製備4-滷化喹啉中間體的方法

2023-10-09 18:47:49 2

專利名稱：製備4-滷化喹啉中間體的方法
技術領域：
本發明針對製備在例如受體酪氨酸激酶抑制劑的生物學活性化合物的製造中作為中間體的4-滷化喹啉化合物的方法。

背景技術：
蛋白酪氨酸激酶(Protein tyrosine kinase，PTK)對調控細胞生長和分化至關重要。一種普通類別的PTK為受體酪氨酸激酶(RTK)。一旦RTK經活化(通常通過結合配位體而活化)，RTK將會啟始諸如細胞生長和複製的不同活性的信號轉導。
RTK構成較大PTK家族中的一員且具有多種生物活性。目前，已鑑別至少十九(19)種不同的RTK亞族。一個這樣的亞族為RTK的「HER」家族，其包括表皮生成因子受體(EGFR)、ErbB2(HER2)、ErbB3(HER3)和ErbB4(HER4)。
研究已展示，在某些條件下，這些RTK由於突變或過表達會變得異常；其結果是可能導致腫瘤生長和癌症的不受控制的細胞增殖(威利克斯·阿·法(Wilks，A.F.)，癌症研究進展(Adv.Cancer Res.)，60，43(1993)和帕森斯·傑·特(Parsons，J.T.)；帕森斯·司·傑(Parsons，S.J.)，腫瘤學重要進展(Important Advances in Oncology)，戴維塔·維·特(DeVita，V.T.)編，利平科特出版社(J.B.Lippincott Co.)，費城(Phila.)，3(1993))。舉例來說，ErbB2致癌基因的受體激酶產物的過表達與人類乳癌和卵巢癌相關(沙拉蒙·迪·傑(Slamon，D.J.)等人，科學(Science)，244，707(1989)和科學(Science)，235，177(1987))。
另外，EGFR激酶的異常與表皮樣腫瘤(裡斯·米(Reiss，M.)等人，癌症研究(CancerRes.)，51，6254(1991))、乳腺腫瘤(馬希斯·阿(Macias，A.)等人，抗癌研究(AnticancerRes.)，7，459(1987))和涉及其它主要器官的腫瘤(古力克·沃·傑(Gullick，W.J.)，英國醫學通報(Brit.Med.Bull.)，47，87(1991))相關。
已知這些RTK也參與對腫瘤進展至關重要的過程，諸如細胞凋亡、血管生成(angiogenesis)和轉移。
因此，這些RTK的抑制劑對治療癌症和其它以不受控制或異常細胞生長為特徵的疾病具有潛在治療價值。因此，許多新近研究已涉及開發特異性RTK抑制劑作為潛在抗癌治療劑(例如，塔思樂·皮(Traxler，P.)，治療學專利的專家觀點(Exp.Opin.Ther.Patents)，8，1599(1998)和布裡奇斯·阿·傑(Bridges，A.J.)，新興藥物(Emerging Drugs)，3，279(1998))。
已知喹啉衍生物是RTK抑制劑合成中重要的中間化合物。舉例來說，在下列美國專利中，揭示喹啉衍生物且敘述這些化合物參與抑制PTK活性6,288,082(2001年9月11日)和6,297,258(2001年10月2日)。
另外，雖然所屬領域中已知多種製備4-滷化喹啉中間體的方法，但這些方法含有嚴重的局限性，諸如生成不想要的副產物。舉例來說，製備4-氯喹啉衍生物時所使用的氯化反應會生成難以清潔、去除且在大規模製備下阻礙攪拌的粘稠焦油和分解產物，除非使用大大過量的滷化試劑(由此產率可能接近60％)，否則會產生廣泛變化、通常在30-50％範圍內的產率。
因此，仍對以高產率和成本有效方式製備用於製備RTK抑制劑的4-滷化喹啉化合物的新穎方法存在需要。


發明內容
本發明涉及製備在諸如RTK抑制劑的生物學活性化合物的製造中作為中間體的4-滷化喹啉化合物的方法。
因此，本發明是製備式(I)化合物或其鹽的方法
所述方法包含在矽膠存在下在超過約75℃的溫度下使式(II)化合物
與式POX3試劑反應的步驟， 其中X為滷基； PG為選自由以下各基組成的群組的保護基醯基、CH3OC(O)-、EtOC(O)-、Fmoc、三氟乙醯胺、Troc、Phenoc、苯甲醯胺、Teoc和環醯亞胺(imide)，諸如鄰苯二甲醯亞胺、馬來醯亞胺和吡咯(例如2，5-二甲基吡咯)； A為O、NR或S； R為H、烷基、烯基或炔基；且 G、R1和R4各自獨立地為氫、滷素、具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有2-6個碳原子的烯氧基、具有2-6個碳原子的炔氧基、羥基甲基、滷代甲基、具有1-6個碳原子的烷醯氧基、具有3-8個碳原子的烯醯氧基、具有3-8個碳原子的炔醯氧基、具有2-7個碳原子的烷醯氧基甲基、具有4-9個碳原子的烯醯氧基甲基、具有4-9個碳原子的炔醯氧基甲基、具有2-7個碳原子的烷氧基甲基、具有1-6個碳原子的烷氧基、具有1-6個碳原子的烷硫基、具有1-6個碳原子的烷基亞磺醯基、具有1-6個碳原子的烷基磺醯基、具有1-6個碳原子的烷基磺醯胺基、具有2-6個碳原子的烯基磺醯胺基、具有2-6個碳原子的炔基磺醯胺基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羧基、具有2-7個碳原子的烷氧羰基、具有2-7個碳原子的烷羰基、苯氧基、鄰苯二甲醯亞胺、苯基、硫基苯氧基、苯甲基、氨基、羥基氨基、具有1-4個碳原子的烷氧基氨基、具有1-6個碳原子的烷基氨基、具有2-12個碳原子的二烷基氨基、N-烷基氨甲醯基、N，N-二烷基氨甲醯基、具有4-12個碳原子的N-烷基-N-烯基氨基、具有6-12個碳原子的N，N-二烯基氨基、苯基氨基、苯甲基氨基、

R7-(C(R6)2)g-Y-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-或Het-(C(R6)2)qW(C(R6)2-Y-； 或R1和R4如以上所定義且G為R2-NH-； 或如果取代基R1、R4或G中的任一者位於相鄰碳原子上，那麼其可合起來成為二價基團-O-C(R6)2-O； Y為選自由——(CH2)a、——O——和

組成的群組的二價基團； R7為-NR6R6、-OR6、-J、-N(R6)3+或-NR6(OR6)； M為>NR6、-O-、>N-(C(R6)2)pNR6R6或>N-(C(R6)2)p-OR6； W為>NR6、-O-或為鍵； Het選自由以下各基組成的群組嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉-S-氧化物、硫代嗎啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、吡啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噻唑、噻唑烷、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氫噻吩、四氫呋喃、二噁烷、1，3-二氧戊環、四氫吡喃和
其中Het視情況在碳或氮上經R6單取代或二取代，視情況在碳上經羥基、-N(R6)2或-OR6單取代或二取代，視情況在碳上經單價基團-(C(R6)2)sOR6或-(C(R6)2)sN(R6)2單取代或二取代，和視情況在飽和碳上經二價基團-O-或-O(C(R6)2)sO-單取代或二取代； R6為氫、具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有3-6個碳原子的環烷基、具有2-7個碳原子的烷羰基、羧基烷基(2-7個碳原子)、苯基或視情況經一個或多個下列基團取代的苯基滷素、具有1-6個碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、具有1-3個碳原子的烷基氨基、具有2-6個碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、疊氮基、滷代甲基、具有2-7個碳原子的烷氧基甲基、具有2-7個碳原子的烷醯氧基甲基、具有1-6個碳原子的烷硫基、羥基、羧基、具有2-7個碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯基、硫基苯氧基、苯甲醯基、苯甲基、苯基氨基、苯甲基氨基、具有1-6個碳原子的烷醯基氨基或具有1-6個碳原子的烷基；其中限制條件為所述烯基或炔基部分經由飽和碳原子與氮或氧原子結合； R2選自由以下各基組成的群組

R3獨立地為氫、具有1-6個碳原子的烷基、羧基、具有1-6個碳原子的烷氧羰基、苯基、具有2-7個碳原子的烷羰基、
R7-(C(R6)2)s-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-、R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-； R5獨立地為氫、具有1-6個碳原子的烷基、羧基、具有1-6個碳原子的烷氧羰基、苯基、具有2-7個碳原子的烷羰基、
R7-(C(R6)2)s-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-、R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-； R8和R9各自獨立地為-(C(R6)2)rNR6R6或-(C(R6)2)rOR6； J獨立地為氫、氯、氟或溴； Q為具有1-6個碳原子的烷基或氫； a為0或1； g為1-6； k為0-4； n為0-1； m為0-3； p為2-4； q為0-4； r為1-4； s為1-6； u為0-4且v為0-4，其中u+v的和為2-4； x為0-3； y為0-1；且 z為0-3。



無
具體實施例方式 製備4-滷化喹啉化合物的本發明方法具有多個優於製備所述中間化合物的先前方法的獨特優點。最明顯地，其不會導致形成球焦油(ball tar)，而球焦油則是試驗廠規模攪拌的障礙。另外，本發明方法以明顯比先前方法高的產率生成中間體。在先前方法中，產率通常在30-50％範圍內，而本發明方法能提供超過50％的產率，通常約70％或更高。此外，本發明方法還減少滷化起始化合物所需的試劑。本發明中所採用的POX3的量應為有效產生超過50％的產率的量，且通常將在約2.0到約5.0當量範圍內。在本發明方法中，僅2.0當量的POX3即可獲得極佳產率，而使用現有技術方法則需要2.5到5.0當量且達成較低產率。因此，本發明方法對大規模合成來說更具成本效率。
本發明的喹啉化合物在連接於喹啉環系統6-位置的取代基A處具有選自由以下各基組成的群組的保護基(PG)醯基、CH3OC(O)-、EtOC(O)-、Fmoc、三氟乙醯胺、Troc、Phenoc、苯甲醯胺、Teoc和環醯亞胺，諸如鄰苯二甲醯亞胺、馬來醯亞胺和2，5-二甲基吡咯。雖然保護基在本發明方法的條件下是穩定的，但其隨後可被去除以使6-位置稍後能在合成中經進一步修飾。
因為這些優點，本發明方法克服了先前方法的許多局限性，從而達成以較高產量及更具成本效率的方法製備喹啉核心化合物以供用於製造諸如RTK抑制劑等生物學活性化合物。
出於本發明的目的，術語「烷基」包括可含有多達12個碳原子的直鏈與支鏈烷基部分。烷基部分優選含有1到6個碳原子，但1到4個碳原子更優選。
出於本發明的目的，術語「烯基」是指含有一個雙鍵的脂族烴基且包括具有2到6個碳原子的直鏈與支鏈烯基部分。所述烯基部分可以E或Z構型存在；本發明化合物包括兩種構型。
出於本發明的目的，術語「炔基」包括具有至少一個三鍵的含有2到6個碳原子的直鏈與支鏈部分。
出於本發明的目的，術語「環烷基」是指具有3到12個碳原子的脂環烴基且包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、降冰片基或金剛烷基。
出於本發明的目的，術語「芳基」是定義為芳烴部分且可經取代或未經取代。芳基優選含有6到12個碳原子且可選自(但不限於)以下群組苯基、α-萘基、β-萘基、聯苯基、蒽基、四氫萘基、菲基(phenanthryl)、芴基、茚滿基、亞聯苯基(biphenylenyl)、苊基、亞苊基(acenaphthylenyl)或菲基(phenanthrenyl)。芳基可視情況經選自(但不限於)由以下各基組成的群組的取代基單取代、二取代、三取代或四取代烷基、醯基、烷氧羰基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氰基、滷素、羥基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟丙基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷硫基、-SO3H、-SO2NH2、-SO2NH烷基、-SO2N(烷基)2、-CO2H、CO2NH2、CO2NH烷基和-CO2N(烷基)2。芳基和雜芳基的優選取代基包括烷基、滷素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基烷基和烷基芳基。
出於本發明的目的，術語「雜芳基」是定義為芳香族雜環系統(單環或雙環)，其中雜芳基部分為含有1到4個選自由S、N和O組成的群組的雜原子的5元或6元環，且包括(但不限於)(1)呋喃、噻吩、吲哚、氮雜吲哚、噁唑、噻唑、異噁唑、異噻唑、咪唑、N-甲基咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡咯、N-甲基吡咯、吡唑、N-甲基吡唑、1，3，4-噁二唑、1，2，4-三唑、1-甲基-1，2，4-三唑、1H-四唑、1-甲基四唑、苯並噁唑、苯並噻唑、苯並呋喃、苯並異噁唑、苯並咪唑、N-甲基苯並咪唑、氮雜苯並咪唑、吲唑、喹唑啉、喹啉、吡咯烷基；(2)雙環芳香族雜環，其中苯基、吡啶、嘧啶或噠嗪(pyridizine)環(i)與具有一個氮原子的6元芳香族(不飽和)雜環稠合；(ii)與具有兩個氮原子的5元或6元芳香族(不飽和)雜環稠合；(iii)與具有一個氮原子以及一個氧或一個硫原子的5元芳香族(不飽和)雜環稠合；或(iv)與具有一個選自O、N或S的雜原子的5元芳香族(不飽和)雜環稠合。雙環雜芳基優選含有8到12個碳原子。
出於本發明的目的，術語「烷氧基」是定義為C1-C6烷基-O-；其中烷基如以上所定義。
出於本發明的目的，術語「烷醯氧基甲基」是定義為-CH2OC(O)R，其中R為具有1到6個碳原子的烷基。
出於本發明的目的，術語「烷基氨基烷氧基」和「二烷基氨基烷氧基」是指具有一或兩個與連接於具有1到6個碳原子的烷氧基的氮原子鍵結的烷基(相同或不同)的烷基氨基和二烷基氨基部分。二烷基氨基烷氧基部分優選由3到10個碳原子組成且烷基氨基烷氧基部分優選由2到9個碳原子組成。
出於本發明的目的，術語「烷硫基」是定義為C1-C6烷基-S。
出於本發明的目的，「烷氧基烷基」和「烷硫基烷基」表示進一步經如以上所定義的烷氧基或烷硫基取代的如以上所定義的烷基。優選的烷氧基烷基部分為烷氧基甲基(例如，烷氧基-CH2-)。
出於本發明的目的，術語「羥基」是定義為HO-部分。
出於本發明的目的，術語「羥基烷基」是定義為HO-烷基-部分，其中烷基部分由1到6個碳組成。
出於本發明的目的，術語「苯甲醯基氨基」是定義為Ph-OC(O)NH-部分。
出於本發明的目的，術語「單烷基氨基」和「二烷基氨基」是指具有一或兩個烷基的部分，其中烷基鏈具有1到6個碳且所述基團可相同或不同。
出於本發明的目的，術語「單烷基氨基烷基」和「二烷基氨基烷基」是指具有一或兩個與連接於具有1到6個碳原子的烷基的氮原子鍵結的烷基(相同或不同)的單烷基氨基和二烷基氨基部分。二烷基氨基烷基部分優選由3到10個碳原子組成且烷基氨基烷基部分優選由2到9個碳原子組成。
出於本發明的目的，術語「巰基」是定義為-SH部分。
出於本發明的目的，術語「羧基」是定義為-COOH部分。
出於本發明的目的，術語「烯醯基氨基」和「炔醯基氨基」是定義為-NH-COOR部分，其中R為具有3到8個碳原子的烯基或炔基。
出於本發明的目的，術語「烷氧羰基」是定義為-CO2R，其中R為具有1到6個碳原子的烷基。
出於本發明的目的，術語「烷羰基」是定義為-COR，其中R為具有1到6個碳原子的烷基。
出於本發明的目的，術語「羧基烷基」是定義為HOOCR-部分，其中R為具有1到6個碳原子的烷基。
出於本發明的目的，術語「烷氧羰基烷基」是定義為-R-CO2-R′部分，其中R和R′為烷基且合起來由2到7個碳原子組成。
出於本發明的目的，術語「氨基烷基」是定義為H2N-烷基，其中烷基由1到5個碳原子組成。
出於本發明的目的，術語「疊氮基」是定義為式-N3基團。
出於本發明的目的，術語「烷醯基氨基」是定義為-NH-COOR部分，其中R為具有1到6個碳原子的烷基。
出於本發明的目的，術語「醯基」是定義為式-(C＝O)-烷基或-(C＝O)-全氟烷基的基團，其中烷基或全氟烷基具有1到6個碳原子，即C2-C7烷醯基或C2-C7全氟烷醯基；優選實例包括(但不限於)乙醯基、丙醯基、丁醯基、三氟乙醯基。三氟乙醯基優選連接於-NR-上，如此化合物為三氟乙醯胺。
出於本發明的目的，術語「烷基亞磺醯基」是定義為R′SO-基團，其中R′為具有1到6個碳原子的烷基。
出於本發明的目的，術語「烷基磺醯基」是定義為R′SO2-基團，其中R′為具有1到6個碳原子的烷基。
出於本發明的目的，「烷基磺醯胺基」、「烯基磺醯胺基」、「炔基磺醯胺基」是定義為R′SO2NH-基團，其中R′分別為具有1到6個碳原子的烷基、具有2到6個碳原子的烯基或具有2到6個碳原子的炔基。
術語「取代基」在本文中用於指置換分子上的氫基的原子基團、官能團或部分。除非另有明確說明，否則將假設任何取代基都可視情況經一個或多個選自以下各基的基團取代烷基、滷素、滷代烷基、羥基烷基、硝基、氨基、羥基、氰基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、滷代烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氧代、烷硫基、巰基、滷代烷硫基、芳基、芳氧基、芳硫基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳硫基、醯基、-CO2-烷基、-SO3H、-SO2NH2、-SO2NH-烷基、-SO2NH-(烷基)2、-CO2H、-CO2NH2、-CO2NH-烷基和-CO2N-(烷基)2。
出於本發明的目的，「滷素」或「滷基」為可見於周期表第VIIA族的非金屬元素之一。因此，本發明的滷素為由氟、氯、溴、碘或砹衍生的單價部分。優選滷素選自由氯、氟和溴組成的群組。
出於本發明的目的，術語「經取代」是指分子上的氫基已經另一原子基團、官能團或部分置換的情況，這些基團一般被稱為「取代基」。
出於本發明的目的，術語「產量」是指反應或方法所產生的化合物的量。通常，這是指在任何所採用的純化步驟後(例如再結晶或色譜分離後)所回收的化合物的量。這個量通常以所回收的產物相對於起始物質的量的百分率表示且通常以摩爾數量計。舉例來說，如果使1.0摩爾起始物質反應且純化後所回收的產物為0.73摩爾，那麼產物以73％的產率製備。所屬領域的技術人員將容易地理解這一概念。
出於本發明的目的，術語「保護基」是指引入分子中以防止分子上的敏感官能團或特殊位置在分子暴露於使分子的另一部分轉化或反應的試劑或條件下發生反應的基團。此後，可去除保護基。合適的保護基已為此項技術中所熟知且包括酸不穩定的、鹼不穩定的、光可去除的或在中性條件下可去除的保護基。參見，例如格林(Green)，有機合成中的保護基(Protecting Groups in Organic Synthesis)，威立出版社(Wiley)，第218-288頁(1985)，其以引用的方式併入本文中。
對於本發明，合適的保護基為醯基、CH3OC(O)-、EtOC(O)-、Fmoc、三氟乙醯胺、Troc、Phenoc、苯甲醯胺、Teoc和環醯亞胺，諸如鄰苯二甲醯亞胺、馬來醯亞胺和2，5-二甲基吡咯。在一個優選實施例中，保護基為醯基，最優選為乙醯基。當保護基為三氟乙醯胺或苯甲醯胺時，PG為連接於基團-NR-的N-三氟乙醯基或N-苯甲醯基。當保護基為環醯亞胺，諸如鄰苯二甲醯亞胺、馬來醯亞胺或2，5-二甲基吡咯時，連接於喹啉環系統的6-位置的基團PG-NR-為由環醯亞胺通過去除連接於醯亞胺-氮原子的氫原子而衍生的基團，例如鄰苯二甲醯亞胺基、馬來醯亞胺基或2，5-二甲基吡咯-1-基。
由本發明方法製備的化合物可含有不對稱碳原子且因此可產生立體異構體，諸如對映異構體和非對映異構體。本發明的立體異構體是根據Cahn-Ingold-Prelog系統來命名。雖然式(I)中未關於立體化學進行展示，但本發明包括所有可能的個別立體異構體；以及R和S立體異構體的外消旋混合物和其它混合物(非外消旋混合物(scalemic mixture)，其為不等量對映異構體的混合物)。應注意，儘管如此，在手性中心處具有相同的相對構型的立體異構體視所指示手性中心處的取代而定可具有不同的R和S命名。
前述方法還包括製備和形成式(I)化合物的鹽。喹啉作為鹼可形成多種酸式鹽。式(I)化合物的鹽可容易地由所屬領域的技術人員已知的方法來製備。出於本發明的目的，鹽為由有機和無機酸衍生的鹽。所述有機和無機酸可為乙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、丁二酸、馬來酸、丙二酸、葡糖酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲烷磺酸和類似的已知可接受的酸。常見無機酸為HCl、H2SO4和HNO3。這些列舉僅打算提供實例且不打算詳盡說明。因此，本發明不應視為局限於這些實例。
一般合成 流程1
在流程1中，X、PG、A、G、R1和R4如以上所定義。
流程1中所描繪的方法展示可在矽膠存在下使用式POX3試劑使式(II)化合物轉化為式(I)化合物。然後，可通過使這些喹啉中間體與親核試劑反應而使其進一步在4-位置處經取代。
雖然通常將這一反應加熱到約75℃或更高，但優選將其加熱到約80℃到約85℃的範圍內。為此，乙腈是優選溶劑，但所屬領域的技術人員應知道適於這一反應的其它溶劑。
在優選實施例中，所使用的磷醯基滷是磷醯氯。
在另一優選實施例中，在反應中使用相對於起始羥基化合物約2.0當量的矽膠。
在本發明方法的優選實施例中，A為NR，其中R為H或烷基。
在本發明方法的另一實施例中，所述方法進一步包含以下步驟經由例如賽力特(celite)的硅藻土過濾反應混合物，用鹼性溶液使濾液驟冷，以及接著過濾經驟冷混合物以分離式(I)化合物。所述鹼性溶液更優選是K2CO3水溶液。
這一方法以超過約50％的產率提供想要的式(I)化合物。產率通常超過約70％。
在本發明方法的另一實施例中，由這一方法製備的化合物是由各自獨立為H、烷基、烷氧基、CF3O-、CF3-和-CN的G、R1和R4定義。R1和/或R4更優選為H，且G為烷氧基，尤其優選G為乙氧基的情況。
陳述以下實例以幫助理解本發明，且不打算、也不應視為以任何方式限制其後所附權利要求書中所述的本發明。
實例1 製備4-氯-3-氰基-7-乙氧基-6-乙醯基氨基喹啉 將3-氰基-7-乙氧基-4-羥基-6-乙醯基氨基喹啉(150g，0.474mol)與矽膠(60g)一起在乙腈(1.35L)中攪拌。將棕色懸浮液加熱到78-82℃。經30-40min添加磷醯氯(146g，0.949mol)。在78-82℃下攪拌混合物1-2小時，然後冷卻到40-45℃，經賽力特(celite)墊過濾並用乙腈洗滌。經45min，使濾液在0-5℃的水(1.8L)中的碳酸鉀溶液(262g，1.9mol)中驟冷。將棕色懸浮液在5-20℃下攪拌至少2小時，然後過濾並用水洗滌。在真空烘箱中在50℃下乾燥棕色/棕褐色固體以得到105g(76.5％)。
HPLC 強度89.9％。
總雜質(Tot imp.)＝4.87％。
單一雜質(Sing.imp)＝1.28％。
GC(CH3CN)＝0.83％。
水含量數據是基於乾燥失重(loss on drying，LOD)測試中的重量減少來確定或由卡爾-費什爾方法(Karl-Fisher method，KF)來確定。
KF＝0.91％。
LOD＝1.3％。
本發明方法可用於製備美國專利第6,002,008號中所揭示的化合物，所述專利以全文引用的方式併入本文中。以下使式(I)化合物轉化為式(III)化合物可根據美國專利第6,002,008號中所揭示的方法由所屬領域的技術人員來實現。一種製備式(III)化合物或其醫藥學上可接受的鹽的方法
其中 Z為經取代苯基； R1為氫； R4為氫； R12和R13各自獨立地為氫、滷素、具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有2-6個碳原子的烯氧基、具有2-6個碳原子的炔氧基、羥基甲基、滷代甲基、具有1-6個碳原子的烷醯氧基、具有3-8個碳原子的烯醯氧基、具有3-8個碳原子的炔醯氧基、具有2-7個碳原子的烷醯氧基甲基、具有4-9個碳原子的烯醯氧基甲基、具有4-9個碳原子的炔醯氧基甲基、具有2-7個碳原子的烷氧基甲基、具有1-6個碳原子的烷氧基、具有1-6個碳原子的烷硫基、具有1-6個碳原子的烷基亞磺醯基、具有1-6個碳原子的烷基磺醯基、具有1-6個碳原子的烷基磺醯胺基、具有2-6個碳原子的烯基磺醯胺基、具有2-6個碳原子的炔基磺醯胺基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、具有2-7個碳原子的烷氧羰基、具有2-7個碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫基苯氧基、苯甲基、氨基、羥基氨基、具有1-4個碳原子的烷氧基氨基、具有1-6個碳原子的烷基氨基、具有2-12個碳原子的二烷基氨基、具有1-4個碳原子的氨基烷基、具有2-7個碳原子的N-烷基氨基烷基、具有3-14個碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、苯基氨基、苯甲基氨基、
R15為具有1-6個碳原子的烷基、視情況經一個或多個滷素原子取代的烷基、苯基或視情況經一個或多個下列基團取代的苯基滷素、具有1-6個碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、硝基、氰基或具有1-6個碳原子的烷基； R16為氫、具有1-6個碳原子的烷基或具有2-6個碳原子的烯基； R17為氯或溴； R18為氫；具有1-6個碳原子的烷基；具有1-6個碳原子的氨基烷基；具有2-9個碳原子的N-烷基氨基烷基；具有3-12個碳原子的N，N-二烷基氨基烷基；具有4-12個碳原子的N-環烷基氨基烷基；具有5-18個碳原子的N-環烷基-N-烷基氨基烷基；具有7-18個碳原子的N，N-二環烷基氨基烷基；嗎啉基-N-烷基，其中所述烷基具有1-6個碳原子；哌啶基-N-烷基，其中所述烷基具有1-6個碳原子；N-烷基-哌啶基-N-烷基，其中任一烷基具有1-6個碳原子；具有3-11個碳原子的氮雜環烷基-N-烷基；具有1-6個碳原子的羥基烷基；具有2-8個碳原子的烷氧基烷基；羧基；具有1-6個碳原子的烷氧羰基；苯基；具有2-7個碳原子的烷羰基；氯；氟；或溴； Y′為-NH-、-O-、-S-或-NR-； Z′為氨基；羥基；具有1-6個碳原子的烷氧基；烷基氨基，其中所述烷基部分具有1-6個碳原子；二烷基氨基，其中所述烷基部分各自具有1-6個碳原子；嗎啉基；哌嗪基；N-烷基哌嗪基，其中所述烷基部分具有1-6個碳原子；或吡咯烷基； mm＝1-4，qq＝1-3且pp＝0-3； 位於相鄰碳原子上的取代基R1、R12、R13或R4中的任一者可合起來為二價基團-O-C(R18)2-O-； 其中限制條件為R12在6-位置處經由氧、硫或氮原子與喹啉連接； 所述方法包含在矽膠存在下在超過約75℃的溫度下使式(II)化合物
與式POX3試劑反應， 其中 X為滷基； PG為選自由以下各基組成的群組的保護基醯基、CH3OC(O)-、EtOC(O)-、Fmoc、Troc、Phenoc、N-苯甲醯基、Teoc； A為O、NR或S； R為H、烷基、烯基或炔基； 或基團PG-NR-為經保護氨基，其呈由環醯亞胺通過去除連接於醯亞胺氮原子的氫原子而衍生的基團形式； 且 R1、R4和R13如以上關於式(III)所定義， 以形成式(I)化合物
且使式(I)化合物轉化為式(III)化合物的步驟。
一種製備(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯醯胺或其醫藥學上可接受的鹽的方法；所述方法包含在矽膠存在下在超過約75℃的溫度下，使3-氰基-7-乙氧基-4-羥基-6-(經保護氨基)喹啉與式POX3試劑(其中X為滷基)反應，以形成3-氰基-7-乙氧基-4-滷基-6-(經保護氨基)喹啉，並將3-氰基-7-乙氧基-4-滷基-6-(經保護氨基)喹啉轉化為(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯醯胺或其醫藥學上可接受的鹽。
權利要求
1.一種製備式(I)化合物或其鹽的方法
所述方法包含在矽膠存在下在超過約75℃的溫度下，使式(II)化合物
與式POX3試劑反應的步驟，
其中
X為滷基；
PG為選自由以下各基組成的群組的保護基醯基、CH3OC(O)-、EtOC(O)-、Fmoc、Troc、Phenoc、N-苯甲醯基、Teoc；
A為O、NR或S；
R為H、烷基、烯基或炔基；
或基團PG-NR-為經保護氨基，其為通過去除連接於醯亞胺(imide)氮原子上的氫原子而衍生的環醯亞胺基團形式；
且
G、R1和R4各自獨立地為氫、滷素、具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有2-6個碳原子的烯氧基、具有2-6個碳原子的炔氧基、羥基甲基、滷代甲基、具有1-6個碳原子的烷醯氧基、具有3-8個碳原子的烯醯氧基、具有3-8個碳原子的炔醯氧基、具有2-7個碳原子的烷醯氧基甲基、具有4-9個碳原子的烯醯氧基甲基、具有4-9個碳原子的炔醯氧基甲基、具有2-7個碳原子的烷氧基甲基、具有1-6個碳原子的烷氧基、具有1-6個碳原子的烷硫基、具有1-6個碳原子的烷基亞磺醯基、具有1-6個碳原子的烷基磺醯基、具有1-6個碳原子的烷基磺醯胺基、具有2-6個碳原子的烯基磺醯胺基、具有2-6個碳原子的炔基磺醯胺基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羧基、具有2-7個碳原子的烷氧羰基、具有2-7個碳原子的烷羰基、苯氧基、鄰苯二甲醯亞胺、苯基、硫基苯氧基、苯甲基、氨基、羥基氨基、具有1-4個碳原子的烷氧基氨基、具有1-6個碳原子的烷基氨基、具有2-12個碳原子的二烷基氨基、N-烷基氨甲醯基、N，N-二烷基氨甲醯基、具有4-12個碳原子的N-烷基-N-烯基氨基、具有6-12個碳原子的N，N-二烯基氨基、苯基氨基、苯甲基氨基、
R7-(C(R6)2)g-Y-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-或Het-(C(R6)2)qW(C(R6)2-Y-；
或R1和R4如以上所定義且G為R2-NH-；
或R4和G可合起來成為二價基團-O-C(R6)2-O；
Y為選自由——(CH2)a——、——O——和
組成的群組的二價基團；
R7為-NR6R6、-OR6、-J、-N(R6)3+或-NR6(OR6)；
M為>NR6、-O-、>N-(C(R6)2)pNR6R6或>N-(C(R6)2)p-OR6；
W為>NR6、-O-或為鍵；
Het選自由以下各基組成的群組嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉S-氧化物、硫代嗎啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、吡啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噻唑、噻唑烷、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氫噻吩、四氫呋喃、二噁烷、1，3-二氧戊環、四氫吡喃和
其中Het視情況在碳或氮上經R6單取代或二取代，視情況在碳上經羥基、-N(R6)2或-OR6單取代或二取代，視情況在碳上經單價基團-(C(R6)2)sOR6或-(C(R6)2)sN(R6)2單取代或二取代，和視情況在飽和碳上經二價基團-O-或-O(C(R6)2)sO-單取代或二取代；
R6為氫、具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有3-6個碳原子的環烷基、具有2-7個碳原子的烷羰基、羧基烷基(2-7個碳原子)、苯基或視情況經一個或多個下列基團取代的苯基滷素、具有1-6個碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、具有1-3個碳原子的烷基氨基、具有2-6個碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、疊氮基、滷代甲基、具有2-7個碳原子的烷氧基甲基、具有2-7個碳原子的烷醯氧基甲基、具有1-6個碳原子的烷硫基、羥基、羧基、具有2-7個碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯基、硫基苯氧基、苯甲醯基、苯甲基、苯基氨基、苯甲基氨基、具有1-6個碳原子的烷醯基氨基或具有1-6個碳原子的烷基；其中限制條件為所述烯基或炔基部分經由飽和碳原子與氮或氧原子結合；
R2選自由以下各基組成的群組
和
R3獨立地為氫、具有1-6個碳原子的烷基、羧基、具有1-6個碳原子的烷氧羰基、苯基、具有2-7個碳原子的烷羰基、
R7-(C(R6)2)s-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-、R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；
R5獨立地為氫、具有1-6個碳原子的烷基、羧基、具有1-6個碳原子的烷氧羰基、苯基、具有2-7個碳原子的烷羰基、
R7-(C(R6)2)s-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-、R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；
R8和R9各自獨立地為-(C(R6)2)rNR6R6或-(C(R6)2)rOR6；
J獨立地為氫、氯、氟或溴；
Q為具有1-6個碳原子的烷基或氫；
a＝0或1；
g＝1-6；
k＝0-4；
n為0-1；
m為0-3；
p＝2-4；
q＝0-4；
r＝1-4；
s＝1-6；
u＝0-4且v＝0-4；其中u+v的和為2-4；
x＝0-3；
y＝0-1；
z＝0-3；
其中「醯基」在PG的定義中被定義為C2-C7烷醯基或C2-C7全氟烷醯基。
2.根據權利要求1所述的方法，其中A為NR且R為H或烷基。
3.根據權利要求1或2所述的方法，其中X為Cl。
4.根據權利要求1、2或3所述的方法，其中所述溫度介於約80℃與85℃之間。
5.根據權利要求1至4中任一權利要求所述的方法，其中PG為乙醯基。
6.根據權利要求1至5中任一權利要求所述的方法，其中G、R1和R4各自獨立地為H、烷基、烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和CN。
7.根據權利要求6所述的方法，其中R1為H。
8.根據權利要求6或7所述的方法，其中R4為H。
9.根據權利要求6、7或8所述的方法，其中G為烷氧基。
10.根據權利要求9所述的方法，其中G為乙氧基。
11.根據權利要求1至10中任一權利要求所述的方法，其進一步包含以下步驟
1.經硅藻土過濾所述反應混合物；
2.用鹼性溶液使濾液驟冷；和
3.過濾所述經驟冷混合物以分離所述式(I)化合物。
12.根據權利要求11所述的方法，其中所述鹼性溶液是K2CO3水溶液。
13.根據權利要求1至12中任一權利要求所述的方法，其中所述式(I)化合物的產率超過約50％。
14.根據權利要求1至12中任一權利要求所述的方法，其中所述式(I)化合物的產率超過約70％。
15.根據權利要求1至14中任一權利要求所述的方法，其中在所述反應中使用相對於所述式(II)化合物約2.0當量的矽膠。
16.根據權利要求1至15中任一權利要求所述的方法，其中在所述反應中使用相對於所述式(II)化合物約2.0當量的POX3。
17.一種製備式(I)化合物的方法
所述方法包含在矽膠存在下在超過約75℃的溫度下，使式(II)化合物
與式POX3試劑反應的步驟，
其中
X為滷基；
PG-A-為2，4-二甲基吡咯-1-基；且
G、R1和R4如權利要求1中所定義。
18.一種製備式(III)化合物或其醫藥學上可接受的鹽的方法
其中
Z為經取代苯基；
R1為氫；
R4為氫；
R12和R13各自獨立地為氫、滷素、具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的烯基、具有2-6個碳原子的炔基、具有2-6個碳原子的烯氧基、具有2-6個碳原子的炔氧基、羥基甲基、滷代甲基、具有1-6個碳原子的烷醯氧基、具有3-8個碳原子的烯醯氧基、具有3-8個碳原子的炔醯氧基、具有2-7個碳原子的烷醯氧基甲基、具有4-9個碳原子的烯醯氧基甲基、具有4-9個碳原子的炔醯氧基甲基、具有2-7個碳原子的烷氧基甲基、具有1-6個碳原子的烷氧基、具有1-6個碳原子的烷硫基、具有1-6個碳原子的烷基亞磺醯基、具有1-6個碳原子的烷基磺醯基、具有1-6個碳原子的烷基磺醯胺基、具有2-6個碳原子的烯基磺醯胺基、具有2-6個碳原子的炔基磺醯胺基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、具有2-7個碳原子的烷氧羰基、具有2-7個碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫基苯氧基、苯甲基、氨基、羥基氨基、具有1-4個碳原子的烷氧基氨基、具有1-6個碳原子的烷基氨基、具有2-12個碳原子的二烷基氨基、具有1-4個碳原子的氨基烷基、具有2-7個碳原子的N-烷基氨基烷基、具有3-14個碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、苯基氨基、苯甲基氨基、
R15——CONH(CH2)pp—、
Z′——(C(R18)2)qqY′——，
或
R15為具有1-6個碳原子的烷基、視情況經一個或多個滷素原子取代的烷基、苯基或視情況經一個或多個下列基團取代的苯基滷素、具有1-6個碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、硝基、氰基或具有1-6個碳原子的烷基；
R16為氫、具有1-6個碳原子的烷基或具有2-6個碳原子的烯基；
R17為氯或溴；
R18為氫；具有1-6個碳原子的烷基；具有1-6個碳原子的氨基烷基；具有2-9個碳原子的N-烷基氨基烷基；具有3-12個碳原子的N，N-二烷基氨基烷基；具有4-12個碳原子的N-環烷基氨基烷基；具有5-18個碳原子的N-環烷基-N-烷基氨基烷基；具有7-18個碳原子的N，N-二環烷基氨基烷基；嗎啉基-N-烷基，其中所述烷基具有1-6個碳原子；哌啶基-N-烷基，其中所述烷基具有1-6個碳原子；N-烷基-哌啶基-N-烷基，其中任一烷基具有1-6個碳原子；具有3-11個碳原子的氮雜環烷基-N-烷基；具有1-6個碳原子的羥基烷基；具有2-8個碳原子的烷氧基烷基；羧基；具有1-6個碳原子的烷氧羰基；苯基；具有2-7個碳原子的烷羰基；氯；氟；或溴；
Y′為-NH-、-O-、-S-或-NR-；
Z′為氨基；羥基；具有1-6個碳原子的烷氧基；烷基氨基，其中所述烷基部分具有1-6個碳原子；二烷基氨基，其中所述烷基部分各自具有1-6個碳原子；嗎啉基；哌嗪基；N-烷基哌嗪基，其中所述烷基部分具有1-6個碳原子；或吡咯烷基；
mm＝1-4，qq＝1-3且pp＝0-3；
位於相鄰碳原子上的取代基R1、R12、R13或R4中的任一者可合起來為二價基團-O-C(R18)2-O-；
其中限制條件為R12在6-位置處經由氧、硫或氮原子與喹啉連接；
所述方法包含在矽膠存在下在超過約75℃的溫度下使式(II)化合物
與式POX3試劑反應，
其中
X為滷基；
PG為選自由以下各基組成的群組的保護基醯基、CH3OC(O)-、EtOC(O)-、Fmoc、Troc、Phenoc、N-苯甲醯基、Teoc；
A為O、NR或S；
R為H、烷基、烯基或炔基；
或基團PG-NR-為經保護氨基，其為通過去除連接於醯亞胺(imide)氮原子上的氫原子而衍生的環醯亞胺基團形式；
且
且
R1、R4和R13如以上針對式(III)所定義，
以形成式(I)化合物
且使所述式(I)化合物轉化為所述式(III)化合物的步驟。
19.一種製備(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯醯胺或其醫藥學上可接受的鹽的方法；所述方法包含在矽膠存在下在超過約75℃的溫度下，使3-氰基-7-乙氧基-4-羥基-6-(經保護氨基)喹啉與式POX3試劑(其中X為滷基)反應，以形成3-氰基-7-乙氧基-4-滷基-6-(經保護氨基)喹啉，並將3-氰基-7-乙氧基-4-滷基-6-(經保護氨基)喹啉轉化為(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯醯胺或其醫藥學上可接受的鹽。
全文摘要
本發明針對製備式(I)化合物的方法，所述方法包含在超過約75℃的溫度下，使式(II)化合物與式POX3試劑和矽膠反應的步驟，且其中X、PG、A、G、R1和R4處的取代陳述於說明書中。
文檔編號C07D215/56GK101448790SQ200780018740
公開日2009年6月3日 申請日期2007年5月23日 優先權日2006年5月23日
發明者卡羅琳·伯尼爾, 賈-成·肖 申請人:惠氏公司