用於鑑定體液中的分析物的系統的製作方法

2023-10-10 01:56:29

專利名稱：用於鑑定體液中的分析物的系統的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種用於鑑定體液中的至少一種分析物的系統。這樣的系統例如被用 作可攜式鑑定裝置或者也被用在固定裝置中，以便尤其是定性或定量地鑑定體液中的一種 或多種分析物，例如血液或者間質液。作為分析物尤其是考慮代謝物。下面將在不限制其 它類型的分析物的情況下描述尤其是血糖的鑑定。
背景技術：
從現有技術中公知有大量的用於鑑定體液中的分析物的系統。這些系統所基於的 通常是首先，例如通過使用至少一個採血針生成體液的樣本。接著，通常在使用至少一個 測試元件的情況下定性或定量地研究所述樣本中的至少一種要鑑定的分析物。這例如可以 通過光學/或電化學方式進行。例如，測試元件可以包含一個或多個測試區，所述測試區具 有專門被安排用於鑑定該至少一種分析物的測試化學物質。例如，該測試化學物質可以在 存在至少一種分析物的情況下進行一個或多個可鑑定的反應，或者經歷例如可以通過物理 和/或化學方式鑑定出的變化。從現有技術中公知有大量這樣的系統。因此，例如US 7，252，804 B2描述有一種 用於分析體液的測量單元，其包括以使用測試條為基礎的測量設備以及與該測試設備相連 接的採血針。此外，還公知有如下的系統在所述系統中，樣本生成和通過測試元件進行樣 本接收被組合。例如，EP 1 992 283 Al描述有一種刺扎系統，其具有用於生成刺扎創口的 採血針以及用於接收體液樣本的樣本接收設備。在刺扎運動以後接著執行樣本接收運動， 其中樣本被接收。EP 1881 322 Al以類似的方式描述有一種用於分析液態樣本的可攜式測 量系統，該測量系統具有擁有殼體內部氣氛的防潮的殼體。在此，液態樣本可以在殼體內部 氣氛內被放置到所述至少一個測試元件上。除了生成樣本並且接著將樣本傳送到測試元件上的這樣的系統以外，還存在進行 集成的樣本生成和樣本接收的系統。例如，這可以藉助於相應的針來進行，所述針全部或部 分地被安排成用於接收液體樣本的細管。藉助於這些細管，液體樣本可以被傳送到測試元 件上，該測試元件例如可以被集成在針中或者一般地被集成在採血針裝置中。這樣的採血 針系統常常也被稱為「Get and Measure (即取即測)」系統。在WO 2005/084546 A2中描 述有這樣的集成採血針系統的示例。與所使用的系統無關，在用於鑑定體液中分析物的系統中一般存在顯著減小樣本 的上樣量(Probenvolumen)的努力。出於多個原因，這樣的減小是所期望的。首先，可以通 過減小上樣量來減輕對於病人而言與分析相關聯的疼痛。此外，較大的上樣量也帶來例如 如下方面的困難由於樣本自身造成汙染分析設備的危險升高。減小上樣量的另一原因在 於製造集成系統的努力。這些集成系統造成在安裝空間相同的情況下功能更高，使得通常 減小採血針的安裝空間並且由此減小上樣量。此外，在所述系統的情況下通常取消主動對 穿孔的皮膚表面進行操作以提高上樣量(「擠取」)這一可能性，使得集成的系統必須在大 多數情況下以較少的上樣量工作。
但是如在本發明的範圍內所發現的那樣，在以減小的上樣量(例如1μ 1以下的血 液量)工作的系統中的困難可能在於樣本蒸發以及與之相聯繫的至少部分變幹的影響。但 是例如由於水分蒸發造成的樣本變幹又導致溶解在液態樣本中的物質(例如葡萄糖)被濃 縮。那樣的話，在這樣的濃縮的樣本中錯誤地測量出升高的濃度。液體的一般性蒸發效應被多次研究，並且從文字上在大量出版物中被描述。在 此，大多數研究都涉及自由下降的水滴或者已著陸的水滴，但是未涉及一般處於凹陷中的 液體，這些液體的行為可能與自由的液滴存在根本區別。例如，蒸發受空氣溼度和液體表面 環境中的對流的影響。至少為大致IOOnl的液滴的典型蒸發速率在正常條件下在0.3至 0. 6nl/s的範圍內變動，並且在恆定的環境條件下例如由液滴表面積決定。在許多情況下，所述基礎研究導致對蒸發的複雜理論預測，這些預測基於對大量 環境條件和參數的認識。但是在許多情況下，由於用於鑑定體液中分析物的分析系統都必 須在寬的溫度範圍和空氣溼度範圍的跨度上並且與特定對流條件無關地工作，因此這樣的 預測和分析在實際中有用程度相對較低。在醫學診斷的領域中，變幹效應的影響也是公知的。在US7，252，804 B2中例 如在具有採血輔助設備的生物傳感器的情況下指出血液樣本的這樣的變幹效應。在US 6, 878, 262 B2中以類似的方式記錄了該效應，並且提出密閉用於血液輸送的細管，以避免 蒸發。例如在US 6，565，738 Bl或者US 6，312，888 Bl中也選擇類似的處理方式。而且 在US 6, 325, 980 Bl中，為了避免尤其是由於對流造成的樣本幹透而提出遮蓋體積小於 0. 5μ 1的樣本。因此，許多公知方案都通過遮蓋細管來對待蒸發問題，但是在實際中，這在許多情 況下幾乎不能實現，或者僅能差地實現。尤其是在上述「Get and Measure (即取即測)」 系統的情況下，在技術上僅能以相對較高的成本實現對被構造成一次性系統的採血針的遮 蓋。因此在許多情況下，必須考慮來自半開放細管的蒸發。但是，在理論上難以描述這樣的 具有大量界面的系統。由於尤其是涉及溫度範圍和/或空氣溼度範圍以及特定的對流條件 的上述複雜環境條件，將恆定的修正因子引入到葡萄糖濃度和/或其它的分析物濃度的計 算中尤其是不夠的。在實際中，尤其是已經顯示在許多情況下，用於修正蒸發的理論方案 或半經驗式的方案得出低得不切實際的蒸發速率並且由此導致錯誤的修正。

發明內容
因此，本發明的任務是，提供一種用於鑑定體液中的至少一種分析物的系統，其中 該系統避免已知系統的缺點。該系統尤其是能夠低成本地製造，但是能夠在寬泛的現實環 境條件下產生改善的鑑定結果。因此，提出一種具有獨立權利要求的特徵的用於鑑定體液中的分析物的系統。從 屬權利要求中描述有本發明的有利的擴展方案，這些擴展方案可以單獨或者組合地實現。該系統用於鑑定體液中的分析物。所述體液尤其可以是血液和/或間質液，但是 可以替代地或者附加地研究其它類型的體液。所述至少一種可以定性和/或定量地被鑑定 的分析物尤其可以是至少一種代謝物。該至少一種代謝物尤其可以是血糖。但是可替代 或附加地，可以鑑定諸如下列分析物膽固醇、乳酸、凝結物、肌鈣蛋白、肌紅蛋白、proBNP、 C-反應蛋白、CK-MB等等。也可以鑑定多種分析物的組合。
所提出的系統被設置為生成體液的樣本並且將其輸送到至少一個測試元件、尤其 是測試區上。為了生成樣本這一目的，該系統尤其是可以包括至少一個用於對用戶的皮膚 部分進行穿孔的採血針。在此，概念「採血針」應當被寬泛地理解，並且原則上包括可以生 成皮膚部分中的切口或刺孔的任意元件。此外，所述採血針和/該系統可以包括至少一個 執行器，該至少一個執行器被設置為為了生成體液樣本這一目的而實現所述元件的採血針 運動以生成切口和/或刺孔。所述至少一個測試元件例如可以包括至少一個測試區。所述至少一個測試元件、 尤其是所述至少一個測試區可以包括至少一種測試化學物質，所述測試化學物質在存在至 少一種分析物的情況下改變至少一種可測量的性質，例如可以物理和/或化學方式測量的 性質。在此，所述性質例如可以是可以電化學方式測量的和/或可以光學方式測量的性質， 例如顏色變化。為此目的，所述測試元件、尤其是所述測試化學物質可以包括在本領域中原 則上已知並且也可以在本發明的範圍內使用的相應的化學試劑和/或化學試劑混合物，例 如酶、輔料等等。例如可以參考J. HSnes等人，Diabetes Technology and Therapeutics, 第10卷，增刊1，2008，第10至沈頁。在那裡所描述的測試元件和/或測試化學試劑也可 以用在本發明的範圍內。測試元件可以被集成在所述至少一個採血針中和/或可以被構造為與至少一個 採血針完全或部分地分開。如果測試元件被集成在所述至少一個採血針中，則例如可以例 如根據上面所引用的現有技術使用從公知的「Get and Measure (即取即測)」系統中公知 的採血針。例如，一個或多個測試區可以被布置在閉合或者開放的細管的末端處，或者也可 以完全或部分地覆蓋細管縫隙，使得樣本通過細管縫隙被傳送到測試元件上。為了保證樣本輸送到所述至少一個測試元件上-其中該輸送可以完整或部分地 進行，可以設置多種機構。因此，例如從生成地點到測試元件的輸送可以至少部分地或者分 段地通過至少一個細管進行。所述細管尤其可以是被完全或部分集成在採血針中的細管。 所述細管尤其可以被安排成部分開放的細管，即採血針中的開放狹縫形式的細管。在此，所 述採血針尤其是可以如上面所描述的那樣是具有集成的測試元件的採血針、即所謂的「Get and Measure (即取即測)，，採血針。但是一般應將概念「體液樣本輸送到測試元件上」寬泛地理解。該概念一般是指 樣本和測試元件將彼此相對運動，即在它們的位置和/或取向和/或伸展和/或形狀方面 發生變化，使得樣本被傳送到測試元件上。細管的使用是將樣本本身移動到測試元件的一 種可能性。但是可替代或附加地，也可考慮如下的機構在該機構的情況下，所述測試元件 被移動，以便接收樣本。因此，例如可以在該系統中設置如下的機構在該機構的情況下，首 先在皮膚部分上和/或皮膚部分中生成樣本，並且接著通過測試元件相對於該皮膚部分和 /或樣本的相對運動將該樣本傳送到測試元件上。換言之，例如可以首先在皮膚部分中和 /或皮膚部分上採集血液，以便接著例如直接通過測試區從皮膚表面接收血液，其中所述皮 膚部分例如手指。該機構例如可以與EP 1992 283A1或者EP 1881 322 Al中所述機構類 似地來安排。以這樣的可以應用於下面描述的本發明所有方面的基本系統為出發點，本發明基 於對血液樣本的變幹行為的研究。這些實驗部分是對開放的樣本執行的，但是還有部分是 對細管、例如針中的開放細管執行的。這些研究主要產生如下的結果如上面所述的那樣基於對測試液體(例如水)的自由或已著陸液滴的研究的理論或半經驗式模型不能容易地轉 用於實際中所使用的用於鑑定分析物的系統。因此，提出三種方案，這些方案可以組合使用 並且可以用於避免由於分析設備以及上述類型的系統中的蒸發效應造成的上述測量精度 問題。這些方案基於相同的基本思想即如果不採取附加的措施，則由於常規系統中樣本區 域內的非常多樣化的環境條件例如壓力、溼度、溫度、對流等影響，對基於所述分析模型或 半經驗式模型(例如在恆定修正因子或修正函數的範圍內的模型)的測量結果的修正是不 能使用的。本發明的第一方案在於，在時間上限制體液樣本到測試元件上的上述輸送。因此 發現，在典型和優選的上樣量在 μ 1以下範圍中的情況下，樣本生成與施加到測試元件上 之間的時長應當小於ls，優選地小於800ms、尤其是小於500ms。在典型的構造和典型的上 樣量以及典型的測試幾何形狀的情況下，這樣的小於Is的輸送時間仍然導致可容忍的由 於蒸發效應造成的誤差，例如小於20%、優選地小於5%的測量結果誤差。相應地，根據本 發明的第一方面的系統被設置為使得樣本生成與施加到測試元件上之間的時長小於ls，優 選地小於500ms。特別優選地是小於200ms或者甚至小於IOOms的輸送時間。在此以及在 下面，一般應將輸送時間理解成導致樣本輸送的元件與初級樣本(例如受測者的皮膚中和 /或皮膚上的體液)的第一次接觸直到該樣本與所述至少一個測試元件、尤其是所述至少 一種測試化學物質的第一次接觸之間的時長。在此，應將初級樣本理解成受測者的皮膚中 和/或皮膚上的樣本。所述輸送時間也可以被劃分成多個時間段，例如用於通過輸送元件 (例如所述細管)實際接收樣本的採集時間以及用於實際輸送到測試元件的時長，該時長 可以稱為運送時間。在此，所述採集時間以及運送時間也可以重疊，因為例如採集過程在實 際輸送期間並不一定結束。在該系統中，可以通過不同方式保證輸送時間的與輸送方式有關的條件。例如，可 以在該系統中保證上述輸送方式之一。例如，可以使用細管，尤其是集成到採血針中的細 管。所述細管可以被安排為閉合的，但是也可以被安排為至少部分開放的，例如被安排成至 少部分開放的通道，該通道具有原則上任意的截面，例如矩形、圓形、或者三角形截面。尤其是為了在這樣的具有細管、尤其是開放細管的系統中一般性地並且在不限制 上述其它特徵的情況下優選地保證上述輸送時間，優選的是，細管的長度不大於8mm(長度 < 8mm或者彡8mm)，優選地不大於6mm(長度< 6mm或者彡6mm)，並且特別優選地不大於 4mm(長度< 4mm或者< 4mm)。例如，作為細管可以使用具有縫隙寬度為20微米至500微 米、優選地為50微米至200微米並且特別優選地為100微米的縫隙。所述優選條件尤其適 用於上述類型的系統，但是一般性也適用於鑑定體液中的至少一種分析物的其它系統，這 些其它系統被設置為生成體液的樣本並且將其至少部分地輸送到至少一個測試元件上，並 且其中為了輸送所述樣本而設置有至少一個細管。已經顯示，細管的填充速度可能與細管長度和/或細管幾何形狀有關。細管、即 與測量相關的細管片段的填充速度尤其是根據細管長度成指數下降。儘管如此，為了保證 短的填充時間，特別優選的細管幾何形狀具有要填充的細管長度與細管直徑之間的如下比 率該比率小於100、優選地小於30、尤其是小於20、特別優選地小於15或者更小替代於細 管直徑也可以使用表徵細管截面寬度的尺寸，例如在開放的、尤其是半開放的細管的情況 下替代於直徑也可以使用底面的長度加上雙倍的細管壁高度。
此外為了加速所述輸送、即縮短輸送時間，所述至少一個細管-現在被安排成閉 合的細管或者至少部分開放的細管-包括至少一個親水部。在此該親水部例如可以是一個 或多個親水性塗層。例如，可以使用具有去垢劑的塗層。尤其是可以將下列材料中的一種 或多種用於所述親水部肝素；聚丙烯酸或者聚丙烯酸衍生物；硫酸軟骨素；丁二酸二辛基 磺酸鈉(DONS)；聚山梨醇酯；非離子的表面活性劑。鑑於此，例如可以參考申請號為EP 07 114 414. 1的歐洲申請或者可替代地參考EP 1 887 355 Al。但是可替代地或者附加地，也 可以執行親水化的表面處理，例如親水化的等離子處理、例如氧等離子處理等等。通過這種 方式，可以例如通過縮短採集時間來附加地使樣本輸送加速。在皮膚部分上生成樣本與傳 送到測試元件或測試元件的測試區上之間的輸送時間例如可以由多個組分組成。因此，該 輸送時間的一部分可以由採集時間和/或細管的填充時間、以及接著例如在血液接觸測試 元件以前到該測試元件的運送時間構成。例如可以通過這種方式實現上述輸送時間。在可替代或附加於使用細管而使用其它輸送方案的系統中，也可以實現所述輸送 時間。因此，該系統例如可以如上面所述的那樣被設置為在皮膚表面上生成樣本，其中該系 統被進一步設置為接著使測試元件相對於皮膚表面運動，使得所述測試元件完全或部分接 收所述樣本。這例如可以藉助於上述機構來進行。在此，例如通過所述機構的相應安排進 行的樣本接收可以被安排為使得所述樣本接收在小於Is、尤其是小於500ms、特別優選地 為小於200ms或者甚至小於IOOms的時長內進行。通過使用處於優選的時間窗中的所述輸送時間，可以使蒸發效應及其對測量精度 的影響最小化，使得所述測量精度處於通常在例如進行血糖測量時預先給定的容限之內， 例如在20%的容限的範圍內。在血糖測量時，例如典型地在濃度高於100mg/dl的情況下預 先給定20%的容限，而在低於100mg/dl的情況下預先給定20mg/dl的容限。這意味著，所 述數據分別被視為這些值之中的95%處於容限區間內。此外，可替代或附加於對輸送時間進行加速這一方案，提出一種方案，其中有針對 性地對上樣量產生影響。如上所示，在現代血糖測量設備中尋求一般在1以下的上樣 量。但是令人吃驚的是，在下面將進一步描述的研究的範圍內-在這些研究中已確定蒸發 明顯大於從文獻中設想的那樣-發現，在沒有上樣量的下限的情況下對上樣量的總體上的 最小化可能導致嚴重問題。尤其是發現10nl或更小的上樣量具有強烈的蒸發效應，使得 在大多數情況下，受蒸發制約的測量精度超過至少對於血糖測量設備而言可容忍的範圍。因此根據本發明，在本發明的另一方面提出一種根據上述類型的系統，其中儘管 樣本的上樣量小於500nl、尤其是小於400nl、小於300nl、小於200nl、或者甚至小於IOOnl， 但是大於IOnl。所述上樣量優選地至少為12nl。在此，在本發明的範圍內所述的上樣量是指在一開始、即在出現蒸發效應以前被 該系統接收的樣本的體積。優選地，所述上樣量全部被傳送到所述測量元件上，但是其中也 可以有份額留在該系統的其餘部分中，例如細管中。因此，應將概念「上樣量」與所生成的 樣本(例如在指尖、耳垂、或者手臂區域的皮膚部分上和/或中的血液)的總體積區分開。 該系統僅從樣本的總體積中接收所述上樣量。如後面將更詳細描述的那樣，所述上樣量可 以優選地被系統檢測。在本發明的範圍內，這樣檢測的上樣量也被稱為實際上樣量。因此，所述上樣量尤其是可以處於IOnl至500nl的區間(即IOnl彡上樣量 < 500nl)中，優選地處於IOnl <上樣量< 400nl、10nl <上樣量< 300nl、10nl <上樣量< 200nl的區間中，並且特別優選地處於IOnl <上樣量< IOOnl的區間中或者甚至處於 IOnl <上樣量< 50nl的區間中。在此，所述區間下限優選地為略大於10nl，例如至少為
iaii。在此，又可以如上面所示出的那樣例如通過所述方式中的一個或多個來進行樣 本到測試元件的輸送。尤其是又可以藉助於至少一個細管、尤其是藉助於至少一個至少 部分開放的細管進行所述輸送。進而尤其是可以列舉被集成到採血針中的細管、尤其是 至少部分開放的細管。所述採血針進而尤其是可以被安排成具有集成的測試元件的採 血針，S卩「 Get and Measure (即取即測)」採血針，或者是術語上在下面被相同使用的 Microsampler (微量採樣器)。但是可替代或附加地，該系統進而也可以被安排具有如下的 機構在所述機構的情況下，首先在皮膚部分上生成樣本，並且接著通過測試元件相對於該 皮膚部分和/或樣本的相對運動將所述樣本傳送到測試元件上。關於可能的安排方式，可 以參考上面的描述，所述描述如所闡述的那樣適用於根據本發明的全部所述方案。由於上樣量如上所示對蒸發效應起重要作用，因此根據本發明，提出對所述上樣 量的監控。這例如可以通過如下方式而被保證該系統被設置為檢測由該系統接收的樣本 和/或被輸送到測試元件上的樣本的實際上樣量。如上所示，應當將該上樣量同所生成的 上樣量(例如皮膚表面上的血滴的體積)區分開。因此，實際上樣量是由該系統所接收的 樣本和/或被輸送到測試元件上的樣本的當前測量值。那樣的話，可以在例如考慮到實際上樣量的情況下來執行對分析物的鑑定。例如， 可以將一個或多個修正因子和/或其它修正-例如修正函數用於相應地將作為鑑定結果而 被生成的測量值修正為實際上樣量。通過這種方式，可以至少部分地補償與上樣量有關的 蒸發效應以及由此造成的所述至少一種分析物的濃度變化。由此，例如可以至少部分地補 償和/或修正由於蒸發效應造成的樣本濃縮。可以通過不同方式進行實際上樣量的檢測，其中原則上例如可以使用任意的物理 和/或化學測量方法。例如，所述檢測可以含有光學檢測。因此，例如可以檢測樣本在光路 上的空間伸展，尤其是在測試元件上和/或細管中的空間伸展。這例如可以通過如下方式 進行檢測樣本與環境材料之間的對比度差異，該對比度差異也可以通過相應地給該系統 和/或與樣本接觸的系統部件著色而被有針對性地改善。為了進行光學檢測，例如可以設 置至少一個光學傳感器，例如成像傳感器-例如半導體傳感器，以及必要時設置相應的圖 像處理。通過這種方式，例如可以檢測測試區上的樣本斑點的大小，由此又例如推測出已經 被輸送到測試元件上的實際上樣量。例如從US 6,847,451 B2中公知類似的測量原理，其 中在使用探測器陣列的情況下僅僅使用該陣列的足以示出被樣本覆蓋的測試區區域的那 些區。與此不同，在本發明的範圍內例如可以在使用類似技術的情況下定量地推測出實際 上樣量。可替代或附加地，也可以使用其它的光學測量原理，例如衍射測量、透射測量、吸收 測量、反射測量、螢光測量、或者所述和/或其它類型光學測量的組合，通過這些測量可以 推測出實際上樣量。例如可以在細管和/或在該系統的其它具有代表性的位置處執行吸收 測量和/或透射測量和/或反射測量，通過這些測量可以確定樣本特有的物質(例如血紅 蛋白)的濃度與液位變量(例如細管的填充高度)的乘積。由此又可以絕對地和/或相對 地確定實際上樣量。所述細管、尤其是所述細管的內表面例如也可以例如通過蝕刻過程完 全或部分地配備有粗糙部。該粗糙部可以例如提高表面的反射率。通過這種方式，例如可以尤其是在金屬細管的情況下實現光學對比度增強。可以通過粗糙部有針對性地影響反射 率，以便例如通過吸收測量和/或透射測量和/或反射測量在細管中執行或者使得易於進 行液位測量/或體積填充測量。但是替代或附加於光學檢測，也可以使用其它類型的檢測 和/或傳感器，例如電傳感器和/或電容傳感器。檢測實際上樣量的方案可以轉用於上述 全部輸送方案和/或其它類型的輸送方案。被系統接收和/或被輸送到測試元件上的上樣量可以通過不同的方式來調整。在 此，例如採血針和/或細管和/或測試元件的幾何形狀可能起一定的作用。因此，例如可以 通過調整細管幾何形狀來對所接收的上樣量產生影響。另一方面，例如可以通過安排採血 針尖和/或通過採血針的刺孔深度來影響所接收的上樣量，因為例如生成更大量的樣本可 能導致提高所接收的樣本量。該系統尤其是可以結合實際上樣量的檢測，但是也可以設置在以其它方式安排的 系統中，以便主動控制和/或調節上樣量。這尤其是可以通過調整採血針的刺孔深度來進 行。在此，例如可以結合實際上樣量的檢測來設置調節。因此，該系統例如可以被設置為檢 測實際接收的上樣量。接著，例如可以通過影響採血針的刺孔深度和/或刺孔過程的時長 來迭代地和/或連續地在調節過程中調節上樣量。這可以在單個刺孔過程的範圍內或者也 可以在多次刺孔的範圍內進行。通過這種方式，尤其是可以保證上述優選的上樣量。進而也可以與上述方案之一或二者組合使用的、同樣基於對蒸發效應的認識的第 三方案所基於的是有針對性地考慮和/或監控環境條件。該想法基於如下基本思想在用 於鑑定分析物的實際系統中，環境條件可能強烈波動。在此如上所述，尤其是可以使得能夠 感知不同的幾何形狀、空氣溼度、壓力、溫度、空氣運動(例如對流)或者類似影響。為了能更好地檢測尤其是可能對蒸發產生影響的參數的影響，在第三方案的範圍 內提出在生成樣本時和/或在將樣本輸送到測試元件時檢測溼度，例如絕對和/或相對 空氣溼度。那樣的話，對分析物的鑑定可以在考慮到該溼度的情況下進行。例如，可以例如 在使用一個或多個相應的溼度傳感器的情況下在該系統之內和/或之外的一個或多個位 置處檢測溼度。例如可以在生成樣本的地點處和/或在樣本輸送區域內的一個或多個位置 處和/或在所述至少一個測試元件的地點處、尤其是所述至少一個測試區的地點處確定溼 度。優選地，該系統可以被設置為至少基本上消除環境參數的波動的影響，該環境參 數例如是空氣溼度、壓力、溫度、空氣運動(例如對流)等參數，使得可以減小波動，這進而 使得在鑑定至少一種分析物時易於考慮所述參數、尤其是溼度的影響。因此，該系統可以 進一步被設置為使得在基本上閉合的殼體內執行樣本的生成和到測試元件的輸送。在此， 應將基本上閉合的殼體理解成如下的殼體該殼體是氣密的和/或防潮的，以便該殼體的 內部空間相對於該系統的環境被密閉。關於這一點例如可以參考EP 1 881 322 Al以及 該文獻中所示的閉合該殼體的可能性。該殼體至少應當被閉合得使得至少在例如不大於5 至IOs的典型的測量持續時間期間，殼體的內部空間中的例如在上述參數方面的環境條件 實際上不改變，使得所述參數的變化僅僅對蒸發速率以及蒸發速率的變化具有可忽略的影 響。例如，蒸發速率的波動的容限可以被確定為不大於5%。該殼體例如可以被安排為一體式的或者由多部分構成，並且可以例如包括金屬殼 體和/或塑料殼體。該殼體尤其是可以包括一個或多個開口、優選地至少一個可封閉的開口。該開口應當被安排為使得皮膚部分、尤其是手指的皮膚部分可以完全或部分地被放入 該開口中，其中那樣的話，所述皮膚部分至少部分地、優選完全地封閉所述開口。可以在整 個測量過程期間維持通過皮膚部分對開口的封閉，使得進行該殼體的內部空間相對環境的 上述隔離。為了使殼體內部空間中的條件儘可能地保持恆定，該殼體的內部空間優選地被 保持得儘可能小，例如小於100ml、尤其是小於50ml並且特別優選地小於10ml。此外，可替 代或附加地，也可以將開口保持得非常小，例如小於100mm2、尤其是小於50mm2、優選地小於 20mm2、IOmm2或更小。那樣的話，樣本的生成可以在被放入到開口中的皮膚部分中進行。此 外，如上所述，在該殼體的內部空間內還進行樣本到測試元件的輸送。所述輸送又例如可以 藉助於上述方案來進行。因此，又例如可以使用至少一個細管、尤其是至少部分被集成在採 血針中的細管。尤其是又可以使用具有集成的測試元件的採血針。但是可替代或附加地， 進而也可以使用如下的方法其中首先在皮膚部分上生成樣本，並且該樣本接著至少部分 地通過測試元件相對於所述皮膚部分和/或所述樣本的相對運動而被傳送到測試元件上。 為此目的，又可以設置一種機構。所述輸送方案和/或其它輸送方案的組合也是可能的。如果設置有至少一個開口，則在該系統未被用於測量的期間，所述至少一個開口 例如可以藉助於閉合機構而被封閉。例如，所述開口可以藉助於至少一個滑動體、活門、撓 性的密封唇等方法而被封閉，使得所述開口可以為了執行測試而被打開。但是附加地，也可 以使用如下的開口 其在不執行測量的靜止階段期間保持打開。在測量期間，如果該開口 被皮膚部分封閉，則然後才通過該殼體優選地保證該殼體內部空間內的基本恆定的環境條 件。如上所示提出在生成樣本和/或將樣本輸送到測試元件時檢測尤其是殼體內的 溼度。為此目的，可以設置一個或多個溼度傳感器，這些溼度傳感器可以檢測上述位置中的 一處或多處(例如殼體的內部空間中)的氣氛的空氣溼度。那樣的話，該系統尤其可以被 設置為在考慮到所述至少一個溼度的情況下執行分析物的鑑定。在此，例如如果測量到多 個溼度，則可以考慮單獨地或者以組合形式(例如以平均值形式)考慮這些溼度。例如可 以在使用空氣溼度對蒸發速率的已知影響的情況下考慮對實際存在的溼度、尤其是空氣溼 度，所述溼度由於通過殼體的所述優選的封裝而受到相對小和可忽略的波動。因此，例如可 以使用修正因子和/或修正函數和/或其它類型的修正，其中例如在考慮到系統中實際出 現的幾何形狀的情況下，修正當前空氣溼度下的蒸發效應以及用該蒸發效應描述的樣本濃 縮。這些修正例如可以基於關於蒸發的分析認識、半經驗認識或者經驗認識。與已知的系統和/或理論方案不同，在根據本發明的第三方案所提出的系統中可 以以簡單的方式來實現修正。這是由於，在常規系統中阻止或者妨礙修正的未知影響在所 提出的系統中至少部分為已知的，並且優選地也基本上被消除。通過可選殼體的封裝，例如 在測量期間基本上阻止對流和/或對流條件的變化。空氣溼度的波動也可以被消除。此外，該系統還被設置為在低於預先給定的最小溼度的情況下至少暫時中斷分析 物的鑑定。因此，例如可以中止測量和/或生成提醒。例如，可以預先給定一個或多個溼度 閾值，這些溼度閾值將與當前的空氣溼度測量值相比較。例如可以通過這種方式確定，在當 前情況下蒸發由於過小的空氣溼度而過大，使得與之相聯繫的對分析物鑑定的影響將超過 容限範圍。在這種情況下，例如可以給用戶輸出提示在後面的時刻和/或在其它環境條件 下重複所述測量的提醒。可替代或附加地，也可以例如要求用戶通過開口向殼體的內部吹氣或呼氣，以便有針對性地通過呼吸空氣提高殼體內部和/或其它位置處的溼度。此外，該系統也可以被設置為在生成樣本和/或將樣本輸送到測試元件時尤其是 在所述殼體內檢測至少一個另外的參數。該至少一個另外的參數尤其可以是對樣本和/或 樣本組分的蒸發以及蒸發速率產生影響的參數。例如可以檢測壓力和/或溫度，例如殼體 內部的壓力和/或測試元件和/或採血針的溫度和/或尤其是殼體內的空氣溫度。所述至 少一個另外的參數同樣可以優選地在鑑定樣本中的分析物時例如通過相應的與在知道空 氣溼度的情況下進行的上述修正類似的修正而被加以考慮。與已知系統相比，所提出的例如可以被完全或部分地安排成可攜式測量設備和/ 或靜止測量設備的系統具有許多優點。因此，通過所述方案，蒸發的影響(例如通過檢測和 /或控制上樣量)可以有針對性地被影響和/或至少被監控，使得可以通過改變環境條件和 /或取樣條件來至少基本上消除所述影響的波動。例如可以例如在同時考慮殼體內部所測 量的溼度的情況下通過對實際上樣量的上述檢測來假設蒸發速率。通過這種方式，可以例 如有針對性地對測量進行修正，所述修正例如考慮到所蒸發的樣本的量。那樣的話，如果如 上所述完整的過程在提供所述類型的屏蔽的殼體的內部進行，則這樣的修正的一種實現方 式尤其是可以在技術上通過簡單方式實現。例如，刺扎過程以及到測試元件上的血液輸送 可以完全在該系統的內部，即殼體內部進行，使得可以假定在測量流程期間具有恆定的空 氣溼度。


尤其是結合從屬權利要求從下面對優選實施例的描述中得出本發明的另外的細 節和特徵。在此，可以單獨地或者多個彼此相組合地實現相應的特徵本身。本發明並不限 於這些實施例。在附圖中示意性地示出這些實施例。在此，各個附圖中的相同附圖標記表 示相同或者功能相同以及在其功能方面彼此對應的元件。具體來說圖1示出根據本發明的系統的示意性實施例；圖2示出蒸發速率與液體的開口面積之間的從文獻中公知的關聯；圖3與取樣和樣本放置之間的時間間隔的時長有關地示出所測量的葡萄糖濃度 與平均值的相對偏差的測量；圖4示出具有不同塗層的細管的典型填充時間；圖5與相對空氣溼度(以百分比為單位)有關地示出蒸發時間的經過外推的數 據；以及圖6A和圖6B示出沒有粗糙部和具有粗糙部的金屬細管上的表面照片。
具體實施例方式圖1中示出根據本發明的用於鑑定體液中的至少一種分析物的系統110的高度示 意性的實施例。在所示實施例中，系統Iio包括基本上防潮的殼體112，該殼體112被安排 為基本上閉合。殼體112包括內部空間114，在所示的實施例中可以為了測量而通過殼體 112中的開口 116暫時到達內部空間114。開口 116例如可以被安排成可以藉助於圖1中 未示出的滑動體而被封閉，其中例如可以為了測量而利用病人或其它用戶的手指118打開該滑動體。在內部空間114中布置有採血針120，該採血針120被設置為在手指118放在開 口 116上時對手指118的指尖區域中的皮膚部分122進行穿孔，其中手指118完全或至少 部分地將開口 118封閉。採血針120例如可以被執行器IM激勵而進行刺扎運動。此外在所示實施例中，系統110包括輸送裝置126以及至少一個用於鑑定通過採 血針120在皮膚部分122上生成的樣本130(在本情況下為血液或間質液的液滴)的測試 元件128。在此在所示實施例中，輸送裝置1 被安排為細管132，該細管132例如可以作 為縫隙被形成在採血針120中。藉助於該細管132，樣本130完全或部分地被輸送給測試元 件128，在這種情況下，測試元件128例如可以被構造為與採血針120 —體化。因此，採血針 120可以例如被安排為所謂的「Microsampler (微量採樣器)」或者「Get and Measure (即 取即測)」採血針。測試元件1 例如可以包括測試區129，該測試域1 被布置在細管132的末端 處。此外可以設置測量裝置134，該測量裝置134例如可以與測試元件128電耦合和/光耦 合，以便在樣本130輸送到測試元件1 上以後對樣本130中的至少一種分析物進行鑑定。應當指出，圖1中所示的將樣本130輸送到測試元件1 或測試區1 上的方式 僅僅是多個也可以以組合形式實現的輸送可能性之一。例如，如上面所述以及例如從EP 1 992 283 Al或EP 1 881 322 Al中公知的那樣，也可以首先藉助於採血針120在皮膚部分 122上生成樣本130，然後該樣本130例如通過測試元件128的相應運動而從皮膚部分122 取得，並且被傳送到測試元件1 上。此外，系統110可以包括控制裝置136。該控制裝置136例如可以與測量裝置134 完全或部分等同，但是也可以如圖1所示的那樣與測量裝置134分開構造並且與該測量裝 置134相連接。此外，控制裝置可以與執行器IM相連接，並且例如控制該執行器124。控 制裝置136例如也可以包括一個或多個數據處理裝置，該數據處理裝置可以控制系統110 的整個測量流程和/或可以對至少一種分析物的測量進行分析。可替代地或者附加地，也 可以在控制裝置136中設置其它的電子分析裝置。例如，也可以給控制裝置136配備一個或 多個輸入和輸出裝置，例如操縱元件、顯示元件等等，以便使得用戶能夠影響系統控制UO 和/或使得能夠向用戶輸出信息。對於這樣的輸入和輸出裝置的安排，例如可以參考常規 的血糖測量設備。控制裝置136例如還可以包括一個或多個數據存儲器，例如易失性和/ 或非易失性數據存儲器，在必要時也可以給該數據存儲器配備用於存儲測量值的資料庫系 統。控制裝置136例如可以通過編程技術被設置成以一個或多個所述變形方案來執行上述 方法，即例如在對所述至少一種分析物的鑑定進行分析時考慮到蒸發效應和/或修正這樣 的效應。此外，根據圖1的系統110包括多個傳感器。因此，例如可以設置光學傳感器138， 該光學傳感器138可以檢測所接收的樣本130的實際上樣量，並且該光學傳感器138例如 可以與控制裝置136相連接，以便將關於該實際上樣量的信息傳遞給控制裝置136。光學 傳感器138例如可以藉助於反射測量和/或其它光學測量方法來確定細管132的液位和/ 或容量填充。為此目的，細管132例如可以以特別的方式來安排，以便尤其是使得易於進行 反射測量。細管132例如可以配備有粗糙部，以便使得易於進行反射測量。這在圖6A和6B 中示意性地示出，圖6A和6B示出金屬表面的表面照片。細管132例如可以由金屬材料、例如金屬片-例如鋼製造而成。圖6A示出未經過處理的金屬表面的照片，而圖6B示出藉助 於蝕刻法被粗造化的金屬表面的照片。細管132的細管通道例如可以通過這種方式被完全 或部分地粗造化，以便能夠尤其是有針對性地調整細管通道。如果例如藉助於傳感器138 獲得關於實際上樣量的信息，則控制裝置136尤其是可以被設置為在考慮到該信息的情況 下對所述至少一種分析物的測量進行分析。此外，系統110可以包括至少一個溼度傳感器140，該溼度傳感器140同樣可以與 控制裝置136相連接並且可以測量內部空間114中的溼度。控制裝置136又可以被設置為 在考慮到該溼度信息的情況下對測量進行分析。此外，可以在內部空間114和/或在內部空 間114之外設置一個或多個另外的傳感器142以用於測量另外的參數。例如如圖1所示， 可以設置一個或多個用於壓力、溫度或者類似參數的傳感器。這些傳感器142也可以與控 制裝置136相連接，使得可以在考慮到這些附加參數的情況下對測量進行分析。為了研究可能對樣本130中的至少一種分析物的鑑定造成影響的蒸發問題，已經 對從文獻中公知的各個研究進行了分析。因此，在例如通過開放的微細管吸取血液期間，應 當在血液水分到達測試元件128、例如測試區129以前就考慮血液水分的部分蒸發。應當指 出，替代於單個測試區129也可以使用其它類型的測試元件128，例如測試條、測試帶、測試 片等等，例如現有技術中所使用的測試元件。儘管下面所描述的研究基本上涉及微細管，但 是也可以容易地轉用於其它類型的系統。由於所述蒸發，通常不可避免地導致所溶解的全部分析物的濃度升高。這通常造 成在運送路徑上已經由上樣量引起的測量誤差。但是通過對可預期的蒸發速率的認識，至 少可以估計可預期的誤差。但問題在於，應當保證該系統110在儘可能寬的溫度和功能範 圍上的可操作性。因此，例如多達5%的總修正是不夠的，因為蒸發效應可能強烈變化。只 要樣本130的吸取過程以及輸送過程總是足夠快地進行，例如在Is內結束，則至少不再必 須將時間因素考慮成可變參數。蒸發、即液體微粒在沸點以下轉變成氣態是擴散限制的過程，該過程已經在文獻 中被多次描述。蒸發的推動力是樣本130的表面與遠距離處的環境之間的蒸氣壓力-例如 水蒸氣壓力-的濃度梯度。環境空氣越乾燥、即吸收力越強，則該梯度越陡峭。在靜止空氣 中，所述梯度由於蒸發而逐漸形成。在運動的空氣中，所述梯度沒有機會幾何成形。因此在給定場合下，隨著氣流、即 在空氣運動的情況下，液體之上的濃度梯度維持在其最大值，而在空氣靜止的情況下，濃度 梯度由於液體之上的空氣溼度越來越高而下降。根據對該同一情況的另一思考方式，擴散 限制層變得越來越小並且因此梯度變得越來越陡峭。因此，在根據圖1的本發明的系統110 中，通過設置閉合的殼體112來避免任何空氣運動，使得樣本130的生成及其輸送和通過測 試元件1 進行的測量都在內部空間114中進行。通過這種方式，可以使由於空氣運動造 成的波動對蒸發速率產生的影響至少在這樣的程度上保持恆定，即與常規系統相比該影響 同樣可以保持恆定。通過這種方式，可以避免用於修正對流對蒸發速率的影響的理論方案 或半經驗式方案。除了幹擾性的空氣擾動或對流以外，蒸發還受多個參數影響。在此在本發明的範 圍內，參數包括可能對蒸發造成影響的全部影響變量。在此所述參數可以是環境參數，例如 空氣壓力、空氣溫度、空氣溼度、系統Iio的部件的溫度、樣本130中的分析物的濃度(其例如可能通過蒸氣壓力升高而造成影響)、或者其它的參數或者所述參數和/或其它參數的 組合。除此之外，作為系統固有的參數尤其是考慮系統110的各個部件(例如細管132)的 表面特性、系統110的各個部件(例如仍然是細管132、或者其餘構件)的幾何形狀。圖2中示出稜錐形的經過蝕刻的矽質凹陷中的蒸發速率R(以nl/s為單位給出) 與開口面積A(以mm2為單位給出)之間的從文獻中公知的關聯。所示測量是從Mayer等 人1997，Sens. Actuators A，60，202-207中得知的。在此，這些測量是利用大約8nl的上樣 量執行的。這些測量的狀況至少近似地與來自半開放的細管、例如細管132的蒸發相類似。 在此，圖2中的測量是在溫度為22°C並且相對空氣溼度為大約50%的情況下對水執行的。圖2中的測量示出蒸發速率至少近似地與表面積A成比例。圖2中最上面的值 來自具有表面積為0. 64mm2的微型容器，這最接近於扁平採血針中的開放通道的表面積，該 表面積大約為1mm2。根據Mayer等人的上述出版物可以為這樣的具有Imm2表面積的扁平 採血針外推得出大約為0. 5nl/s的蒸發速率。因此IOOnl的水在大約200s內蒸發掉。在Mayer等人的文獻中使用大約90至140nl的體積的情況下，這對應於初始的蒸 發並且因此對應於大約0. 2至0. 3% /s的濃度變化，即對應於與例如由血糖測量設備所建 立的精度相比非常小的值。因此，從所述文獻中可預期到的是，微細管情況下的蒸發問題不 重要。為了驗證所述文獻的預測，已經執行對來自細管132的蒸發的實驗。在表1中示 出這些結果。
權利要求
1.一種用於鑑定體液中的至少一種分析物、尤其是用於鑑定血糖的系統(110)，其中 該系統(110)被設置為生成體液的樣本(130)並且將所述樣本(130)至少部分地輸送到 至少一個測試元件(1 )、尤其是測試區(129)上，其中該系統(110)被設置為使得在樣本 (130)生成與施加到測試元件(128)上之間的時長小於ls，優選地小於500ms。
2.根據前一權利要求所述的系統(110)，其中該系統(110)被設置為藉助於下列機構 中的一個或多個來進行樣本(130)到測試元件(1 )的輸送-藉助於至少一個細管(132)；-藉助於至少一個被至少部分地安排成細管(132)、尤其是被安排成部分開放的細管 (132)的採血針(120)、尤其是具有集成的測試元件(128)的採血針(120)；-藉助於至少一個機構，其中首先樣本(130)在皮膚部分上被生成，並且接著通過測試 元件(128)相對於皮膚部分和/或所述樣本(130)的相對運動而被傳送到測試元件(128)上。
3.根據前述權利要求之一所述的系統(110)，包括至少一個用於對皮膚部分進行穿孔 的採血針(120)，其中樣本(130)的輸送通過至少一個細管(132)、尤其是至少一個被完全 或部分地集成在採血針(120)中的細管(13 進行，其中測試元件(1 )、尤其是測試區(129)被完全或部分地集成在採血針(120)中。
4.根據前述權利要求之一所述的系統(110)，其中為了輸送樣本(130)而設置有至少 一個細管(132)，其中細管(13 具有至少一個親水部、尤其是至少一個親水性塗層。
5.一種尤其是根據前述權利要求之一所述的用於鑑定體液中的至少一種分析物的系 統(110)，其中該系統(110)被設置為生成體液的樣本(130)並且將所述樣本(130)至少部 分地輸送到至少一個測試元件(1 )、尤其是測試區(129)上，其中為了輸送樣本(130)而 設置有至少一個細管(132)，其中細管(132)具有要填充的細管長度與細管直徑之間的小 於100的比率。
6.一種尤其是根據前述權利要求之一所述的用於鑑定體液中的至少一種分析物的系 統(110)，其中該系統(110)被設置為生成體液的樣本(130)並且將所述樣本(130)輸送 到至少一個測試元件(1 )、尤其是測試區(129)上，其中該系統(110)被設置為使得樣本(130)的上樣量大於10nl，其中所述上樣量小於500nl。
7.根據前一權利要求所述的系統(110)，其中所述上樣量小於300nl，尤其是小於 200nl，並且特別優選地小於lOOnl。
8.根據前兩個權利要求之一所述的系統(110)，其中該系統(110)被設置為藉助於下 列機構中的一個或多個來進行樣本(130)到測試元件(1 )的輸送-藉助於至少一個細管(132)；-藉助於至少一個被至少部分地安排成細管(132)、尤其是被安排成部分開放的細管 (132)的採血針(120)、尤其是具有集成的測試元件(1 )的採血針(120)；-藉助於至少一個機構，其中首先樣本(130)在皮膚部分上被生成，並且接著通過測試 元件(128)相對於皮膚部分和/或相對於所述樣本(130)的相對運動而被傳送到測試元件 (128)上。
9.根據前述權利要求之一所述的系統(110)，其中該系統(110)被設置為檢測由該系 統(110)接收的樣本(130)的實際上樣量和/或被輸送到測試元件(128)上的樣本(130)的實際上樣量。
10.根據前一權利要求所述的系統(110)，其中該系統(110)被進一步設置為在考慮到 實際上樣量的情況下執行對分析物的鑑定，其中至少部分地補償與上樣量有關的蒸發效應 以及由此造成的濃度變化
11.一種尤其是根據前述權利要求之一所述的用於鑑定體液中的至少一種分析物的系 統(110)，其中該系統(110)被設置為生成體液的樣本(130)並且將所述樣本(130)輸送到 至少一個測試元件(1 )、尤其是測試區(129)上，其中該系統(110)被設置為在生成樣本 (130)時和/或在將樣本(130)輸送到測試元件(128)時檢測溼度，其中該系統(110)被進 一步設置為在考慮到該溼度的情況下進行對分析物的鑑定。
12.根據前一權利要求所述的系統(110)，其中該系統(110)被設置為在基本上閉合的 殼體(11 內執行樣本(130)的生成和到測試元件(1 )的輸送，其中該系統(110)被設 置為檢測殼體(112)內的溼度。
13.根據前兩個權利要求之一所述的系統(110)，其中該系統(110)被設置為進一步在 鑑定所述分析物時考慮樣本(130)的體積。
14.根據前三個權利要求之一所述的系統(110)，其中該系統(110)被進一步設置為在 低於預先給定的最小溼度的情況下至少暫時中斷對分析物的鑑定和/或生成提醒。
15.根據前四個權利要求之一所述的系統(110)，其中該系統(110)被進一步設置為在 生成樣本(130)和/或將樣本(130)輸送到測試元件(1 )時尤其是在所述殼體(112)內 檢測至少一個另外的參數，並且在鑑定樣本(130)中的分析物時優選地考慮所述至少一個 另外的參數。
16.根據前五個權利要求之一所述的系統(110)，其中該系統(110)具有至少一個開口 (116)、優選地為可封閉的開口(116)，其中皮膚部分、尤其是手指的皮膚部分能夠完全或部 分地被放入該開口(116)中，其中所述皮膚部分至少部分地封閉該開口(116)，其中在被放 入該開口(116)中的皮膚部分中進行樣本(130)的生成。
全文摘要
提出一種用於鑑定體液中的至少一種分析物、尤其是用於鑑定血糖的系統(110)。該系統(110)被設置為生成體液的樣本(130)並且將所述樣本(130)至少部分地輸送到至少一個測試元件(128)、尤其是測試區(129)上。該系統(110)被設置為使得在樣本(130)生成與施加到測試元件(128)上之間的時長小於1s，優選地小於500ms。
文檔編號G01N35/10GK102088897SQ200980103355
公開日2011年6月8日 申請日期2009年1月21日 優先權日2008年1月28日
發明者C·夫蘭西克, D·王, P·帕特爾, W·佩特裡克 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司