一种放化療增敏劑——甘氨雙唑酸葡甲胺鹽及其製法和用途的製作方法

2023-10-09 23:18:14

專利名稱：一种放化療增敏劑——甘氨雙唑酸葡甲胺鹽及其製法和用途的製作方法
技術領域：
本發明屬於醫藥技術領域，涉及一种放化療增敏劑——甘氨雙唑酸的葡甲胺加成鹽的化合物及其製法和用途.
背景技術：
放射和化學治療是腫瘤病治療中的重要方法，放化療效果的好壞直接影響著患者的康復和生存期，影響放射和化學治療的療效的因素很多，其中一個重要原因是腫瘤組織中含有10～50％的乏氧細胞，這些乏氧細胞對射線和化療藥物的耐受性比腫瘤中的有氧細胞和正常細胞強大約3倍，對射線及化療藥物有明顯抗拒作用，因此，在常規放化療劑量治療時，乏氧細胞不能被有效殺死而成為腫瘤轉移和存活的「避護所」，這是腫瘤放化療效果不理想的主要原因，也是導致或加速導致腫瘤轉移和復發的根源.放化療增敏劑就是這樣一種化學物質，它能增強射線和化療藥物對腫瘤的乏氧細胞的殺滅作用，而對有氧的正常組織一般損傷較小。
中國發明專利號89102182.5公開了一种放化療增敏劑——甲硝唑氨酸的製備方法，採用氨三乙酸與甲硝唑在一定條件和環境下進行雙酯化反應而生成。由於甲硝唑氨酸(又稱作甘氨雙唑酸)的水溶性差，在藥物製備和應用上十分不便，為了提高其水溶性，臨床上採用甲硝唑氨酸的鈉鹽應用於臨床治療，甲硝唑氨酸鈉(CMNa)又稱作甘氨雙唑鈉，其注射劑已由國家食品藥品監督管理局批准上市，甘氨雙唑鈉的化學名為N，N-雙[(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)-乙氧羰甲基]甘氨酸鈉，其分子結構如下
注射用甘氨雙唑鈉是創新的硝基咪唑類放、化療增敏劑類藥物，對乏氧細胞有確切的放射增敏效果，甘氨雙唑酸的親電子基團能捕獲腫瘤細胞受損靶分子(核酸和蛋白質)上的電子，使其形成陽離子自由基，固定損傷，加速腫瘤細胞死亡，另外，還能抑制DNA修復酶，特別是聚合酶β，抑制腫瘤細胞潛在致死性損傷修復(PLDR)和亞致死性損傷修復(SLDR)，徹底殺滅照射後的腫瘤細胞，減少腫瘤的復發和轉移。已批准上市的注射用甘氨雙唑鈉使用時用生理鹽水溶解後靜脈滴注，其在體內的代謝主產物為甲硝唑，但是應當注意，甲硝唑在鈉鹽攝入量過多的情況下會引起鈉瀦留而引起體內電解質代謝紊亂，甘氨雙唑鈉本身即是鈉鹽結構，而且使用時又需要用生理鹽水溶解，這就有可能在使用甘氨雙唑鈉時產生某些潛在的、不可預見的副作用。
本發明的目的是提供一種能增加腫瘤乏氧細胞對放、化療的敏感度，增加放化療對其殺滅作用的化學藥物，這種藥物不僅具有較好的水溶性，而且屬於甘氨雙唑酸的非金屬鹽結構，避免了使用藥物時過多攝入鈉而產生的某些副作用。

發明內容
本發明所涉及的放化療增敏劑是甘氨雙唑酸的葡甲胺鹽衍生物——甘氨雙唑酸葡甲胺鹽，以及甘氨雙唑酸葡甲胺鹽的製備方法和用途.
有關葡甲胺的情況葡甲胺化學名為1-脫氧-1-(甲氨基)-D-山梨醇，分子式C7H17NO5，葡甲胺分子中存在有鹼性基團，是一種安全無毒的游離鹼類化合物，在醫藥工業中常用作助溶劑，其水溶液呈鹼性，在多種藥物處方中均作為輔助藥物添加，而且葡甲胺還具有良好的解毒功能的藥理作用.在藥物中，葡甲胺常和膽影酸、泛影酸、異泛影酸、釓噴酸等化合物結合成加成鹽形式，製成造影劑膽影葡胺、泛影葡胺、碘他拉葡胺、釓噴酸雙葡胺等，用於對X射線和磁共振成像時加強顯影主藥物對電磁波的敏感.
甘氨雙唑酸分子結構中存在有酸性中心，本發明人創造性地將甘氨雙唑酸與具有鹼性基團的葡甲胺結合而製成甘氨雙唑酸葡甲胺鹽，甘氨雙唑酸葡甲胺鹽的結構式如下 分子式為[C18H23N7O10].a[C7H17NO5]，其中a是與甘氨雙唑酸成鹽的葡甲胺的分子數，亦即甘氨雙唑酸葡甲胺鹽中兩個活性中心葡甲胺與甘氨雙唑酸的摩爾數之比，a的取值範圍為0.01～50，a的值可以是小數，也可以是整數。在製備時，控制甘氨雙唑酸和葡甲胺的投料反應量，可控制a的值不同，製得不同成鹽比例的甘氨雙唑酸葡甲胺鹽。
特別的，由於甘氨雙唑酸分子中只有一個-COOH的酸性基團，葡甲胺分子中也只有一個-NH-基的鹼性基團，因此甘氨雙唑酸與葡甲胺更容易以1∶1的分子數配比成鹽，即a＝1時的成鹽形式，這時其分子結構式如下(見下頁)
由於基團之間會發生電荷轉移，上面的分子結構式還可以表示為 本發明的甘氨雙唑酸葡甲胺鹽屬於複合鹽結構，其製備方法是將甘氨雙唑酸與葡甲胺在合適的溶劑中充分混合，使甘氨雙唑酸與葡甲胺在液體環境中接觸而成鹽，再將溶劑通過過濾或蒸發或冷凍乾燥等方法而除去，即得到固體形態的甘氨雙唑酸葡甲胺鹽。在製備時，調控甘氨雙唑酸和葡甲胺的投料反應量及操作方法，可製得不同成鹽比例的甘氨雙唑酸葡甲胺鹽。
另外，本發明領域內的技術人員可以理解到，本發明的甘氨雙唑酸葡甲胺鹽在結晶過程中，為保持特有的晶體結構，會含有結晶水，因此，本發明的甘氨雙唑酸葡甲胺鹽還包括其結晶水合物。
至於甘氨雙唑酸的製備方法，專利號為89102182.5的專利文獻提供了一種簡便的合成方法以吡啶為溶劑，以醋酸酐為脫水劑使氨三乙酸脫水生成中間產物氨三乙酸酐，氨三乙酸酐再與甲硝羥乙唑進行酯化反應生成甘氨雙唑酸。為了規避該專利所保護的製備方法，本發明採用對脫水和酯化反應具有催化作用的二甲基甲醯胺為溶劑載體進行反應合成甘氨雙唑酸，簡要如下在二甲基甲醯胺液體的存在下，乙酸酐和氨三乙酸加熱反應，使氨三乙酸脫水成氨三乙酸酐，氨三乙酸酐進一步與甲硝唑進化酯化反應，即生成甘氨雙唑酸，精製純化即得純品的甘氨雙唑酸固體。
本發明甘氨雙唑酸葡甲胺鹽對特定腫瘤乏氧細胞損傷修復的阻斷作用，可用於放射治療和化學治療中作增敏劑。
本發明甘氨雙唑酸葡甲胺用於製備腫瘤放射治療和化學治療中作增敏劑的藥物，採用恰當的藥用輔料和製備方法，可製成任何藥物上可以接受的藥物劑型，包括注射使用的注射液、注射用粉針劑；口服使用的片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、口服液體劑；外用的乳液、膏霜劑；經口腔或舌下給藥的口含片劑等.在上述製劑中，還包括通過使用或不使用器械，或者通過其它載體製成強化或延遲藥物作用，達到即釋或緩釋的目的，還包括使藥物在人體特定部位吸收的製劑或使用方法，如在十二指腸、腸、胃等部位的吸收.
本發明甘氨雙唑酸葡甲胺鹽的積極效果是，為甘氨雙唑酸在藥物上的應用提供了新的化合物形式，開拓了甘氨雙唑酸的應用範圍；而且甘氨雙唑酸葡甲胺鹽的水溶性較好，作為腫瘤放化療增敏劑使用更方便；再者，甘氨雙唑酸葡甲胺鹽屬於非鈉離子鹽，避免了由於過量鈉的攝入而引起鈉瀦留使體內電解質代謝紊亂等不良反應的發生；另外，葡甲胺還可能在某種程度上能夠促進甘氨雙唑酸使腫瘤乏氧細胞對射線的敏感性，有一定的藥效促進作用；還有，葡甲胺有一定的解毒作用，還能夠減輕放化療藥物對身體的損害作用.
具體實施例方式
通過對甘氨雙唑酸葡甲胺(1∶1成鹽結構)的製備及其藥物製劑來進一步說明本發明，但並不表示實施例對本發明的限制.
實施例一甘氨雙唑酸的製備
1.氨三乙酸脫水成酐取1mol氨三乙酸，於2000ml三口反應瓶中在1000ml二甲基甲醯胺為溶劑載體進行反應，在適量乙酸酐的存在下，於30～50℃漸調控溫度下攪拌反應約5小時，使氨三乙酸脫水成氨三乙酸酐。
2.與甲硝唑酯化反應在上述混合液中加入1.7mol的甲硝唑，於40～45℃攪拌反應4～6小時，使氨三乙酸酐與甲硝唑進行酯化反應。
3.精製除去2中液體成份，得到含甘氨雙唑酸粗品的混合物，用蒸餾水調製成混懸液，調節pH值約3.8使甘氨雙唑酸析出後過濾，水清洗濾餅數次後用乙醇溶解，脫色，過濾後將母液置冰箱使甘氨雙唑酸沉澱，過濾後烘乾即製得甘氨雙唑酸精品。
實施例二甘氨雙唑酸葡胺的製備方法一.取按上面方法製備的甘氨雙唑酸0.5mol溶解於600ml藥用乙醇中，另取0.5mol葡甲胺用適量乙醇調製成混懸液，或用適量蒸餾水溶解後滴注至甘氨雙唑酸的乙醇溶液中，於35℃保溫攪拌30min後逐漸降至室溫，料液靜置於冰箱過夜後抽濾，清洗濾餅後真空乾燥即得甘氨雙唑酸葡甲胺鹽(1∶1)，亦可稱為甘氨雙唑葡胺。
方法二.取甘氨雙唑酸0.5mol，用少量乙醇浸潤後加入1200ml蒸餾水調製成混懸液狀態，攪拌。另取0.5mol葡甲胺用適量蒸餾水溶解後緩慢加入甘氨雙唑酸的水混懸液中，升溫攪拌至甘氨雙唑酸全部溶解呈澄清溶液，降溫並將料液置於冰箱冷卻使結晶析出後抽濾，清洗濾餅後真空乾燥即得甘氨雙唑葡胺。
實施例三甘氨雙唑葡胺凍乾粉針劑的製備取蒸餾水適量加熱至40℃左右，加入適量凍幹賦形劑甘露醇和甘氨雙唑葡胺300克，攪拌至全部溶解，加入針用活性炭混勻後靜置15分鐘，濾除活性炭後調節溶液pH值約7.5，微孔濾膜濾過，分裝至1000瓶西林瓶內，移入冷凍乾燥儀按冷凍乾燥製備工藝進行凍幹，即製得注射用甘氨雙唑葡胺凍乾粉針劑，每瓶含甘氨雙唑葡胺300mg。
權利要求
1.甘氨雙唑酸與葡甲胺的加成鹽化合物。
2.根據權利要求1所述的甘氨雙唑酸葡甲胺鹽，其特徵是具有以下分子結構式 其中a是與甘氨雙唑酸成鹽的葡甲胺的分子數，a的取值範圍為0.01～50。
3.根據權利要求1所述的甘氨雙唑酸葡甲胺鹽，其特徵是甘氨雙唑酸與葡甲胺以1∶1的分子數配合成鹽，其分子結構式如下
4.根據權利要求1至3中任何一項所述的甘氨雙唑酸葡甲胺鹽，其特徵是甘氨雙唑酸葡甲胺鹽還包括其結晶水合物。
5.根據權利要求1至3中任何一項所述的甘氨雙唑酸葡甲胺鹽，其製備方法包括使甘氨雙唑酸和葡甲胺在液體環境中接觸。
6.甘氨雙唑酸葡甲胺鹽用於放射治療和化學治療中作增敏劑使用的用途。
7.根據權利要求5所述的藥物，其特徵是採用恰當的藥用輔料和製備方法，可製成任何藥物上可以接受的藥物劑型。
全文摘要
本發明涉及一种放化療增敏劑——甘氨雙唑酸的葡甲胺加成鹽化合物及其製法和用途。甘氨雙唑酸葡甲胺鹽屬於甘氨雙唑酸的非金屬鹽化合物，其製備方法是使甘氨雙唑酸與葡甲胺在液體環境中充分混合接觸而成鹽。本發明甘氨雙唑酸葡甲胺鹽具有較好的水溶性，為甘氨雙唑酸在藥物上的應用提供了新的化合物形式，開拓了甘氨雙唑酸的應用範圍，促進了甘氨雙唑酸的藥用效果。
文檔編號C07D233/00GK1580048SQ20041004449
公開日2005年2月16日 申請日期2004年5月15日 優先權日2004年5月15日
發明者楊喜鴻 申請人:楊喜鴻