新的γ分泌酶抑制劑的製作方法

2023-10-16 22:51:49 3

專利名稱：新的γ分泌酶抑制劑的製作方法
背景技術：
WO 00/50391(2000年8月13日公布)公開具有磺醯胺(sulfonamide)部分的化合物，所述化合物用於治療和預防阿爾茨海默氏病和其它與澱粉樣蛋白沉積有關的疾病。
鑑於目前在治療或預防神經變性性疾病，如阿爾茨海默氏病中的關注，用於這樣的治療或預防的化合物將對本領域作出可喜的貢獻。本發明提供這樣的貢獻。
發明簡述本發明提供為γ分泌酶抑制劑(例如拮抗劑)且具有下式的化合物， 或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或酯，其中(A)R1選自(1)未取代的芳基；(2)被一或多個R5基團取代的芳基；(3)未取代的雜芳基；及(4)被一或多個R5基團取代的雜芳基，(B)R2選自
(1)烷基；(2)-XC(O)Y；(3)-(C1-C6)亞烷基-XC(O)Y；(4)-(C0-C6)亞烷基-(C3-C6)亞環烷基-(C0-C6)亞烷基-XC(O)Y；(5)芳基；(6)被一或多個R5基團取代的芳基；(7)雜芳基；(8)被一或多個R5基團取代的雜芳基；(9)亞環烷基-X-C(O)-Y；(10)-CH2-X-C(O)-NR3-Y；(11)-CH2-X-C(O)-Y；及(12)-CH2-X-C(O)-NR3-Y，(C)各R3獨立選自(1)H；(2)烷基；(3)-OH；(4)-O-烷基；(5)醯基；(6)芳醯基；(7)部分(R3)2與式I所示的它所連接的環碳原子一起定義羰基-C(O)-，條件是當m為大於1的整數時，至多一個羰基存在於式I所示的環中；(8)滷代基，(D)各R3A和R3B獨立選自(1)H；及(2)烷基，(E)R5獨立選自(1)滷代基；
(2)-CF3；(3)-OH；(4)-O-烷基；(5)-OCF3；(6)-CN；(7)-NH2；(8)-C(O)2烷基；(9)-C(O)NR6R7；(10)-亞烷基-NR6R7；(11)-NR6C(O)烷基；(12)-NR6C(O)芳基；(13)-NR6C(O)雜芳基；及(14)-NR6C(O)NR6R7，(F)X選自(1)-O-；(2)-NH-；(3)-N-烷基；及(4)-O-亞烷基，(G)Y選自(1)-NR6R7；(2)-N(R3)(CH2)bNR6R7，其中b為2-6；(3)未取代的芳基；(4)未取代的雜芳基；(5)-烷基；(6)-環烷基；(7)未取代的芳基烷基；(8)未取代的芳基環烷基；(9)未取代的雜芳基烷基；
(10)未取代的雜芳基環烷基；(11)未取代的芳基雜環烷基；(12)取代的芳基；(13)取代的雜芳基；(14)取代的芳基烷基；(15)取代的芳基環烷基；(16)取代的雜芳基烷基；(17)取代的雜芳基環烷基；及(18)取代的芳基雜環烷基；(19)取代的雜環烷基烷基；(20)未取代的雜芳基烷基；(21)未取代的芳基烷基雜環烷基；(22)未取代的雜環烷基；及(23)未取代的環烷基，其中，在所述Y基團的所述取代基團(12)、(14)、(15)、(18)和(21)中的芳基部分及在所述Y基團的所述取代基團(13)、(16)、(17)和(20)中的雜芳基部分被一或多個獨立選自以下的取代基取代(a)滷代基；(b)-CF3；(c)-OH；(d)-O-烷基；(e)-OCF3；(f)-CN；(g)-NH2；(h)-C(O)2(C1-C6)烷基；(i)-C(O)NR6R7；(j)-(C1-C6)亞烷基-NR6R7；(k)-NR6C(O)烷基；
(l)-NR6C(O)芳基；(m)-NR6C(O)雜芳基；(n)-NR6C(O)NR6R7；及(o)烷基，或Y選自 (H)R6及R7獨立選自(1)H；(2)烷基；(3)由1至4個羥基取代的烷基，條件是沒有羥基與也與氮連接的碳連接；(4)環烷基；(5)芳基烷基；(6)雜芳基烷基；(7)
(9)雜環烷基，(I)各R8獨立選自(1)H；(2)烷基；(3)由1至4個羥基取代的烷基；(4)芳基；(5)-OH；(6)-O-烷基；(7)-C(O)O-烷基；或(8)若r大於1，則兩個R8基團與它們連接的一或多個環碳原子一起限定環，其中所述環的一或多個碳原子可彼此獨立由-O-或-C(O)O-置換，且所述環可未被取代或被1至4個羥基取代。
(J)各R9獨立選自(1)H；(2)烷基；(3)由1至4個羥基取代的烷基；(4)環烷基；(5)由1至4個羥基取代的環烷基；(6)芳基烷基；
(7)雜芳基烷基；(8)-C(O)O-烷基；(9)亞烷基-O-亞烷基-OH；(10)被一或多個R5基團取代的芳基；(11)被一或多個R5基團取代的雜芳基；(12)未取代的雜芳基；(13)未取代的芳基；(14)-亞烷基-C(O)O-烷基；及(15)羥烷基-O-烷基，(K)各R10獨立選自(1)H；及(2)烷基，(L)R11選自(1)未取代的芳基；(2)取代的芳基；(3)未取代的雜芳基；(4)烷基；(5)環烷基；(6)未取代的芳基烷基；(7)未取代的芳基環烷基；(8)未取代的雜芳基烷基；(9)未取代的雜芳基環烷基；(10)未取代的芳基雜環烷基；(11)烷氧基烷基；(12)取代的雜芳基；(13)取代的芳基烷基；(14)取代的芳基環烷基；(15)取代的雜芳基烷基；及
(16)取代的芳基雜環烷基，其中，在所述R11基團的所述取代基團(2)、(13)、(14)和(16)中的芳基部分及在所述R11基團的所述取代基團(12)和(15)中的雜芳基部分被一或多個獨立選自以下的取代基取代(a)滷代基；(b)-CF3；(c)-OH；(d)-O-烷基；(e)-OCF3；(f)-CN；(g)-NH2；(h)-C(O)2(C1-C6)烷基；(i)-C(O)NR6R7；(j)-(C1-C6)亞烷基-NR6R7；(k)-NR6C(O)烷基；(l)-NR6C(O)芳基；(m)-NR6C(O)雜芳基；及(n)-NR6C(O)NR6R7，(M)(1)m為0至3的整數，且如果m大於1，則m部分可彼此相同或不同；(2)n為0至3的整數，且如果n大於1，則n部分可彼此相同或不同；(3)o為0至3的整數，且如果o大於1，則o部分可彼此相同或不同；以使m+n+o為1、2、3或4；(N)p為0至4的整數，且如果其大於1，則p部分可彼此相同或不同；(O)r為0至4的整數，且如果其大於1，則r部分可彼此相同或不同；(P)s為0至3的整數，且如果其大於1，則s部分可彼此相同或不同；
且(Q)Z選自(1)未取代的雜環烷基；(2)取代的雜環烷基；(3)-NH2；(4)-NH(烷基)；(5)-N(烷基)2，其中各烷基相同或不同；(6)-NH(未取代的環烷基)；(7)-NH(取代的環烷基)；(8)-N(烷基)(未取代的環烷基)；(9)-N(烷基)(取代的環烷基)；(10)-NH(未取代的芳烷基)；(11)-NH(取代的芳烷基)；(12)-N(烷基)(芳烷基)；(13)-NH(未取代的雜環烷基)；(14)-NH(取代的雜環烷基)；(15)-N(烷基)(未取代的雜環烷基)；(16)-N(烷基)(取代的雜環烷基)；(17)-NH(未取代的雜芳烷基)；(18)-NH(取代的雜芳烷基)；(19)-NH-亞烷基-(未取代的環烷基)；(20)-NH-亞烷基-(取代的環烷基)；(21)-N(烷基)亞烷基-(未取代的環烷基)；(22)-N(烷基)亞烷基-(取代的環烷基)；(23)-NH亞烷基-(未取代的雜環烷基)；(24)-NH亞烷基-(取代的雜環烷基)；(25)-N(烷基)亞烷基-(未取代的雜環烷基)；(26)-N(烷基)亞烷基-(取代的雜環烷基)；
(27)未取代的苯並稠合雜環烷基；及(28)取代的苯並稠合雜環烷基；(29)H；及(30)-N(羥烷基)2，其中各烷基可相同或不同，其中，基團Z的取代基(2)、(14)、(16)、(24)、(26)和(27)的所述取代的雜環烷基部分及基團Z的取代基(7)、(9)、(20)和(22)的所述取代的環烷基部分及基團Z的取代基(11)的所述取代的芳基部分與基團Z的取代基(18)的所述取代的雜芳基部分被1至3個獨立選自以下的基團取代(a)烷基；(b)-OH；(c)-O烷基；(d)-OC(O)烷基；(e)-OC(O)芳基；(f)-NH2；(g)-NH(烷基)；(h)-N(烷基)2，其中各烷基相同或不同；(i)-NHC(O)烷基；(j)-N(烷基)C(O)烷基；(k)-NHC(O)芳基；(l)-N(烷基)C(O)芳基；(m)-C(O)烷基；(n)-C(O)芳基；(o)-C(O)NH2；(p)-C(O)NH(烷基)；(q)-C(O)N(烷基)2，其中各烷基相同或不同；(r)-C(O)2烷基；(s)-亞烷基-C(O)O烷基；
(t)哌啶基；(u)吡咯烷基；(v)1，1-亞乙二氧基；(w)芳基；(x)雜芳基；及(y)-O-CH2CH2-O-，其中兩個氧原子與相同碳原子連接，且條件是所述Z基團的芳基及雜芳基部分不被所述-O-CH2CH2-O-基團取代。
在(M)至(P)中，對其前存在指數的部分(例如″m部分″)的每次引用均指由該指數量化的部分。因此，例如，術語″m部分″指由指數″m″表示其量的部分。
本發明進一步提供為γ分泌酶抑制劑的化合物，其選自 本發明還提供一種藥用組合物，其包含有效量的一或多種上式的化合物及至少一種藥學上可接受的載體。
本發明還提供一種用以抑制γ分泌酶的方法，其包括將有效(即治療上有效)量的一或多種上式的化合物給予需要此種抑制作用的患者。
本發明還提供一種治療一或多種神經退化性疾病的方法，其包括將有效(即治療上有效)量的一或多種上式的化合物給予需要治療的患者。
本發明還提供一種抑制澱粉樣蛋白(例如澱粉樣β蛋白)在神經組織(例如腦)之中、之上或周圍沉積的方法，其包括將有效(即治療上有效)量的一或多種上式的化合物給予需要此種抑制作用的患者。
本發明還提供一種治療阿茲海默症的方法，其包括將有效(意即治療上有效)量的一或多種上式的化合物給予需要治療的患者。
發明詳述如以上及整個說明書中所用，除非另外指明，否則應了解以下術語具有以下含義″患者″包括人類及動物。
″哺乳類動物″意指人類及其它哺乳動物。
″烷基″意指脂族烴基，其可為直鏈或支鏈且在鏈中包含約1至約20個碳原子。優選的烷基在鏈中含有約1至約12個碳原子。更優選的烷基在鏈中含有約1至約6個碳原子。″支鏈″意指一或多個諸如甲基、乙基或丙基的低級烷基連接於直鏈烷基鏈上。″低級烷基″意指在鏈中具有約1至約6個碳原子的基團，其可為直鏈或支鏈。術語″取代的烷基″意指該烷基可被一或多個可相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自滷代基、烷基、芳基、環烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(環烷基)、-N(烷基)2、羧基、-C(O)O-烷基及-S(烷基)。合適的烷基的非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、氟甲基、三氟甲基及環丙基甲基。
″烯基″意指含有至少一個碳-碳雙鍵且可為直鏈或支鏈且在鏈中包含約2至約15個碳原子的脂族烴基。優選的烯基在鏈中具有約2至約12個碳原子，且更優選在鏈中具有約2至約6個碳原子。″支鏈″意指一或多個諸如甲基、乙基或丙基的低級烷基連接於直鏈烯基鏈上。″低級烯基″意指在鏈中存在約2至約6個碳原子，其可為直鏈或支鏈。術語″取代的烯基″意指該烯基可被一或多個可相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自滷代基、烷基、芳基、環烷基、氰基、烷氧基及-S(烷基)。合適的烯基的非限制性實例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基及癸烯基。
″炔基″意指含有至少一個碳-碳三鍵且可為直鏈或支鏈且在鏈中包含約2至約15個碳原子的脂族烴基。優選的炔基在鏈中具有約2至約12個碳原子；且更優選在鏈中具有約2至約4個碳原子。″支鏈″意指一或多個諸如甲基、乙基或丙基的低級烷基連接於直鏈炔基鏈上。″低級炔基″意指在鏈中存在約2至約6個碳原子，其可為直鏈或支鏈。合適的炔基的非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基及癸炔基。術語″取代的炔基″意指該炔基可被一或多個可相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自烷基、芳基及環烷基。
″亞烷基″意指通過自以上所定義的烷基中除去氫原子而獲得的雙官能基。亞烷基的非限制性實例包括亞甲基、亞乙基及亞丙基。
″芳基″(有時縮寫為″Ar″)意指包含約6至約14個碳原子、優選約6至約10個碳原子的芳族單環或多環系統。該芳基可任選被一或多個可相同或不同且如本文所定義的″環系統取代基″取代。合適的芳基的非限制性實例包括苯基及萘基。
″雜芳基″意指包含約5至約14個環原子、優選約5至約10個環原子的芳族單環或多環系統，其中一或多個環原子為非碳元素，例如氮、氧或硫(單獨或其組合)。優選的雜芳基含有約5至約6個環原子。該″雜芳基″可任選被一或多個可相同或不同且如本文所定義的″環系統取代基″取代。在雜芳基詞根名稱之前的前綴氮雜(aza)、氧雜(oxa)或硫雜(thia)意指至少一個氮、氧或硫原子分別系作為環原子存在。雜芳基的氮原子可任選被氧化為相應N-氧化物。合適的雜芳基的非限制性實例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、異唑基、異噻唑基、唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑並[1，2-a]吡啶基、咪唑並[2，1-b]噻唑基、苯並呋咱基、吲哚基、吖吲哚基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩並吡啶基、喹唑啉基、噻吩並嘧啶基、吡咯並吡啶基、咪唑並吡啶基、異喹啉基、苯並吖吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯並噻唑基等。
″芳烷基″意指其中芳基及烷基如前所述的芳基-烷基-基團。優選的芳烷基包括低級烷基。合適的芳烷基的非限制性實例包括苄基、2-苯乙基及萘基甲基。通過該烷基與母體部分連接。
″烷基芳基″意指其中烷基及芳基如前所述的烷基-芳基-基團。優選的烷基芳基包括低級烷基。合適的烷基芳基的非限制性實例包括鄰甲苯基、對甲苯基及二甲苯基。通過該芳基與母體部分連接。
″環烷基″意指包含約3至約10個碳原子、優選約5至約10個碳原子的非芳族單環或多環系統。優選的環烷基環含有約5至約7個環原子。該環烷基可任選被一或多個可相同或不同且如以上所定義的″環系統取代基″取代。合適的單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環戊基、環己基、環庚基等。合適的多環狀環烷基的非限制性實例包括1-萘烷、降冰片烷基、金剛烷基等。
″滷代基″意指氟代基、氯代基、溴代基或碘代基。優選為氟代基、氯代基或溴代基，且更優選為氟代基及氯代基。
″滷素″意指氟、氯、溴或碘。優選為氟、氯或溴，且更優選為氟及氯。
″滷代烷基″意指如上所定義的烷基，其中該烷基上的一或多個氫原子由以上所定義的滷代基置換。
″環系統取代基″意指連接於芳族或非芳族環系統上的取代基，其例如置換該環系統上可利用的氫。環系統取代基可相同或不同，各自獨立選自烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、雜芳烷基、烷基雜芳基、雜芳烯基、羥基、羥烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、醯基、芳醯基、滷代基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、烷基亞磺醯基、芳基亞磺醯基、雜芳基亞磺醯基、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫基、環烷基、環烯基、雜環基、雜環烯基、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-及Y1Y2NSO2-，其中Y1及Y2可相同或不同且獨立選自氫、烷基、芳基及芳烷基。″環系統取代基″也指3至7個環原子的環，其中1-2個環原子可為雜原子，其通過同時取代所述芳環、雜芳環、雜環或雜環烯基環上的兩個環氫原子而連接於該芳環、雜芳環、雜環或雜環烯基環上。其非限制性實例包括 ″環烯基″意指包含約3至約10個碳原子、優選約5至約10個碳原子的非芳族單環或多環系統，其含有至少一個碳-碳雙鍵。優選的環烯基環含有約5至約7個環原子。該環烯基可任選被一或多個可相同或不同且如以上定義的″環系統取代基″取代。合適的單環環烯基的非限制性實例包括環戊烯基、環己烯基、環庚烯基等。合適的多環環烯基的非限制性實例為降冰片烯基(norbornylenyl)。
″雜環烯基″意指包含約3至約10個環原子、優選約5至約10個環原子的非芳族單環或多環系統，其中該環系統中的一或多個原子為非碳元素如單獨的氮、氧或硫原子或其組合，且其含有至少一個碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵。在該環系統中不存在相鄰的氧和/或硫原子。優選的雜環烯基環含有約5至約6個環原子。在雜環烯基詞根名稱之前的前氮雜(aza)、氧雜(oxa)或硫雜(thia)意指至少一個氮、氧或硫原子分別作為環原子存在。該雜環烯基可任選被一或多個環系統取代基取代，其中″環系統取代基″如以上定義。該雜環烯基的氮或硫原子可任選被氧化為相應的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合適的單環氮雜環烯基的非限制性實例包括1，2，3，4-四氫吡啶、1，2-二氫吡啶基、1，4-二氫吡啶基、1，2，3，6-四氫吡啶、1，4，5，6-四氫嘧啶、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基等。合適的氧雜環烯基的非限制性實例包括3，4-二氫-2H-哌喃、二氫呋喃基、氟二氫呋喃基等。合適的多環氧雜環烯基的非限制性實例為7-氧雜雙環[2.2.1]庚烯基。合適的單環硫雜環烯基環的非限制性實例包括二氫噻吩基、二氫噻喃基等。
″雜環基″(或雜環烷基)意指包含約3至約10個環原子、優選約5至約10個環原子的非芳族飽和單環或多環系統，其中該環系統中的一或多個原子為單獨或組合的非碳元素，例如氮、氧或硫。在該環系統中不存在相鄰之氧和/或硫原子。優選的雜環基含有約5至約6個環原子。在雜環基詞根名稱之前的前綴氮雜(aza)、氧雜(oxa)或硫雜(thia)意指至少一個氮、氧或硫原子分別作為環原子存在。該雜環基可任選被一或多個″環系統取代基″取代，所述取代基在碳和/或雜原子上可相同或不同且如本文所定義。該雜環基的氮或硫原子可任選被氧化為相應的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合適的單環雜環基環的非限制性實例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊環基、1，4-二氧雜環己烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫噻喃基等。
″芳基環烯基″意指通過自環烯基部分除去氫原子而衍生自如本文所定義的稠合芳基及環烯基的基團。優選的芳基環烯基為其中芳基為苯基且環烯基由約5至約6個環原子組成的所述芳基環烯基。該芳基環烯基可任選被一或多個環系統取代基取代，其中″環系統取代基″如以上所定義。合適的芳基環烯基的非限制性實例包括1，2-二氫化萘、茚等。通過非芳族碳原子與母體部分連接。
″環烯基芳基″意指通過自芳基部分除去氫原子而衍生自如本文所定義的稠合芳基環烯基的基團。合適的環烯基芳基的非限制性實例如本文對於芳基環烯基的描述，但與母體部分的連接通過芳族碳原子連接。
″芳基環烷基″意指通過自環烷基部分除去氫原子而衍生自如本文所定義的稠合芳基及環烷基的基團。優選的芳基環烷基為其中芳基為苯基且環烷基為由約5至約6個環原子組成的所述芳基環烷基。該芳基環烷基可任選被一或多個環系統取代基取代，其中″環系統取代基″如以上所定義。合適的芳基環烷基的非限制性實例包括1，2，3，4-四氫萘基等。通過非芳族碳原子與母體部分連接。
″環烷基芳基″意指通過自芳基部分除去氫原子而衍生自如本文所定義的稠合芳基環烷基的基團。合適的環烷基芳基的非限制性實例如本文對於芳基環烷基的描述，但與母體部分的連接通過芳族碳原子進行。
″雜芳基環烷基″意指通過自環烷基部分除去氫原子而衍生自如本文所定義的稠合雜芳基及環烷基的基團。優選的雜芳基環烷基為其中其雜芳基由約5至約6個環原子組成且環烷基由約5至約6個環原子組成的所述雜芳基環烷基。在雜芳基前面的前綴氮雜(aza)、氧雜(oxa)或硫雜(thia)意指至少一個氮、氧或硫原子分別作為環原子存在。該雜芳基環烷基可任選被一或多個環系統取代基取代，其中″環系統取代基″如以上所定義。該雜芳基環烷基的雜芳基部分的氮原子可任選被氧化為相應N-氧化物。合適的雜芳基環烷基的非限制性實例包括5，6，7，8-四氫喹啉基、5，6，7，8-四氫異喹啉基、5，6，7，8-四氫喹喔啉基、5，6，7，8-四氫喹唑基、4，5，6，7-四氫-1H-苯並咪唑基、4，5，6，7-四氫苯並唑基、1H-4-氧雜-1，5-二氮雜萘-2-酮基、1，3-二氫咪唑-[4，5]-吡啶-2-酮基等。通過非芳族碳原子與母體部分連接。
″環烷基雜芳基″意指通過自雜芳基部分除去氫原子而衍生自如本文所定義的稠合雜芳基環烷基的基團。合適的環烷基雜芳基的非限制性實例如本文對於雜芳基環烷基的描述，但與母體部分的連接通過芳族碳原子進行。
″芳烯基″意指其中芳基及烯基如前所述的芳基-烯基-基團。優選的芳烯基含有低級烯基。合適的芳烯基的非限制性實例包括2-苯乙烯基及2-萘乙烯基。通過烯基與母體部分連接。
″芳炔基″意指其中芳基及炔基如前所述的芳基-炔基-基團。優選的芳炔基含有低級炔基。與母體部分的連接通過炔基進行。合適的芳炔基的非限制性實例包括苯乙炔基及萘乙炔基。
″雜芳烷基″意指其中雜芳基及烷基如前所述的雜芳基-烷基-基團。優選的雜芳烷基含有低級烷基。合適的芳烷基的非限制性實例包括吡啶基甲基、2-(呋喃-3-基)乙基及喹啉-3-基甲基。通過烷基與母體部分連接。
″雜芳烯基″意指其中雜芳基及烯基如前所述的雜芳基-烯基-基團。優選的雜芳烯基含有低級烯基。合適的雜芳烯基的非限制性實例包括2-(吡啶-3-基)乙烯基及2-(喹啉-3-基)乙烯基。通過烯基與母體部分連接。
″雜芳炔基″意指其中雜芳基及炔基如前所述的雜芳基-炔基-基團。優選的雜芳炔基含有低級炔基。合適的雜芳炔基的非限制性實例包括吡啶-3-基乙炔基及喹啉-3-基乙炔基。與母體部分的連接通過炔基。
″羥烷基″意指其中烷基如先前所定義的HO-烷基-基團。優選的羥烷基含有低級烷基。合適的羥烷基的非限制性實例包括羥甲基及2-羥乙基。
″醯基″意指其中各種基團如前所述的H-C(O)-、烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、環烷基-C(O)-、環烯基-C(O)-或環炔基-C(O)-基團。通過羰基與母體部分連接。優選的醯基含有低級烷基。合適的醯基的非限制性實例包括甲醯基、乙醯基、丙醯基、2-甲基丙醯基、丁醯基及環己醯基。
″芳醯基″意指其中芳基如前所述的芳基-C(O)-基團。通過羰基與母體部分連接。合適基團的非限制性實例包括苯甲醯基及1-及2-萘甲醯基。
″雜芳醯基″意指其中雜芳基如前所述的雜芳基-C(O)-基團。合適基團的非限制性實例包括煙醯基(nicotinoyl)及吡咯-2-基羰基。通過羰基與母體部分的連接。
″烷氧基″意指其中烷基如前所述的烷基-O-基團。合適的烷氧基的非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基及庚氧基。通過醚氧與母體部分的連接。
″芳氧基″意指其中芳基如前所述的芳基-O-基團。合適的芳氧基的非限制性實例包括苯氧基及萘氧基。通過醚氧與母體部分的連接。
″芳烷氧基″意指其中芳烷基如前所述的芳烷基-O-基團。合適的芳烷氧基的非限制性實例包括苄氧基及1-或2-萘甲氧基。通過醚氧與母體部分的連接。
″烷基氨基″意指其中氮上的一或多個氫原子被如上所定義的烷基置換的-NH2或-NH3+基團。
″芳基氨基″意指其中氮上的一或多個氫原子被如上所定義的芳基置換的-NH2或-NH3+基團。
″烷硫基″意指其中烷基如前所述的烷基-S-基團。合適的烷硫基基團的非限制性實例包括甲硫基、乙硫基、異丙硫基及庚硫基。通過硫與母體部分的連接。
″芳硫基″意指其中芳基如前所述的芳基-S-基團。合適的芳硫基的非限制性實例包括苯硫基及萘硫基。通過硫與母體部分的連接。
″芳烷硫基″意指其中芳烷基如前所述的芳烷基-S-基團。合適的芳烷硫基基團的非限制性實例為苄硫基。通過硫與母體部分的連接。
″烷氧羰基″意指烷基-O-CO-基團。合適的烷氧羰基的非限制性實例包括甲氧羰基及乙氧羰基。通過羰基與母體部分的連接。
″芳氧羰基″意指芳基-O-C(O)-基團。合適的芳氧羰基的非限制性實例包括苯氧羰基及萘氧羰基。通過羰基與母體部分的連接。
″芳烷氧羰基″意指芳烷基-O-C(O)-基團。合適的芳烷氧羰基的非限制性實例為苄氧羰基。通過羰基與母體部分的連接。
″烷基磺醯基″意指烷基-S(O2)-基團。優選的基團為其中烷基為低級烷基的那些基團。通過磺醯基與母體部分的連接。
″烷基亞磺醯基″意指烷基-S(O)-基團。優選的基團為其中烷基為低級烷基的那些基團。通過亞磺醯基與母體部分的連接。
″芳基磺醯基″意指芳基-S(O2)-基團。通過磺醯基與母體部分的連接。
″芳基亞磺醯基″意指芳基-S(O)-基團。通過亞磺醯基與母體部分的連接。
術語″亞環烷基″指以環狀基團來取代亞烷基中的相同碳原子。其非限制性實例包括 術語″任選取代的″意指在可利用的位置上任選由特定基團(group)、游離基(radical)或部分進行取代。
關於化合物中的部分(例如取代基、基團或環)的數目，除非另外定義，否則短語″一或多個″和″至少一個″意指可存在化學上所允許的多個部分，且所述部分的最大數目的確定為本領域技術人員所熟知。
如本文所用，術語″組合物″意指包括包含特定量的特定成份的產物以及任何直接或間接地由特定量的特定成份的組合所產生的產物。
波浪線 作為鍵通常表示可能的異構體(例如，含有(R)-及(S)-立體化學)的混合物或其任一種。例如， 意指包括 本文也包括本發明的化合物的前藥及溶劑化物。如本文所用，術語″前藥″表示作為藥物前體的化合物，在將其給予患者時，其通過代謝過程或化學過程經化學轉化而產生式I的化合物或其鹽和/或溶劑化物。T.Higuchi及V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)Volume 14 of the A.C.S.Symposium Series以及Bioreversible Carriers inDrug Design，(1987)Edward B.Roche，ed.，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press提供了對前藥的討論，其兩者均通過引用結合到本文中。
″溶劑化物″意指本發明的化合物與一或多種溶劑分子的物理締合。這種物理締合涉及不同程度的離子及共價連接(包括氫鍵連接)。溶劑化物在特定狀況下將能夠分離，例如在將一或多種溶劑分子結合到結晶固體的晶格中時。″溶劑化物″包括溶液相及可分離的溶劑化物。合適的溶劑化物的非限制性實例包括乙醇鹽、甲醇鹽等。″水合物″為其中溶劑分子為H2O的溶劑化物。
″有效量″或″治療有效量″旨在描述本發明的化合物或組合物的量在合適的患者中有效抑制γ分泌酶且因此產生所需的治療效果。
式I的化合物形成也包括在本發明的範圍內的鹽。除非另外指出，否則應了解本文對式I的化合物的引用包括對其鹽的引用。如本文所用，術語″鹽″表示由無機酸和/或有機酸所形成的酸性鹽以及由無機鹼和/或有機鹼所形成的鹼性鹽。另外，當式I的化合物含有鹼性部分(例如，但不限於吡啶或咪唑)及酸性部分(例如，但不限於羧酸)時，可形成兩性離子(″內鹽″)且其包括於如本文所用的術語″鹽″中。藥學上可接受的(即無毒、生理學上可接受的)鹽為優選，儘管其它鹽也是可用的。例如，使式I的化合物與一定量(例如等當量)的酸或鹼在介質(例如，鹽在其中沉澱的介質)或在隨後進行冷凍乾燥的含水介質中反應，可形成式I的化合物的鹽。
示例性酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽(例如本文所提及的磺酸鹽)、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(toluenesulfonate)(亦稱作甲苯磺酸鹽(tosylate))、十一酸鹽等。另外，例如S.Berge等人，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33201-217；Anderson等人，The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；及The Orange Book(在Food DrugAdministration，Washington，D.C.的網站上)討論了通常被認為適用於自鹼性藥用化合物形成藥學上有用鹽的酸。這些公開內容均通過引用結合到本文中。
示例性鹼式鹽包括銨鹽；鹼金屬鹽，例如鈉鹽、鋰鹽及鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣鹽及鎂鹽；與有機鹼(例如有機胺)例如苄星青黴素G、二環己胺、海巴明(由N，N-雙(去氫樅酸基(dehydroabietyl))乙二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖醯胺、叔丁胺所成的鹽；及具有胺基酸(例如精氨酸、賴氨酸等)所成的鹽。鹼式含氮基團可經以下試劑季胺化例如低級烷基滷(例如，甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物)、二烷基硫酸鹽(例如二甲基、二乙基、二丁基及二戊基硫酸鹽)、長鏈滷化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基及十八烷醯基氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基滷(例如苄基及苯乙基溴化物)及其它物質。
期望所有這樣的酸式鹽及鹼式鹽均為本發明範圍內的藥學上可接受的鹽，並認為所有酸式鹽及鹼式鹽與用於本發明目的的相應化合物的游離形式等效。
具有羧酸基團的本發明化合物可與醇形成藥學上可接受的酯。合適的醇的實例包括甲醇及乙醇。
式I的化合物及其鹽、溶劑化物及前藥可以其互變異構形式(例如作為醯胺或亞氨基醚)存在。所有此類互變異構形式均作為本發明的部分涵蓋於本文中。
本發明化合物(包括所述化合物的鹽、溶劑化物及前藥以及所述前藥的鹽及溶劑化物)的所有立體異構體(例如幾何異構體、光學異構體等)，例如可因各種取代基上的不對稱碳而存在的所述立體異構體，包括對映異構體形式(其甚至可在無不對稱碳的情況下存在)、旋轉異構體形式、阻轉異構體及非對映異構體形式均包括在本發明範圍內。本發明化合物的各立體異構體可(例如)基本上不含其它異構體，或例如，可混合為外消旋體或與所有其它立體異構體或其它所選擇的立體異構體混合。本發明的手性中心可具有如IUPAC 1974標準所定義的S或R構型。術語″鹽″、″溶劑化物″、″前藥″等的使用意欲使其同樣適用於本發明化合物的對映異構體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、外消旋體或前藥的鹽、溶劑化物及前藥。
假定在本文的說明書和/或權利要求書中，任何具有其它不飽和化合價的結構式、化合物、部分或化學說明均具有必需的氫原子以使化合價飽和。
本領域技術人員應該理解，術語″神經退化性疾病″具有其通常所接受的醫學含義且描述了因神經元的功能異常(包括神經元死亡及神經遞質或神經毒性物質的異常釋放)而產生的疾病及病症。在此狀況下，它也包括所有因β澱粉樣蛋白的異常含量而引起的疾病。此類疾病的實例包括(但不限於)阿爾茨海默氏病、老年性痴呆、大腦或全身性澱粉樣變性、由澱粉樣變性引起的遺傳性腦出血及唐Down’s症候群。
引入環系統中的線，例如 表示所指出的線(鍵)可連接至任何可取代的環碳原子。
如本領域所熟知，自具體原子所引出鍵(其中在該鍵的末端未畫出部分)表示甲基通過該鍵與該原子連接。例如 代表 代表 ，且 代表
參考式I，在部分 中的Z的實例包括(但不限於)
參考式I，在-X-C(O)-Y-或-X-CO-Y-中的Y基團的實例包括(但不限於)


優選地，R1為被一或多個R5基團取代的芳基，最優選為被一或多個R5基團取代的苯基且更優選為被一或多個(例如1-3個)滷原子取代的苯基，且更優選為被一個滷原子取代的苯基，且甚至更優選為被氯取代的苯基(例如對氯苯基)。
優選地，n為0或1，o為0或1且m為1、2或3，以使m+n+o為3，且最優選n和o獨立為0且m為3。
優選地，p為0或1且最優選為0。
優選地，r為0或1且最優選為1。
優選地，s為0。
優選地，R2為-XC(O)Y、-(C1-C6)亞烷基-XC(O)Y、-CH(C1-C2烷基)-X-C(O)-Y(例如-CH(CH3)-X-C(O)-Y)、-C(C1-C2烷基)2-X-C(O)-Y、(螺環取代的烷基)-X-C(O)-Y、-CH2-X-C(O)-NR3-Y、-CH2-X-C(O)-Y或-CH2-X-C(O)-NR3-Y(其中各烷基相同或不同)、-(C3-C6)亞環烷基-XC(O)Y，最優選為-(C1-C6)亞烷基-XC(O)Y或-(C3-C6)亞環烷基-XC(O)Y，更優選為-(C1-C6)亞烷基-XC(O)Y或-(C3-C6)亞環烷基-XC(O)Y(其中X為-O-或-NH-)，更優選為-(C1-C6)亞烷基-XC(O)Y或-(C3-C6)亞環烷基-XC(O)Y(其中X為-O-)，更優選為-CH2-X-C(O)-Y或 更優選為-CH2-X-C(O)-Y或 (其中X為-O-或-N(H)-)，且甚至更優選為-CH2-X-C(O)-Y或 (其中X為-O-)。
優選地，R3為H。
優選地，R8為H、-(C1-C6)烷基或-OH且最優選為H或甲基。
優選地，R9為H、-(C1-C6)烷基(例如甲基)、經1至4個-OH基團取代的-(C1-C6)烷基(例如-(CH2)2OH)、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-OH(例如2-(2-羥基乙氧基)乙基)、(C3-C8)環烷基、雜芳基或羥烷基-O-烷基，且最優選為H、甲基、環己基、2-吡啶基、2-羥乙基或2-(2-羥基乙氧基)乙基。
優選地，R10為H或-(C1-C6)烷基，最優選為H或甲基，更優選為H。
優選地，R11選自-(C1-C6)烷基(最優選為甲基或乙基)、(C3-C8)-環烷基(最優選為環丙基)、芳基(最優選為苯基)、芳基(C1-C6)烷基(最優選為苄基或-(CH2)2苯基)及-(C1-C6)烷氧基烷基(最優選為-CH2OCH3)。
優選地，X為-NH-或-O-且最優選為-O-。
Y優選為-NR6R7、取代的雜環烷基烷基、未取代的雜芳基烷基、未取代的芳基烷基雜環烷基、未取代的雜環烷基或未取代的環烷基，或Y選自 最優選地，Y選自
優選地，R6及R7獨立選自H、甲基、乙基、-(C3-C8)環烷基、-芳基(C1-C6)烷基、4-吡啶基甲基、雜環烷基、 優選地， 為式 的基團。
優選地， 為式 的基團。
因此，在本發明的一個實施方案中R1為被一或多個R5基團取代的芳基，優選為被一或多個R5基團取代的苯基，且最優選為被一或多個滷原子取代的苯基，且更優選為被一個滷原子取代的苯基，且甚至更優選為被氯取代的苯基(例如對氯苯基)；n和o為0或1且m為1、2或3，如此m+n+o為3，且優選地，n和o為0且m為3；p為0或1且優選為0；r為0或1且優選為1；s為0；R2為-XC(O)Y、-(C1-C6)亞烷基-XC(O)Y、-(C3-C6)亞環烷基-XC(O)Y-、CH(C1-C2烷基)-X-C(O)-Y(例如-CH(CH3)-X-C(O)-Y)或-C(C1-C2烷基)2-X-C(O)-Y(其中各烷基相同或不同)，優選為-(C1-C6)亞烷基-XC(O)Y或-(C3-C6)亞環烷基-XC(O)，最優選為-(C1-C6)亞烷基-XC(O)Y或-(C3-C6)亞環烷基-XC(O)Y(其中X為-O-或-NH-)，更優選為-(C1-C6)亞烷基-XC(O)Y或-(C3-C6)亞環烷基-XC(O)Y(其中X為-O-)，更優選為-CH2-X-C(O)-Y或 更優選為CH2-X-C(O)-Y或 (其中X為-O-或-NH-)，且甚至更優選為-CH2-X-C(O)-Y或 (其中X為-O-)；R3為H；R8為H或-(C1-C6)烷基且優選為H或甲基；R9為H、-(C1-C6)烷基(例如甲基)、由1至4個-OH基團取代的-(C1-C6)烷基(例如-(CH2)2OH)、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-OH(例如2-(2-羥基乙氧基)乙基)、(C3-C8)環烷基或雜芳基，且優選為H、甲基、環己基、2-吡啶基、2-羥乙基或2-(2-羥基乙氧基)乙基；R10為H或-(C1-C6)烷基，優選為H或甲基且最優選為H；且R11選自-(C1-C6)烷基(最優選為甲基或乙基)、(C3-C8)-環烷基(最優選為環丙基)、芳基(最優選為苯基)、芳基(C1-C6)烷基(最優選為苄基或-(CH2)2苯基)及-(C1-C6)烷氧基烷基(最優選為-CH2OCH3)；且剩下的取代基如對式I的定義。
在本發明的另一實施方案中R1為被一或多個R5基團取代的芳基，優選為被一或多個R5基團取代的苯基，且最優選為被一或多個滷原子取代的苯基，且更優選為被一個滷原子取代的苯基，且甚至更優選為被氯取代的苯基(如對氯苯基)；n和o為0或1且m為1、2或3，以使m+n+o為3，且優選地n和o為0且m為3；p為0或1且優選為0；r為0或1且優選為1；s為0；R2為-XC(O)Y、-(C1-C6)亞烷基-XC(O)Y、-(C3-C6)亞環烷基-XC(O)Y、-CH(C1-C2烷基)-X-C(O)-Y(例如-CH(CH3)-X-C(O)-Y)或-C(C1-C2烷基)2-X-C(O)-Y(其中各烷基相同或不同)，優選為-(C1-C6)亞烷基-XC(O)Y或-(C3-C6)亞環烷基-XC(O)，且最優選為-CH2-X-C(O)-Y或 R3為H；R8為H或-(C1-C6)烷基且優選為H或甲基；R9為H、-(C1-C6)烷基(例如甲基)、被1至4個-OH基團取代的-(C1-C6)烷基(例如-(CH2)2OH)、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-OH(例如2-(2-羥基乙氧基)乙基)、(C3-C8)環烷基或雜芳基，且優選為H、甲基、環己基、2-吡啶基、2-羥乙基或2-(2-羥基乙氧基)乙基；R10為H或-(C1-C6)烷基，優選為H或甲基且最優選為H；X為-O-；Y為-NR6R7；或Y選自 R11選自-(C1-C6)烷基(最優選為甲基或乙基)、(C3-C8)-環烷基(最優選為環丙基)、芳基(最優選為苯基)、芳基(C1-C6)烷基(最優選為苄基或-(CH2)2苯基)及-(C1-C6)烷氧基烷基(最優選為-CH2OCH3)；且剩下的取代基如對於式I的定義。
在本發明的另一實施方案中R1為被一或多個R5基團取代的芳基，優選為被一或多個R5基團取代的苯基，且最優選為被一或多個滷原子取代的苯基，且更優選為被一個滷原子取代的苯基，且甚至更優選為被氯取代的苯基(例如對氯苯基)；n為0或1，o為0或1且m為1、2或3，以使m+n+o為3，且優選n為0，o為0且m為3；p為0或1且優選為0；r為0或1且優選為1；
s為0；R2為-XC(O)Y、-(C1-C6)亞烷基-XC(O)Y、-CH(C1-C2烷基)-X-C(O)-Y(例如-CH(CH3)-X-C(O)-Y)或-C(C1-C2烷基)2-X-C(O)-Y(其中各烷基相同或不同)，優選為-(C1-C6)亞烷基-XC(O)Y，且最優選為-CH2-X-C(O)-Y或-(C3-C6)亞環烷基-X-C(O)-Y-；R3為H；R8為H或-(C1-C6)烷基，且優選為H或甲基；R9為H、-(C1-C6)烷基(例如甲基)、被1至4個-OH基團取代的-(C1-C6)烷基(例如-(CH2)2OH)、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-OH(例如2-(2-羥基乙氧基)乙基)、(C3-C8)環烷基或雜芳基，且最優選為H、甲基、環己基、2-吡啶基、2-羥乙基或2-(2-羥基乙氧基)乙基；R10為H或-(C1-C6)烷基，優選為H或甲基，且更優選為H；X為-O-；Y為-NR6R7；或Y選自 R6及R7獨立選自H、甲基、乙基、-(C3-C8)環烷基、-芳基(C1-C6)烷基、4-吡啶基甲基、
R11選自-(C1-C6)烷基(優選為甲基或乙基)、(C3-C8)-環烷基(優選為環丙基)、芳基(優選為苯基)、芳基(C1-C6)烷基(優選為苄基或-(CH2)2苯基)及-(C1-C6)烷氧基烷基(優選為-CH2OCH3)；且剩下的取代基如對於式I的定義。
本發明的代表性化合物包括(但不限於)實施例1-29、31-33、35-48、50-61、63-67、67A-67BS、68、69、71-74、74A、74B、74C、75、76、78-83、85-99、101-159、159A、159B、160、160A-160AA、161、161A-161G、162、162A、162B、164、164A、164B、164C、165-167、167A、167B、167C、168、168A、169、169A-169D、170、170A-170AD、171-173、173A-173T、174及178的化合物。
本發明的優選化合物為實施例7、61、67B、67E、67N、67P、67U、67AG、67AT、67AW、67AY、67BA、67BD、67BE、67BG、67BH、67BL、73、160B、160K、161、161A、161E、161F、173、173A、173B、173C、173E、173G、173I、173J、173K、173L、173N及178的化合物。最優選的化合物為實施例7、61、67-B、67-AT、67-BG、73、161-A、173、173-A、173-C、173-E、173-J、173-N、173-P、173-Q、173-R、173-S、173-T、173-U及178的化合物。
式I的化合物可由本領域技術人員所熟知的各種方法及下述方法而製得。
方法1在方法1中，製備具有結構Ia的式I化合物。
在方法1中，R12代表以上在Y的定義的段落(3)至(18)中所定義的Y取代基。在將試劑R12COCl或R12COOH用於方法1時，此時式Ia中的Y代表R12。
在方法1中，使用諸如碳酸鉀的溫和鹼將反式-取代N-Boc-環胺2-甲醛1經差向異構化為相應的順式異構體(路徑a)。將該順式幾何形狀保留於隨後的所有步驟中。或者，可省略差向異構化步驟以得到反式產物(路徑b)。使用諸如硼氫化鈉的還原劑還原醛2。使用諸如叔丁基二苯基甲矽烷基醚的典型保護基團來保護該醇，且在酸性條件下除去Boc基團以生成3。通過與磺醯滷反應將環胺轉化為磺醯胺，並在標準條件下除去醇保護基團以生成4。可使用本領域技術人員所熟知的方法將醇4轉化為各種Ia型化合物。例如，使4與氯甲酸4-硝基苯基酯反應，隨後使所得碳酸酯與伯胺或仲胺反應，可製備氨基甲酸酯。或者，在諸如EDCI及HOBT的適合偶合劑存在下，使4與醯滷或羧酸反應可製備酯。
在方法1中，式1的起始原料在本領域中是已知的或可如下所述製備。
方法2在方法2中，製備具有結構Ib的式I的化合物。
在方法2中，R12如在方法1中所定義。
在方法2中，在各種條件下，將得自方法1的醇4轉化為相應的伯胺或仲胺，例如通過在Mitsunobu條件下與鄰苯二甲醯亞胺反應，接著用肼處理或通過在Mitsunobu條件下與伯胺反應來實現上述轉化。採用方法1中所述用於氨基甲酸酯及酯的相同方法將所得胺轉化為脲或醯胺Ib。
方法3-A及3-B在方法3-A及3-B中，製備具有結構Ic的式I的化合物。
方法3-A
在方法3-A中，使2，6-二溴吡啶在鈀催化劑存在下與硼酸衍生物R11B(OH)2(最優選為芳基硼酸或乙烯基硼酸)反應。通過用諸如正丁基鋰的烷基鋰進行處理，接著用諸如二甲基甲醯胺的甲醯化劑處理，使所得6-取代的2-溴吡啶甲醯化以生成7-A。使此產物氫化以生成醇8(其中R11中的任何不飽和作用也可降低)。使用前述方法可將醇8轉化為式Ic的化合物。
方法3-B在方法3-B中，在標準條件下將6-溴吡啶甲酸6-B轉化為其甲酯，接著在鈀催化劑存在下與硼酸衍生物R11B(OH)2(最優選為芳基硼酸或乙烯基硼酸)反應以生成7-B。隨後，優選在乙酸存在下使用合適的催化劑(例如氧化鉑)使此產物氫化，隨後用氫化物試劑(例如氫化鋁鋰)還原以生成醇8。採用前述方法可將醇8轉化為式Ic的化合物。
方法4在方法4中，製備具有結構Id的式I的化合物，其中9及Id中的R11代表烷基(具有至少兩個碳)、芳基烷基或雜芳基烷基。

在方法4中，R20代表烷基、未取代的芳基、取代的芳基、未取代的芳基烷基、取代的芳基烷基、未取代的雜芳基、取代的雜芳基、未取代的雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基，其中此類基團如以上對於R11的定義。
在方法4中，在各種條件下使2，6-二溴吡啶單金屬化(mono-metallated)，例如在約-78℃下用烷基鋰處理或在-10至0℃下用三烷基鎂酸鋰(lithium trialkylmagnesiumate)複合物處理。使所得有機金屬衍生物與醛R20CHO反應，且在各種條件下(例如用三乙基矽烷處理)使產物脫氧以生成9。使用前述方法使化合物9甲醯化且將所得甲醯衍生物轉化為Id型化合物。
方法5在方法5中，製備具有結構Ie的式I的化合物，其中Ie中的R11代表具有至少三個碳的烷基、芳基烷基(其中該烷基部分具有至少兩個碳)或雜芳基烷基(其中該烷基部分具有至少兩個碳)。
在方法5中，R21代表烷基、未取代的芳基、取代的芳基、未取代的芳基烷基、取代的芳基烷基、未取代的雜芳基、取代的雜芳基、未取代的雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基，其中此類基團如以上對於R11的定義。
在方法5中，在催化劑(例如PdCl2(PPh3)4/CuI)存在下使2，6-二溴吡啶與單取代的炔偶合。使用前述方法將所得產物甲醯化、氫化且轉化為化合物Ie。
方法6在方法6中，製備具有結構If的式I的化合物，其中12及If中的R11代表具有至少三個碳的烷基、芳基烷基(其中該烷基部分具有至少兩個碳)或雜芳基烷基(其中該烷基部分具有至少兩個碳)。
在方法6中，R21代表烷基、未取代的芳基、取代的芳基、未取代的芳基烷基、取代的芳基烷基、未取代的雜芳基、取代的雜芳基、未取代的雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基，其中此類基團如以上對於R11的定義。
在方法6中，如先前所述使2，6-二溴吡啶單金屬化且使所得有機金屬化物與甲醯化劑(例如DMF)反應以生成11。在催化劑(例如Pd(PPh3)4)存在下，使此化合物與乙烯基錫試劑反應，並將所得產物氫化得到12。如先前所述將化合物12轉化為化合物If。
方法7在方法7中，製備具有結構Ig的式I的化合物。
在方法7中，使吡啶-2，6-二羧酸二甲酯與還原劑(例如硼氫化鈉)反應，並用烷基化劑(例如烷基滷或烷基磺酸酯)處理所得單羥甲基衍生物以生成14。在催化劑(例如氧化鉑)上使此產物氫化，並隨後與還原劑(例如氫化鋁鋰)反應以提供中間體環氨基醇。使用典型保護基團(例如叔丁基二甲基甲矽烷基醚)來保護該醇官能團，通過與磺醯滷反應將環胺轉化為磺醯胺，且在標準條件下除去該醇保護基團以生成15。使用先前所述的方法將化合物15轉化為Ig型化合物。
方法8在方法8中，製備具有結構Ih的式I的化合物。
在方法8中，使用方法1及方法2所述程序製備縮酮16或醇17。由16的酸性水解或17的氧化將此類產物轉化為相應的酮。通過在諸如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉或其聚合物結合的衍生物的還原劑存在下與伯胺或仲胺反應將該酮轉化為Ih型化合物。
方法9在方法9中，製備具有結構Ii及Ij的式I的化合物。
在方法9中，可使用各種熟知試劑如Dess-Martin Periodane(過氧化劑)將通過任何先前所述的方法製得的中間體4氧化為醛。然後用諸如Grignard試劑、烷基鋰試劑或烷基鋅試劑的烷基金屬試劑處理該醛以生成醇4a。使用方法1至8中所述方法可將中間體4a轉化為Ii型化合物。或者，可將4轉化為酯19，然後用Grignard試劑進行處理以生成4b。如先前所述將此類化合物轉化為Ij型化合物。
根據方法10製備Ik型化合物。
方法10 用合適的保護基團(Prot)如叔丁基二甲基甲矽烷基醚保護酯20，並以熟知的方法(例如，通過在諸如乙醇或乙醚的溶劑中在諸如氧化鉑的催化劑存在下用氫氣進行處理)來還原吡啶以生成哌啶21。通過在諸如三乙胺的鹼存在下用磺醯滷進行處理來使此產物磺醯化以生成22。使用熟知的方法可將22的酯轉化為23，其中R13為H或烷基。例如，通過以DIBAL進行處理可將22還原為相應的醛(23，R13＝H)。可用Grignard試劑處理該醛，隨後使其氧化以生成酮(23，R13≠H)。使用熟知的方法(例如通過以烷基內鹽進行處理)可將化合物23轉化為烯烴24。以熟知的方法可將烯烴24轉化為環丙烷25，例如通過在二烷基鋅存在下且任選在三氟乙酸存在下用二滷代甲烷(例如二碘甲烷)進行處理、通過在金屬(例如氯化銠)存在下用烷基化合物或取代的烷基重氮化合物進行處理或通過用鹼(例如氫氧化鉀)處理烷基滷或取代的烷基滷來實現上述轉化。在以上實施例中，R14a、R14b及R14c為H、烷基、芳基、滷代基、-OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)烷基、N(烷基)2或C(O)O烷基。可使用先前所述的方法將化合物25轉化為Ik型化合物。
如方法Il中所述製備1I型化合物。
方法11 在Ti(OiPr)4存在下用溴化乙基鎂來處理方法9的中間體19以生成環丙醇26，如先前所述將其轉化為1I型化合物。
可以如下所示的一些方法製備1m型化合物，其中R11為雜芳基部分。
方法12 可將來自方法10的中間體22水解且在需要時任選對其進行再保護以生成酸27。使用本領域技術人員熟知的方法可將此酸轉變為各種雜芳基部分。例如，根據Morwick等人(Organic Letters 2002，2665)的方法與2-氨基乙醇偶合、隨後使其氧化及脫水環化以生成28，其中R11＝2-唑基。可使用早先所述的方法將28型化合物轉變為1m型化合物。
方法13
使用(例如)Dess-Martin Periodinane可將來自方法10的中間體20氧化為醛29。使用熟知的方法可將醛29轉變為各種中間體30，其中R11為雜芳基。例如，以乙二醛及氨來處理29會生成30，其中R11為2-咪唑基。如先前所述可將中間體30還原為哌啶31且使其磺醯化以生成32，並可使用(例如)氫化鋁鋰將32的酯還原為醇33。可如先前所述將中間體33轉變為化合物1n。
可根據方法14製備1o型的本發明的化合物。
方法14 以標準程序將羧基內醯胺34(其中m及R3如先前所定義)轉化為Boc-保護的酯35。使此產物與有機金屬試劑(例如Grignard試劑或有機鋰)反應以生成酮36。通過用酸(例如三氟乙酸)處理來除去Boc基團且(例如)通過用氫及催化劑(例如PtO2)處理而使所得化合物在合適的還原劑存在下經還原性環化作用以生成37。通過在鹼(例如三乙胺)存在下，用磺醯滷處理將此產物轉化為相應的磺醯胺。將酯還原以生成醇39，以先前所述的方法將其轉化為1o型化合物。
方法15可根據方法15製備1f型化合物。
在合適的催化劑(例如氯化鈀雙-三苯膦)存在下用乙烯基有機金屬化合物(例如乙烯基錫烷41，其中R21如先前所述)來處理由隨後所述的熟知方法製得的溴吡啶基酯40以生成偶合產物42。以熟知的方法來還原此產物，例如通過在諸如氧化鉑的催化劑存在下在例如10個大氣壓的適合壓力下以氫氣處理，得到哌啶酯43，。使用先前所述的方法將此產物轉化為產物If。
可如方法16製備1p及1q型化合物，其中Z與X(CO)Y一起構成如先前所定義的基團R2。
方法16 在合適的脫水劑(例如分子篩)存在下用磺醯胺處理醛R11CHO以生成N-磺醯基亞胺A。通過用適當的烯化劑(例如1-三苯基亞膦基(phosphoranylidene)-2-丙酮)處理，將保護的羥基醛44(其中保護基團為(例如)甲矽烷基醚)轉化為不飽和酮45。以鹼處理，接著用烷基化劑或甲矽烷基化劑(例如叔丁基二甲基甲矽烷基氯)處理，由此將此產物轉化為二烯以生成46。在合適的溫度(通常為室溫至150℃)下使該二烯與N-磺醯基亞胺A經受Diels-Alder反應以生成四氫吡啶衍生物，以酸(例如含水HCl)使其水解以生成哌啶酮衍生物47。可以用各種方法除去47的羰基。例如，可任選在三氯化鈰存在下使用氫化物試劑(例如硼氫化鈉)將該羰基還原為醇48。將所得醇轉化為黃原酸鹽49，接著用三正丁基氫化錫處理，由此可將所得醇脫氧以生成50。除去50的保護基團，例如通過用酸或用氟化物處理來除去甲矽烷基保護基團，並可使用先前所述的方法將所得醇51轉化為1p型化合物。或者，可使用類似方法將醇48轉化為1q型化合物(其中G＝OH或O-烷基)。可如實施例所述由手性固定相層析法來拆分本發明的手性化合物。
實施例本文所公開的發明系由以下實施例舉例說明，不應認為此類實施例限制本發明的範疇。本發明範圍內的替代性機械路徑及類似結構對於本領域技術人員而言可以是顯而易見的。
所用縮寫AcOEt代表乙酸乙酯；AcOH代表乙酸；Boc代表叔丁氧羰基；DCM代表二氯甲烷；DEAD代表偶氮二羧酸二乙基酯；DMAP代表4-二甲基氨基吡啶；DMF代表二甲基甲醯胺；EDCI代表1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二醯亞胺；Et2O代表二乙醚；EtOAc代表乙酸乙酯；MCPBA代表間氯過苯甲酸；MeOH代表甲醇；NaHMDS代表1，1，1，3，3，3-六甲基二矽疊氮化鈉；OTBDMS代表叔丁基二甲基甲矽烷氧基(或叔丁基二甲基甲矽烷基醚)；OTBDPS代表叔丁基二苯基甲矽烷氧基(或叔丁基二苯基甲矽烷基醚)；Ph代表苯基；PyBrop代表溴-三-吡咯烷基-六氟磷酸鹽；SEM代表2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基；HOBT代表1-羥基苯並三唑；TBAF代表四丁基氟化銨；TBDMSCI代表叔丁基二甲基甲矽烷基氯；TBDPSCI代表叔丁基二苯基甲矽烷基氯；TFA代表三氟乙酸；THF代表四氫呋喃；TMS代表三甲基矽烷。
在所提交的NMR數據中獲得了在Varian VXR-200(200MHz，1H)、Varian Gemini-300(300MHz)或XL-400(400MHz)上的1H光譜，且將其記錄為自Me4Si的ppm低場，附有在括號中指明的質子數、峰裂數及以赫茲來表示的偶合常數。在所提交的LC/MS數據中，使用Applied Biosystems API-100質譜儀及Shimadzu SCL-10A LC柱進行分析Altech鉑C18，3微米，33mm×7mm內徑；梯度流0分鐘-10％CH3CN，5分鐘-95％ CH3CN，7分鐘-95％ CH3CN，7.5分鐘-10％CH3CN，9分鐘-停止。給出保留時間及所觀測的母離子。
實施例1 步驟1如S.Chackalamannil、R.J.Davies、Y.Wang、T.Asberom、D.Doller、J.Wong、D.Leone及A.T.McPhail在J.Org.Chem.1999，64，1932-1940中所述來獲得外消旋反式1-(叔丁氧羰基)-2-甲醯基-6-甲基-哌啶，其全文通過引用結合到本文中。在100mL甲醇中將5.44g此醛的溶液與6.0g K2CO3攪拌過夜。濾出固體，並濃縮殘餘物。使混合物再溶解於DCM中，用水洗滌，經Na2SO4乾燥，濃縮且使用己烷中的7％乙酸乙酯作為溶劑在層析上對其純化，得到3.2g產物。
步驟2a)在0℃下，向3.21g(14.1mmol)步驟1的產物在20.0mL THF中的溶液中加入534mg(14.1mmol)硼氫化鈉。將該混合物攪拌1.5小時，用飽和NaHCO3猝滅，用乙醚萃取，經Na2SO4乾燥且在真空中自溶劑中分離，得到3.08g粗產物醇。
b)使來自步驟2的粗產物醇溶解於20.0mL DMF中，用1.83g(27mmol)咪唑及4.79g(17.5mmol)TBDPSCI處理。將該混合物攪拌過夜，以DCM稀釋，用水洗滌，經Na2SO4乾燥且蒸發溶劑。由層析法純化產物，得到4.67g TBDPS醚。
c)將4.67g TBDPS醚在15mL DCM中的溶液冷卻至0℃且以含有30mL 99％TFA及70mL DCM的混合物處理。移去冷浴，將混合物攪拌1.5小時。將揮發物蒸發，以DCM使殘餘物再次蒸發，使其再溶解於DCM中，用飽和NaHCO3洗滌，經Na2SO4乾燥，濃縮且使其經過矽膠柱(使用DCM中的5％MeOH作為溶劑)以得到3.50g產物。
步驟3a)將3.50g(9.53mmol)步驟2的產物、3.02g(13.84mmol)4-氯苯磺醯氯及1.92g(19.06mmol)三乙胺在20.0mL DCM中的混合物攪拌48小時。用飽和NaHCO3洗滌該反應混合物，經Na2SO4乾燥，濃縮，經層析法(使用己烷中的10％乙酸乙酯作為洗脫劑)純化，得到4.66g磺醯胺。
b)將所得磺醯胺(4.66g，8.61mmol)溶解於50.0mL THF中且用17.2mL(17.2mmol)的1M TBAF/THF溶液處理。將該混合物攪拌1.5小時，傾入水中，以乙酸乙酯及DCM萃取。以Na2SO4乾燥合併的有機相，濃縮，經層析法(使用己烷中10至30％梯度的乙酸乙酯作為溶劑)進行純化，得到2.39g產物。
步驟4a)在0℃下向712mg(2.3mmol)步驟3的產物及370mg(4.6mmol)吡啶在10mL DCM中的混合物中加入927mg(4.6mmol)氯甲酸4-硝基苯基酯在5mL DCM中的溶液。在環境溫度下將該混合物攪拌過夜，以額外的0.17mL吡啶及100mg氯甲酸4-硝基苯基酯處理且攪拌另外5小時。以DCM稀釋該混合物，用水洗滌，經Na2SO4乾燥，由層析法(使用己烷中的20％乙酸乙酯作為溶劑)進行純化，得到860mg碳酸4-硝基苯基酯。
b)向20mg的以上產物在0.5mL DMF中的溶液中加入20mg 4-(1-哌啶子基)哌啶。讓該混合物放置過夜，以DCM稀釋，用1M NaOH洗滌，經Na2SO4乾燥且由製備性薄層層析法(prep.TLC)(5％MeOH/DCM)純化，得到17mg所需產物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.75(2H，d，J＝8.5Hz)，7.45(2H，d，J＝8.5Hz)，4.33-4.20(4H，m)，4.11-4.00(2H，m)，2.74(2H，寬)，2.48-2.34(5H，ser.m.)，1.80-1.22(16H，ser.m.)，1.30(3H，d，J＝7.1Hz)；MS(ES)m/e 498.1(M+H)+。
根據與實施例1中的所述方法類似的方法製備表1中的化合物。
表1





實施例31 步驟1a)向實施例1步驟3的產物(425mg，1.40mmol)、308mg(2.09mmol)鄰苯二甲醯亞胺及917mg(3.49mmol)三苯膦的攪拌的混合物中加入609mg(3.49mmol)DEAD。將該混合物攪拌過夜，在真空中濃縮經柱層析法(使用己烷中的20％乙酸乙酯作為洗脫劑)純化。將所得原料溶解於甲醇與DCM的1∶1混合物(15.0ml)中且以2mL肼處理。將該混合物攪拌48小時，在1M NaOH溶液與DCM之間分配，用1MNaOH溶液洗滌有機相，得到475mg胺。
步驟2使用4-氨基甲基吡啶作為胺，如實施例1步驟4中所述將步驟1的產物轉變為所需產物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.56(2H，d，J＝5.5Hz)，7.71(2H，d，J＝8.2Hz)，7.48(2H，d，J＝8.2Hz)，7.29(2H，d，J＝5.5Hz)，5.14(2H，m)，4.45(2H，d，J＝6.0Hz)，4.13(1H，m)，3.97(1H，m)，3.53(1H，m)，3.33(1H，m)，1.85-1.19(6H，ser.m.)，1.33(3H，d，J＝7.1Hz)；MS(ES)m/e 437.1(M+H)+。
根據與實施例31中的所述方法類似的方法製備表2中的化合物。
表2

實施例44 根據本領域已知的方法，使用EDCI及HOBT作為偶合劑，通過與異煙酸反應，將實施例31步驟1的產物轉化為標題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.75(2H，d，J＝5.8Hz)，7.78-7.74(4H，m)，7.50(2H，d，J＝8.7Hz)，4.27-4.13(2H，ser.m)，3.89(1H，m)，3.39(1H，dt，J＝13.0，4.3Hz)，1.81-1.22(7H，ser.m)，1.35(3H，d，J＝7.3Hz)；MS(ES)m/e 408.1(M+H)+。
根據與實施例44中的所述方法類似的方法製備表3中的化合物。
表3
實施例53 製備A順式(6-苯基-哌啶-2-基)-甲醇步驟1(a)向600mg(2.5mmol)2，6-二溴吡啶在15mL甲苯中的混合物中加入150mg(1.27mmol)苯基硼酸在5mL甲醇、86mg(0.075mmol)Pd(PPh3)4和15mL的2M Na2CO3中的混合物。使該混合物回流過夜，冷卻，用乙酸乙酯萃取，乾燥且在層析上使2-溴-6-苯基吡啶與未反應的2，6-二溴吡啶及2，6-二苯基吡啶分離。
(b)在-78℃下向7.2g(31.03mmol)2-溴-6-苯基吡啶在50mL THF中的溶液中逐滴加入13.5mL(31mmol)的2.3M正丁基鋰在己烷中的溶液，接著加入10mL DMF。在冷卻時將該混合物攪拌30分鐘，用飽和NaHCO3猝滅，用乙酸乙酯萃取，乾燥，濃縮，經層析法使用己烷中3至5％梯度的乙酸乙酯)純化，得到2.02g產物。
步驟2向2g步驟1的產物在20mL MeOH中的溶液中加入5mL AcOH及300mg PtO2。將該混合物於球形瓶中氫化。在反應進行後，獲得後處理部分的NMR光譜。在攪拌過夜後，加入另一部份300mg PtO2且繼續進行氫化另外24小時。濾出催化劑，蒸發出揮發物，使殘餘物再溶解於DCM中且用1M NaOH溶液、飽和NaHCO3洗滌，乾燥且蒸發。柱層析法得到1.30g順式(6-苯基-哌啶-2-基)-甲醇及200mg順式(6-環己基-哌啶-2-基)-甲醇。
製備B順式(6-苯基-哌啶-2-基)-甲醇的替代合成步驟1在室溫下，用碳酸鉀(1.40g)，然後用碘代甲烷(4mL)將DMF(10mL)中的6-溴吡啶甲酸(1.99g)處理20小時。用二氯甲烷(60mL)稀釋該反應混合物且過濾。以鹽水萃取(兩次)濾液，乾燥(MgSO4)且在真空中濃縮，得到為淺黃色固體的6-溴吡啶甲酸甲酯(1.75g)。
步驟2將甲苯(20mL)及甲醇(4.5mL)中的6-溴吡啶甲酸甲酯(0.75g)、苯基硼酸(0.61g)、四(三苯膦)鈀(0.19g)及碳酸鉀(0.75g)在回流下加熱1小時。隨後冷卻反應混合物，用二氯甲烷稀釋且過濾。用水洗滌濾液且在真空中濃縮經乾燥(K2CO3)的有機溶液，得到琥珀色殘餘物(0.81g)。由矽膠板(8，1000μm)層析法(使用3∶1的己烷∶乙酸乙酯作為洗脫劑)純化殘餘物，得到無色油狀的6-苯基哌啶甲酸甲酯(0.55g)。
步驟3在氫氣氛下，在氧化鉑(0.150g)存在下，將6-苯基吡啶甲酸甲酯(0.55g)在MeOH(30mL)及冰乙酸(15mL)中的溶液攪拌5小時。以氮氣吹洗該反應混合物。過濾該反應混合物且在真空中濃縮，得到黃色油狀物(0.77g)。由矽膠板(8，1000μm)層析法(使用3∶1的己烷∶乙酸乙酯作為洗脫劑)純化該油狀物，得到無色油狀的6-苯基哌啶酸甲酯(0.23g)。
步驟4在室溫下，用乙醚(10mL)中的1M氫化鋁鋰將6-苯基哌啶酸甲酯(0.23g)在THF(15mL)中的溶液處理2小時。以EtOAc使反應混合物猝滅，隨後加入MgSO4且將混合物過濾。將濾液濃縮，得到殘餘物，由矽膠板(2，1000μm)層析法(使用1∶1的EtOAc∶己烷作為洗脫劑)對其純化，得到呈白色固體狀的(6-苯基-哌啶-2-基)-甲醇(0.06g)。
製備C步驟1(a)在0℃下，向1.29g(6.77mmol)順式(6-苯基-哌啶-2-基)-甲醇(以製備A或製備B的方法製得)在20.0mL DCM中的溶液中加入1.90mL(13.6mmol)三乙胺及1.84mL(10.1ml)三甲基甲矽烷基三氟甲磺酸酯。將該混合物於環境溫度下攪拌1小時，用飽和NaHCO3洗滌，經Na2SO4乾燥且將揮發物蒸發。
(b)使殘餘物再溶解於DCM中，以1.90mL(13.5mmol)三乙胺及2.11g(10.0mmol)4-氯苯磺醯氯處理。將該混合物攪拌24小時，用1MHCl、飽和NaHCO3洗滌且濃縮。
(c)為確保TMS醚的裂解，將該原料溶解於甲醇(5mL)中，以1mL的1M HCl處理，攪拌30分鐘且濃縮。使用己烷中的10至20％乙酸乙酯對殘餘物進行層析，得到1.45g 1-(4-氯-苯磺醯基)-6-苯基-哌啶-2-基]-甲醇。
步驟2根據實施例1的步驟4，將步驟1的產物轉化為標題化合物，在最後階段使用N-環己基哌嗪作為胺。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.86(2H，d，J＝8.2Hz)，7.57-7.49(4H，m)，7.36-7.24(3H，m)，5.24(1H，d，J＝4.9Hz)，4.34(1H，q，J＝6.2Hz)，3.68(1H，dd，J＝11.0，6.5Hz)，3.58-3.40(5H，ser.m.)，2.55(4H，m)，2.37-2.24(2H，ser.m.)，1.90-1.58(6H，ser.m.)，1.53-1.36(3H，ser.m.)，1.30-1.13(6H，ser.m.)；MS(ES)m/e 560.1(M+H)+。
根據與實施例53中的所述方法類似的方法製備表4中的化合物。將製備A步驟2中獲得的順式(6-環己基-哌啶-2-基)-甲醇用於實施例63-66中。
表4


下表5給出了用於表4中的化合物的NMR數據。
表5


也製備以下化合物表5-A













實施例68 步驟1(a)將1.00g(4.29mmol)2，6-二溴吡啶在20mL乙醚及20mL THF的混合物中的溶液冷卻至-78℃(該溶液由於局部沉澱溶液而變得渾濁)。向此溶液中逐滴加入1.86mL(4.29mmol)的2.3M BuLi，並將反應混合物攪拌5分鐘。
(b)將苯甲醛(456mg，4.3mmol)逐滴加入到以上的混合物中，並在冷卻時將反應混合物攪拌15分鐘，用飽和NaHCO3猝滅，用乙酸乙酯萃取，乾燥且濃縮。由層析法(使用己烷中10至30％梯度的乙酸乙酯作為洗脫劑)純化殘餘物，得到0.85g油狀產物。
(c)將以上產物、5ml三乙基矽烷、5mL TFA及5mL DCM的混合物在回流下加熱36小時。在蒸發出大部分揮發物以後，使殘餘物再溶解於DCM中，用1M NaOH洗滌，乾燥，濃縮，經層析法(使用己烷中的5％乙酸乙酯)純化，得到0.55g產物。
步驟2使用實施例53製備A及C中所述的條件，將步驟1的產物轉化為目標化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.75(2H，d，J＝8.8Hz)，7.44(2H，d，J＝8.8Hz)，7.33-7.19(5H，ser.m.)，4.42-4.22(4H，ser.m.)，4.14(1H，m)，3.98(1H，m)，3.09(1H，dd，J＝12.0，2.7Hz)，2.90(1H，t，J＝12.0Hz)，2.78(2H，br)，2.51-2.37(5H，ser.m.)，1.84-1.27(16H，ser.m.)；MS(ES)m/e 574.1(M+H)+。
根據與實施例68類似的方法製備表6中的化合物。
表6
也製備以下化合物。
表6-A 實施例75
步驟1向5.0g(21.4mmol)2，6-二溴吡啶在50.0mL DCM中的溶液中加入5.6mL(40mmol)三乙胺、701mg(1mmol)Pd(PPh3)4Cl2、95mg(0.5mmol)CuI以及苯基乙炔在20.0mL DCM中的混合物。將該暗色混合物攪拌過夜，以濃氫氧化銨洗滌，乾燥，濃縮且層析。由MS(m/z＝258.1)鑑別含有溴的所要單取代產物的流分(Fractions)，產量為2.41g。
步驟2使用實施例53製備A及C中所述的條件將步驟1的產物轉化為目標化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.73(2H，d，J＝8.8Hz)，7.45(2H，d，J＝8.8Hz)，7.31-7.16(5H，ser.m.)，4.30(4H，m)，4.13(1H，m)，3.97(1H，m)，2.73(4H，m)，2.42(5H，m)，2.04(1H，m)，1.78-1.15(17H，ser.m.)；MS(ES)m/e 588.1(M+H)+。
根據與實施例75的所述方法類似的方法製備表7中的化合物。
表7 實施例82
步驟1在-78℃下，向5.0g(21.2mmol)2，6-二溴吡啶在THF中的溶液中加入正丁基鋰在己烷中的9.2mL(21mmol)的2.3M溶液，接著加入2.3mL(30mmol)DMF。在冷卻時將該混合物攪拌45分鐘，用飽和NaHCO3猝滅，用乙酸乙酯萃取，經柱層析法(己烷中的3％乙酸乙酯)純化產物，得到1.13g的2-溴-6-甲醯基吡啶。
步驟2(a)將含有750mg(4.05mmol)步驟1的產物、1.41g(4.46mmol)乙烯基三丁基錫、231mg(0.2mmol)Pd(PPh3)4及5.0mL DMF的混合物於90℃加熱12小時。蒸發出揮發物，並由層析法(己烷中的3-5％乙酸乙酯)純化殘餘物，得到360mg 2-甲醯基-6-乙烯基吡啶。
(b)使用AcOH與MeOH的1∶3混合物作為溶劑，在50psi下以催化性PtO2使以上產物氫化，得到87mg還原產物。
步驟3使用實施例53製備C中所述的條件將步驟2的產物轉化為目標化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.77(2H，d，J＝8Hz)，7.47(2H，d，J＝8Hz)，4.29-4.22(4H，ser.m.)，4.05(1H，m)，3.79(1H，m)，2.77(2H，br)，2.50-2.37(5H，ser.m.)，1.83-1.70(6H，ser.m.)，1.62-1.10(12H，ser.m.)，0.96(3H，t，J＝7.3Hz)；MS(ES)m/e 512.1(M+H)+。
根據與實施例82的所述方法類似的方法製備表8中的化合物。
表8
實施例88 步驟1
向2，6-吡啶二羧酸酯甲酯(19.52g，100mmol)在冰冷無水甲醇(300ml)中的溶液中分批加入硼氫化鈉(3.03g，80mmol)，隨後將該反應混合物於室溫下攪拌30分鐘。將另外的1.0g硼氫化鈉加入到該混合物中且將反應混合物攪拌另外的30分鐘。濃縮以後，以水及CH2Cl2來稀釋粗產物且以CH2Cl2萃取。以Na2SO4乾燥經組合的有機層，濃縮且使殘餘物經矽膠快速層析法(以95∶5的CH2Cl2/MeOH洗脫)，得到11.09g(66％)呈白色固體狀的醇。
步驟2在0℃下，向醇(9.00g，53.8mmol)在無水THF(200mL)中的溶液中加入在礦物油中的60％NaH(2.60g，64.6mmol)，接著加入硫酸二甲酯(6.60ml，70mmol)且將反應混合物於35℃下攪拌2小時。濃縮以後，用水稀釋粗產物且以CH2Cl2萃取。以Na2SO4乾燥合併的有機層，濃縮且使殘餘物經矽膠快速層析法(以95∶5的CH2Cl2/MeOH洗脫)。將純化產物溶解於CH2Cl2/MeOH中，以Et2O中的過量1N HCl處理且濃縮，得到11.5g(98％)作為鹽酸鹽的吡啶中間體。
步驟3在40psi下將吡啶中間體(11.50g，52.8mmol)及氧化鉑(IV)(1g)在乙醇中的混合物氫化16小時，經CELITE過濾且濃縮，得到11.60g呈白色固體狀的哌啶胺粗產物。
步驟4在0℃下向哌啶胺(11.60g，52.1mmol)在無水THF(50ml)中的懸浮液中緩慢加入在THF中的1N氫化鋁鋰(200ml，200mmol)，隨後讓反應混合物升溫至室溫且攪拌另外的1小時。以過量AcOEt使反應混合物猝滅，以0.5N NaOH水溶液稀釋且以AcOEt及CH2Cl2萃取。以Na2SO4乾燥合併的有機層且濃縮，得到8.3g呈油狀的哌啶醇粗產物。
步驟5在60℃下，將哌啶醇(8.3g，52.1mmol)、叔丁基二甲基甲矽烷基氯(8.6g，57.3mmol)及三乙胺(8.7ml，62.5mmol)在無水1，2-二氯乙烷(100ml)中的溶液攪拌16小時。用0.5N NaOH水溶液稀釋該反應混合物且以CH2Cl2萃取。以Na2SO4乾燥合併的有機層，濃縮且使殘餘物經矽膠快速層析法(以95∶5至70∶30的CH2Cl2/AcOEt洗脫)，得到5.0g(35％)呈油狀的O-保護的哌啶。
步驟6在60℃下，將O-保護的哌啶(2.50g，9.14mmol)、4-氯苯磺醯氯(2.90g，13.7mmol)及三乙胺(1.53ml，11mmol)在無水1，2-二氯乙烷(25ml)中的溶液攪拌3小時，隨後於室溫下攪拌過夜。以0.5N NaOH水溶液稀釋該反應混合物且以CH2Cl2萃取。以Na2SO4乾燥合併的有機層，濃縮且使殘餘物經矽膠快速層析法(以CH2Cl2洗脫)，得到3.72g(90％)呈油狀的O-保護的磺醯胺。
步驟7向O-保護的磺醯胺(3.70g，8.3mmol)在無水THF(50ml)中的溶液中加入在THF中的1N TBAF(16.6ml，16.6mmol)且將該反應混合物於室溫下攪拌過夜。濃縮以後，以5％NaHCO3水溶液稀釋粗產物且以CH2Cl2萃取。以Na2SO4乾燥合併的有機層，濃縮且使殘餘物經矽膠快速層析法(以CH2Cl2洗脫)，得到2.50g(93％)呈油狀的磺醯胺醇1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.79(d，J＝8.8Hz，2H)，7.47(d，J＝8.8Hz，2H)，4.24(m，1H)，4.09(m，1H)，3.40-3.70(m，4H)，3.37(s，3H)，1.40-1.70(m，3H)，1.20-1.40(m，3H)；HRMS(MH+)334.0883。
步驟8向磺醯胺醇(2.50g，7.50mmol)和對硝基苯基氯甲酸酯(1.70g，8.25mmol)在無水THF(30ml)中的溶液中緩慢加入三乙胺(1.20ml，8.25mmol)且將反應於室溫下攪拌過夜。濃縮以後，使殘餘物經矽膠快速層析法(以90∶10的己烷/AcOEt洗脫)，得到3.70g(99％)呈泡沫狀的磺醯胺對硝基苯基碳酸酯。
步驟9將磺醯胺對硝基苯基碳酸酯(50mg，0.10mmol)及4-哌啶子基哌啶(piperidinopiperidine)(84mg，0.50mmol)在1，2-二氯乙烷(1ml)中的溶液於室溫下攪拌過夜。以0.5N NaOH水溶液及CH2Cl2稀釋該反應混合物且使有機層直接經受製備性矽膠層析法(以CH2Cl2洗脫)，然後用Et2O中的1N無水HCl處理，得到7mg產物1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.76(d，J＝8.8Hz，2H)，7.46(d，J＝8.8Hz，2H)，4.15-4.35(m，4H)，3.85-4.00(m，2H)，3.40-3.55(m，3H)，3.34(s，3H)，2.65-2.90(m，2H)，2.10-2.60(m，6H)，1.80-1.90(br d，2H)，1.00-1.80(m，12H)；HRMS(MH+)528.2305。
根據與實施例88中的所述方法類似的方法製備表9中的化合物。
表9


表10給出用於表9中的化合物的NMR數據。
表10

實施例105製備A 步驟1用1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(0.76mL)處理實施例1步驟4-a的4-硝基苯基碳酸酯產物(1.26g)在甲醇(50mL)中的溶液且將所得混合物於室溫下攪拌66小時。在真空中濃縮該反應混合物且使殘餘物在乙酸乙酯/10％氫氧化鈉溶液之間分配。用水和鹽水先後萃取乙酸乙酯(EtOAc)溶液。在真空中濃縮乾燥(MgSO4)的EtOAc溶液，得到淺黃色油狀物(1.26g)。以矽膠板(8，1000μ)層析法(使用1∶3的EtOAc∶己烷作為洗脫劑)(洗脫兩次)純化該油狀物，得到呈無色油狀的標題化合物(1.11g)。
步驟2向步驟1的產物(1.10g)在二氯甲烷(20mL)中的混合物中加入在水(8mL)中的40％三氟乙酸(TFA)，並將所得混合物攪拌4小時。隨後加入額外部份的在水(6mL)中的40％TFA。2小時以後，加入第三部份的在水(3ml)中的40％TFA。將所得混合物於室溫下攪拌18小時。隨後分離該反應混合物，並以水且然後用碳酸氫鈉溶液洗滌二氯甲烷。在真空中濃縮乾燥(MgSO4)的二氯甲烷溶液，得到無色泡沫狀物。以矽膠板(8，1000μ)層析法(使用EtOAc∶己烷(1∶3)作為洗脫劑)純化該泡沫狀物，得到標題化合物(0.80g)。
製備B
步驟1用3-羥基哌啶(0.060g，自鹽酸鹽中析出)處理在甲醇(55mL)中的實施例1步驟4-a的4-硝基苯基碳酸酯產物(0.100g)，並將所得混合物於室溫下攪拌24小時。在真空中濃縮該反應混合物且使殘餘物在乙酸乙酯和10％氫氧化鈉溶液之間分配。用水和鹽水先後萃取乙酸乙酯(EtOAc)溶液。在真空中濃縮乾燥(MgSO4)的EtOAc溶液，得到呈無色油狀的標題化合物(0.10g)。
步驟2在室溫下以Jones試劑(0.40mL)將丙酮(5mL)中的步驟1產物處理40分鐘。以MeOH(2mL)使該反應混合物猝滅，過濾且用二氯甲烷稀釋。以鹽水萃取該有機混合物。在真空中濃縮乾燥(MgSO4)的溶液，得到殘餘物(0.070g)。以矽膠板(1，1000μ)層析法(使用1∶3的EtOAc∶己烷作為洗脫劑)純化此殘餘物，得到標題化合物(0.040g)。
製備C 基本上根據如製備B的相同方法，除了使用3-羥基吡咯烷(0.060g)，得到標題化合物(0.030g)。
製備D根據下述方法，由適當的酮及胺製備表11中的化合物。根據表11中的化合物的結構，所用的酮及胺對於本領域技術人員而言是顯而易見的。
使用BOHDAN Miniblock(6mL管)來分散在9∶1的MeOH∶AcOH(1mL)中的製備A、B或C的酮(0.010g)。隨後加入胺(1.2當量)，接著加入MP-氰基硼氫化物樹脂(約2當量，20至30mg，2.37mmol/g，Argonaut)。將所得混合物於室溫下搖動20小時。隨後加入PS-異氰酸酯樹脂(50-60mg，4當量，1.44mmol/1g，Argonaut)。4小時以後，加入額外的PS-異氰酸酯樹脂(90-100mg)，且將該混合物搖動過夜。自BOHDAN組塊至組塊過濾該混合物且以MeOH(1mL)洗滌殘餘物。將MP-TsOH樹脂(約4當量，1.46mmol/mg，Argonaut)加入到濾液中，接著加入二氯乙烷(1mL)且將該混合物搖動2-4小時。隨後排出該混合物且以MeOH(1mL，3次)洗滌。加入2M NH3/MeOH(1.5mL)且將該混合物搖動30分鐘，隨後排入小瓶中。加入2M NH3/MeOH(2mL)且將該混合物搖動10分鐘並排出。隨後除去溶劑，得到表11中的產物。
表11










實施例159
步驟1向根據實施例53製備C步驟1所製得的1-(4-氯-苯磺醯基)-6-苯基-哌啶-2-基-甲醇(300mg，0.82mmol)在DCM(8ml)中的溶液中加入Dess-Martin Periodinane(850mg，2.0mmol)，接著加入碳酸氫鈉(100mg)及兩滴水。將該混合物於室溫下攪拌過夜，然後用Et2O(20mL)、飽和NaHCO3及硫代亞硫酸鈉(2.0g)猝滅20分鐘。以Et2O對該反應進行萃取，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到232mg(78％)呈油狀的1-(4-氯-苯磺醯基)-6-苯基-哌啶-2-甲醛。
步驟2在0℃下，向步驟1產物(232mg，0.64mmol)在THF(6mL)中的溶液中加入在Et2O中的3N甲基溴化鎂溶液(0.27mL，0.83mmol)且讓該反應升溫至室溫1小時。將該混合物傾入飽和氯化銨中，用DCM萃取且以Na2SO4乾燥。在溶劑濃縮後，由矽膠層析法(以8∶2的己烷/EtOAc洗脫)純化殘餘物，得到240mg(100％)作為非對映異構體的約4.5∶1混合物的1-[1-(4-氯-苯磺醯基)-6-苯基-哌啶-2-基]-乙醇。
步驟3根據實施例1的步驟4將步驟2的產物轉化為標題化合物，在最後階段使用N-環己基哌嗪作為胺。在最後階段以矽膠層析法(以8∶2的己烷/EtOAc洗脫)來分離非對映異構體，以洗脫順序得到下列物質(i)非對映異構體A1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.86(d，J＝6.0Hz，2H)，7.60(d，J＝6.0Hz，2H)，7.53(d，J＝6.0Hz，2H)，7.30-7.45(m，2H)，7.20-7.30(m，1H)，5.25(d，J＝4.5Hz，2H)，4.35-4.50(m，1H)，3.90-4.00(m，1H)，3.20-3.50(m，4H)，2.15-2.60(m，5H)，1.70-2.05(m，5H)，1.50-1.65(m，2H)，1.00-1.45(m，9H)，0.99(d，J＝4.5Hz，2H)；HRMS(MH+)574.2500；(ii)非對映異構體B1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.84(d，J＝6.0Hz，2H)，7.45-7.60(m，4H)，7.25-7.40(m，3H)，5.23(m，1H)，4.30-4.45(m，1H)，4.05-4.20(m，1H)，3.30-3.70(m，4H)，2.20-2.70(m，5H)，1.75-2.00(m，5H)，1.05-1.70(m，14H)；HRMS(MH+)574.2512。
以下顯示所製備的某些化合物表12 製備P-1至P-4描述用於某些方法的中間體的製備。
製備P-14-[1-(4，4-亞乙二氧基哌啶子基)]哌啶的製備步驟1在室溫下，將1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(3.98g，20mmol)、4-哌啶酮縮乙二醇(ethyleneketal)(3.15g，22mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(4.66g，22mmol)、硫酸鈉(15g)及乙酸(300μL)在DCE(15mL)中的溶液攪拌2天。以過量的MeOH使溶液猝滅15分鐘，然後用稀釋的NaOH處理，用DCM及AcOEt萃取。以Na2SO4乾燥合併的有機層且濃縮，並以矽膠快速層析法(以7∶3至1∶1的DCM/AcOEt洗脫)純化粗產物，得到4.72g(72％)1-叔丁氧羰基-4-[1-(4，4-亞乙二氧基哌啶子基)]哌啶。
步驟2向DCM(10mL)中的1-叔丁氧羰基-4-[1-(4，4-亞乙二氧基)哌啶子基]哌啶(200mg，061mmol)中加入TFA(1.5mL)且將該反應攪拌1小時30分鐘。以1N NaOH處理該反應，直至pH值大於12，用DCM及AcOEt萃取。經Na2SO4乾燥合併的有機層且濃縮，得到100mg(75％)4-[1-(4，4-亞乙二氧基哌啶子基)]哌啶。
製備P-24-[1-(4-甲氧基亞氨基哌啶子基)]哌啶的製備步驟1向4-哌啶酮甲肟(methoxime)(150mg，1.17mmol)在DCE(5mL)中的溶液中加入1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(350mg，1.75mmol)且將該反應於室溫下攪拌1小時。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(500mg，2.34mmol)，接著加入AcOH(20μl)且將該反應於室溫下攪拌2天。以過量MeOH使該溶液猝滅15分鐘，然後用5％NaHCO3處理，用DCM及AcOEt萃取。以Na2SO4乾燥合併的有機層且濃縮，得到500mg的1-叔丁氧羰基-4-[1-(4-甲氧基亞氨基哌啶子基)]哌啶粗產物。
步驟2以TFA(0.2mL)處理1-叔丁氧羰基-4-[1-(4-甲氧基亞氨基哌啶子基)]哌啶(50mg，0.16mmol)在DCM(2mL)中的溶液且於室溫下攪拌30分鐘。濃縮該反應，以1N NaOH稀釋，用DCM及AcOEt萃取。以Na2SO4乾燥合併的有機層且濃縮，得到50mg(100％)的4-[1-(4-甲氧基亞氨基哌啶子基)]哌啶粗產物，其可不經純化而用於下一步驟中。
製備P-3順式3-甲基-4-(1-哌啶子基)哌啶的製備步驟1向1-苄基-3-甲基哌啶酮(5.0g，24.6mmol)在DCE中的溶液中加入哌啶(2.6ml，27.06mmol)，接著加入Ti(OiPr)4(8.8ml，29.52mmol)。將該反應於室溫下攪拌8小時，緩慢加入NaBH3(CN)且隨後將該混合物於室溫下攪拌2天。以過量MeOH使該溶液猝滅15分鐘，用稀釋的NaOH處理，用DCM及AcOEt萃取且以Na2SO4乾燥合併的有機層且濃縮。以矽膠快速層析法(以9∶1至1∶1的己烷/AcOEt洗脫)對樣品純化，得到1.7g順式-1-苄基-3-甲基-4-(1-哌啶子基)哌啶。
步驟2
將順式I-苄基-3-甲基-4-(1-哌啶子基)哌啶(1.7g，6.2mmol)、甲酸銨(6.3g，100mmol)及炭載氫氧化鈀(1g，7.1mmol)在MeOH(20mL)中的溶液於回流下加熱4小時。以CELITE過濾最終溶液，以MeOH漂洗，隨後濃縮。用飽和NaHCO3稀釋殘餘物，用DCM及AcOEt萃取且以Na2SO4乾燥合併的有機層且濃縮，得到580mg(52％)順式3-甲基-4-(1-哌啶子基)哌啶。
製備P-42′-甲基-[1，4′]聯哌啶的製備 化合物2在-78℃下，用30分鐘向1′-叔丁氧羰基-[1，4′]-聯哌啶1(5.1g，19.0mmol)、TMEDA(19mL)在無水Et2O(40ml)中的溶液中緩慢加入第二丁基鋰溶液(19.0mL，24.7mmol，在環己烷中為1.3M)。將該混合物於-78℃下攪拌3小時，然後用硫酸二甲酯(3.6g，28.5mmol)在Et2O(5mL)中的溶液處理。移除冷浴且將反應混合物於環境溫度下攪拌16小時。冷卻至0℃以後，用水使反應混合物猝滅，用Et2O(5×100mL)萃取且以K2CO3乾燥合併的乙醚層。在真空中除去溶劑且由矽膠層析法(以己烷中的40％乙酸乙酯洗脫)純化殘餘物，得到2.51g的1′-叔丁氧羰基-2′-甲基-[1，4′]-聯哌啶2。
化合物3向化合物2(1.5g，5.3mmol)在DCM(10ml)中的攪拌溶液中加入TFA且將該混合物於室溫下攪拌2小時。在將揮發物除去以後，用DCM稀釋殘餘物，以30％NH4OH將其鹼化至pH 8，分離各層。以MgSO4乾燥有機相併濃縮，得到730mg的2′-甲基-[1，4′]聯哌啶。
具體實施例顯示如下。
實施例160
步驟1a)向2-羥甲基-6-(甲氧羰基)吡啶(44.5g，0.266mol)在DCE(500mL)中的溶液中加入三乙胺(44mL，0.31mol)，接著加入TBSCI(44g，0.29mol)且於70℃將反應加熱4小時，隨後濃縮。直接由矽膠快速層析法(以己烷至1∶1的己烷/AcOEt洗脫)純化殘餘物，得到68.8g(92％)O-保護的吡啶酯。
b)在40psi下將O-保護的吡啶酯(68g，0.241mmol)及氧化鉑(IV)(6g，0.026mol)在MeOH(500mL)及AcOH(50ml)中的溶液氫化2小時。以CELITE過濾最終溶液，以MeOH漂洗，隨後濃縮。以1N NaOH稀釋殘餘物，用DCM及AcOEt萃取且以Na2SO4乾燥合併的有機層且濃縮，得到66g(97％)O-保護的哌啶酯。
步驟2向O-保護的哌啶酯(63g，0.22mol)在DCE(500mL)中的溶液中加入三乙胺(100mL，0.66mol)，隨後緩慢加入4-氯苯磺醯氯(93g，0.44mol)且於40℃下將反應加熱過夜。濃縮最終混合物且直接由矽膠快速層析法(以己烷至9∶1的己烷/AcOEt洗脫)純化，得到89g(88％)的O-保護的磺醯胺酯。
步驟3a)在-78℃下，向O-保護的磺醯胺酯(20.0g，43.3mmol)在DCM(200mL)中的溶液中緩慢加入在THF中的1N DIBAH(45ml，45mmol)且於此溫度下將反應攪拌1小時。然後用水中的飽和酒石酸鈉使反應猝滅，升溫至室溫，用DCM稀釋。加入CELITE，將混合物攪拌30分鐘且過濾。以DCM及AcOEt對溶液進行萃取且以Na2SO4乾燥合併的有機層且濃縮。由矽膠快速層析法(以己烷至1∶1的己烷/AcOEt洗脫)純化殘餘物，得到15g(80％)O-保護的磺醯胺醛。
b)在-78℃下，向甲基三苯基溴化(2.6g，7.2mmol)在THF(25mL)中的懸浮液中加入在己烷中的2.5N正丁基鋰(2.7ml，6.9mmol)。將溶液升溫至-20℃30分鐘，然後用溶解於THF(25mL)中的O-保護的磺醯胺醛(2.6g，6.0mmol)處理。讓反應升溫至室溫1小時，隨後濃縮。將殘餘物溶解於飽和NaHCO3中，用DCM及AcOEt萃取且以Na2SO4乾燥合併的有機層且濃縮。由矽膠快速層析法(以己烷至8∶2的己烷/AcOEt洗脫)純化殘餘物，得到2.1g(85％)O-保護的磺醯胺烯。
步驟4a)在0℃下，向己烷中的1N二乙基鋅(48.4ml，48.4mmol)中加入DCM(20mL)，接著加入TFA(3.7ml，48.4mmol)且將該溶液於此溫度下攪拌5分鐘。隨後加入二碘甲烷(3.9ml，48.4mmol)，5分鐘以後加入DCM(40mL)中的O-保護的磺醯胺烯(5.2g，12.1mmol)。讓反應升溫至室溫2小時，用水稀釋，用DCM及AcOEt萃取。以Na2SO4乾燥合併的有機層且濃縮，得到5.7g(100％)O-保護的環丙基磺醯胺。
b)在矽膠快速層析法(以9∶1的己烷/AcOEt至4∶6的己烷/AcOEt洗脫)以後，根據實施例1步驟3-b中所述的條件，用TBAF處理O-保護的環丙基磺醯胺(5.4g，12.1mmol)，得到4.0g(100％)環丙基磺醯胺醇。
任選的步驟4-R任選拆分環丙基磺醯胺醇通過在CHIRACEL OJ柱上進行HPLC(以95∶5的己烷/異丙醇洗脫)對環丙基磺醯胺醇(0.75g)進行拆分，得到(以洗脫次序)均呈油狀的276mg對映異構體A及296mg對映異構體B。
步驟5根據與實施例1步驟4中所述條件類似的條件，將步驟4的產物轉化為標題化合物，在最後階段將4-(1-哌啶子基)哌啶用作胺。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.74(d，J＝8.4Hz，2H)，7.45(d，J＝8.4Hz，2H)，4.10-4.40(m，5H)，3.24(m，1H)，2.40-2.90(m，7H)，1.05-1.90(m，17H)，0.70(m，1H)，0.59(m，2H)，0.25(m，1H)；HRMS(MH+)524.2356。
根據與實施例160中的所述方法類似的方法製備以下化合物。
表13




實施例161 步驟1a)向實施例160步驟4-b的環丙基磺醯胺醇產物(4.8g，14.5mmol)在AcOEt(25mL)、乙腈(25mL)及水(50mL)中的溶液中加入高碘酸鈉(9.3g，43.5mmol)，接著加入RuCl3·nH2O(100mg)。將反應混合物於室溫下攪拌2小時，以CELITE過濾且以AcOEt萃取。以Na2SO4乾燥合併的有機層且濃縮，得到4.55g(90％)環丙基磺醯胺酸(sulfonamideacid)。
b)在室溫下以亞硫醯氯(2ml，26.5mmol)緩慢處理環丙基磺醯氨酸(4.55g，13.2mmol)在MeOH(100mL)中的溶液，隨後將該溶液加熱回流2小時。濃縮反應物，用飽和NaHCO3稀釋，用DCM及AcOEt萃取，用Na2SO4乾燥合併的有機層且濃縮。由矽膠快速層析法(以己烷至1∶1的己烷/AcOEt洗脫)純化殘餘物，得到3.0g(64％)環丙基磺醯胺酯。
步驟2向環丙基磺醯胺酯(600mg，1.7mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入Ti(OiPr)4(0.1ml，0.34mmol)，隨後將反應冷卻至10℃且以EtMgBr(在乙醚中為3N，1.7ml，5.1mmol)緩慢處理30至40分鐘。將該混合物於10℃下攪拌另外30分鐘，隨後在此溫度下以飽和NH4Cl水溶液處理，用DCM及AcOEt萃取。以Na2SO4乾燥合併的有機層，濃縮且由矽膠快速層析法(以己烷至1∶1的己烷/AcOEt洗脫)純化殘餘物，得到370mg(61％)環丙基磺醯胺環丙醇。
步驟3根據與實施例1步驟4中所述條件類似的條件將步驟2的產物轉化為標題化合物，在最後階段將1-(2-羥乙基)哌嗪用作胺。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.69(d，J＝8.8Hz，2H)，7.42(d，J＝8.8Hz，2H)，4.56(d，J＝6.6Hz，1H)，3.30-3.75(m，6H)，3.01(m，1H)，2.30-2.65(m，6H)，1.40-1.70(m，4H)，0.95-1.25(m，8H)，0.73(m，1H)、0.58(m，2H)，0.23(m，1H)；HRMS(MH+)512.1992。
根據與實施例161中的方法類似的方法製備以下化合物。
表14

實施例162 步驟1在100℃下經1小時向實施例160步驟3-b的O-保護的磺醯胺烯產物(480mg，1.12mmol)及氟化鈉(1mg)在甲苯(0.2mL)中的溶液中加入FSO2CF2COOTMS(700mg，2.8mmol)，並將該反應於此溫度下攪拌另外2小時。濃縮最終混合物且由矽膠(以9∶1的己烷/AcOEt洗脫)純化，得到338mg起始原料及65mg(基於回收計為41％)O-保護的二氟環丙基磺醯胺。
步驟2根據與實施例1步驟3-b及步驟4中所述條件類似的條件將步驟1的產物轉化為標題化合物，在最後階段將4-(1-哌啶子基)哌啶用作胺。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.78(d，J＝8.4Hz，2H)，7.46(d，J＝8.4Hz，2H)，3.90-4.35(m，6H)，3.47(s，1H)，2.60-2.80(m，2H)，2.35-2.60(m，5H)，1.70-2.05(m，5H)，1.20-1.70(m，12H)，1.06(m，1H)；HRMS(MH+)560.2153。
根據與實施例162中的所述方法類似的方法製備以下化合物。
表15 實施例163
步驟1a)在0℃下，向來自實施例160步驟1-a的O-保護的吡啶酯產物(10.0g，36mmol)在THF(140mL)中的溶液中緩慢加入MeMgBr(在乙醚中為3N，30ml，90mmol)，並將反應升溫至室溫且攪拌1小時。將最終混合物傾入其中加入CELITE的1N NaOH及DCM中，並隨後將混合物攪拌且過濾。以DCM及AcOEt萃取水層，經Na2SO4乾燥合併的有機層且濃縮，並由矽膠快速層析法(以8∶2的己烷/AcOEt洗脫)純化殘餘物，得到3.0g(30％)O-保護的吡啶二甲基甲醇。
b)在-78℃下，向O-保護的吡啶二甲基甲醇(3.0g，10.6mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入在己烷中的2.5N正丁基鋰(4.7ml，11.7mmol)，1分鐘以後加入苯基硫羰基氯甲酸酯(2.76g，16.0mmol)。將該反應於-78℃下攪拌40分鐘，隨後升溫至室溫且攪拌4小時。用飽和NaHCO3處理最終混合物，用DCM及AcOEt萃取且以Na2SO4乾燥合併的有機層且濃縮。由矽膠快速層析法(以己烷至DCM洗脫)純化殘餘物，得到1.5g O-保護的吡啶丙烯以及1.8g原料O-保護的吡啶二甲基甲醇。
步驟2a)在40psi下將O-保護的吡啶丙烯(1.5g，5.7mmol)及氧化鉑(IV)(258mg)的MeOH(20mL)及AcOH(4ml)中的溶液氫化6小時。以CELITE過濾最終溶液，以MeOH漂洗，隨後濃縮。以1N NaOH稀釋殘餘物，用DCM及AcOEt萃取，將Na2SO4乾燥合併的有機層且濃縮。使殘餘物快速通過矽膠柱(以8∶2的己烷/AcOEt洗脫)，得到1.0g(65％)O-保護的異丙基哌啶。
b)將O-保護的異丙基哌啶(0.82g，3.0mmol)、4-氯苯磺醯氯(1.2g，6.0mmol)及吡啶(10mL)的DCE(10mL)中的溶液於60℃下加熱過夜。對最終混合物進行濃縮且直接由矽膠快速層析法(以己烷至DCM洗脫)純化，得到0.42g(32％)O-保護的異丙基磺醯胺。
步驟3
根據與實施例1步驟3-b及步驟4中所述條件類似的條件將步驟2的產物轉化為標題化合物，在最後階段將1-環己基哌嗪用作胺。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.77(d，J＝8.8Hz，2H)，7.47(d，J＝8.8Hz，2H)，4.05-4.30(m，3H)，3.40-3.70(m，5H)，2.53(br s，4H)，2.27(m，1H)，1.35-2.00(m，10H)，0.95-1.35(m，10H)，0.91(dm J＝6.6Hz，3H)；HRMS(MH+)526.2501。
根據與實施例163中的所述方法類似的方法製備以下化合物。
表16 實施例164
步驟1a)在-40℃下向來自實施例160步驟1-a的O-保護的吡啶酯產物(45.75g，0.16mol)的DCM(500mL)中的溶液中緩慢加入在己烷中的1N DIBAH(211ml，0.21mmol)且將該反應混合物於此溫度下攪拌1小時。然後用過量丙酮使反應猝滅且以氟化鈉(25g)的水溶液(100mL)中處理30分鐘。以CELITE過濾最終混合物，用DCM及AcOEt萃取且以Na2SO4乾燥合併的有機層且濃縮。由矽膠快速層析法(以8∶2的己烷/AcOEt洗脫)純化殘餘物，得到27.2g(68％)O-保護的吡啶醛。
b)在0℃下向O-保護的吡啶醛(5.0g，19.9mmol)及THF中的1NTBAF(1.5mL，1.5mmol)的THF(60mL)中的溶液中緩慢加入三氟甲基三甲基矽烷(3.4mL，20.9mmol)且讓該反應混合物升溫至室溫過夜。以水及DCM稀釋反應混合物，用DCM萃取，經Na2SO4乾燥且濃縮。由矽膠快速層析法(以8∶2的己烷/AcOEt洗脫)純化殘餘物，得到1.5g(24％)O-保護的吡啶三氟乙基醇。
步驟2a)在-78℃下向O-保護的吡啶三氟乙基醇(1.8g，5.6mmol)的THF(30mL)中的溶液中加入在己烷中的2.5N正丁基鋰(2.5ml，6.2mmol)，1分鐘以後加入苯基硫羰基氯甲酸酯(1.45g，8.4mmol)。將該反應於-78℃下攪拌40分鐘，隨後讓其升溫至室溫且攪拌另外1小時。然後用飽和NaHCO3水溶液稀釋最終混合物，用DCM及AcOEt萃取，用Na2SO4乾燥合併的有機層且濃縮。由矽膠快速層析法(以1∶1的DCM/己烷洗脫)對殘餘物進行的純化，得到2.3g(92％)O-保護的吡啶硫羰碳酸三氟乙酯。
b)向O-保護的吡啶硫羰碳酸三氟乙酯(2.3g，5.0mmol)於甲苯(60mL)中的溶液中加入三丁基氫化錫(3.0mL，10.5mmol)，接著加入2，2′-偶氮雙異丁腈(265mg，1.6mmol)且將反應混合物於回流中加熱5小時。濃縮溶劑後，由矽膠快速層析法(以己烷至1∶1的DCM/己烷洗脫)純化殘餘物，得到1.3g(86％)O-保護的三氟乙基吡啶。
步驟3a)在50psi下將O-保護的三氟乙基吡啶(1.3g，4.3mmol)及氧化鉑(IV)(100mg)的MeOH(50mL)及AcOH(5ml)中的溶液氫化過夜。以CELITE過濾最終溶液，以MeOH漂洗，隨後濃縮。以1N NaOH稀釋殘餘物，用DCM及AcOEt萃取，用Na2SO4乾燥合併的有機層且濃縮，得到1.13g(84％)O-保護的三氟乙基哌啶。
b)向O-保護的三氟乙基哌啶(1.13g，3.6mmol)於DCE(15mL)中的溶液中加入三乙胺(0.6mL，4.3mmol)，隨後加入4-氯苯磺醯氯(1.13g，5.4mmol)且將反應混合物於回流中加熱過夜。對最終混合物進行濃縮且直接由矽膠快速層析法(以己烷至DCM洗脫)純化，得到0.67g(38％)O-保護的三氟乙基磺醯胺。
步驟4根據與實施例1步驟3-b及步驟4中所述條件類似的條件將步驟3的產物轉化為標題化合物，在最後階段將4-(1-哌啶子基)哌啶用作胺。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.77(d，J＝8.3Hz，2H)，7.48(d，J＝8.3Hz，2H)，4.10-4.45(m，5H)，3.99(m，1H)，2.40-2.95(m，9H)，1.20-2.00(m，16H)；HRMS(MH+)566.2075。
根據與實施例164中的所述方法類似的方法製備以下化合物。
表17

實施例165 步驟1如實施例88步驟1所述製備化合物2。
步驟2以1.210g(9.18mmol)TBSCI處理1.396g(8.35mmol)化合物2及1.137g(19.71mmol)咪唑的10ml DMF中的混合物。攪拌過夜後，用DCM稀釋該混合物，用水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。由使用己烷中的10％乙酸乙酯作為溶劑的層析法純化產物，得到1.65g化合物3。
步驟3使用200mg PtO2作為催化劑且使用20mL甲醇與20mL乙酸的混合物作為溶劑在50psi下將化合物3(4.0g)氫化12小時。以氮氣吹洗反應容器，濾出催化劑且蒸發出揮發物。將殘餘物再溶解於DCM中，用飽和NaHCO3洗滌，用DCM再萃取水相，用硫酸鈉乾燥合併的有機相併濃縮，得到3.77g化合物4。
步驟4將3.77g(13.13mmol)化合物4、7.4mL(52.6mmol)三乙胺及5.54g(26.26mmol)4-氯苯磺醯氯的60ml DCM中的混合物攪拌7天。以DCM稀釋混合物，用水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。由使用己烷中的5至15％乙酸乙酯作為洗脫劑的層析法純化產物，得到4.99g化合物5。
步驟5將150mg化合物5、5mL甲醇、5mL THF及5.0mL 1M NaOH水溶液的混合物回流過夜。將混合物冷卻，加入DCM(100mL)及1M HCl以便將pH值調節至約3。分離有機層，用DCM萃取水相。經硫酸鈉乾燥合併的有機相併濃縮，得到90mg不穩定化合物6，其在儲存時具有脫水的趨勢，得到化合物7。為了從化合物7再次產生化合物6，使用以下步驟。
將500mg化合物7、4.0ml THF、0.7mL水及72mg LiOH的混合物劇烈攪拌過夜。以乙酸乙酯稀釋反應混合物且用1M HCl將pH調節至約3。分離有機層，用DCM萃取水相。經硫酸鈉乾燥合併的有機相併濃縮，得到310mg不穩定化合物6。
步驟6將310mg(0.931mmol)新製備的化合物6、349mg(2.33mmol)TBSCI、272mg(4mmol)咪唑及5mL DMF的混合物攪拌過夜。以DCM稀釋混合物，用檸檬酸分配，用DCM再次萃取水相。經硫酸鈉乾燥合併的有機相併濃縮。由使用己烷中的30％乙酸乙酯作為洗脫劑的層析法純化產物，得到350mg化合物8。
步驟7向350mg(0.783mmol)化合物8、95mg(1.56mmol)乙醇胺於5mlDMF中的混合物中加入211mg(1.56mmol)HOBt、300mg(1.56mmol)EDCI及0.218mL(1.56mmol)三乙胺。將渾濁的混合物攪拌過夜，用DCM稀釋，用水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。由使用己烷中的40％乙酸乙酯作為洗脫劑的層析法純化產物，得到138mg化合物9。
步驟8向138mg(0.2816mmol)化合物9的2mL DCM中的溶液中加入238mg(0.563mmol)Dess-Martin Periodinane。將混合物攪拌1小時，用DCM稀釋，用飽和NaHCO3洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。由使用己烷中的40％乙酸乙酯作為洗脫劑的層析法純化產物，得到110mg化合物10。
步驟9向80mg(0.1638mmol)化合物10在3mL乙腈中的混合物中加入194mg(0.82mmol)六氯乙烷、0.23mL(1.64mmol)三乙胺，接著加入215mg(0.82mmol)三苯膦。(後一種試劑逐步溶解，隨後在攪拌10分鐘後形成新的沉澱物)。將混合物攪拌過夜且由使用己烷中的20％乙酸乙酯作為洗脫劑的製備性TLC層析法來分離化合物11(56mg)。
步驟10以THF中的0.24mL(0.24mmol)的1M TBAF溶液處理56mg(0.119mmol)化合物11在1.5mL THF中的混合物。將反應混合物攪拌1小時，傾入水中，用DCM萃取並經硫酸鈉乾燥有機相併濃縮，得到50mg化合物12粗產物，其無需進一步純化即可使用。
步驟11使用與實施例1步驟4(a)及4(b)類似的方法由化合物12製備化合物13，除了對步驟4(a)進行修改以使用THF與乙腈的2∶1混合物代替DCM作為溶劑。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.86(2H，d，J＝8.8Hz)，7.63(1H，s)，7.51(2H，d，J＝8.8Hz)，7.09(1H，s)，5.32(1H，d，J＝5.0Hz)，4.25(1H，m)，4.14(1H，br)，3.73(1H，t，J＝9.0Hz)，3.58(1H，t，J＝9.0Hz)，2.70(2H，m)，2.52-2.33(6H，ser.m.)，2.0-1.2(16H，ser.m.)；MS(ES)m/e 552.1(M+H)+。
實施例166 步驟1用加熱槍對480mg(1.04mmol)化合物5、10mL MeOH及1mLDCM的混合物加溫，直至溶解完全。將混合物冷卻至室溫且加入48mgCSA。將混合物攪拌1.5小時，用DCM稀釋，用飽和NaHCO3洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。由使用己烷中的30％乙酸乙酯作為洗脫劑的層析法純化產物，得到320mg化合物14。
步驟2使用與實施例1步驟4(a)及4(b)類似的方法由化合物14製備化合物15，除了對步驟4(a)進行修改以使用THF與乙腈的2∶1混合物代替DCM作為溶劑。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.86(2H，d，J＝8.8Hz)，7.63(1H，s)，7.51(2H，d，J＝8.8Hz)，7.09(1H，s)，5.32(1H，d，J＝5.0Hz)，4.25(1H，m)，4.14(1H，br)，3.73(1H，t，J＝9.0Hz)，3.58(1H，t，J＝9.0Hz)，2.70(2H，m)，2.52-2.33(6H，ser.m.)，2.0-1.2(16H，ser.m.)；MS(ES)m/e542.3(M+)。
實施例167
步驟1使用與化合物10的製備中所用方法類似的方法，用Dess-MartinPeriodinane氧化化合物2。
步驟2向3.1g(18.8mmol)化合物16的95mL MeOH的溶液中加入7.9g(37.5mmol)二水合乙二醛三聚體，接著緩慢加入24.1mL的7N氨/甲醇溶液。通過蒸發揮發物且使殘餘物在水與DCM之間分配處理反應混合物。以DCM萃取水相且乾燥合併的有機相，得到81.6g化合物17。
步驟3向250mg(1.19mmol)化合物17的7mL DMF的溶液中加入412.8mg(2.99mmol)K2CO3，隨後加入0.422mL(2.4mmol)SEMCl。將該混合物攪拌過夜，在水與DCM之間分配，用DCM再次萃取水相併經硫酸鈉乾燥合併的有機相，濃縮並經層析純化，得到230mg化合物18。
步驟4在55psi下將230mg(0.69mmol)化合物18、40mg PtO2、10mLMeOH及5mL AcOH的混合物氫化15小時。濾出催化劑，蒸發出揮發物，將殘餘物溶解於DCM中且用飽和NaHCO3洗滌，用DCM再萃取水相併經硫酸鈉乾燥合併的有機相併濃縮，得到化合物19。
步驟5使用與實施例165的步驟4中用於製備化合物5的方法類似的方法由化合物19製備化合物20。
步驟6使用實施例53製備B步驟4所述的方法，通過用LAH進行還原由化合物20製備化合物21。
步驟7使用與實施例1步驟4(a)及4(b)類似的方法由化合物21製備化合物22，除了對步驟4(a)進行修改以使用THF與乙腈的2∶1混合物代替DCM作為溶劑。
步驟8將化合物22的3M HCl/EtOH的溶液回流3小時，濃縮，在DCM與15％NaOH水溶液之間分配，用DCM再次萃取水相併經硫酸鈉乾燥合併的有機相，濃縮且使用DCM中的8％MeOH在層析上對其純化，得到化合物23。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ10(1H，s)，7.81(2H，d，J＝8.8Hz)，7.53(2H，d，J＝8.8Hz)，7.02(2H，s)，4.48(1H，d，J＝4.8Hz)，4.49(1H，m)，4.20(2H，d，J＝12.0Hz)，3.85(1H，s)，3.38(1H，t，J＝10.4Hz)，2.92-2.48(7H，ser.m.)，2.06-1.17(16H，ser.m.)；MS(ES)m/e 550.1(M+H)+。
通過該方法製備如表18所示的其它化合物。
表18
實施例168 步驟1向100mg(0.329mmol)化合物24(如實施例1所述而製得)及3-羥基-5-異唑甲酸甲酯(0.329mmol)在1mL THF中的混合物中加入172mg(0.658mmol)三苯膦及114mg(0.658mmol)DEAD。將該混合物攪拌過夜，濃縮且進行層析，得到60mg化合物25。
步驟2向60mg化合物25的2mL THF的溶液中加入40mg LiOH的0.3mL水溶液。將該混合物劇烈攪拌4小時，以數毫升的20％檸檬酸稀釋，用DCM萃取。以Na2SO4乾燥有機相併濃縮，使殘餘物通過矽膠柱(使用DCM中的10％MeOH作為溶劑)，得到40mg化合物26。
步驟3以20mg N-(3-氨基丙基)咪唑及25mg PyBrop處理20mg化合物26在1mL DCM及0.5mL DMF的混合物中的溶液。將該混合物攪拌過夜，用水洗滌，乾燥，濃縮且使用DCM中的10％MeOH在層析上對其純化，得到12mg化合物27。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.78(2H，d，J＝8.8Hz)，7.53(1H，s)，7.47(2H，d，J＝8.8Hz)，7.10-6.98(2H，ser.m.)，6.52(1H，s)，4.43-4.34(3H，ser.m.)，4.14(1H，m)，4.05(2H，t，J＝7.0Hz)，3.44(2H，m)，2.12(3H，m)，1.90-1.20(6H，ser.m.)，1.28(3H，d，J＝7.1Hz)；MS(ES)m/e 522.1(M+H)+。
通過該方法製備其它化合物。
表19 實施例169 步驟1
向100mg(0.329mmol)化合物24的1mL DMF的溶液中加入NaH在礦物油中的26mg(0.658mmol)的60％分散液。將該混合物超聲處理15分鐘。加入137mg(0.9mmol)溴乙酸叔丁酯且將該混合物攪拌過夜。以水使反應混合物猝滅，用DCM萃取，濃縮，使其通過矽膠柱，用己烷中的10％乙酸乙酯作為溶劑，得到130mg化合物28。
步驟2將120mg化合物28溶解於2mL DCM中。加入2mL TFA且將該混合物攪拌30分鐘，並隨後將揮發物蒸發。獲得120mg的粗品酸29。
步驟3為製備醯胺30，使用實施例168所述的方法(化合物27的合成)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.76(2H，d，J＝8.8Hz)，7.66(1H，s)，7.48(2H，d，J＝8.8Hz)，7.03(2H，d，J＝10.5Hz)，4.40(1H，m)，4.12-3.93(4H，ser.m.)，3.83(1H，m)，3.71(1H，m)，3.52(1H，m)，3.36(2H，m)，2.65(1H，br)，2.07(2H，m)，1.66-1.26(6H，ser.m.)，1.33(3H，d，J＝7.1Hz)；MS(ES)m/e 469.1(M+H)+。
通過該方法製備其它化合物。
表20
實施例170 步驟1將120mg化合物34(使用實施例53所述的方法而製得)溶解於20mL DCM中且以10mL TFA與1mL水的預混合物處理。將反應混合物攪拌1小時，蒸發揮發物，使殘餘物再溶解於DCM中並用1M氫氧化鈉洗滌。經硫酸鈉乾燥有機相併濃縮，得到90mg化合物35。
步驟2向44mg(0.0864mmol)化合物35的2mL DCM的溶液中加入100mg環丙基甲醛、55mg(0.259mmol)三乙醯氧基硼氫化鈉及一滴乙酸。將混該合物攪拌過夜，用DCM稀釋，以1M氫氧化鈉洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。由使用DCM中的5％MeOH作為洗脫劑的層析法純化殘餘物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.85(2H，m)，7.53(2H，m)，7.38-7.27(3H，m)，7.00-6.94(1H，m)，5.19(1H，m)，4.42-4.24(2H，ser.m.)，3.91(1H，m)，3.76(1H，m)，3.50-3.38(1H，m)，3.21(1H，m)，2.89(2H，m)，2.33-1.95(4H，ser.m.)，1.64-1.20(9H，ser.m.，J＝7.1Hz)，0.85(1H，ser.m.)，0.52(2H，s)，0.11(2H，s)；MS(ES)m/e 564.1(M+H)+。
以下顯示了所製備的其它化合物。
表21




實施例171
步驟1在-78℃下向1.35g(2.92mmol)化合物5的20.0mL DCM的溶液中加入DIBAL在甲苯中的3.2mL(3.2mmol)1M溶液。將該混合物攪拌5分鐘，以20％酒石酸鉀鈉水溶液猝滅，升溫至室溫，用DCM萃取，經硫酸鈉乾燥且濃縮。使用DCM作為洗脫劑在層析上對產物純化，得到1.06g醛37。
步驟2以加熱槍將3.21g醛37、3.21g鹽酸羥胺、8mL三乙胺及50mL乙醇短暫地加熱至沸騰，直至所有組份均溶解。將反應混合物於室溫下攪拌過夜，蒸發出揮發物，使殘餘物在DCM與水之間分配，用DCM再萃取水相。經硫酸鈉乾燥合併的有機相併濃縮。產物經層析純化，使用己烷中5至20％梯度的乙酸乙酯作為洗脫劑，得到1.546g肟38。
步驟3向1.21g(2.71mmol)肟38於12mL DCM中的溶液中加入2.18mL(27mmol)吡啶，接著加入1.14g(5.42mmol)三氟乙酸酐。將反應混合物攪拌1小時，用水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。產物經層析純化，使用己烷中的10％乙酸乙酯作為洗脫劑，得到1.09g腈39。
步驟4將100mg腈39、100mg鹽酸羥胺、0.1ml Hunig’s鹼及1.0ml乙醇的混合物於80℃下加熱10分鐘。移除熱源且將混合物攪拌24小時。使反應混合物在水與DCM之間分配，用硫酸鈉乾燥有機相併濃縮。使用己烷中的30％乙酸乙酯作為洗脫劑在層析上對產物純化，得到90mg偕胺肟40。
步驟5將90mg偕胺肟40、3.0mL原甲酸三乙酯、5mg對甲苯磺酸(tosicacid)水合物及0.5mL DCM的混合物於100℃下加熱40分鐘。使反應混合物在DCM與飽和碳酸氫鈉之間分配，並經硫酸鈉乾燥有機相併濃縮。使用己烷中的20％乙酸乙酯作為洗脫劑在層析上對產物純化，得到70mg二唑41。
步驟6根據實施例166的步驟1及2進行二唑41向化合物42的轉化。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ8.67(1H，s)，7.89(2H，d，J＝8.05Hz)，7.50(2H，d，J＝8.05Hz)，5.42(1H，d，J＝5.8Hz)，4.26(1H，m)，4.12(2H，m)，3.83(2H，m)，2.69(2H，m)，2.48(4H，m)，2.37(2H，m)，1.84-1.36(15H，ser.m.)；MS(ES)m/e 552.1(M+H)+。
實施例172 步驟1將1.0g化合物7在10mL 7M氨的甲醇的溶液中的混合物攪拌3小時且隨後蒸發出揮發物。將500mg所得產物溶解於5mL DMF中並用152mg(2.24mmol)咪唑及218mg(1.456mmol)TBSCI處理。將反應混合物攪拌過夜，用DCM稀釋，用飽和NaHCO3洗滌，乾燥且濃縮。使用己烷中的20％乙酸乙酯作為洗脫劑在層析上對產物純化，得到500mg醯胺43。
步驟2將250mg(0.56mmol)醯胺43及226mg(0.56mmol)Lawesson’s試劑於3mL DCM中的混合物回流8小時。蒸發溶劑且由使用己烷中的30％乙酸乙酯作為洗脫劑的製備性TLC純化產物，得到70mg硫代醯胺44。
步驟3將70mg(0.151mmol)硫代醯胺44、0.5mL溴代醛的縮二甲醇(dimethylacetal)在1mL DMF中的混合物於80℃下加熱5小時。使反應混合物在DCM與飽和NaHCO3之間分配、乾燥且濃縮。使用己烷中的30％乙酸乙酯作為洗脫劑在層析上對產物純化，得到25mg噻唑45。
步驟4根據實施例1步驟A及B來進行醇45至化合物46的轉變。LCMSm/z＝567.1，保留時間為4.88分鐘。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.86(2H，d，J＝8.8Hz)，7.68(1H，d，J＝3.3Hz)，7.52(2H，d，J＝8.8Hz)，7.37(1H，d，J＝3.3Hz)，5.35(1H，d，J＝5.5Hz)，4.36(1H，m)，4.20(2H，m)，3.83(1H，dd，J＝6.6，11.0Hz)，3.63(1H，dd，J＝8.7，11.0Hz)，2.82-2.33(8H，ser.m.)，1.88-1.20(15H，ser.m.)；MS(ES)m/e 567.1(M+H)+。
實施例173
步驟1在5℃下向6-溴吡啶甲酸(14.25g，70.3mmol)的無水乙醇(250ml)的攪拌溶液中緩慢加入亞硫醯氯(60ml)。加入完成以後，移除冰浴且將混合物於25℃下攪拌3小時。在真空中蒸發溶劑，以飽和碳酸鈉使水性殘餘物鹼化，用DCM萃取。以Na2SO4乾燥有機相併濃縮，得到呈白色固體狀的6-溴吡啶甲酸乙酯(15.75g)。
步驟2將甲苯(160mL)及甲醇(80mL)中的6-溴吡啶甲酸乙酯(15.75g，68.5mmol)、3，5-二氟苯基硼酸(12.98g，82.2mmol)、四(三苯膦)鈀(7.9g，6.85mmol)及碳酸鈉(18g)於回流下加熱16小時，隨後冷卻至室溫，用DCM稀釋且過濾。用水洗滌濾液且對經乾燥(Na2SO4)的有機溶液進行濃縮，並使用己烷中的5％乙酸乙酯作為洗脫劑在層析上對殘餘物純化，得到10.6g呈白色固體狀的產物。
步驟3在氫氣氛中，在氧化鉑(1.81g)存在下，將化合物3(10.5g，39.9mmol)的甲醇(400mL)及冰乙酸(40mL)中的溶液攪拌72小時。將反應混合物以氮吹洗、過濾且隨後在真空中濃縮。將殘餘物溶解於水中，以飽和碳酸鈉使其鹼化，用DCM萃取。以Na2SO4乾燥有機相且在真空中濃縮，得到淡黃色泡沫狀物(10.7g)。
步驟4以4-氯苯磺醯氯(16.8g，79.5mmol)處理化合物4(10.7g，39.7mmol)的吡啶(100mL)的溶液。將該混合物於60℃下加熱4小時，冷卻至室溫，在真空中濃縮且使殘餘物經矽膠快速層析法(以己烷中的10％乙酸乙酯洗脫)，得到14g呈白色粉末狀的產物。
步驟5在5℃下經1小時向化合物5(2.0g，4.5mmol)及異丙醇鈦(0.41ml，1.35mmol)的四氫呋喃(15mL)的攪拌溶液中緩慢加入溴化乙基鎂溶液(4.5mL，13.5ml，3M在Et2O中)，繼續攪拌10分鐘。隨後將該混合物傾入冷(5℃)10％HCl水溶液(45mL)中，用DCM(3×25mL)萃取產物。以水(25mL)洗滌合併的DCM萃取物，乾燥(Na2SO4)且除去溶劑。通過快速層析(以己烷中的13％乙酸乙酯洗脫)獲得了呈淡黃色油狀物的產物(1.5g)。
步驟6使用與實施例1步驟4(a)及4(b)類似的方法由化合物6製備該化合物，但對步驟4(a)進行修改以使用THF與乙腈的2∶1混合物代替DCM作為溶劑，且將該混合物於78℃下加熱16小時。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.81(2H，d，J＝8.3Hz)，7.79(2H，d，J＝7.9Hz)，7.49(2H，d，J＝8.1Hz)，6.75-6.62(1H，m)，5.50-4.60(2H，m)，4.35-3.62(2H，m)，2.90-2.20(7H，m)，2.10-0.86(16H，m)，0.85-0.63(2H，m)，0.50-0.10(2H，m)；MS(ES)m/e 623.1(M+H)+。
通過類似方法製備下列化合物。
表22



實施例174
步驟1如J.J.Song及N.K.Yee，J.Org.Chem.2001，66，605-608所述獲得5-溴吡啶甲酸甲酯1，其全文通過引用結合到本文中。以3，5-二氟苯硼酸(2.19g，13.9mmol)、四(三苯膦)鈀(1.34g，1.16mmol)及碳酸鈉(2.5g)處理該酯(2.5g，11.6mmol)在甲苯(160ml)與乙醇(80ml)的混合物中的溶液。將該混合物回流加熱16小時。在減壓下除去溶劑。將殘餘物再溶解於DCM中，用水洗滌，經Na2SO4乾燥，濃縮且使用己烷中的30％乙酸乙酯作為洗脫劑在層析上純化，得到2.17g產物。
步驟2在氫氣氛中，在氧化鉑(0.42g)存在下，將化合物2(2.3g，9.2mmol)在甲醇(90mL)及冰乙酸(10mL)中的溶液攪拌8小時。將反應混合物以氮吹洗、過濾且隨後在真空中濃縮。將殘餘物溶解於水中，以飽和碳酸鈉使其鹼化，用DCM萃取。以Na2SO4乾燥有機相且在真空中濃縮，得到淡黃色泡沫狀物(2.3g)。
步驟3以4-氯苯磺醯氯(3.8g，18.5mmol)處理化合物3(2.3g，9.2mmol)的吡啶(20ml)溶液。將該混合物於60℃下加熱16小時，冷卻至室溫，在真空中濃縮且使殘餘物經矽膠快速層析法(以己烷中的10％乙酸乙酯洗脫)，得到2.1g呈白色粉末狀的產物。
步驟4向化合物4(2.1g，4.9mmol)於THF(15mL)中的冰冷溶液中緩慢加入氫化鋁鋰溶液(9.8mL，1M THF)。將冰浴移除且將反應於環境溫度下攪拌2小時。相繼以水(0.4mL)、15％NaOH(0.4mL)及水(1.2mL)使混合物猝滅。將混合物攪拌1小時，過濾，經Na2SO4乾燥濾液且濃縮，得到1.8g呈黃色固體狀的產物。
步驟5根據實施例1的步驟4製備此產物，在最後階段將N-Boc哌嗪用作胺。
步驟6以TFA處理化合物6(100.0mg，0.163mmol)的DCM(3mL)的溶液，並將該混合物於環境溫度下攪拌2小時。以飽和碳酸鈉使該混合物鹼化，用DCM萃取，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到72.3mg呈白色粉末狀的產物。
步驟7向化合物7(50.0mg，0.097mmol)於二氯乙烷(2.0ml)中的溶液中加入環丙烷甲醛(20.0mg，0.28mmol)，接著加入三乙醯氧基硼氫化鈉(60.0mg，0.28mmol)及一滴乙酸。於環境溫度下攪拌16小時以後，用水稀釋該混合物並用飽和碳酸鈉使其鹼化。將粗產物以DCM萃取，用水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。由製備性TLC(以95∶5∶0.5的DCM∶MeOH∶NH4OH洗脫)純化粗產物，得到30.0mg呈白色粉末狀的產物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.78(2H，d，J＝7.8Hz)，7.49(2H，d，J＝7.8Hz)，6.75-6.62(3H，m)，4.50-4.36(2H，m)，4.18-4.02(1H，m)，3.89-3.71(1H，m)，3.52(4H，s.br)，3.08(1H，t，J＝9.0Hz)，2.65-2.34(4H，m)，2.34(2H，d，J＝6.6Hz)，1.84-1.56(4H，m)，0.95-0.74(1H，m)，0.53(2H，d，J＝7.8Hz)，0.11(2H，d，J＝4.5Hz)；MS(ES)m/e 569.1(M+H)+。
實施例175
步驟1將(2R，5S)-Boc-5-苯基-吡咯烷-2-羧酸(1.3g，4.5mmol，獲自SNPENorth America LLC，5 Vaughn Drive-Suite 111，Princeton，NJ 08540，USA)加入到二烷中的10mL的4N HCl中且將該混合物於室溫下攪拌2小時。在真空中濃縮該混合物，得到1.0g(100％)呈白色固體狀的(2R，5S)-5-苯基-吡咯烷-2-羧酸鹽酸鹽。將該固體溶解於7mL無水THF中且在室溫下將該溶液緩慢加入1M LiAlH4的THF的攪拌溶液(10.3mL，10.3mmol，3eq)中。隨後將該混合物回流加熱4小時。冷卻至室溫以後，接著用0.42mL水、0.85mL 1N NaOH及1.26mL水處理反應混合物。將混合物攪拌1小時且濾去白色沉澱物。乾燥(Na2SO4)濾液且在真空中濃縮，得到0.78g(98％)呈黃色油狀的(2R，5S)-(5-苯基-吡咯烷-2-基)-甲醇。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.60-7.30(5H，m)，4.40(1H，m)，3.78(1H，m)，3.60(2H，m)，2.60(2H，br.s)，2.25(1H，m)，2.10(1H，m)，1.80(2H，m)。
步驟2在0℃下向(2R，5S)-(5-苯基-吡咯烷-2-基)-甲醇(0.78g，4.4mmol)的CH2Cl2(7mL)溶液中加入0.72mL(5.2mmol，1.2eq)Et3N，接著緩慢加入0.66mL(5.2mmol，1.2eq)TMSCI。將該混合物於0℃下攪拌45分鐘。加入水(3mL)以猝滅該反應。分離有機層並用CH2Cl2(2mL×2)萃取水層。乾燥(Na2SO4)合併的有機層且在真空中濃縮，得到0.98g(89％)呈黃色油狀的(2R，5S)-2-苯基-5-三甲基矽烷氧基甲基-吡咯烷。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.60-7.30(5H，m)，4.30(1H，m)，3.85(2H，m)，3.50(1H，m)，2.25(1H，m)，2.05(1H，m)，0.25(9H，m)。
步驟3向(2R，5S)-2-苯基-5-三甲基矽烷氧基甲基-吡咯烷(0.98g，3.9mmol)的ClCH2CH2Cl(5mL)溶液中加入1.9mL(13.7mmol，3.5eq)Et3N及1.45g(6.86mmol，1.8eq)4-氯苯磺醯氯。將該混合物於70℃下加熱16小時。冷卻至室溫以後，以CH2Cl2(20mL)稀釋該混合物，以水(10mL)、飽和鹽水(10mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)且在真空中濃縮。對粗產物進行矽膠層析(2％EtOAc/己烷)，得到0.78g(46％)呈黃色膠狀物的(2R，5S)-1-(4-氯-苯磺醯基)-2-苯基-5-三甲基矽烷氧基甲基-吡咯烷。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.80(2H，d)，7.55(2H，d)，7.40(5H，m)，4.72(1H，t)，4.07(2H，m)，3.85(1H，m)，2.20-2.00(3H，m)，1.82(1H，m)，0.30(9H，m)。
步驟4在0℃下向(2R，5S)-1-(4-氯-苯磺醯基)-2-苯基-5-三甲基矽烷氧基甲基-吡咯烷(0.76g，1.8mmol)的15mL MeOH的溶液中加入K2CO3(15mg，0.11mmol，催化劑)。於0℃下攪拌30分鐘以後，使反應混合物在EtOAc(50mL)與飽和鹽水(50mL)之間分配。分離有機相，乾燥(Na2SO4)且在真空中濃縮，得到0.63g(100％)呈黃色膠狀的(2R，5S)-[1-(4-氯-苯磺醯基)-5-苯基-吡咯烷-2-基]-甲醇。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.90(1H，d)，7.60(1H，d)，7.40(5H，m)，4.87(1H，t)，4.10-3.90(3H，m)，2.90(1H，m)，2.05(2H，m)，1.85(2H，m)。使用分析型手性OD柱(己烷/異丙醇)所進行的HPLC分析顯示此化合物的e.e.大於99％((2R，5S)-對映異構體的保留時間為9.9分鐘，(2S，5R)-對映異構體的保留時間為12.3分鐘)。
步驟5向(2R，5S)-[1-(4-氯-苯磺醯基)-5-苯基-吡咯烷-2-基]-甲醇(0.040g，0.11mmol)的1mL CH2Cl2溶液中加入0.046mL(0.33mmol，3eq)Et3N，接著加入0.022g(0.11mmol，1eq)氯甲酸4-硝基苯基酯。將該混合物於室溫下攪拌16小時。加入4-哌啶子基哌啶(0.018g，0.11mmol，1eq)且繼續攪拌6小時。以10mL CH2Cl2稀釋該混合物並用1NNaOH(5mL×2)、水(5mL×2)及飽和鹽水(5mL)洗滌。乾燥(Na2SO4)有機層且在真空中濃縮，得到黃色膠狀物。使用反相製備性HPLC所進行的純化，得到0.030g(51％)呈白色固體狀的所需產物(2R，5S)-[1，4′]聯哌啶基-1′-羧酸1-(4-氯-苯磺醯基)-5-苯基-吡咯烷-2-基甲酯。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.97(2H，d)，7.75(2H，d)，7.60-7.50(5H，m)，4.80(1H，t)，4.55-4.20(3H，m)，3.65-3.40(4H，m)，3.20-2.95(4H，m)，2.30-1.60(14H，m)。
MS(ESI)MH+＝546.2。
實施例176 根據與實施例175類似的方法，除了將(2S，5R)-Boc-5-苯基-吡咯烷-2-羧酸(1.3g，4.5mmol，獲自SNPE North America LLC，5 VaughnDrive-Suite 111，Princeton，NJ 08540，USA)用作起始原料，獲得0.035g(59％)呈白色固體狀的(2R，5S)-[1，4′]聯哌啶基-1′-羧酸1-(4-氯-苯磺醯基)-5-苯基-吡咯烷-2-基甲酯。MS(ESI)MH+＝546.2。
根據與實施例175中的所述方法類似的方法製備表23中的化合物。
表23

實施例177 步驟1
在-20℃下將亞硫醯氯(8.5mL，0.12mol)逐滴加入40mL無水MeOH中。一次性加入D-焦穀氨酸(10g，0.077mol，獲自Aldrich，P.O.Box 2060，Milwaukee，WI 53201，USA)且將反應混合物於室溫下攪拌16小時。將該混合物冷卻至0℃且加入固體NaHCO3，直至pH值達到約9。通過CELITE過濾該混合物且在真空中濃縮濾液。對粗產物進行矽膠層析(10-50％的EtOAc/己烷)，得到10.2g(93％)呈無色油狀的D-焦穀氨酸甲酯。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ6.95(1H，s)，4.35(1H，dd)，3.85(3H，s)，2.70-2.30(4H，m)。
步驟2向D-焦穀氨酸甲酯(10.2g，71.2mmol)的240mL Et3N/CH3CN(3∶1)的溶液中加入DMAP(0.91g，7.4mmol，0.1eq)，接著加入二碳酸二叔丁酯(31.7g，145mmol，2eq)。於室溫下攪拌3小時以後，以EtOAc(730mL)稀釋該反應混合物，以3％HCl、飽和NaHCO3及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且在真空中濃縮。使用矽膠層析法(10-30％的EtOAc/己烷)純化粗產物，得到11.6g(67％)呈微黃色固體狀的N-Boc-D-焦穀氨酸甲酯。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ4.73(1H，dd)，3.90(3H，s)，2.80-2.20(4H，m)，1.62(9H，s)。
步驟3向1-溴-3-氟苯(0.79g，4.5mmol)及鎂屑(0.12g，5.0mmol)在無水THF(8mL)中的混合物中加入一小片碘。將該混合物回流加熱2小時且未有鎂屑殘留。將該溶液冷卻至0℃且在氬氣氛中於-40℃下將其轉移至N-Boc-D-焦穀氨酸甲酯(0.80g，3.3mmol)的無水THF(4mL)的攪拌溶液中。於-40℃下攪拌1小時且隨後於0℃下攪拌1小時以後，以8mL的1∶1 HOAc/MeOH來猝滅該反應並用Et2O(40mL)來稀釋該混合物。以水及鹽水洗滌有機層，乾燥(Na2SO4)且在真空中濃縮。由矽膠層析法(10-20％的EtOAc/己烷)所進行的純化，得到0.57g(51％)呈白色固體狀的(2R)-2-叔丁氧羰基氨基-5-(3-氟-苯基)-5-氧-戊酸甲酯。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.82(1H，d)，7.75(1H，d)，7.56(1H，q)，7.38(1H，t)，5.30(1H，br.d)，4.50(1H，br.s)，3.87(3H，s)，3.20(2H，m)，2.45(1H，m)，2.20(1H，m)，1.54(9H，s)。
步驟4在0℃下向(2R)-2-叔丁氧羰基氨基-5-(3-氟-苯基)-5-氧-戊酸甲酯(0.57g，1.7mmol)的1.7mL CH2Cl2的溶液中逐滴加入3.8mL(49mmol，29eq)TFA。將該混合物於0℃下攪拌2小時。在真空中濃縮以後，將殘餘物溶解於CH2Cl2(30mL)中，以10％NaHCO3、水及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且在真空中濃縮，得到呈無色油狀的(2R)-5-(3-氟-苯基)-3，4-二氫-2H-吡咯-2-羧酸甲酯。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.77-7.70(2H，m)，7.50(1H，q)，7.27(1H，tq)，5.05(1H，tt)，3.90(3H，s)，3.30-3.00(2H，m)，2.55-2.30(2H，m)。
將該油狀物溶解於5mL無水EtOH中且加入PtO2(5mg，催化劑)。在H2球形瓶中在室溫下將該混合物氫化16小時。通過CELITE過濾以後，濃縮濾液。矽膠層析法(10-20％的EtOAc/己烷)，得到0.33g(87％)呈無色油狀的純(2R，5S)-5-(3-氟-苯基)-吡咯烷-2-羧酸甲酯。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.43-7.27(3H，m)，7.04(1H，t)，4.33(1H，q)，4.05(1H，q)，3.90(3H，s)，2.43(1H，br.s)，2.38-2.17(3H，m)，1.80(1H，m)。
步驟5將(2R，5S)-5-(3-氟-苯基)-吡咯烷-2-羧酸甲酯(0.33g，1.5mmol)溶解於1，2-二氯乙烷(2mL)中且加入Et3N(1.0mL，7.4mmol，5eq)，接著加入4-氯苯磺醯氯(0.78g，3.7mmol，2.5eq)。將該混合物於100℃下加熱16小時。在真空中除去溶劑且將殘餘物溶解於EtOAc(10mL)中，以10％NaHCO3及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且在真空中濃縮。矽膠層析法(5-10％的EtOAc/己烷)得到0.45g(75％)呈微黃色固體狀的純(2R，5S)-1-(4-氯-苯磺醯基)-5-(3-氟-苯基)-吡咯烷-2-羧酸甲酯。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.67(2H，d)，7.42(2H，d)，7.24(3H，m)，6.98(1H，m)，4.95(1H，t)，4.82(1H，q)，3.94(3H，s)，2.45-2.25(3H，m)，2.05(1H，m)。
步驟6
在0℃下向(2R，5S)-1-(4-氯-苯磺醯基)-5-(3-氟-苯基)-吡咯烷-2-羧酸甲酯(0.45g，1.1mmol)於無水甲苯(5mL)中的溶液中逐滴加入二異丁基氫化鋁(1M在己烷中，6.4mL，6.4mmol)。讓該混合物升溫至室溫且攪拌16小時。通過加入1N HCl(10mL)使反應中止並用EtOAc(20mL)稀釋該混合物。分離有機相，以10％NaHCO3及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且在真空中濃縮，得到0.40g(99％)呈微黃色固體狀的(2R，5S)-[1-(4-氯-苯磺醯基)-5-(3-氟-苯基)-吡咯烷-2-基]-甲醇。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.89(2H，d)，7.62(2H，d)，7.50-7.20(3H，m)，7.06(1H，td)，4.84(1H，t)，4.05-3.85(3H，m)，2.05(2H，q)，1.95-1.80(3H，m)。1H NMR譜顯示酯完全轉化為醇且該原料無需進一步純化即可使用。
步驟7向(2R，5S)-[1-(4-氯-苯磺醯基)-5-(3-氟-苯基)-吡咯烷-2-基]-甲醇(0.027g，0.073mmol)於0.5mL CH2Cl2中的溶液中加入0.030mL(0.22mmol，3eq)Et3N，接著加入0.015g(0.074mmol，1eq)氯甲酸4-硝基苯基酯。將該混合物於室溫下攪拌16小時。加入4-哌啶子基哌啶(0.024g，0.14mmol，2eq)且繼續攪拌16小時。以5mL CH2Cl2稀釋該混合物並用1N NaOH(2mL×2)、水(2mL×2)及飽和鹽水(2mL)洗滌。乾燥(Na2SO4)有機層且在真空中濃縮，得到黃色膠狀物。使用反相製備性HPLC所進行的純化，得到0.030g(73％)呈白色固體狀的所需產物(2R，5S)-[1，4′]聯哌啶基-1′-羧酸1-(4-氯-苯磺醯基)-5-(3-氟-苯基)-吡咯烷-2-基甲酯。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.98(2H，d)，7.76(2H，d)，7.46(1H，q)，7.32(2H，m)，7.10(1H，t)，4.80(1H，t)，4.50-4.35(3H，m)，3.75-3.50(4H，m)，3.00-2.95(4H，m)，2.50-1.55(14H，m)。MS(ESI)MH+＝564.1。
根據與實施例177中的所述方法類似的方法製備表24中的化合物。
表24

實施例178 步驟1向2-溴-6-甲酯基吡啶(30.7g，142mmol)的無水二烷(600mL)的溶液中加入乙烯基三丁基錫(53.7g，169mmol)及二氯雙三苯膦鈀(10.4g)並將該反應物於110℃下加熱回流過夜。以5％碳酸鈉溶液洗滌該混合物，用DCM、EtOAc萃取並經硫酸鈉乾燥。隨後經CELITE過濾殘餘物且濃縮。由矽膠快速層析法(以100∶0至80∶20的己烷/EtOAc洗脫)純化殘餘物，得到15.3g(63％)乙烯基吡啶酯。
步驟2
在室溫下以10atm的氫將步驟1的乙烯基吡啶酯產物(2.5g，14.6mmol)及氧化鉑(215mg)的MeOH(50mL)及AcOH(17mL)的溶液還原過夜。經CELITE過濾該反應物且濃縮。以飽和碳酸鈉溶液處理殘餘物，用DCM萃取並用鹽水洗滌DCM層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到1.5g(60％)乙基哌啶酯。
步驟3根據與實施例173的步驟4-6中所述條件類似的條件將步驟2的乙基哌啶酯產物轉化為4-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-哌嗪-1-羧酸1-[1-(4-氯-苯磺醯基)-6-乙基-哌啶-2-基]-環丙酯，在最後階段將2-甲基-2-哌嗪-1-基-丙-1-醇用作胺。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.73(d，J＝8.6Hz，2H)，7.42(d，J＝8.6Hz，2H)，4.53(d，1H)，3.73(m，1H)，3.25-3.60(m，7H)，2.15-2.70(m，6H)，1.92(m，1H)，1.60(m，1H)，1.30-1.50(m，3H)，1.10-1.30(m，2H)，0.90-1.10(m，12H)；HRMS(MH+)528.2301。
根據與實施例178中的所述方法類似的方法製備表25中的化合物表25


實施例179
步驟1在水浴中向N-叔丁氧羰基哌啶甲酸甲酯(52.6g，200mmol)及高碘酸鈉(85.6g，400mmol)的乙腈(300mL)和水(1L)的溶液中加入氧化釕(530mg，4.00mmol)並將該反應於室溫下攪拌過夜。用水稀釋該反應物並用EtOAc萃取。隨後加入異丙醇(100mL)，使該溶液於室溫下放置30分鐘，隨後過濾、經硫酸鈉乾燥且濃縮。由矽膠快速層析法(以95∶5至80∶20的DCM/EtOAc洗脫)純化殘餘物，得到26.4g(51％)酮酯。
步驟2在-78℃下向步驟1的酮酯產物(7.72g，30.0mmol)的THF的溶液中緩慢加入在THF中的1N的2-噻吩基溴化鎂(33mL，33mmol)並將該反應物於-78℃下攪拌1小時，隨後讓其溫至-10℃。將該反應物傾入飽和氯化銨溶液中，用DCM及EtOAc萃取，經硫酸鈉乾燥且濃縮。由矽膠快速層析法(以95∶5至70∶30的己烷/EtOAc洗脫)純化殘餘物，得到5.83g(57％)噻吩基酮。
步驟3將步驟2的噻吩基酮產物(5.75g，16.8mmol)及TFA(10mL)的DCM(20mL)的溶液於室溫下攪拌2小時，隨後濃縮。將殘餘物溶解於1N NaOH中，用DCM及AcOEt萃取，經硫酸鈉乾燥且濃縮。以AcOH(1.7mL)，接著用三乙醯氧基硼氫化鈉(3.47g，16.8mmol)處理DCE(100mL)中的殘餘物(3.46g)及硫酸鈉(17g)，並將該反應物於室溫下攪拌過夜。以水及1N NaOH稀釋粗產物，用DCM及EtOAc萃取，經硫酸鈉乾燥且濃縮。由矽膠快速層析法(以DCM至85∶15的DCM/AcOEt洗脫)純化殘餘物，得到2.56g(68％)噻吩基哌啶酯。
步驟4根據與實施例173的步驟4-6中所述條件類似的條件將步驟3的噻吩基哌啶酯產物轉化為標題化合物，在最後階段將N-(2-羥乙基)哌嗪用作胺。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.82(d，J＝8.7Hz，2H)，7.50(d，J＝8.7Hz，2H)，7.26(m，1H)，7.12(m，1H)，6.97(m，1H)，5.26(m，1H)，4.70(m，1H)，3.30-3.70(m，3H)，3.18(m，1H)，2.30-2.70(m，4H)，2.09(br d，1H)，1.40-1.80(m，6H)，1.20-1.40(m，4H)，1.08(m，1H)，0.70-0.95(m，2H)，0.51(m，1H)；HRMS(MH+)554.1550。
根據與實施例179中的所述方法類似的方法製備表25中的化合物表25
實施例180 步驟1以與實施例173步驟1-4中所述方法類似的方法，由6-溴吡啶甲酸起始來獲得酯1。
步驟2
如實施例171步驟1-3所述將酯1轉化為腈3。
步驟3在室溫下向314mg(0.83mmol)腈2的5.0mL THF的溶液中加入0.25mL(0.83mmol)的Ti(OPr-i)4，接著緩慢加入溴化乙基鎂。將該混合物攪拌30分鐘且隨後加入0.316mL(2.5mmol)三氟化硼合乙醚。將該混合物攪拌30分鐘，用1M NaOH猝滅，以EtOAc萃取，經Na2SO4乾燥且濃縮。由製備性TLC(以己烷中的40％EtOAc作為溶劑)純化殘餘物，得到64mg胺3，LCMS m/z＝409.1，保留時間為4.47分鐘。
步驟4將30mg環丙胺3、40mg 1，4′-聯哌啶基-1′-羰基氯、0.1mL三乙胺及5mg DMAP在2mL DCM中的混合物攪拌過夜。加入等量1，4′-聯哌啶基-1′-羰基氯、三乙胺及DMAP且在密封管中將該混合物於60℃下再次加熱過夜。冷卻該反應混合物，用DCM稀釋，用飽和NaHCO3洗滌，經Na2SO4乾燥且使其蒸發。由使用DCM中的6％MeOH作為溶劑的製備性TLC純化產物，得到22mg產物。LCMS m/z為603.3，保留時間為4.78分鐘。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.78(2H，d，J＝8.2Hz)，7.50(2H，d，J＝8.2Hz)，7.46-7.37(3H，m)，7.01(1H，t，J＝8.2Hz)，5.10(1H，br)，3.77(2H，m)，3.47(1H，m)，3.12(1H，m)，2.44(6H，m)，2.26-2.10(3H，ser.m.)，1.92-1.15(15H，ser.m.)，0.08(2H，m)，0.50(1H，m)。
實施例181
步驟1在-78℃下向己烷(100mmol)中的40.0mL 2.5M丁基鋰溶液中加入23.6g(100mmol)2，6-二溴吡啶的50.0mL THF中的溶液，繼而逐滴加入7.0mL環丁酮。以NaHCO3(飽和)中止該反應，以EtOAc萃取，乾燥且濃縮，得到19.3g醇1。
步驟2根據實施例173步驟3中所述的方法由醇1獲得醇2。
步驟3向1.4g(5.62mmol)醇2於30ml DCM中的溶液中加入2.4mL(16.8mmol)三乙胺及1.87g(8.42mmol)三甲基甲矽烷基三氟甲磺酸酯。將該混合物攪拌1小時，用飽和NaHCO3洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到2.2g TMS醚3。
步驟4向500mg(1.5mmol)TMS醚3及500mg(2.5mmol)4-氯-苯亞磺醯氯的5.0mL DCM的混合物中加入0.5mL三乙胺。將該混合物攪拌過夜，用DCM稀釋且用飽和NaHCO3洗滌。以Na2SO4乾燥有機相併濃縮。使用己烷中的10％EtOAc作為溶劑在層析上對殘餘物純化，得到330mg亞磺醯胺4。
步驟5以174mg技術級(77％)MCPBA(約0.64mmol)處理200mg(0.42mmol)亞磺醯胺4在2.0ml DCM中的混合物。攪拌1小時以後，以20mLDCM稀釋該混合物並用600mg硫代硫酸鈉的10.0mL水溶液猝滅。將有機相自水相中分離且用飽和NaHCO3洗滌，得到200mg磺醯胺5。
步驟6根據實施例1步驟3(b)的方法使磺醯胺5的TMS基團分解。
步驟7在0℃下向0.1mL 20％光氣/甲苯溶液與0.5mL DCM的混合物中加入41mg(0.1mmol)醇6及25μL吡啶的0.5mL DCM的溶液。將該混合物攪拌1小時並用67mg(0.4mmol)4-哌啶子基哌啶溶液處理。將該混合物攪拌1小時，用DCM稀釋且用飽和NaHCO3洗滌。使用DCM中的5％MeOH作為溶劑在層析上使產物分離，得到21mg氨基甲酸環丁酯7。LCMS m/z＝618.3，保留時間為3.92分鐘。
實施例182
步驟1如J.Chem.Soc.Chem.Comm.1985，(18)，1270-2所述獲得1-(叔丁基-二甲基甲矽烷氧基)-環丙烷甲醛，其全文通過引用結合到本文中。以1-三苯基亞膦基(phosphoranylidene)-2-丙酮(8.9g，27.9mmol)處理此醛(5.6g，27.9mmol)的甲苯(65mL)的溶液並將該反應混合物回流加熱16小時。冷卻至室溫以後，在真空中除去溶劑且由矽膠層析法(以8∶2的己烷/EtOAc洗脫)純化殘餘物，得到4.2g(63％)呈油狀的酮產物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ6.47(1H，d)，6.30(1H，d)，2.23(3H，s)，1.26(2H，m)，0.95(2H，m)，0.89(9H，s)，0.01(6H，s)；MS(ES)m/e＝240.4(M)+。
步驟2向步驟1的酮(4.25g，17.7mmol)d THF(940mL)的溶液(於-78℃下冷卻)中緩慢加入NaHMDS(5.61mmol，11.3mL，0.5M在甲苯中)。將該反應混合物於-30℃下攪拌1小時，冷卻至-78℃，然後用TBSCI(3.0g，20.0mmol)的THF(25mL)的溶液處理。將該混合物於-78℃下攪拌2小時，隨後經16小時讓其升溫至室溫。在以飽和NH4Cl猝滅以後，以EtOAc萃取該混合物，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到5.89g(95％)呈油狀的1-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基)-1-[3-(叔丁基二甲基矽烷氧基)-丁-1，3-二烯基]-環丙烷。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ6.00(1H，d)，5.81(1H，d)，4.24(2H，m)，1.02(2H，m)，0.95(9H，s)，0.75(9H，s)，0.15(6H，s)，0.11(6H，s)；MS(ES)m/e 368.7(M)+。
步驟3(a)4-氯-N-吡啶-3-基亞甲基-苯磺醯胺向3-吡啶-甲醛(2.6g，24.2mmol)及4-氯苯磺醯胺(5.0g，26.0mmol)的甲苯的溶液中加入粉狀分子篩4A(2.5g)及AMBERLYST H+(2.5g)。將該反應混合物於迪安-斯達克裝置中加熱16小時。在冷卻至室溫以後，通過CELITE墊過濾該混合物。以EtOAc洗滌CELITE並將濾液濃縮，得到6.4g(94％)呈白色固體狀的標題產物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.12(1H，s)，9.06(1H，s)，8.83(1H，m)，8.28(1H，m)，7.95(2H，d)，7.55(2H，d)，7.47(1H，m)；MS(ES)m/e 280.5(M)+。
(b)4-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基)-6-[1-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基)-環丙基]-1-(4-氯-苯磺醯基)-1，2，3，6-四氫-[2，3′]聯吡啶基向步驟2的二烯(5.98g，16.9mmol)的甲苯(60mL)的溶液中加入步驟3a的磺醯胺(4.7g，16.9mmol)並將該混合物於90℃下加熱12小時。在冷卻至室溫以後，除去溶劑且由矽膠層析法(以8∶2的己烷/EtOAc洗脫)純化殘餘物，得到8.7g(81％)呈固體狀的標題產物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.56(1H，s)，8.48(1H，d)，7.90(1H，d)，7.79(2H，d)，7.50(2H，d)，5.12(1H，d)，4.84(1H，m)，4.61(1H，m)，2.39(1H，m)，2.34(1H，m)，1.85-1.78(1H，m)，0.86(9H，s)，0.79(9H，s)，0.49-0.32(3H，m)，0.10(12H，m)；MS(ES)m/e 635.4(M)+。
(c)6-[1-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基)-環丙基]-1-(4-氯-苯磺醯基)-2，3，5，6-四氫-1H-[2，3′]聯吡啶基-4-酮向步驟3b的磺醯胺(5.4g，8.50mmol)的DCM(75mL)的溶液(冷卻至0℃)中緩慢加入濃HCl(4.5mL)。將該反應混合物於0℃下攪拌2小時，然後用飽和NaHCO3進行中和，分離水層及有機層，並以Na2SO4乾燥有機相併濃縮。由矽膠層析法(以7∶3的己烷/EtOAc洗脫)純化殘餘物，得到3.4g(77％)呈白色固體狀的標題產物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.62(1H，m)，8.50(1H，m)，7.80(1H，m)，7.67(2H，d)，7.48(2H，d)，7.25(1H，m)，4.99(1H，dd)，4.00(1H，m)，3.30(1H，m)，2.56(1H，m)，2.44(1H，dd)，2.19(1H，dd)，1.20-0.92(4H，m)，0.71(9H，s)，0.06(3H，s)，0.01(6H，s)；MS(ES)m/e 521(M)+。
步驟46-[1-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基)-環丙基]-1-(4-氯-苯磺醯基)-1，2，3，4，5，6-六氫-[2，3′]聯吡啶基-4-醇向步驟3的酮(3.41，6.55mmol)的EtOH·THF混合物(100mL，1∶1)中的溶液中加入CeCl3·7H2O(0.5g，13.2mmol)，接著加入NaBH4(2.7g，7.2mmol)。移除冷浴並將該反應混合物於室溫下攪拌1小時。用水稀釋該混合物，以EtOAc萃取，經Na2SO4乾燥且濃縮。由矽膠層析法(以7∶3的己烷-EtOAc洗脫)純化殘餘物，得到1.7g(50％)呈固體狀的標題產物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.63(1H，m)，8.45(1H，m)，7.91(1H，m)，7.72(2H，d)，7.50(2H，d)，4.65(1H，m)，3.78(1H，dd)，3.05(1H，br.s)，2.26-2.10(3H，m)，1.90-1.80(1H，m)，1.70(1H，m)，1.20-0.78(4H，m)，0.71(9H，s)，0.03(6H，s)；MS(ES)m/e 523(M)+。
步驟5咪唑-1-硫代羧酸O-[6-[1-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基)-環丙基]-1-(4-氯-苯磺醯基)-1，2，3，4，5，6-六氫-[2，3′]聯吡啶基-4-基]酯向步驟4的醇(1.86g，3.60mmol)的THF(20mL)的溶液中加入1，1-硫代羰基二咪唑(1.3g，7.10mmol)並將該混合物回流加熱3小時。隨後將該反應混合物冷卻至室溫，除去溶劑且由矽膠層析法(以1∶9的己烷/EtOAc洗脫)純化殘餘物，得到1.2g(52)呈固體狀的標題產物。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ8.69(1H，m)，8.51(1H，m)，8.20(1H，s)，7.91(1H，d)，7.79(2H，d)，7.59(2H，d)，7.29-7.26(1H，m)，6.99(1H，s)，4.95-4.90(1H，m)，4.63-4.60(1H，m)，3.82(1H，d)，2.57-2.45(3H，m)，2.17-2.14(1H，m)，1.29-0.88(4H，m)，0.71(9H，s)，0.04(6H，s)；MS(ES)m/e633(M)+。
步驟66-[1-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基)-環丙基]-1-(4-氯-苯磺醯基)-1，2，3，4，5，6-六氫-[2，3′]聯吡啶基經30分鐘向三正丁基氫化錫(0.82g，2.80mmol)的甲苯(100mL)的回流溶液中緩慢加入步驟5的硫代咪唑化物(thioimidazolide)(1.19g，1.90mmol)在甲苯THF混合物(60mL，2∶4)中的溶液。繼續回流16小時。冷卻至室溫以後，在真空中除去溶劑且由矽膠層析法(以1∶1的己烷/EtOAc洗脫)純化殘餘物，得到0.79g(88％)呈油狀的標題產物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.68(1H，m)，8.45(1H，m)，8.00(1H，d)，7.78(2H，d)，7.80(2H，d)，7.23(1H，m)，4.85(1H，m)，3.75(1H，m)，2.20-1.45(6H，m)，1.02-0.89(4H，m)，0.67(9H，s)，0.06(6H，m)；MS(ES)m/e 507(M)+。
步驟71-[1-(4-氯-苯磺醯基)-1，2，3，4，5，6-六氫-[2，3′]聯吡啶-6-基]-環丙醇以TBAF(2.0mmol，2.0mL，1M於THF中)處理步驟6的甲矽烷基醚(79.2mg，1.56mmol)的THF(20mL)的溶液。於室溫下攪拌2小時以後，除去溶劑，經層析法(以EtOAc洗脫)純化殘餘物，得到54.4mg(89％)呈白色固體狀的標題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.75(1H，s)，8.50(1H，s)，8.12(1H，d)，7.80(2H，d)，7.50(2H，d)，7.35(1H，m)，5.18(1H，m)，3.60(1H，d)，2.23(1H，m)，1.97(1H，m)，1.80(1H，m)，1.48-1.23(4H，m)，1.10(1H，m)，0.64-0.45(3H，m)；MS(ES)m/e 393(M)+。
步驟8根據實施例1的步驟4將步驟7的產物轉化為標題化合物，在最後階段將4-哌啶子基哌啶作為胺。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.78(1H，m)，8.51(1H，m)，8.02(1H，m)，7.82(2H，m)，7.50(2H，d)，7.30(1H，m)，5.17(1H，m)，4.65(1H，dd)，4.18(1H，dd)，3.75-3.45(2H，m)，2.98(1H，m)，2.80-0.80(22H，m)，0.72(1H，m)，0.41-0.15(2H，m)；MS(ES)m/e587.3(M)+。
根據與實施例182的所述方法類似的方法製備表26中的化合物表26

實施例183 步驟1碳酸1-[1-(4-氯-苯磺醯基)-5′-氟-1′-氧基-1，2，3，4，5，6-六氫-[2，3′]聯吡啶-6-基]-環丙酯4-硝基-苯酯根據實施例182步驟1至6，使用5-氟吡啶-3-甲醛作為起始原料，獲得碳酸1-[1-(4-氯-苯磺醯基)-5′-氟-1，2，3，4，5，6-六氫-[2，3′]聯吡啶-6-基]-環丙酯4-硝基-苯酯，。以MCPBA(168mg，0.75mmol)的DCM(2.0mL)的溶液處理此碳酸酯(359mg，0.62mmol)的DCM(2.02mL)的溶液。於室溫下攪拌16小時以後，以10％NaHCO3洗滌該反應混合物，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。由層析法(以EtOAc洗脫)純化殘餘物，得到135mg(37％)標題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.23(2H，d)，8.17(1H，s)，8.10(1H，s)，7.80(2H，d)，7.55(3H，m)，7.45(2H，d)，5.12(1H，s)，4.79(1H，s)，2.45-1.15(6H，m)，1.05(2H，m)，0.62(2H，m)；MS(ES)m/e 592(M)+。
步驟2[1，4′]聯哌啶基-1′-羧酸1-[1-(4-氯-苯磺醯基)-5′-氟基-1′-氧-1，2，3，4，5，6-六氫-[2，3′]聯吡啶-6-基]-環丙酯根據實施例1的步驟4將步驟1的產物轉化為標題化合物(意即實施例183)，在最後階段將4-哌啶子基哌啶用作胺。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.25(1H，d)，8.06(1H，s)，7.80(2H，m)，7.50(3H，m)，5.05(1H，br.s)，4.85(1H，m)，4.30-3.82(2H，m)，3.00-1.00(23H，m)，1.10-0.30(4H，m)；MS(ES)m/e 620.2(M)+。
根據與實施例183的所述方法類似的方法，製備表27中的化合物表27 測定如Zhang等(Biochemistry，40(16)，5049-5055，2001)所述測定γ分泌酶活性。以抑制百分數或以產生50％酶活性抑制的化合物濃度來表示活性。
試劑由Dr.Konrad Beyreuther(University of Heidelberg，Heidelberg，Germany)獲得抗體W02、G2-10及G2-11。W02識別Aβ肽的殘基5至8，而G2-10及G2-11分別識別Aβ40及Aδ42的特定C-末端結構。生物素-4G8購自Senetec(St.Louis，MO)。除非另外指出，否則此研究中所用的所有組織培養試劑均購自Life Technologies，Inc.。胃蛋白酶抑制劑A購自Roche Molecular Biochemicals；DFK167購自Enzyme SystemsProducts(Livermore，CA)。
cDNA構建、組織培養及細胞系構造構造SPC99-Lon已有描述(Zhang，L，Song，L及Parker，E.(1999)J.Biol.Chem.274，8966-8972)，其含有攜帶有倫敦突變的APP的起始18個殘基及C-末端99個胺基酸。將17胺基酸信號肽插入膜中進行處理，在Aβ的N-末端留下額外的亮氨酸。將SPC99-lon克隆到pcDNA4/TO載體(Invitrogen)中並將其轉染至經pcDNA6/TR穩定轉染的293細胞中，其系提供於T-REx系統中(Invitrogen)。在以10％胎牛血清、100個單元/mL青黴素、100g/mL鏈黴素、250g/mL zeocin和5g/mL Invitrogen補充的Dulbecco改良Eagle培養基(DMEM)中對經轉染細胞進行選擇。以0.1g/mL四環素對C99表達進行16-20小時誘導並用夾層免疫測定法(見以下)對條件培養基進行分析，由此來篩選用以產生Aδ的菌落。此類菌落之一(指定為pTRE.15)被用於此類研究中。
膜製備以0.1g/mL四環素對細胞內的C99表達進行20小時誘導。在收穫前以1M佛波醇12-十四烷酸酯13-乙酸酯(PMA)及1M布雷菲德菌素ABFA)將此類細胞於37℃下預處理5至6小時。將細胞以冷磷酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS)洗滌3次並將其收集於含有20mM Hepes(pH 7.5)、250mM蔗糖、50mM KCl、2mM EDTA、2mM EGTA及完全蛋白酶抑制劑片劑(Roche Molecular Biochemicals)的緩衝液A中。將細胞顆粒於液氮中急驟冷凍且在使用前儲存於-70℃下。
為了製備膜，使此類細胞再懸浮於緩衝液A中且溶解於600psi下的氮高壓瓶(bomb)中。將細胞溶胞產物於1500g下離心10分鐘以除去核及大的細胞碎片。將上清液於100000g下離心1小時。使膜沉澱再懸浮於緩衝液A加0.5M NaCl中且通過在200000g下離心1小時收集膜。於緩衝液A中再次洗滌經鹽洗滌的膜沉澱且在100000g下離心1小時。使用Teflon-玻璃勻化器使最終膜沉澱再懸浮於少量緩衝液A中。測定蛋白濃度，並使膜等分試樣在液氮中急驟冷凍並將其儲存於-70℃下。
γ-分泌酶反應及Aβ分析為了測定γ-分泌酶活性，將膜於37℃下在50L含有20mMHepes(pH 7.0)及2mM EDTA的緩衝液中培育1小時。在培育結束時，使用基於電致化學發光(ECL)的免疫測定法來檢測Aβ40及Aβ42。以抗體對TAG-G2-10及生物素-W02鑑定Aβ40，而以TAG-G2-11及生物素-4G8鑑定Aβ42。根據製備商的說明書使用ECL-M8工具(IGENInternational，Inc.)來檢測ECL信號。所提交的數據為各試驗中的一式兩份或一式三份測量的平均值。使用多於5個的獨立膜製劑來證實所述γ-分泌酶活性的特徵。
使用以上測定，實施例1-29、31-33、35-48、50-61、63-67、67A-67BR、68、69、71-74、74A、74B、74C、75、76、78-83、85-99、101-159、159A、159B、160、160A-160AA、161、161A-161G、162、162A、162B、164、164A、164B、164C、165-167、167A、167B、167C、168、168A、169、169A-169D、170、170A-170AD、171-173、173A-173T及174的化合物顯示了介於約0.0002至約15μM範圍內的IC50。實施例67B、67E、67N、67P、67U、67AG、67AT、67AW、67AY、67BA、67BD、67BE、67BG、67BH、67BL、160B、160K、161、161A、161E、161F、173、173A、173B、173C、173E、173G、173I、173J、173K、173L及173N的化合物顯示了介於約0.0002至約0.015μM範圍內的IC50。
以下顯示了某些本發明化合物的γ-分泌酶抑制活性。
實施例 IC50(μM)67-B.002767-AT .003867-BG .0023161-A .0028173 .0002173-A .0007173-C .0018173-E .0027
173-J .0008173-N .0024藥用組合物可包含一或多種式I的化合物。為了自如本發明所述的化合物製備藥用組合物，藥學上可接受的惰性載體可為固體或液體。固體形式製劑包括散劑、片劑、可分散顆粒、膠囊、扁囊劑及栓劑。散劑及片劑可包含約5至約95％的活性化合物。合適的固體載體在本領域中是已知的，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖或乳糖。片劑、散劑、扁囊劑及膠囊可用作適於經口給予的固體劑型。藥學上可接受的載體及各種組合物的製備方法的實施例可見於A.Gennaro(ed.)，Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th Edition，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania中。
液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳液。可提及的實施例為用於腸外注射或加入用於口服溶液、懸浮液及乳液的甜味劑及遮光劑的水或水-丙二醇溶液。液體形式製劑也可包括用於鼻內用藥的溶液。
適於吸入的氣溶膠製劑可包括溶液及散劑形式的固體，其可與諸如惰性壓縮氣體(例如氮)的藥學上可接受的載體組合。
也包括用於在使用前立刻轉化為用於口服或腸外用藥的液體形式製劑的固體形式製劑。此類液體形式包括溶液、懸浮液及乳液。
本發明的化合物也可經皮膚傳遞。經皮膚傳遞的組合物可採用乳劑、洗劑、氣溶膠和/或乳液的形式且可包括於基質或貯庫型(reservoir type)透皮貼片中，其在用於此目的的本領域中是常規技術。
藥物製劑優選為單位劑型。在該劑型中，將製劑再分為含有適量活性化合物(例如有效量)的合適大小的單位劑量以達成所需目的。
單位劑量製劑中活性化合物的量可根據特殊應用自約0.01mg至約1000mg、優選約0.01mg至約750mg、更優選約0.01mg至約500mg且最優選約0.01mg至約250mg範圍內變化或調節。
所採用的實際劑量可視患者的要求及所治療病症的嚴重程度而變化。針對特殊情況確定的適當的劑量方案在本領域的技能範圍內。為方便起見，可根據需要來劃分每日總劑量且在一日內分數部分給藥。
本發明的化合物和/或其藥學上可接受的鹽的用藥量及頻率將根據主治臨床醫師在考慮諸如患者的年齡、病症及體重以及所治療症狀的嚴重程度的因素後所作出的判斷來加以調節。所推薦的用於口服用藥的典型每日劑量方案可在約0.04mg/日至約4000mg/日範圍內變化，分一至四次給藥。
由於本發明已結合上述具體實施例加以描述，其諸多替代、修飾及變化對於本領域普通技術人員而言是顯而易見的。打算將所有此類替代、修飾及變化均歸屬於本發明的精神及範圍內。
權利要求
1.一種下式的化合物， 或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或酯，其中(A)R1選自(1)未取代的芳基；(2)被一或多個R5基團取代的芳基；(3)未取代的雜芳基；及(4)被一或多個R5基團取代的雜芳基，(B)R2選自(1)烷基；(2)-XC(O)Y；(3)-(C1-C6)亞烷基-XC(O)Y；(4)-(C0-C6)亞烷基-(C3-C6)亞環烷基-(C0-C6)亞烷基-XC(O)Y；(5)芳基；(6)被一或多個R5基團取代的芳基；(7)雜芳基；(8)被一或多個R5基團取代的雜芳基；(9)亞環烷基-X-C(O)-Y；(10)-CH2-X-C(O)-NR3-Y；(11)-CH2-X-C(O)-Y；及(12)-CH2-X-C(O)-NR3-Y，(C)各R3獨立選自(1)H；(2)烷基；(3)-OH；(4)-O-烷基；(5)醯基；(6)芳醯基；(7)部分(R3)2與式I所示的它所連接的環碳原子一起定義羰基-C(O)-，條件是當m為大於1的整數時，至多一個羰基存在於式I所示的環中；(8)滷代基，(D)各R3A和R3B獨立選自(1)H；及(2)烷基，(E)R5獨立選自(1)滷代基；(2)-CF3；(3)-OH；(4)-O-烷基；(5)-OCF3；(6)-CN；(7)-NH2；(8)-C(O)2烷基；(9)-C(O)NR6R7；(10)-亞烷基-NR6R7；(11)-NR6C(O)烷基；(12)-NR6C(O)芳基；(13)-NR6C(O)雜芳基；及(14)-NR6C(O)NR6R7，(F)X選自(1)-O-；(2)-NH-；(3)-N-烷基；及(4)-O-亞烷基，(G)Y選自(1)-NR6R7；(2)-N(R3)(CH2)bNR6R7，其中b為2-6；(3)未取代的芳基；(4)未取代的雜芳基；(5)-烷基；(6)-環烷基；(7)未取代的芳基烷基；(8)未取代的芳基環烷基；(9)未取代的雜芳基烷基；(10)未取代的雜芳基環烷基；(11)未取代的芳基雜環烷基；(12)取代的芳基；(13)取代的雜芳基；(14)取代的芳基烷基；(15)取代的芳基環烷基；(16)取代的雜芳基烷基；(17)取代的雜芳基環烷基；及(18)取代的芳基雜環烷基；(19)取代的雜環烷基烷基；(20)未取代的雜芳基烷基；(21)未取代的芳基烷基雜環烷基；(22)未取代的雜環烷基；及(23)未取代的環烷基，其中，在所述Y基團的所述取代基團(12)、(14)、(15)、(18)和(21)中的芳基部分及在所述Y基團的所述取代基團(13)、(16)、(17)和(20)中的雜芳基部分被一或多個獨立選自以下的取代基取代(a)滷代基；(b)-CF3；(c)-OH；(d)-O-烷基；(e)-OCF3；(f)-CN；(g)-NH2；(h)-C(O)2(C1-C6)烷基；(i)-C(O)NR6R7；(j)-(C1-C6)亞烷基-NR6R7；(k)-NR6C(O)烷基；(l)-NR6C(O)芳基；(m)-NR6C(O)雜芳基；(n)-NR6C(O)NR6R7；及(o)烷基，或Y選自 及 (H)R6及R7獨立選自(1)H；(2)烷基；(3)由1至4個羥基取代的烷基，條件是所述羥基之一與也和氮連接的碳連接；(4)環烷基；(5)芳基烷基；(6)雜芳基烷基； 及(9)雜環烷基，(I)各R8獨立選自(1)H；(2)烷基；(3)由1至4個羥基取代的烷基；(4)芳基；(5)-OH；(6)-O-烷基；(7)-C(O)O-烷基；(8)若r大於1，則至少兩個R8基團與它們連接的一或多個環碳原子一起限定環，其中所述環的一或多個碳原子可彼此獨立由-O-或-C(O)O-置換，且所述環可被1至4個羥基取代；(J)各R9獨立選自(1)H；(2)烷基；(3)由1至4個羥基取代的烷基；(4)環烷基；(5)由1至4個羥基取代的環烷基；(6)芳基烷基；(7)雜芳基烷基；(8)-C(O)O-烷基；(9)亞烷基-O-亞烷基-OH；(10)被一或多個R5基團取代的芳基；(11)被一或多個R5基團取代的雜芳基；(12)未取代的雜芳基；(13)未取代的芳基；(14)-亞烷基-C(O)O-烷基；及(15)羥烷基-O-烷基，(K)各R10獨立選自(1)H；及(2)烷基，(L)R11選自(1)未取代的芳基；(2)取代的芳基；(3)未取代的雜芳基；(4)烷基；(5)環烷基；(6)未取代的芳基烷基；(7)未取代的芳基環烷基；(8)未取代的雜芳基烷基；(9)未取代的雜芳基環烷基；(10)未取代的芳基雜環烷基；(11)烷氧基烷基；(12)取代的雜芳基；(13)取代的芳基烷基；(14)取代的芳基環烷基；(15)取代的雜芳基烷基；及(16)取代的芳基雜環烷基，其中，在所述R11基團的所述取代基團(2)、(13)、(14)和(16)中的芳基部分及在所述R11基團的所述取代基團(12)和(15)中的雜芳基部分被一或多個獨立選自以下的取代基取代(a)滷代基；(b)-CF3；(c)-OH；(d)-O-烷基；(e)-OCF3；(f)-CN；(g)-NH2；(h)-C(O)2(C1-C6)烷基；(i)-C(O)NR6R7；(j)-(C1-C6)亞烷基-NR6R7；(k)-NR6C(O)烷基；(l)-NR6C(O)芳基；(m)-NR6C(O)雜芳基；及(n)-NR6C(O)NR6R7，(M)(l)m為0至3的整數，且如果m大於1，則m部分可彼此相同或不同；(2)n為0至3的整數，且如果n大於1，則n部分可彼此相同或不同；(3)o為0至3的整數，且如果o大於1，則o部分可彼此相同或不同；以使m+n+o為1、2、3或4；(N)p為0至4的整數，且如果其大於1，則p部分可彼此相同或不同；(O)r為0至4的整數，且如果其大於1，則r部分可彼此相同或不同；(P)s為0至3的整數，且如果其大於1，則s部分可彼此相同或不同；且(Q)Z選自(1)未取代的雜環烷基；(2)取代的雜環烷基；(3)-NH2；(4)-NH(烷基)；(5)-N(烷基)2，其中各烷基相同或不同；(6)-NH(未取代的環烷基)；(7)-NH(取代的環烷基)；(8)-N(烷基)(未取代的環烷基)；(9)-N(烷基)(取代的環烷基)；(10)-NH(未取代的芳烷基)；(11)-NH(取代的芳烷基)；(12)-N(烷基)(芳烷基)；(13)-NH(未取代的雜環烷基)；(14)-NH(取代的雜環烷基)；(15)-N(烷基)(未取代的雜環烷基)；(16)-N(烷基)(取代的雜環烷基)；(17)-NH(未取代的雜芳烷基)；(18)-NH(取代的雜芳烷基)；(19)-NH-亞烷基-(未取代的環烷基)；(20)-NH-亞烷基-(取代的環烷基)；(21)-N(烷基)亞烷基-(未取代的環烷基)；(22)-N(烷基)亞烷基-(取代的環烷基)；(23)-NH亞烷基-(未取代的雜環烷基)；(24)-NH亞烷基-(取代的雜環烷基)；(25)-N(烷基)亞烷基-(未取代的雜環烷基)；(26)-N(烷基)亞烷基-(取代的雜環烷基)；(27)未取代的苯並稠合雜環烷基；及(28)取代的苯並稠合雜環烷基；(29)H；及(30)-N(羥烷基)2，其中各烷基可相同或不同，其中，基團Z的取代基(2)、(14)、(16)、(24)、(26)和(27)的所述取代的雜環烷基部分及基團Z的取代基(7)、(9)、(20)和(22)的所述取代的環烷基部分及基團Z的取代基(11)的所述取代的芳基部分與基團Z的取代基(18)的所述取代的雜芳基部分被1至3個獨立選自以下的基團取代(a)烷基；(b)-OH；(c)-O烷基；(d)-OC(O)烷基；(e)-OC(O)芳基；(f)-NH2；(g)-NH(烷基)；(h)-N(烷基)2，其中各烷基相同或不同；(i)-NHC(O)烷基；(j)-N(烷基)C(O)烷基；(k)-NHC(O)芳基；(l)-N(烷基)C(O)芳基；(m)-C(O)烷基；(n)-C(O)芳基；(o)-C(O)NH2；(p)-C(O)NH(烷基)；(q)-C(O)N(烷基)2，其中各烷基相同或不同；(r)-C(O)2烷基；(s)-亞烷基-C(O)O烷基；(t)哌啶基；(u)吡咯烷基；(v)1，1-亞乙二氧基；(w)芳基；(x)雜芳基；及(y)-O-CH2CH2-O-，其中兩個氧原子與相同碳原子連接，且條件是所述Z基團的芳基及雜芳基部分不被所述-O-CH2CH2-O-基團取代。
2.權利要求1的化合物，其中(A)R1為被一或多個R5基團取代的芳基；(B)n為0或1且m為1、2或3，以使m+n為3；(C)p為0或1；且(D)R2為-XC(O)Y、-(C1-C6)亞烷基-XC(O)Y或-(C0-C6)亞烷基-(C3-C6)亞環烷基-(C0-C6)亞烷基-XC(O)Y。
3.權利要求2的化合物，其中(A)R1為被一或多個R5基團取代的苯基；且(B)n為0且m為3。
4.權利要求1的化合物，其中R2為 其中X及Y如上定義。
5.權利要求3的化合物，其中R1為被一或多個滷原子取代的苯基。
6.權利要求1的化合物，其中(A)R1為被一或多個R5基團取代的芳基；(B)n為0或1且m為1、2或3，以使m+n為3；(C)p為0或1；(D)R2為-XC(O)Y、-(C1-C6)亞烷基-XC(O)Y或-(C0-C6)亞烷基-(C3-C6)亞環烷基-(C0-C6)亞烷基-XC(O)Y；(E)X為O；(F)Y為-NR6R7；或Y選自 且(G)R6及R7獨立選自H、甲基、乙基、-(C3-C8)環烷基、-芳基(C1-C6)烷基、4-吡啶基甲基及
7.權利要求6的化合物，其中(A)R1為被一或多個R5基團取代的苯基；(B)n為0且m為3；(C)所述基團 為式 的基團；(D)所述基團 為式 的基團；且(E)R11選自-(C1-C6)烷基、(C3-C8)-環烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基及-(C1-C6)烷氧基烷基。
8.權利要求7的化合物，其中所述R11選自甲基、乙基、環己基、苯基、苄基、-(CH2)2苯基及-CH2OCH3。
9.權利要求7的化合物，其中R1為被一或多個滷原子取代的苯基。
10.權利要求8的化合物，其中R11為被一或多個滷原子取代的苯基。
11.權利要求6的化合物，其中Y選自
12.權利要求1的化合物，其選自實施例1-29、31-33、35-48、50-61、63-67、67A-67BR、68、69、71-74、74A、74B、74C、75、76、78-83、85-99、101-159、159A、159B、160、160A-160AA、161、161A-161G、162、162A、162B、164、164A、164B、164C、165-167、167A、167B、167C、168、168A、169、169A-169D、170、170A-170AD、171-173、173A-173T及174的最終化合物。
13.權利要求1的化合物，其選自實施例67B、67E、67N、67P、67U、67AG、67AT、67AW、67AY、67BA、67BD、67BE、67BG、67BH、67BL、160B、160K、161、161A、161E、161F、173、173A、173B、173C、173E、173G、173I、173J、173K、173L及173N的最終化合物。
14.權利要求1的化合物，其選自實施例67-B、67-AT、67-BG、161-A、173、173-A、173-C、173-E、173-J及173-N的最終化合物。
15.一種藥用組合物，其包含至少一種權利要求1的化合物及至少一種藥學上可接受的載體。
16.一種在需要此種治療的患者中抑制γ分泌酶的方法，其包括給予所述患者治療有效量的一或多種權利要求1的化合物。
17.一種在需要此種治療的患者中治療一或多種神經退化性疾病的方法，其包括給予所述患者治療有效量的一或多種權利要求1的化合物。
18.一種在需要此種治療的患者中抑制β澱粉樣蛋白沉積的方法，其包括給予所述患者治療有效量的一或多種權利要求1的化合物。
19.一種在需要此種治療的患者中治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括給予所述患者治療有效量的一或多種權利要求1的化合物。
20.一種化合物，其選自 及
21.一種藥用組合物，其包含治療有效量的權利要求20的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯或溶劑化物以及藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。
22.一種在需要此種治療的患者中抑制γ分泌酶的方法，其包括給予所述患者治療有效量的一或多種權利要求20的化合物。
23.一種在需要此種治療的患者中治療一或多種神經退化性疾病的方法，其包括給予所述患者治療有效量的一或多種權利要求20的化合物。
24.一種在需要此種治療的患者中抑制β澱粉樣蛋白沉積的方法，其包括給予所述患者治療有效量的一或多種權利要求20的化合物。
25.一種在需要此種治療的患者中治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括給予所述患者治療有效量的一或多種權利要求20的化合物。
26.一種下式的化合物， 或所述化合物的藥學上可接受的鹽、酯或溶劑化物。
27.一種下式的化合物， 或所述化合物的藥學上可接受的鹽、酯或溶劑化物。
28.一種下式的化合物， 或所述化合物的藥學上可接受的鹽、酯或溶劑化物。
29.一種下式的化合物， 或所述化合物的藥學上可接受的鹽、酯或溶劑化物。
30.一種下式的化合物， 或所述化合物的藥學上可接受的鹽、酯或溶劑化物。
31.一種下式的化合物， 或所述化合物的藥學上可接受的鹽、酯或溶劑化物。
全文摘要
本發明公開I式的新的γ分泌酶抑制劑，其中R
文檔編號C07D413/12GK101061097SQ200480033526
公開日2007年10月24日 申請日期2004年9月15日 優先權日2003年9月16日
發明者D·A·皮薩尼斯基, H·B·喬希恩, E·M·史密斯, J·W·克拉德, T·亞思伯洛, T·郭, D·W·哈比 申請人:先靈公司, 法馬科皮亞藥物研發公司