OA-7100;
〈洗脫液〉20mM磷酸緩衝液(pH-2.8):乙猜- 7: 3;
10*€;和
oJ危速〉0,6mL/min。
51
4-羥基-4-(3-吲哚基甲基)-2-氧代戊二酸的合成之一 把8，28g(純度85% )的氫氧化鉀溶解在27mL水中之後，加入3.0g (14.76mmol)吲哚-3-丙酮酸和5.85g(44.29mmol)草醯乙酸，在室溫下反應 72小時(反應開始時的pH約13)。在反應液中加入離子交換樹脂 (AmberliteIR 120B H AG)把pH調節為3.0，然後用0'C的200mL乙酸乙 酯抽提。在得到的乙酸乙酯層中加入100mL飽和碳酸氬鈉水溶液並蒸去 乙酸乙酯層的乙酸乙酯之後，再次用離子交換樹脂(Organo抹式會社制 造IRA400 OHAG)把pH調節成7.9,原樣冷凍乾燥，得到了 4-羥基-4-(3-吲哚基甲基)-2-氧代戊二酸鈉鹽的粗產物。進而，向得到的殘渣中加入 40mL水和200mL乙醇。過濾掉固體物之後，把母液濃縮至幹，得到了 1.5g的4-輕基-4-(3-吲哚基甲基)-2-氧代戊二酸鈉鹽粗產物。

4-輕基-4-(3-吲哚基甲基)-2-氧代戊二酸的合成之二 把18.91g(286.5mmo1，含量為85重量％)氫氧化鉀溶解在64.45mL 水中之後，加入7.50g(35.8畫o1，含量為97.0重量％)的吲哚-3-丙酮酸 和14.18g(107,4mmol)草醯乙酸使之溶解(反應開始時的pH約13)。把此 混合溶液在35'C攪拌24h。進而，加入40.0mL的3N鹽酸中和(pH == 7.0), 得到153.5g的反應中和液。在此反應中和液中，含4-^基-4-(3-吲哚基 甲基)-2-氧代戊二酸5.55g,(相對於吲哚-3-丙酮酸的)收率為53.3%。在 此反應中和液中加水168mL,通過填充了合成吸附劑(三菱化學製造 DIAION-SP207)840mL的樹脂塔(直徑4.8cm)。進而，以23.5mL/min的 流速通入純水，收集1.73~2,55(L/L-R)，以(相對於樹脂投入量的)收率 547%得到3,04g的4-羥基-4-(3-吲哚基甲基)-2-氧代戊二酸的水溶液。 (NMR測定)
1 H頓R (400MHz' D2 0) : , 7,39 (d, 1H, J-7.8 Hz) ， 7.66 (d， 1H, J-7,8 Hz)。 13C~HMR (400MHz, D20) : S 35.43, 47.91, 77.28， 109.49, 112.05,119.44， 119.67， 121.91, 125,42, 128.41, 136.21, 169.78' 181.43, 203,58。
52(分子量測定)
ESI-MS計算值C14H13NO6=291.07，分析值290.02(MH》。
4-羥基-4-(3-吲哚基甲基)-2-氧代戊二酸的合成之三 把3.70g(56.0mmo1，含85重量％)氫氧化鉀溶解在72.mL水中之 後，加入0.81 g(4.0mmol)的吲哚-3-丙酮酸和3.17g(24.0mmol)草醯乙酸使 之溶解(反應開始時的pH約13)。把此混合溶液在35。C攪拌24h。反應 液的一部分用羥胺處理，得到4-羥基-4-(3-吲哚基甲基)-2-輕亞氨基戊二 酸，用HPLC分析結果表明已經以(相對於吲味-3-丙酮酸的)收率76.60/0 生成4-羥基-4-(3-吲哚基甲基)-2-氧代戊二酸。
<實施例4〉
4-節基-4-羥基-2-氧代戊二酸的合成
把16.23g(純度85%)氫氧化鉀溶解在48mL水中，加入5.0g ( 30.5 mmol)苯丙酮酸和12.1g(91.4mmol)草醯乙酸，在室溫下反應72小時(反 應開始時的pH約13)。用濃鹽酸把反應液的pH調節為2.2，用乙酸乙 酯抽提。用飽和食鹽水把有機層洗淨，用無水疏酸鎂乾燥、濃縮，得到 殘渣。殘渣用乙酸乙酯和甲笨重結晶，得到2.8g(U,3mmol)的4-苄基-4-輕基-2-氧代戊二酸晶體。 (NMR測定)
1 H NMR (D2 0) S : 2.48 (d, J-14.4 Hz, O.卿> 2.60 (d, J- 14.4 Hz, 0.18H) '2.85 — 3.30 (m， 3.64H) ,7.17—7.36 (n], 5H)。 (分子量測定)
ESI-MS計算值Cl2H1206=252.23,分析值251.22(MH-)。
4-羥基-4-(3-吲味基甲基)-2-羥亞氨基戊二酸的合成之一 把13.8g(純度85。/。)氫氧化鉀溶解在50mL水中之後，加入5.0g(24. 6mmol)吲哚-3-丙酮酸和9.8g(73.8mmol)草醯乙酸，在室溫下反應72小 時(反應開始時的pH約13)。在反應液中加入6.8g(98.4mmol)羥胺鹽酸 鹽。此時用4N氬氧化鈉水溶液把反應液的pH調節為7.5。原樣室溫下攪拌24小時之後，用6N鹽酸把反應液的pH調為2.6。用乙酸乙酯抽提， 然後有機層用飽和食鹽水洗淨、無水硫酸鎂乾燥、濃縮。把得到的殘渣 溶解在10mL的14%氨水中，慢慢滴入70mL乙醇，室溫下攪拌3h。過 濾所得到的漿料，乾燥所得晶體，以銨鹽形式得到2.7g(7.9mmol)4-羥 基_4-(3-吲哚基甲基)-2-羥亞氨基戊二酸。 (NMR測定)
!H 、rlJMR (DMSO-de) S : 2.66 (s, 2H) ， 2.8S (d, JN 14.4 Hz, 1H〉 ， 3.04 (d, J= 14.4 Hz, 1H) ，6.89-6.94 (ni， 1H) ,6.97 — 7.03 (m, 1H) ,7.11 (d'
J-2.8;Hz, 1H) ,7.27 (d, J-7,8 Hz, 1H) ，7.53 (d, J-7.8 Hz, 1H) ，10.71 (
br s' l化，
(分子量測定)
ESI-MS計算值Ci4H14N2O6=306.28，分析值305.17(MJT)。 <實施例6〉
4-羥基-4-(3-P引咮基甲基)-2-甲氧基亞氨基戊二酸的合成 把9.12g(138.1mmo1，含量85重量％)氫氧化鉀溶解在23mL水中之 後，加入2.55g(12. 2mmo1,含量97.0重量％)吲哚-3-丙酮酸和7.46g (56.5mmol)草醯乙酸，攪拌、溶解(反應開始時的pH約13)。把此溶液在 35。C攪拌24h。接著，在一邊用25%氪氣化鈉水溶液把反應液的pH調 節為10左右一邊慢慢加入5.76g(69mmol)甲氧基胺鹽酸鹽。在這樣狀態 下於室溫反應14h之後，用6N鹽酸把pH調節為2，23，乙酸乙酯抽提。 有機層用飽和食鹽水洗淨，無水硫酸鎂千燥、濾去疏酸鎂之後，濃縮， 得到4.66g殘渣。把得到的殘渣用矽膠柱層析進行初步純化之後，用分 級薄層色語(PTLC;乙酸乙酉旨/己烷/乙酸=5/5/1)進行進一步純化，得到 了 0.93g(2.92mmo1，相對於吲哚-3-丙酮酸的收率24%)的標題化合物4-輕基-4-(3-吲哚基甲基)-2-甲氧基亞氨基戊二酸。 (NMR測定)
541 H儒R (400MHz, DMSOd6〉 : S 2,89 (d, J-14.9 Hz， 1H) , 3.04 (s， 2H ),3.15 (d, J-14.9 Hz, 1H) ， 3.90 (s, 3H) ， 6.91 - 6.96 (n], 1H) ' 6.98 - 7.04 (m, 1H) , 7.09 - 7,12 (m, 1H〉 , 7.29 (d， J-7.4 Hz, 1H) ， 7.P0 (d, J-7,4 Hz, 1H) ， 10.80 (br 8,1H)。

4-苄基-4-羥基-2-羥亞氨基戊二酸的合成
把16.23g(純度85%)氫氧化鉀溶解在45mL水中之後，加入5.0g(30. 5mmol)苯丙酮酸和12,lg(W.4mmol)草醯乙酸，在室溫反應24h(反應開 始時的pH約13)。在反應液中加入8.5g(121.8mmol)羥胺鹽酸鹽，原樣 室溫反應72小時。用6N鹽酸把反應液的pH調節為2.6,乙酸乙酯抽提， 有機層用飽和食鹽水洗淨，無水疏酸鎂乾燥、濃縮至幹，得到的殘渣用 20mL乙酸乙酯和80mL甲苯重結晶，得到了 4.0g(15.1mmo1) 4-節基-4-輕基-2-羥亞氨基戊二酸。
(NMR測定)
〗H ^MR (DMSO-d6) <5 : 2.80 (d, J= 13.9 Hz, 1H) ， 2,99 (d， J-12.7Hz, 1H〉， 3.01 (4' J- 13.9 Hz, 1H), 3.03 (d， J=12.7Hz， 1H) , 7.13 — 7.25 (m, 5H)。
(分子量測定)
ESI-MS計算值C12H13N06=267.24,分析值266.12(MHT)。
4-羥基-4-(3-P l哚基甲基)-2-氨基戊二酸(莫納汀)的合成之一 把0.13g (0.38mmo1) 4-羥基-4-(3-吲咮基甲基)-2-羥亞氨基戊二酸銨 鹽溶解在5mL的28。/。氨水中之後，加入0,09g的5%栽銠碳，在室溫和 7.5大氣壓的氬壓下反應。Mh之後濾去催化劑，把反應液濃縮至千，得 到了 0.075g(0.23mmo1) (2S，4S)/(2R，4R)-4-羥基-4-(3-吲哚基甲基)-2-氨基 戊二酸(莫納汀)的銨鹽和0.036g(0.11mmo1) (2S，4R)/(2R，4S)-4-羥基-4-(3-吲哚基甲基)-2-氨基戊二酸(莫納汀)的銨鹽的混合物。 (NMR測定)
55HMMR(D2 0) S :2.05 (dd, J-12,2,15.1Hz， 0.67H) , 2.21 (dd, J= 9.9， 15.6 Htz, 0.33H), 2.48 (dd' J= 3,2' 15.6 Hz, 0.33H) , 2.68 (dd, J= 2.2, 15.1 Hz， 0.67H) ， 3.08 (d, J= 14,4 Hz, 0.67H), 3.17 - 3.25 (ra, 0.66H), 3,28 (d, J= 14.4 Hz, 0.67H), 3.63 (dd, J= 2.2,12.2 Hz, 0.67H), 3,98 (dd, J-3,2, 9.9Hz， 0.33H) ,7.12 — 7.18 (m, 1H) '7.19 — 7.26 (m, 2H), 7.45 — 7.51 (m, lH) 7.70 - 7.76 (m, 1H)0
(分子量測定)
ES-MS計算值C14H16N205=292.29，分析值291.28(畫-)。
4-羥基-4-(3-吲哚基甲基)-2-氨基戊二酸(莫納汀)的合成之二 把0.264g(0.824mmo1) 4-羥基-4-(3-吲味基甲基)-2-甲氧基亞氨基戊 二酸溶解在10mL的28%氨水中之後，加入0.18g的5%栽銠碳(乾燥 品)，在7,5大氣壓的氫壓下攪拌18h。濾去催化劑，減壓下蒸去溶劑， 得到殘渣，把所得到的殘渣做NMR分析，證實已經生成了 0.115g (0.395mmo1，收率48% )的(2S,4S)/(2R,4R)-4-羥基-4-(3-吲哚基甲基)-2-氨基戊二酸(莫納 汀)和0.065g(0.223mmo1，收率27% )的(2S，4R )/( 2R，4S ) - 4-輕基-4-(3-吲哚基甲基)-2-氨基戊二酸。

4-幾基_4-(3-吲哚基甲基)-2-氨基戊二酸(莫納汀)的合成之三 把l.Og (2.94mmo1) 4-羥基-4-(3-吲哚基甲基)-2-羥亞氨基戊二酸銨鹽 溶解在10mL水中之後，用滴管加入mmo1阮來鎳催化劑(川研精細化 學抹式會社製造的展開鎳催化劑NDHT-90),在20大氣壓的氫壓下攪拌 10h。濾去催化劑，把反應液濃縮至幹，把所得到的殘渣做NMR分析， 證實已經生成了 0.29g(0.89mmo1,收率30%)的(2S,4S)/(2R，4R)-4-羥基 一4-(3-p引咮基甲基)-2-氨基戊二酸(莫納汀)和0.29g(0.89mmo1,收率30%) 的(2S,4R)/(2R，4S)-4-羥基-4-(3-吲哚基甲基)-2-氨基戊二酸。
2-氨基-4-千基-4-羥基戊二酸的合成之一
把0.25g (0.94mmol) 4-苄基-4-羥基-2-羥亞氨基戊二酸溶解在lOmL 的50%曱醇水溶液中之後，加入0.5mL的28%氨水。加入1.0g的5。/。 栽鈀碳(含50%的水)，在室溫和7.7大氣壓的氫壓下反應。72小時之後 濾去催化劑，把反應液濃縮至千，得到了 0.1Og(0.35mmol)的 (2S，4S)/(2R，4R)-2-氨基-4-千基-4-羥基戊二酸的銨鹽和0.10g(0.35mmo1) (2R，4S)/(2S,4R)-2-氨基-4-節基-4-羥基戊二酸的銨鹽的混合物。
(NMR測定)
HNMR(D20) S :1,94 (dd, J=11.9, 15.3 Hz, 0.5H) , 2.10 (dd, J= 10.2, 15,3 Hjz， 0，5H), 2.36 (dd, J- 3.1， 15,3 Hz, 0.5H), 2.56 (dd， J= 2,4,15.3 Hz, 0.5H), 2.81 (d, J- 13.6 Hz, 0.5H), 2,94 (d, J- 13.5 Hz， 0.5H), 3.01 (d, J- 13.5 Hz, 0腳,3,06 (d, J- 13.6 Hz, 0.5H), 3.55 (dd, J= 2.4, 11.9 Hz, 0.5H), 3.88 (dd, J; 3.1, 10.2 Hz, 0.5H), 7.17 - 7.31 (m, 5H)。
(分子量測定)
ESI-MS計算值C12H15N05=253.26，分析值252.23(MH》。

2-氨基-4-爺基-4-羥基戊二酸的合成之二 把0.13g (0.52mmol) 4-千基-4-羥基-2-氧代戊二酸和 O.UmL(l.Ommol)苄胺溶解在5mL甲醇中之後，加入0.1g的5%載鈀碳 (含50%的水)，在室溫和常壓氫壓下反應。2天之後濾去催化劑，把反 應液濃縮至幹，得到了 0.03g(0.12mmol)(2S，4S)/(2R，4R)-2-氨基-4-苄基 -4-輕基戊二酸和0.06g(0.24mmo1) (2R，4S)/ (2S，4R)-2-氨基-4-苄基-4-羥基 戊二酸的混合物。

4-羥基-4-(4-羥基苯基曱基)-2-羥亞氨基戊二酸的合成 把3.18g氫氧化鉀溶解在10mL水中之後，加入1.0g(5.55mmol)4-羥基苯基丙酮酸和2.2g(16.7mmoI)草醯乙酸，在室溫反應72小時(反應 開始時的pH約13)。在反應液中加入1.54g(22.2mmol)羥胺鹽酸鹽，原 樣室溫反應10h。用6N鹽酸把pH調節為2.6，乙酸乙酯抽提，有機層鎂乾燥、濃縮至幹，得到4-羥基-4-(4-羥基 苯基甲基)-2-羥亞氨基戊二酸粗產物0.7g (2.47mmo1)。進而用甲醇和 甲苯重結晶，得到了 0.22g(0.78mmol)4-羥基-4-(4-羥基苯基曱基)-2-羥亞 氨基戊二酸晶體。 (NMR測定)
1H NMR (DMSO.cU S : 2.67 (d, J= 13.7 Hz, 1H) ， 2.89 (d, J= 13.7 Hz, 1H〉 ,2,95J= 12.5 Hz， 1H), 2.99 (d， J- 12.5 Hz， 1H), 6.59 (d， J- 8.0 Hz， 2H), 6.97 (A J= 8,0 Hz, 2H), 9.].1 (br s, IH)。
(分子量測定)
ESI-MS計算值C12H13N07=283.24，分析值281.93(MH》。
4_羥基_4-(4-羥基苯基甲基)-2-氨基戊二酸的合成 把0.06g(0.21 mmol) 4-羥基-4-(4-輕基苯基甲基)-2-羥亞氨基戊二 酸溶解在2.5mL的28%氨水中。加入0.04g的5%栽銠碳，在室溫和7.5 大氣壓的氫壓下反應。14h之後濾去催化劑，把反應液濃縮至幹，得到 了 0.044g(0.145mmo1) (2S，4S)/(2R，4R)- 4-羥基-4-(4-羥基苯基甲基)-2-氨 基戊二酸和0.021g(0.069mmo1) (2S,4R)/ (2R，4S) -4-輕基-4-(4-羥基苯基 甲基)-2-氨基戊二酸的混合物。。 (NMR測定)
!HIRMR(D2 0) S :1.89 (dd, J-11.9, 15.7 Hz， 0.68H) , 2.06 (dd, J-10.2 , 15.0 Hlz, 0.32H〉 ， 2.30 (dd, J- 3,3,15.0 Hz， 0.32H) , 2.51 (dd, J- 2.4 ,15,7 Hz, 0.68H〗，2,70 (d, J= 13,4 Hz, 0.68H), 2.83 (d, J= 13.4 Hz , 0.32H), 2.90 (d , J= 13.4啤'0.32H), 2.96 (d， J- 13.4 Hz' 0.68 H) ， 3,52 (dd, J= 2.4 , 11.9 Hz, 0.68H〗,3.84 (dd, J-3.3 , 10.2 Hz, 0.32H), 6,71 一 6.77 (m, 2H) ， 7.02 一 7.08 (ra' 2H|)。
(分子量測定)
ESI-MS計算值C12H15N06=269.26,分析值268,ll(MH-)。 <實施例15〉
584-羥基-4-(3-吲哚基甲基)-2-氧代戊二酸的合成之四 把2.45g氫氧化鈉溶解在209mL水中，加入12.30g(58.7mmol,純度 97.0重量％)巧|哚丙酮酸，使其溶解。在一邊保持反應體系的pH-ll— 邊在35'C的氮氣氛下，用2h的時間向此溶液加入47.61g的25重量。/。 氫氧化鈉水溶液和25.85g(293.5mmol)丙酮酸與25.85g水的混合液，然 後攪拌14h。這樣就以44.1%的(相對於吲味丙酮酸)收率得到了含有4-羥基-4-(3-吲哚基甲基)-2-氧代戊二酸的反應液。向其中加入3,60g的1N 鹽酸中和(pH-6.91),得到了 275mL的反應中和液。
取這樣得到的反應中和液168mL，通過填充了 840mL的合成吸附 劑(三菱化學製造，DIAION-SP207)的(直徑4.8cm )樹脂塔，以23.5mL/min 的流速通純水，收集1.7 2.9(L/L-R)，以收率66.3%得到高純度4-羥基 -4-(3-吲哚基甲基)-2-氧代戊二酸。
(NMR鐠)
1-NMR(400MHz, D20): S 3.03 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 3,11(d, 1H, J -14,6 Hz), 3.21(d， 1H, J= 18.1 Hz), 3,40 (d, 1H, J = 18,1 Hz), 7.06-7.15 (m, 3H〉, 7.39 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.66 (d, 1H, "7.8 HZ〉。
,3c-NMR(400MHz' D20〉 S35.43, 47.91, 77.28, 109.49, 112.05, 119.44, 119.67, 121.91, 125.42, 128.41， 136.21, 169.78, 181.43, 203.58。
(質量分析)
ES1-MS計算值C14H13NO6=291.07，分析值290.02(MH-)。 <實施例16〉
4-羥基-4-(3-巧l哚基甲基)-2-羥亞氨基戊二酸的合成之二 在lOmL飽和多灰酸鈉水溶液中，加入1.0g(4.92mmol)吲哚-3-丙酮 酸並使其溶解後，用25%氫氣化鈉水溶液把pH調節為12.55。加入 1.3g(14.8mmol)丙酮酸之後，用25 %氫氧化鈉水溶液把pH調節為12.6， 在室溫下反應2h。得到含有4-羥基-4-(3-吲哚基曱基)-2-氧代戊二酸的反 應液。 一邊用25。/。氬氧化鈉水溶液使其pH保持在中性附近， 一邊加入 1.37g(19.7mmol)羥胺鹽酸鹽，在室溫攪拌4h。用濃鹽酸把反應液調成 pH為酸性，乙酸乙酯把有機物抽提出來，有機層用飽和食鹽水洗淨，無水硫酸鎂乾燥、濃縮，得到殘渣。把得到的殘渣用28%氨水和乙醇重 結晶，得到0.52g(1.5mmo1，相對於吲哚-3-丙酮酸的收率為31 %) 4-羥基 一4-(3-吲哚基曱基)-2-羥亞氨基戊二酸晶體。 (NMR謙)
!H討MR(DMSO(U S :2.66 (s, 2H) , 2.89 (d， J= 14.4 Hz, 1H), 3.04 (d, J- 1" Hz, 1H), 6.89 一 6.94 (n], 1H), 6.97 一 7.03 (in, 1H) , 7.11 (d, J= 2,8 Hz， lit), 7.27 (d， J- 7,8 Hz, 1H〉, 7.53 (d' J- 7.8 Hz, 1H〉, 10.71 (br s， IH)。
(質量分析)
ESI-MS計算值C14H14N2O6=306.28，分析值305.17(MIT)。 <實施例17〉
4-羥基-4-(3H哚基甲基)-2-羥亞氨基戊二酸的合成之三 在98mL飽和碳酸鈉水溶液中，加入10.0g(49.2mmol)吲味-3-丙酮酸 並使其溶解後，用25。/。氫氧化鈉水溶液把pH調節為12.4。加入 16.3g(147.6mmol)丙酮酸鈉，在室溫下反應2h。得到含有4-羥基-4-(3-吲哚基甲基)-2-氧代戊二酸的反應液。 一邊用25%氫氧化鈉水溶液使其 pH保持在中性附近， 一邊加入13.7g(197mmol)羥胺鹽酸鹽，在室溫攪 拌4h。用濃鹽酸把反應液pH調成酸性，乙酸乙酯把有機物抽提出來， 有機層用飽和食鹽水洗淨，無水硫酸鎂乾燥、濃縮，得到殘渣。把得到 的殘渣用28%氨水和乙醇重結晶，得到5.51g(16.2mmo1，相對於吲哚-3-丙酮酸的收率為32%)4-羥基-4-(3-吲哚基甲基)-2-羥亞氨基戊二酸晶體。

與上述實施例16—樣，在10mL飽和碳酸鈉水溶液中，加入 .0g(4.92mmol)吲哚-3-丙酮酸並使其溶解後，用25%氫氧化鈉水溶液把 pH調節為12.7。加入1.3g(14，8mmol)丙酮酸之後，用25%氫氧化鈉水 溶液把pH調節為10.0，在室溫下反應6h。 一邊用25%氫氧化鈉水溶液 使其pH保持在中性附近， 一邊加入1,37g(19,7mmol)羥胺鹽酸鹽，在室 溫攪抨13h。用濃鹽酸把反應液pH調成為酸性，乙酸乙酯把有機物抽 提出來，有機層用飽和食鹽水洗淨，無水疏酸鎂乾燥、濃縮，得到殘渣。把得到的殘渣用HPLC分析，表明已經以約14%收率生成4-幾基-4-(3-吲哚基甲基)-2-羥亞氨基戊二酸。
<實施例19〉
4-羥基-4-(3-吲哚基甲基)-2-羥亞氨基戊二酸的合成之四 在917g的1.6重量％氫氧化鈉水溶液中，加入73，8g(352mmol)p引味 -3-丙酮酸並使其溶解後，在35。C下，用30%氫氧化鈉水溶液把反應液 的pH調節為11.1。用2h的時間滴入310.2g(1761mmol)的50%丙酮酸 水溶液，再反應4.5h，得到含有4-羥基-4-(3-吲哚基甲基)-2-氧代戊二酸 的反應液。 一邊用30。/o氫氧化鈉水溶液使其pH保持為7， 一邊加入 367.2g(2114mmol)的40%羥胺鹽酸鹽水溶液，在5。C攪拌17.5h。用濃鹽 酸把反應液調成pH為2，乙酸乙酯把有機物抽提出來，有機層用飽和 食鹽水洗淨，濃縮，得到殘渣。把得到的殘渣用60mL的28%氨水和 1350mL的2-丙醇重結晶，得到43.4g(142mmo1，相對於p引咮-3-丙酮酸 的收率為40%)4-羥基-4-(3-吲哚基甲基)-2-輕亞氨基戊二酸的二銨鹽。

(4S)-4-幾基-4-(3-吲哚基甲基)-2-羥亞氨基戊二酸的(R)-(+)-l-苯乙胺 鹽的製備
把44.7g(0.131mmol)4-幾基-4-(3-吲哚基甲基)-2-羥亞氨基戊二酸的 銨鹽在25'C溶解於500mL的水中之後，用25,5g的36%鹽酸把此水溶 液的pH調為2。用1300mL乙酸乙酯抽提此酸性溶液，然後用200mL 飽和食鹽水洗淨此乙酸乙酯溶液。在所得到的乙酸乙酯溶液中加入 500mL碳酸鈉水溶液(碳酸鈉13.9g，0.131mo1)，攪拌，把鹼水溶液和乙 酸乙酯分離。向所得到的鹼水溶液中加入23.1g的36%鹽酸，把液相的 pH調為2。向此酸性水溶液中滴入6.99g(57.6mmol)的(R)-(+)-l-苯乙胺， 25。C下攪拌lh。濾出得到的結晶，減壓乾燥，得到21.8g(47.8mmol)的 (4S)-4-羥基-4-(3-吲哚基甲基)-2-羥亞氨基戊二酸的(R)-(+)-l-苯乙胺鹽 (收率72.7%，光學純度87.40/。)。'H-NMR(400MIz' DMSO_d6) c; : 1.48 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 2.63(d' 1H' J = 14.0 Hz), 2.70(d, 1H' J- 14.0 Hz), 2.90 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 3.06 (d, 1H, J = 14,1 Hz), 4,40 (q, 1H, J - 6.8 Hz), 6,91-7.54 (m, IOH)。 ■

(4R)-4-羥基-4-(3-吲哚基曱基)-2-羥亞氨基戊二酸的(S)-(-)小苯乙胺 鹽的製備
在實施例20所得到的結晶過濾液中，滴入7.12g(58.7mmol)的 (S)-(-)-l-苯乙胺，25。C下攪拌lh。濾出得到的結晶，減壓乾燥，得到 23.8g(53.3mol)的(4R)-4-羥基-4-(3-吲哚基甲基)-2-羥亞氨基戊二酸的 (S)-(-)-l-苯乙胺鹽(收率81.1%,光學純度92.1%)。

(4S)-4-羥基-4-(3-吲哚基曱基)-2-羥亞氨基戊二酸銨鹽的製備 在25 。C下，把21. 8g(51 .Ommol)的(4S)-4-羥基-4-(3-吲咮基曱基)-2-羥亞氨基戊二酸的(R)-(+)-l-苯乙胺鹽加入到200mL水和18.5g的28%的 氨水中，使之溶解，進一步加入200mL甲苯，攪拌。把分出的水層加熱 到60。C，用2h向其中滴入900mL的2-丙醇。用5h把此2-丙醇水溶液 冷卻到10'C,在10'C攪拌10h。濾出所得到的結晶，減壓乾燥，得到 14.75g的(4S)-4-羥基-4-(3-吲哚基甲基)-2-羥亞氨基戊二酸銨鹽(收率 85.1%,光學純度99.0%)。 熔點205'C(分解)
比旋光度[a產D +13.4(c=1.00， H20)。
(4R)-4-羥基-4-(3-吲哚基甲基)-2-羥亞氨基戊二酸銨鹽的製備 與上迷實施例一樣，從23.8g(53.3mmol)的(4R)-4-羥基-4-(3-吲哚基 甲基)-2-羥亞氨基戊二酸的(S)-(-)-l-苯乙胺鹽得到16.2g的(4R)-4-羥基 4-(3-。引味基甲基)-2-羥亞氨基戊二酸銨鹽(收率89.3%,光學純度 99.9%)。
比旋光度[a〗 -13.6(c= 1.00, H20)。
62
ps,化)莫納汀的製備
把4.5g(13.1mmol)的(4S)-4-羥基-4-(3-吲哚基甲基)-2-羥亞氨基戊二 酸銨鹽溶解在100mL的28 %氨水中，加入3.4g的5 %栽銠碳(含50 %水)
在室溫下於10大氣壓(lMPa)的氫壓下進行反應。24h之後濾去催化劑: 把濾出液濃縮。在濃縮物中加入40mL的90%乙醇水，25'C下攪拌1.5h 濾出所析出的粗結晶，向此粗結晶中加入40mL的90%乙醇水，在25 'C攪拌1.5h。濾出所析出的精結晶，減壓乾燥，得到0.57g (1.84mmol)(2S，4S)莫納汀的銨鹽(收率14.1%，光學純度99.5%)。 ,HN)jR (400MHz, D20) S :2.06 (dd, J-11.8, 15.3Hz, 1H) , 2.67 (dd' J=
2.0, 15,2 Hz, III) , 3.08 (d, J- 1" l化，加，3.28 (d, J- 1" I 1H) ,3.63 (抓J= 2.2, 12,2 Hz,加,7,12 — 7.16 ", 1H) , 7.20 — 7.24 ( >, 2H) , 7.48 _ 7.49 (m, 1H) , 7.71 一 7.73 ", IH)。
ESI-MS計算值d4Hi6N20s-292.29,分析值291.28(MH-)。
<實施例25〉
(2S,4S)莫納汀的銨鹽的製備
把14,0g(41.1nmiol)的(4S)-4-羥基-4-(3-吲哚基曱基)-2-羥亞氨基戊二 酸的銨鹽溶解在120mL的28%氨水中，加入7.38g的5%栽銠碳(含50 %水)，在25'C下於lMPa的氫壓下進行反應。24h之後濾去催化劑，把 濾出液濃縮。在17.68g濃縮物中加入110mL的88%乙醇水，25。C下攪 拌19h。向濾出的所析出的粗結晶中加入15mL的水，溶解，再加入100mL 乙醇，在25。C攪拌1.5h。濾出所析出的精結晶，減壓乾燥，得到 4,94g(16.0mmol)(2S，4S)莫納汀的銨鹽(收率39.2%，光學純度99.9%)。

(2S，4S)莫納汀游離物的製備
把2.22g(7.18mmol)由上述實施例所得到的(2S，4S)莫納汀的銨鹽溶 解在4.5mL水和4.2mL(71.8mmol)乙酸的混合溶劑中，在25°C下用約3h 的時間向此溶解液中滴入50mL乙醇。進而攪拌0.5h，濾出所得到的結
63晶，減壓乾燥，得到1.93g(6.62mmol)的(2S，4S)莫納汀(收率92.20/0,銨 含量0.19重量％)。

用辛可尼丁代替實施例20中所用的光學活性胺，進行同樣的操 作，所得到的結晶的光學純度為0%。
<比較例2〉
用L-賴氨酸代替實施例20中所用的光學活性胺，得不到結晶。
用L-精氨酸代替實施例20中所用的光學活性胺，得不到結晶。 發明的效果
用本發明可以在工業上以良好的效率製造作為甜味料或醫藥品等 的製備中間體有用的、以莫納汀為代表的穀氨酸化合物。進而，用本發 明可以在工業上以良好的效率製造光學活性莫納汀。
權利要求
1. 下述式(7)表示的穀氨酸化合物或其鹽的製造方法，其特徵在於，使下述式(1)表示的丙酮酸化合物與下述式(2)表示的草醯乙酸進行交叉醛醇反應和脫羧反應、或者使所述丙酮酸化合物(丙酮酸除外)與下述式(2』)表示的丙酮酸進行交叉醛醇反應，在得到以下述式(4)表示的氧代戊二酸化合物或其鹽之後，把此氧代戊二酸化合物或其鹽中的羰基變換成氨基，所述丙酮酸化合物、草醯乙酸和丙酮酸為各自的鹽形態也行，在上述式中，R1表示選自烷基、芳基、芳烷基和含雜環烴基中的基團，R1可以具有選自滷原子、羥基、碳原子數1～3的烷基、碳原子數1～3的烷氧基和氨基中的至少1種取代基。
2.根據權利要求1所述的製造方法，其中，由下述式(5)表示的胺 化合物或其鹽與氧代戊二酸化合物或其鹽作用得到以下迷式(6)表示的 戊二酸化合物或其鹽，然後把它進行還原反應，由此而使式(4)表示的氧 代戊二酸化合物或其鹽中的羰基變換成氨基，formula see original document page 3 (6)在上迷式中，W表示選自烷基、芳基、芳烷基和含雜環烴基中的基團，R匸表示氫原子以及選自烷基、芳基和芳烷基中的基團，W可具有選 自卣原子、羥基、碳原子數1 3的烷基、碳原子數1~3的烷氧基和氨基 中的至少1種取代基。
3. 根椐權利要求1所述製造方法，其中，通過使氧代戊二酸化合 物或其鹽進行還原氨基化反應，使式(4)表示的氧代戊二酸化合物或其鹽 中的羰基變換成氨基。
4. 根據權利要求1~3所述的製造方法，其中，所迷交叉醛醇反應 在pH10 M範圍進行。
5. 下述式(4)表示的氣代戊二酸化合物或其鹽的製造方法，其特徵交叉醛醇反/和脫羧反應、i者使所述丙酮酸:化合物(丙酮酸除夕卜)與下 迷式(2，)表示的丙酮酸進行交叉醛醇反應，所述丙酮酸化合物、草醯乙 酸和丙酮酸為各自的鹽形態也行，formula see original document page 3formula see original document page 4在上述式中，W表示選自烷基、芳基、芳烷基和含雜環烴基中的基 團，W可具有選自卣原子、羥基、碳原子數1 3的烷基、碳原子數1~3 的烷氧基和氨基中的至少1種取代基。
6. 根據權利要求5所述的製造方法，其中，所述交叉醛醇反應在 pH10 M範圍進行。
7. 下述式(7)表示的穀氨酸化合物或其鹽的製造方法，其特徵在於， 用下述式(5)表示的胺化合物或其鹽對下式(4)表示的氧代戊二酸化合物 或其鹽作用，得到下述式(6)表示的戊二酸化合物或其鹽，然後使它進行 還原反應，formula see original document page 4formula see original document page 5在上述式中，R表示選自烷基、芳基、芳烷基和含雜環烴基中的基 團，W表示氫原子以及選自烷基、芳基和芳烷基中的基團，R"可具有選 自卣原子、羥基、碳原子數1 3的烷基、碳原子數1~3的烷氧基和氨基 中的至少1種取代基。
8.下述式(7)表示的穀氨酸化合物或其鹽的製造方法，其特徵在於， 使下述式(4)表示的氧代戊二酸化合物或其鹽進行還原氨基化反應，formula see original document page 5在上述式中，Ri表示選自烷基、芳基、芳烷基和含雜環烴基中的基 團，W可具有選自滷原子、羥基、碳原子數1 3的烷基、碳原子數1 3 的烷氧基和氨基中的至少1種取代基。
9,下述式(4，)表示的4-羥基-4-(3-吲哚基甲基)-2-氧代戊二酸或其鹽 的製造方法，其特徵在於，使下述式(l，)表示的吲哚-3-丙酮酸與下述式 (2)表示的草醯乙酸進行交叉醛醇反應和脫羧反應，或者使其與下迷式(2') 表示的丙酮酸進行醛醇反應，所述。引味-3-丙酮酸、草醯乙酸和丙酮酸為各自的鹽形態也行，formula see original document page 5OH 14'
10. 根據權利要求9所述的製造方法，其中，所述交叉醛醇反應在 pH10 4範圍進行。
11. 下述式(7，)表示的莫納汀或其鹽的製造方法，其特徵在於，使 下述式(4，)表示的4-羥基-4-(3-吲哚基甲基)-2-氧代戊二酸或其鹽與下述 式(5)表示的胺化合物或其鹽作用，得到以下述式(6，)表示的戊二酸化合 物或其鹽，然後使它進行還原反應，H在上迷式中，W表示氫原子以及選自烷基、芳基和芳烷基中的取代基。
12.下迷式(7，)表示的莫納汀或其鹽的製造方法，其特徵在於，使下述式(4，)表示的4-羥基-4-(3-吲哚基甲基)-2-氧代戊二酸化合物或其鹽 進行還原氨基化反應，formula see original document page 7
13.下述式(8)表示的光學活性莫納汀或其鹽的製造方法，其特徵在於，包含下述工序a~c，formula see original document page 7(8) [式中，*為不對稱中心，獨立地表示R-或S-構型。]工序a是把以下述式(9)表示的戊二酸化合物與下述式(10)表示的光學活性胺反應形成非對映體鹽，並由晶析把所述非對映體鹽分離而得到以下述式(ll)表示的光學活性戊二酸化合物鹽的工序；formula see original document page 7(9) [式中，W表示氫原子、烷基、芳基或芳烷基，波紋線的鍵表示包括了 R-構型和S-構型兩者。]formula see original document page 7(10)[式中，R3、 R4、 R5、 RG和R 各自獨立，表示氫原子或碳原子數1~3 的烷基，*為不對稱中心，表示R-或S-構型。] formula see original document page 8(11)[式中，R2、 R3、 R4、 R5、 116和117的含義與前面相同，式中的*為 不對稱中心，獨立地表示R-或S-構型。]工序b是把上述式(ll)表示的光學活性戊二酸化合物鹽根椐需要而 分解或者與其它鹽的交換，由此得到以下述式(12)表示的光學活性戊二 酸化合物或其鹽(上迷式(l l)表示的光學活性戊二酸化合物鹽除外)之後， 把其烷氧亞氨基或輕亞氨基變換成氨基，從而生成以下述式(13)表示的 莫納汀或其鹽的工序；(12)0H 賴！[式中，W表示氫原子、烷基、芳基或芳烷基，式中*為不對稱中心, 表示R-構型或S-構型。]U3) formula see original document page 8[式中，*為不對稱中心，表示R-構型或S-構型，波鄉丈線的鍵表示包 括了 R-構型和S-構型兩者。]以及工序c是把上述式(13)表示的莫納汀或其鹽用水與醇的混合溶 劑晶析而得到上述式(8)表示的光學活性莫納汀或其鹽的工序。
14.下述式(8)表示的光學活性莫納汀及其鹽的製造方法，其特徵在 於，包括下述工序b和c為特徵，formula see original document page 9(8)[式中，*為不對稱中心，獨立地表示R-或S-構型。] 工序b是把下述式(ll)表示的光學活性戊二酸鹽經根據需要的分解 或者與其它鹽的交換，得到以下述式(12)表示的光學活性戊二酸化合物 或其鹽(上述式(l l)表示的光學活性戊二酸化合物鹽除外)之後，把其烷氧 亞氨基或羥亞氨基變換成氨基，從而生成以下述式(13)表示的莫納汀或 其鹽的工序；(川[式中，W表示氫原子、烷基、芳基或芳烷基，R3、 R4、 R5、 116和 W各自獨立地表示氫原子或碳原子數l 3的烷基，*為不對稱中心，獨 立地表示R-或S-構型。][式中，W表示氫原子、烷基、芳基或芳烷基，*為不對稱中心，表 示R-或S-構型。]—. 00H(13)[式中，*為不對稱中心，表示R-或S-構型，波紋線的鍵表示包括了 R-構型和S-構型兩者。]以及工序c是把上述式(13)表示的莫納汀或其鹽用水與醇的混合溶 劑晶析而得到上述式(8)表示的光學活性莫納汀或其鹽的工序。
15.下述式(8)表示的光學活性莫納汀或其鹽的製造方法，其特徵在於，把下述式(13)表示的莫納汀的鹽用水與醇的混合溶劑晶析,[式中，*為不對稱中心，表示R-構型或S-構型，波紋線的鍵表示包括了 R-構型和S-構型兩者。]formula see original document page 10(8)[式中，*為不對稱中心，獨立地表示R-或S-構型。]。
16.下迷式(11)表示的光學活性戊二酸化合物鹽的製造方法，其特徵 在於，使下迷式(9)表示的戊二酸化合物與下述式(10)表示的光學活性胺 反應形成非對映體鹽，並通過晶析把所述非對映體鹽分離，(9)formula see original document page 10[式中，W表示氫原子、烷基、芳基或芳烷基，波紋線的鍵表示包 括了 R-構型和S-構型兩者。] R3 NH，formula see original document page 10[式中，R3、 R4、 R5、 116和117各自獨立，表示氬原子或碳原子數1~3 的烷基，*為不對稱中心，表示R-或S-構型。]OH NORz^ n (")[式中，W表示氫原子、烷基、芳基或芳烷基，R3、 R4、 R5、 W和 尺7各自獨立，表示氫原子或碳原子數1~3的烷基，*為不對稱中心，獨 立地表示R-或S-構型。]。
17.下述式(12)表示的光學活性戊二酸化合物或其鹽(上述式(11)表示的光學活性戊二酸化合物鹽除外)的製造方法，其特徵在於，使下述式(Il)表示的光學活性戊二酸化合物鹽分解或使其與其它的鹽進行交換， I 3 亂R- " ("》[式中，W表示氫原子、烷基、芳基或芳烷基，R3、 R4、 R5、 W和W各自獨立，表示氫原子或碳原子數1~3的烷基，*為不對稱中心，獨立地表示R-或S-構型。]002)[式中，W表示氫原子、烷基、芳基或芳烷基，*為不對稱中心，表 示R-或S-構型。]。
18.下述式(13)表示的莫納汀或其鹽的製造方法，其特徵在於，把下 述式(ll)表示的光學活性戊二酸化合物鹽經根據需要的分解或與其它的 鹽交換形成以下述式(12)表示的光學活性戊二酸化合物或其鹽(上迷式 (ll)表示的光學活性戊二酸化合物鹽除外)之後，進行把其烷氧亞氨基或 鞋亞氨基變換成氨基的反應， 3 ，HZ("》[式中，W表示氫原子、烷基、芳基或芳烷基，R3、 R4、 R5、 W和 W各自獨立，表示氬原子或碳原子數1~3的烷基，*為不對稱中心，獨 立地表示R-或S-構型。]H (12》[式中，W表示氫原子、烷基、芳基或芳烷基，*為不對稱中心，表 示R-或S-構型。]H[式中，*為不對稱中心，表示R-或S-構型，波紋線的鍵表示包括了 R-構型和S-構型兩者。]。
19.下述結構(7，)表示的莫納汀(包括鹽形態)的製造方法，其特徵在 於，經過權利要求1~8中的任何一項中所述的方法，
20.以下述式或式(4，)、 (6，)、 (7")、 (U)、 (12)、 (14)、 (15)、 (16)或(17) 表示的化合物(包括鹽形態)，式中，W表示氫原子、烷基、芳基或芳烷 基，R3、 R4、 R5、 116和117各自獨立，表示氫原子或碳原子數1 3的烷 基，*為不對稱中心，獨立地表示R-或S-構型，formula see original document page 13formula see original document page 13
21. 根椐權利要求20所述的化合物，其用式(4，)或其鹽表示。
22. 根據權利要求20所述的化合物，其用式(6')或其鹽表示。
23. 根據權利要求20所述的化合物，其是鈉鹽、鍾鹽、鋰鹽、鎂鹽、 4丐鹽、銨鹽或二環己基銨鹽。
24. 根據權利要求22所述的化合物，其是鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、鎂鹽、 4丐鹽、銨鹽或二環己基銨鹽。
25. 根據權利要求23所述的化合物，其是鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、鎂鹽、 媽鹽、銨鹽或二環己基銨鹽。
26. 根據權利要求22所述的化合物，其中，W表示氫原子。
27. 根據權利要求22所迷的化合物，其中，W表示烷基。
28. 根椐權利要求22所迷的化合物，其中，W表示芳基。
29. 根據權利要求22所述的化合物，其中，W表示芳烷基。
全文摘要
本發明涉及提供在工業上有效製造對作為甜味料或醫藥品等的製備中間體有用的、以莫納汀為代表的穀氨酸化合物的製造方法、為此所用的製備中間體的製造方法和其中所含有的新型中間體以及光學活性莫納汀的製造方法、為此所用的製備中間體的製造方法和其中所含有的新型中間體等。提供了以通過由特定的丙酮酸化合物與草醯乙酸或丙酮酸的交叉醛醇反應而縮合、根據需要而進行脫羧反應，製造作為目標穀氨酸化合物的前體的氧代戊二酸化合物，進而把所得到的氧代戊二酸化合物的羰基轉換為氨基，以製造由莫納汀為代表的穀氨酸化合物(包括它們的鹽形態)的製造方法。
文檔編號C07D209/20GK101450907SQ20091000132
公開日2009年6月10日 申請日期2002年11月29日 優先權日2001年12月27日
發明者森健一, 河原滋, 竹本正, 網野裕右, 船越直 申請人:味之素株式會社