一種白蛋白結合型紫杉醇納米粒凍幹製劑及其製備方法
2023-10-29 20:15:22
專利名稱：一種白蛋白結合型紫杉醇納米粒凍幹製劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種白蛋白結合型紫杉醇納米粒凍幹製劑及製備方法。
背景技術：
紫杉醇是從紅豆杉屬植物中分離純化得到的天然抗腫瘤藥物。是新型抗微管藥物，通過促進微管蛋白聚合，抑制解聚，保持微管蛋白穩定，抑制細胞有絲分裂。體外實驗證明紫杉醇具有顯著的放射增敏作用，可能是使細胞中止於對放療敏感的G2和M期。藥理和臨床研究發現，紫杉醇具有廣譜的抗癌活性，對卵巢癌和乳腺癌有獨特的療效，是繼順鉬和阿黴素後最有希望的化療藥物，被國內外專家譽為90年代抗腫瘤藥最重 大成就之一。紫杉醇注射液是治療卵巢癌、乳腺癌、肺癌、鼻咽癌等實體腫瘤的一線用藥。對於頭頸癌、食管癌，精原細胞瘤，復發非何金氏淋巴瘤等有一定療效。是治療難治性卵巢癌的最有效藥物之一，在治療乳腺癌疾病中佔有重要地位；是高效、低毒和廣譜的抗癌藥，也是目前市場需求量最大和市場銷售額增長最快的抗癌藥，約佔化療藥的30%以上。目前臨床最為常用的紫杉醇製劑是Bristol-MyersSquibb公司的紫杉醇注射液(Taxol)，採用聚氧乙烯蓖麻油和無水乙醇作為混合溶媒製成。處方中的聚氧乙烯蓖麻油會引起體內組胺釋放，從而導致給藥後部分患者會出現藥物性皮疹、呼吸急促、支氣管痙攣、低血壓等過敏反應，目前多採取給藥前預先服用地塞米松、氨茶鹼等糖皮質激素或抗組胺劑來預防過敏反應，但仍有一些患者在用藥後出現過敏反應。白蛋白作為藥物載體具有一些優勢，例如具有結合與運輸功能，可以可逆地結合各種藥物包括疏水性分子，並且無毒、無免疫原性、可生物降解、生物相容性好等。由於細胞膜上有白蛋白受體Gp60，在Gp60與白蛋白結合後，激活胞膜穴樣內凹，進行細胞轉運，由腫瘤細胞分泌的富含半光氨酸酸性分泌性蛋白，存在於多種惡性腫瘤組織間質中，和病人的預後有直接關係，它和Gp60同源，能和白蛋白結合，利用其與白蛋白結合的特性，使表面鑲嵌有白蛋白的脂質囊胞相對富集在腫瘤間質中，通過膜融合和轉運釋放藥物到腫瘤細胞內，使腫瘤細胞內的藥物局部濃度增高，從而增加腫瘤細胞的療效。本發明提供的一種白蛋白結合型紫杉醇納米粒凍幹製劑，可提高紫杉醇的穩定性和安全性，延長藥效，提高靶向能力。選擇白蛋白為載體和合適的配比能夠保護藥物免受環境影響，隔離活性成分，降低揮發性和毒性，可獲得適宜的釋藥速度，起到作用和緩而持久、不良反應較少的效果。
發明內容
本發明的目的是提供一種白蛋白結合型紫杉醇納米粒凍幹製劑及其製備方法。本發明所提供一種白蛋白結合型紫杉醇納米粒凍幹製劑，由以下組分組成(按重量百分比計)無菌紫杉醇(納米級)O. 1_2%、人血清白蛋白(納米級)O. 2-60%、表面活性劑
O.2-60%、油相 O. 2-30%、凍幹骨架劑 O. 2-60%、pH 調節劑 O. 1_5%、穩定劑 O. 1_5%。所述表面活性劑為磷脂、聚山梨酯、聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的一種或幾種，其中磷脂為大豆磷脂、蛋黃磷脂或合成磷脂，所述磷脂純度為85%以上。所述油相選自橄欖油、薏苡仁油、三丁酸甘油酯、三辛酸甘油酯、十四酸異丙酯的一種或幾種。所述凍幹骨架劑選自甘露醇、蔗糖、乳糖、海藻糖、麥芽糖中的一種或幾種。所述pH調節劑為緩衝鹽或生物相容性酸，選自檸檬酸、冰醋酸、草酸、磷酸、鹽酸或其金屬鈉鹽的一種或幾種。所述穩定劑為亞硫酸鈉。本發明還提供了注射用紫杉醇納米粒凍幹製劑的製備方法，其特徵在於包括以下步驟
(1)將納米級無菌紫杉醇加入乙醇中溶解，加入油相，攪拌均勻；
(2)將納米級人血清白蛋白、表面活性劑、凍幹骨架劑、穩定劑，加入注射用水攪拌至溶解；
(3)將上述兩步驟所得溶液混合，攪拌均勻，加pH調節劑，調節pH5-7，用O.22 μ m微孔濾膜過濾，得到微乳溶液；將所得微乳溶液冷凍乾燥，即得注射用紫杉醇納米粒凍幹製劑。本發明通過形成微乳得到粒徑小於200nm的納米粒。本發明的優點在於提高藥物的穩定性和安全性，延長藥效。選擇合適的載體材料·或配比能夠保護藥物免受環境影響，隔離活性成分，降低揮發性和毒性，可獲得適宜的釋藥速度，起到作用和緩而持久、不良反應較少的效果。本發明提供的白蛋白結合型紫杉醇納米粒凍幹製劑具有一定的靶向性。
具體實施例方式下面結合具體實施例對本發明作進一步說明，以助於理解本發明的內容。實施例I :
無菌紫杉醇(納米級)0.5g 人血清白蛋白(納米級)20g 大豆磷脂20g
橄欖油20g
甘露醇30g
亞硫酸鈉3g
製備工藝
(1)將納米級無菌紫杉醇O.5g加入15mL無水乙醇中溶解，加入橄欖油20g，攪拌均勻；
(2)將納米級人血清白蛋白20g、大豆磷脂20g、甘露醇30g、亞硫酸鈉3g，加入150mL注射用水攪拌至溶解；
(3)將上述兩步驟所得溶液混合，攪拌均勻，加檸檬酸緩衝鹽，調節pH為5.0，用
O.22 μ m微孔濾膜過濾，得到微乳溶液；將所得微乳溶液冷凍乾燥，即得一種白蛋白結合型紫杉醇納米粒凍幹製劑。以上凍幹製劑用生理鹽水復溶後，具有160nm的MPS，穩定性>24小時。實施例2:
無菌紫杉醇(納米級)l.Og人血清白蛋白(納米級)40g 大豆磷脂40g
薏該仁油20g
鹿糖30g
亞硫酸鈉4g
製備工藝
(1)將納米級無菌紫杉醇I.Og加入30mL無水乙醇中溶解，加入薏苡仁油20g，攪拌均
勻；
(2)將納米級人血清白蛋白40g、大豆磷脂40g、鹿糖30g、亞硫酸鈉4g,加入300mL注射 用水攪拌至溶解；
(3)將上述兩步驟所得溶液混合，攪拌均勻，加鹽酸緩衝鹽，調節pH為6.0，用O. 22 μ m微孔濾膜過濾，得到微乳溶液；將所得微乳溶液冷凍乾燥，即得一種白蛋白結合型紫杉醇納米粒凍幹製劑。以上凍幹製劑生理鹽水復溶後，具有170nm的MPS，穩定性>24小時。實施例3:
無菌紫杉醇(納米級)2. Og 人血清白蛋白(納米級)60g 大豆磷脂60g
十四酸異丙酯40g
海藻糖30g
亞硫酸鈉5g
製備工藝
(1)將納米級無菌紫杉醇2.Og加入50mL無水乙醇中溶解，加入十四酸異丙酯40g，攪拌均勻；
(2)將納米級人血清白蛋白60g、大豆磷脂60g、海藻糖30g、亞硫酸鈉5g,加入500mL注射用水攪拌至溶解；
(3)將上述兩步驟所得溶液混合，攪拌均勻，加磷酸緩衝鹽，調節pH為7.0，用O. 22 μ m微孔濾膜過濾，得到微乳溶液；將所得微乳溶液冷凍乾燥，即得一種白蛋白結合型紫杉醇納米粒凍幹製劑。以上凍幹製劑生理鹽水復溶後，具有180nm的MPS，穩定性>24小時。
權利要求
1.一種白蛋白結合型紫杉醇納米粒凍幹製劑，其特徵在於，由以下組分組成(按重量百分比計)無菌紫杉醇(納米級)O. 1_2%、人血清白蛋白(納米級)O. 2-60%、表面活性劑O.2-60%、油相 O. 2-30%、凍幹骨架劑 O. 2-60%、pH 調節劑 O. 1_5%、穩定劑 O. 1_5%。
2.根據權利要求I所述的一種白蛋白結合型紫杉醇納米粒凍幹製劑，其特徵在於所述表面活性劑為磷脂、聚山梨酯、聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的一種或幾種，其中磷脂為大豆磷脂、蛋黃磷脂或合成磷脂，所述磷脂純度為85%以上。
3.根據權利要求I所述的一種白蛋白結合型紫杉醇納米粒凍幹製劑，其特徵在於所述油相為橄欖油、薏苡仁油、三丁酸甘油酯、三辛酸甘油酯、十四酸異丙酯的一種或幾種。
4.根據權利要求I所述的一種白蛋白結合型紫杉醇納米粒凍幹製劑，其特徵在於所述凍幹骨架劑為甘露醇、蔗糖、乳糖、海藻糖、麥芽糖中的一種或幾種。
5.根據權利要求I所述的一種白蛋白結合型紫杉醇納米粒凍幹製劑，其特徵在於所述PH調節劑為緩衝鹽或生物相容性酸，為檸檬酸、冰醋酸、草酸、磷酸、鹽酸或其金屬鈉鹽的一種或幾種。
6.根據權利要求I所述的一種白蛋白結合型紫杉醇納米粒凍幹製劑，其特徵在於所述穩定劑為亞硫酸鈉。
7.製備權利要求I所述一種白蛋白結合型紫杉醇納米粒凍幹製劑，包括以下步驟 (1)將納米級無菌紫杉醇加入無水乙醇中溶解，加入油相，攪拌均勻； (2)將納米級人血清白蛋白、表面活性劑、凍幹骨架劑、穩定劑，加入注射用水攪拌至溶解； (3)將上述兩步驟所得溶液混合，攪拌均勻，加pH調節劑，調節pH5-7，用O.22μπι微孔濾膜過濾，得到微乳溶液；將所得微乳溶液冷凍乾燥，即得注射用紫杉醇納米粒凍幹製劑。
8.根據權利要求7所述一種白蛋白結合型紫杉醇納米粒凍幹製劑的製備方法，其特徵在於，所述納米粒平均粒徑小於200nm。
全文摘要
本發明公開了一種白蛋白結合型紫杉醇納米粒凍幹製劑及製備方法。該製劑由以下組分組成(按重量百分比計)無菌紫杉醇(納米級)0.1-2%、人血清白蛋白(納米級)0.2-60%、表面活性劑0.2-60%、油相0.2-30%、凍幹骨架劑0.2-60%、pH調節劑0.1-5%、穩定劑0.1-5%。本發明提供的一種白蛋白結合型紫杉醇納米粒凍幹製劑，可提高紫杉醇的穩定性和安全性，延長藥效，提高靶向能力。選擇白蛋白為載體和合適的配比能夠保護藥物免受環境影響，隔離活性成分，降低揮發性和毒性，可獲得適宜的釋藥速度，起到作用和緩而持久、不良反應較少的效果。
文檔編號A61K9/19GK102908321SQ20121043825
公開日2013年2月6日 申請日期2012年11月7日 優先權日2012年11月7日
發明者魏雪紋, 李強 申請人:海南中化聯合製藥工業股份有限公司