青黴烯和碳青黴烯類抗生素類關鍵中間體4aa的合成方法
2023-10-05 17:29:09 3
專利名稱：青黴烯和碳青黴烯類抗生素類關鍵中間體4aa的合成方法
技術領域：
本發明屬於青黴烯和碳青黴烯類抗生素類藥物中間體領域，具體涉及一種青黴烯和碳青黴烯類抗生素關鍵中間體(3R，4R)-3-[(IR)-叔丁基二甲基矽氧乙基]-4-乙醯氧基-2-氮雜環丁酮(簡稱4AA)的合成方法。
背景技術：
亞胺培南、帕尼培南、美羅培南、法羅培南、厄他培南、比阿培南、多尼培南等青黴烯和碳青黴烯類抗生素是新型非典型β_內醯胺類抗生素，對革蘭陰性和陽性菌、需氧菌、厭氧菌均有抗菌作用，現己成為治療重症感染和多重感染的首選藥物，是抗菌藥物研發的熱點之一。(3R, 4R) -3- [ (IR) -I-叔丁基二甲基矽氧乙基]_4_乙醯氧基_2_氮雜環丁酮(簡稱4ΑΑ)是合成青黴烯和碳青黴烯類抗生素的關鍵中間體。目前，4ΑΑ的主要全合成路線可歸納為以下三條合成路線第一條是以手性3-羥基丁酸為起始原料，其特點是總收率低，成本偏高；第二條是以手性1，3-丁二醇為起始原料，是一條較好的工業化路線，日本企業主要採用這條路線，但國內這種原料尚無生產，不適合國內工業化大生產；第三條是以6-ΑΡΑ為起始原料合成4ΑΑ，該路線原料成本太高，反應條件較苛刻，汙染嚴重，不適合工業化生產。以L-蘇氨酸為起始原料，該路線原料雖然方便易得，反應條件較容易，適合工業化生產，但全合成目前沒有報導。
發明內容
本發明的目的在於克服上述現有技術中的不足之處，提供一種工藝先進、生產成本低，收率高，適合工業化生產的青黴烯和碳青黴烯類抗生素類關鍵中間體4ΑΑ的合成方法。為解決上述技術問題，本發明所採用的技術方案是一種青黴烯和碳青黴烯類抗生素類關鍵中間體4ΑΑ的合成方法，該方法包括以下步驟(I)L-蘇氨酸與亞硝酸鈉、鹽酸、氫氧化鈉發生重氮化、分子內親核取代反應生成中間體I，
權利要求
1.一種青黴烯和碳青黴烯類抗生素類關鍵中間體4AA的合成方法，其特徵在於該方法包括以下步驟 (1)L-蘇氨酸與亞硝酸鈉、鹽酸、氫氧化鈉發生重氮化、分子內親核取代反應生成中間體I，
2.根據權利要求I所述的青黴烯和碳青黴烯類抗生素類關鍵中間體4AA的合成方法，其特徵在於 步驟(I)中，在重氮化溫度-10°C O°C、無機酸存在的條件下，L-蘇氨酸與亞硝酸鈉、鹽酸、氫氧化鈉發生重氮化、分子內親核取代反應生成中間體I，
3.根據權利要求I所述的青黴烯和碳青黴烯類抗生素類關鍵中間體4AA的合成方法，其特徵在於 步驟(2)中，在回流溫度、有機鹼存在的條件下，對氨基苯甲醚與氯乙酸乙酯發生親核取代反應生成中間體II，
4.根據權利要求I所述的青黴烯和碳青黴烯類抗生素類關鍵中間體4AA的合成方法，其特徵在於 步驟(3)中，在反應溫度-10°C _20°C、有機鹼、氯代羧酸酯存在的的條件下，中間體I
5.根據權利要求I所述的青黴烯和碳青黴烯類抗生素類關鍵中間體4AA的合成方法，其特徵在於 步驟(4)中，在反應溫度-15°C -25°C、溶劑存在的條件下，中間體III與六甲基二矽氮烷、氨基鋰發生環合反應生成中間體IV，
6.根據權利要求I所述的青黴烯和碳青黴烯類抗生素類關鍵中間體4AA的合成方法，其特徵在於 步驟(5)中，在反應溫度30°C 35°C、溶劑存在的條件下，中間體IV與叔丁基二甲基氯矽烷反應生成中間體V;
7.根據權利要求I所述的青黴烯和碳青黴烯類抗生素類關鍵中間體4ΑΑ的合成方法，其特徵在於 步驟(6)中，在反應溫度25°C 30°C、溶劑存在的條件下，中間體V分別與氫氧化鈉、鹽酸發生水解反應生成中間體VI，
8.根據權利要求I所述的青黴烯和碳青黴烯類抗生素類關鍵中間體4AA的合成方法，其特徵在於 步驟(7)中，在反應溫度50°C 60°C、冰醋酸、醋酸酐、催化劑卟啉錳存在的條件下，氧化劑與中間體VI發生氧化、脫羧反應生成中間體VII ；
9.根據權利要求I所述的青黴烯和碳青黴烯類抗生素類關鍵中間體4AA的合成方法，其特徵在於 步驟(8)中，在反應溫度0°C 10°C、溶劑存在的條件下，中間體VII與臭氧反應脫去對甲氧苯基生成4-AA ；
全文摘要
本發明涉及一種醫藥技術領域的青黴烯和碳青黴烯類抗生素關鍵中間體4-AA的合成方法。L-蘇氨酸與亞硝酸鈉-鹽酸作用生成重氮化物，重氮化物在氫氧化鈉作用下發生分子內親核取代反應生成環氧丁酸鈉鹽，經酸化得到環氧丁酸。環氧丁酸與對甲氧苯胺基乙酸乙酯反應得一縮合物，該縮合物在六甲基二矽氮烷、氨基鋰的作用下，生成四元環狀化合物，該環狀化合物經羥基保護、水解、氧化脫羧、臭氧化脫保護基製得4AA。該工藝具有原料易得、反應條件溫和、反應時間短，汙染小，收率高等特點，適合工業化生產。
文檔編號C07F7/18GK102827199SQ20121030827
公開日2012年12月19日 申請日期2012年8月28日 優先權日2012年8月28日
發明者李德江, 李永雙, 龔大春 申請人:三峽大學