複方甘草酸及其鹽的腸溶製劑及其製備方法
2023-10-09 23:18:44
專利名稱：複方甘草酸及其鹽的腸溶製劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，確切地說是主要由甘草酸或其鹽或甘草酸及其鹽的脂質配位體和胺基酸組成的腸溶製劑，並公開了其製備方法。
背景技術：
甘草酸又稱甘草皂苷，屬三萜皂苷，是甘草的主要活性成分，主要有α和β兩種構型。具有抗病毒、抗炎、免疫調節等活性，臨床上用於治療慢性肝炎、皮疹等多種疾病，收到了良好療效。目前國內外已有一些甘草酸及其鹽的製劑上市，有單方製劑，也有與胺基酸組成的複方製劑。複方製劑中的胺基酸本身也具有解毒、抗變態反應作用，同時可抵消甘草酸水鈉瀦留的副作用。然而，甘草酸是高極性、親水性大分子，在酸性條件下易形成不溶性的分子聚集體，影響甘草酸及其鹽在胃腸道內吸收。普通口服甘草酸及其鹽的製劑在胃酸環境下容易結團，造成生物利用度低的缺點。為解決上述問題，目前已有甘草酸及其鹽的單方腸溶製劑報導，見專利CN 1569005A，然而複方的甘草酸及其鹽的腸溶製劑還未見報導。
磷脂是含磷酸根的脂類物質的總稱，包括有卵磷脂(PC)、腦磷脂(PE)、肌醇磷脂(PI)和磷脂酸(PA)等。它們是生物膜的基本成分，廣泛存在於自然界的動、植物的種子中，具有來源廣、無毒等優點。藥物製劑中常用的磷脂主要是屬於天然磷脂類的大豆磷脂和蛋黃磷脂。磷脂具有乳化、分散、助滲、潤溼等特性，並與細胞表面有較強的親和性，在藥劑中用作分散劑、表面活性劑、穩定劑、前提藥物載體等，可作為藥物輔料來增強藥物活性，降低藥物毒性，提高藥物穩定性，使藥物靶向釋放到病灶區，延長藥效，利於藥物吸收，提高生物利用度的作用。
磷脂與很多類型的天然成分和天然提取物有特殊的親和力，二者可結合形成主要以氫鍵相結合的脂質配位體(或稱藥物磷脂絡合物或磷脂複合物)。茹仁萍等(中國現代應用藥學雜誌，2000，17(3)241～242)在隋性溶劑中將甘草酸與磷脂醯膽鹼形成配位體，配位體的顏色為黃色粉末，其脂溶性增強，抗肝損作用明顯增強，優於甘草酸。因此，將甘草酸及其鹽的脂質配位體與胺基酸組成複方製劑，可提高療效，降低副作用。
發明內容
本發明的目的在於提供一種複方甘草酸及其鹽的腸溶製劑及其製備方法。
本發明的特徵是主要由甘草酸或其鹽或甘草酸及其鹽的脂質配位體和胺基酸組成。甘草酸或其鹽或甘草酸及其鹽的脂質配位體與胺基酸的重量比為0.1∶10～10∶0.1。
所述的甘草酸或其鹽包括α構型和β構型；甘草酸鹽為甘草酸的銨鹽、鎂鹽、鈉鹽、鉀鹽、鋅鹽。優選甘草酸銨鹽，包括甘草酸單銨和甘草酸二銨。
所述的胺基酸包括甘氨酸、DL-蛋氨酸、L-半胱氨酸等，可以是一種，也可以是兩種及兩種以上按不同比例混合使用。
甘草酸及其鹽的脂質配位體可以按文獻方法製備。
所述的腸溶製劑包括腸溶片劑、腸溶膠囊劑、腸溶顆粒劑。
本發明的製備方法為將甘草酸或其鹽或甘草酸及其鹽的脂質配位體和胺基酸按比例混合，加入輔料，按藥劑學中通用的製備腸溶製劑的方法製備而成。
輔料為藥劑學中通用的藥用輔料，按作用可以分為稀釋劑、表面活性劑、抗氧化劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑等，包括澱粉及其衍生物、乳糖、甘露醇、磷脂、十二烷基硫酸鈉、亞硫酸鈉、低取代-羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、微晶纖維素、聚乙二醇、微粉矽膠、硬脂酸鎂等。
本發明製備方法的另一特徵是輔料中可以使用磷脂，磷脂包括大豆磷脂、蛋黃卵磷脂和氫化卵磷脂等；磷脂的加入方式有多種，①可以將磷脂粉碎後直接加入到粉碎後的原輔料中，再混合；②也可以將磷脂與甘草酸及其鹽、胺基酸、可溶性輔料等混合後再一同粉碎，③也可以將磷脂溶解於有機溶劑中加入到原輔料中混合；④也可以將磷脂溶解於有機溶劑中，加入適量的水，再加入水溶性的原輔料，溶解後再除去有機溶劑，乾燥粉碎後在與其他原輔料混合；⑤也可以將磷脂與甘草酸及其鹽溶解於有機溶劑中，乾燥粉碎後在與其他原輔料混合；有機溶劑包括乙醇、丙酮、氯仿、甲醇、四氫呋喃、乙酸乙酯等，也可以是兩種或兩種以上的有機溶劑的混合溶劑。
本發明的優點在於1、腸溶製劑可以避免甘草酸及其鹽在胃酸環境對其的影響。
2、處方中加入磷脂，由於磷脂具有乳化、分散、助滲、潤溼等特性，並與細胞表面有較強的親和性，有利於藥物吸收，提高生物利用度的作用。
以下實施例用於進一步說明本發明，但絕不是對其範圍的限制。
實施例1處方組分 1000粒用量甘草酸單銨35g甘氨酸25gDL-蛋氨酸 25g大豆卵磷脂70g預膠化澱粉95g微粉矽膠 3g製備方法將處方量的甘草酸單銨、甘氨酸、DL-蛋氨酸、預膠化澱粉混合均勻；稱取處方量的大豆卵磷脂加到適量的乙醇中，溶解後加入上述已混勻的原輔料，混合均勻後，回收乙醇，乾燥，粉碎，過60目篩後，加入處方量的微粉矽膠，混勻，經中間體含量檢測合格後，灌裝於腸溶膠囊，得本發明的複方甘草酸單銨腸溶膠囊。
實施例2處方組分 1000片用量甘草酸單銨 35g甘氨酸 25gDL-蛋氨酸25g大豆卵磷脂 70g預膠化澱粉 95g低取代羥丙基纖維素 適量硬脂酸鎂 2g製備方法將處方量的甘草酸單銨、豆卵磷脂加入到適量的乙醇中，溶解後回收乙醇，乾燥，粉碎，過80目篩後，再加入處方量的甘氨酸、DL-蛋氨酸、預膠化澱粉混合均勻；加入適量的10％低取代羥丙基纖維素，制軟材，過20目篩制粒，溼粒乾燥後加入處方量的硬脂酸鎂，整粒，經中間體含量檢測合格後壓製成素片；素片置於包衣鍋中，用腸溶衣衣料包衣，得本發明的複方甘草酸單銨腸溶片。
實施例3處方甘草酸鉀 50g甘氨酸 150gL-鹽酸半胱氨酸 25g大豆卵磷脂 75g聚乙二醇6000 適量製備方法將處方量的甘草酸鉀、甘氨酸、L-鹽酸半胱氨酸、豆卵磷脂混合均勻後一同粉碎，過100目篩；以上原輔料加入快速攪拌制粒機中，加入100g熔融聚乙二醇6000適量，攪拌制粒；將顆粒置於流化床中，通入熱空氣，使之懸浮流化，然後將腸溶衣溶液通過流化床頂部的噴嘴霧化連續加入流化床，持續進行熱風乾燥，溶液噴完後停止加熱，冷卻出料，得本發明的腸溶顆粒(或稱腸溶微丸)。將上述腸溶顆粒，灌裝於膠囊，得本發明的含有腸溶顆粒的膠囊劑。
實施例4處方組分 1000粒用量甘草酸二銨 30g甘氨酸 200g預膠化澱粉 適量製備方法將處方量的甘草酸二銨、甘氨酸及適量的預膠化澱粉混合均勻；經中間體含量檢測合格後，灌裝於腸溶膠囊，得本發明的複方甘草酸二銨腸溶膠囊。
實施例5處方組分1000片用量甘草酸鎂50gL-鹽酸半胱氨酸 25g蛋黃卵磷脂 150g乳糖120g亞硫酸鈉5g十二烷基硫酸鈉 1g20％澱粉漿 適量硬脂酸鎂2g製備方法將處方量的蛋黃卵磷脂溶解於600ml乙酸乙酯中，回收溶劑，加入1000ml水，攪拌，加入處方量乳糖、亞硫酸鈉、十二烷基硫酸鈉，攪拌使溶解；濃縮、乾燥，粉碎，過80目篩後，再加入處方量的L-鹽酸半胱氨酸、甘草酸鎂混合均勻；加入適量的20％澱粉漿，制軟材，過20目篩，過20目篩制粒，溼粒乾燥後加入處方量的硬脂酸鎂，整粒，經中間體含量檢測合格後壓製成素片；素片置於包衣鍋中，用腸溶衣衣料包衣，得本發明的複方甘草酸鎂腸溶片。
實施例6處方組分 1000粒用量甘草酸二銨 30g甘氨酸 300gL-鹽酸半胱氨酸 15g氫化卵磷脂 55g微粉矽膠 2g製備方法原輔料分別粉碎，過100目篩，將處方量的甘草酸二銨、氫化卵磷脂先進行混合，均勻後再加入處方量的甘氨酸、L-鹽酸半胱氨酸、微粉矽膠混合均勻；經中間體含量檢測合格後，灌裝於腸溶膠囊，得本發明的複方甘草酸二銨腸溶膠囊。
實施例7處方組分1000片用量甘草酸脂質配位體105g甘氨酸 25gDL-蛋氨酸 25g亞硫酸鈉5g
低取代-羥丙基纖維素20g預膠化澱粉 70g20％澱粉漿 適量硬脂酸鎂 2g製備方法按文獻方法(甘草酸及其脂質配位體的理化性質與抗肝損害作用的比較，中國現代應用藥學雜誌，2000，17(3)241～242)製備甘草酸脂質配位體，甘草酸與磷脂的比例為1∶2；粉碎，過100目篩後，再加入處方量的甘氨酸、DL-蛋氨酸、低取代羥丙基甲基纖維素、亞硫酸鈉、預膠化澱粉混合均勻；加入適量的20％澱粉漿，制軟材，過20目篩制粒，溼粒乾燥後加入處方量的硬脂酸鎂，整粒，經中間體含量檢測合格後壓製成素片；素片置於包衣鍋中，用腸溶衣衣料包衣，得本發明的複方甘草酸脂質配位體腸溶片。
實施例8處方組分1000粒用量甘草酸二銨脂質配位體75gL-鹽酸半胱氨酸 12.5g甘氨酸 250g亞硫酸鈉5g十二烷基硫酸鈉 0.5g預膠化澱粉 適量微粉矽膠2g製備方法按文獻方法(甘草酸及其脂質配位體的理化性質與抗肝損害作用的比較，中國現代應用藥學雜誌，2000，17(3)241～242)製備甘草酸二銨脂質配位體，甘草酸二銨與磷脂的比例為1∶2；粉碎，過100目篩後，再加入處方量的甘氨酸、L-鹽酸半胱氨酸、亞硫酸鈉、十二烷基硫酸鈉、預膠化澱粉、微粉矽膠混合均勻；經中間體含量檢測合格後，灌裝於腸溶膠囊，得本發明的複方甘草酸二銨脂質配位體腸溶膠囊。
權利要求
1.複方甘草酸及其鹽的腸溶製劑及其製備方法，其特徵在於主要由甘草酸或其鹽或甘草酸及其鹽的脂質配位體和胺基酸組成。
2.根據權利要求1所述的複方甘草酸及其鹽的腸溶製劑，其特徵在於甘草酸或其鹽或甘草酸及其鹽的脂質配位體與胺基酸的重量比為0.1∶10～10∶0.1。
3.根據權利要求1所述的複方甘草酸及其鹽的腸溶製劑，其特徵在於甘草酸或其鹽包括α構型和β構型；甘草酸鹽為甘草酸的銨鹽、鎂鹽、鈉鹽、鉀鹽、鋅鹽。
4.根據權利要求2所述的複方甘草酸及其鹽的腸溶製劑，其特徵在於甘草酸鹽優選甘草酸銨鹽，包括甘草酸單銨和甘草酸二銨。
5.根據權利要求1所述的複方甘草酸及其鹽的腸溶製劑，其特徵在於胺基酸包括甘氨酸、DL-蛋氨酸、L-半胱氨酸等，可以是一種，也可以是兩種及兩種以上按不同比例混合使用。
6.根據權利要求1所述的複方甘草酸及其鹽的腸溶製劑的製備方法，其特徵在於將甘草酸或其鹽或甘草酸及其鹽的脂質配位體和胺基酸按比例混合，加入磷脂等藥用輔料，按藥劑學中通用的製備腸溶製劑的方法製備而成。
7.根據權利要求6所述的複方甘草酸及其鹽的腸溶製劑的製備方法，其特徵在於磷脂包括大豆磷脂、蛋黃卵磷脂和氫化卵磷脂；磷脂的加入方式有多種，①可以將磷脂粉碎後直接加入到粉碎後的原輔料中，再混合；②也可以將磷脂與甘草酸及其鹽、胺基酸、可溶性輔料等混合後再一同粉碎，③也可以將磷脂溶解於有機溶劑中加入到原輔料中混合；④也可以將磷脂溶解於有機溶劑中，加入適量的水，再加入水溶性的原輔料，溶解後再除去有機溶劑，乾燥粉碎後在與其他原輔料混合；⑤也可以將磷脂與甘草酸及其鹽溶解於有機溶劑中，乾燥粉碎後在與其他原輔料混合；有機溶劑包括乙醇、丙酮、氯仿、甲醇、四氫呋喃、乙酸乙酯等，也可以是兩種或兩種以上的有機溶劑的混合溶劑。
8.根據權利要求1，6所述的腸溶製劑，其特徵在於腸溶製劑包括腸溶片劑、腸溶膠囊劑、腸溶顆粒劑。
全文摘要
本發明公開了一種複方甘草酸及其鹽的腸溶製劑及其製備方法，它主要由甘草酸或其鹽或甘草酸及其鹽的脂質配位體和胺基酸組成。甘草酸或其鹽或甘草酸及其鹽的脂質配位體與胺基酸的重量比為0.1∶10～10∶0.1。腸溶製劑包括腸溶片劑、腸溶膠囊劑、腸溶顆粒劑。製備方法是將甘草酸或其鹽或甘草酸及其鹽的脂質配位體和胺基酸按比例混合，加入磷脂等藥用輔料，按藥劑學中通用的製備腸溶製劑的方法製備而成。
文檔編號A61K31/704GK1686151SQ200510065349
公開日2005年10月26日 申請日期2005年4月4日 優先權日2005年4月4日
發明者張紅軍 申請人:張紅軍