包含東莨菪鹼的透皮治療系統的製作方法

2023-10-30 19:44:12

專利名稱：包含東莨菪鹼的透皮治療系統的製作方法
包含東莨菪鹼的透皮治療系統 相關申請
本申請要求享有2006年2月27日遞交的美國臨時專利申請 No.60/777,257的優先權，該專利申請的內容通過引用結合到本文中。
背景技術：
1. 發明領域
本發明廣泛地涉及用於某些藥物從替代及改進的聚合物基質中 給藥，不需要膜控制活性物質的通量的皮膚用組合物，更尤其是氨基
官能藥物，並且特別是東萊菪磁Z威的給藥。
2. 背景
東茛菪鹼是通常用於避免例如旅行時出現的噁心和嘔吐的止吐 藥。東萊菪鹼及相關化合物的止吐和止噁心性質已通過口服和肌內給 予這些化合物進行了研究。參見，例如C.D. Wood和A. Graybiel,"抗 暈動病藥物機理原理(Theory of Antimotion Sickness Drug Mechanisms)", Aerosp. Med. 43: 249-52, 1972;及C. D. Wood和A. Graybiel,"基於藥理學反應的暈動病原理(A Theory of Motion Sickness Based on Pharmacological Reactions)", Clin. Pharm. 11: 621-9, 1970; J. J. Brand和P. Whittingham,"肌內注射東莨菪石威對暈動病的控制 (Intramuscular Hyoscine in Control of Motion Sickness)", Lancet 2: 232-4: 1970。
最佳的藥物釋放速度是預防伴隨著噁心和嘔吐的暈動病及排除 抗副交感神經藥物副作用例如心動過速、嗜睡和口乾的重要因素。東
K菪鹼的透皮給藥促進了該藥物在期望的東蒗菪鹼血漿水平的相對窄的治療窗內的緩慢、連續和控制釋放而不必害怕由過量引起的副作 用，例如口乾、噁心和對閃光敏感。
美國專利3,797,494和4,031，894描述了目前市售的產品(透皮 Scop , Novartis)，它包含分散在礦物油和聚異丁烯的凝膠狀混合物中 的東萊菪鹼鹼，並依靠微孔膜控制給藥速度。
美國專利5，714，162描述了已上市東莨菪鹼產品的缺點，特別是 由於結晶引起的藥物不穩定性，並描述了採用具有官能團作為基礎聚 合物的聚丙烯酸酯粘合劑，並包括極性非活性組分和改善藥物溶解性 及控制通量的膜的透皮釋》丈系統。
美國專利6,537，571描述了透皮釋放系統，為了能夠實現活性物 質在此類貼劑通常失效的時間範圍內(3天)的恆定釋放，這些釋放系統 依靠氨基抗性劑聚矽氧烷粘合劑作為基礎聚合物，在該系統中東莨菪 鹼以結晶態和溶解形式存在，並且也包括速率控制膜。
上述系統的主要缺點是它們仍然對藥物的不穩定性敏感。在適當 的條件下，活性劑可以保持在基礎聚合物中給出其差的溶解性的結晶 形式，或者可以重結晶或在官能團、乙酸乙烯酯或製劑中的極性非活 性物質的存在下降解。
此外，此類系統需要速率控制膜以達到在預定的使用持續時間內 實現治療所需的適當的藥物釋放曲線，這增加了成本和製備負擔。基 於其所期望的與乙酸乙烯酯的共聚物的膜也可進一步促進藥物的不 穩定性。
因此，對改進的藥物載體聚合物的皮膚用組合物仍然有需求，該 組合物保持所溶解的藥物的穩定性、顯示良好粘合性和耐用性及在合 適的時間內，例如三天達到可控制的藥物通量和釋放曲線，而不需要 膜，並且可以商業上有利的厚度和大小製備。
概述
按照一個實施方案，提供了東K菪鹼透皮給藥的柔順性有限系統，該系統包含(a)包含聚合物摻混物的聚合物基質，該聚合物摻混 物基本上由下列物質的摻混物組成(i)非官能丙烯酸-基聚合物，該聚 合物佔該聚合物基質乾重的至少約60%(重量)，及(ii)耐胺性 (amine-resistant)封端的聚矽氧烷聚合物，該聚合物佔所述聚合物基質 乾重不超過約30%(重量)；及(b)溶解在該聚合物基質中的東萊菪,威， 其中該柔順性有限系統基本上無乙酸乙烯酯和極性組分。在某些實施 方案中，該東萊菪石威為東t菪磁J成。
在具體的實施方案中，非官能丙烯酸-基聚合物選自非官能聚丙 烯酸酯、聚丙烯酸及丙烯酸酯和丙烯酸的聚合物，例如選自下列單體 的非官能均聚物、共聚物和三元共聚物丙烯酸曱酯、丙烯酸乙酯、 丙烯酸丙酯、丙烯酸戊酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基丁酯、丙烯酸 己酯、丙烯酸庚酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸壬酯、丙烯酸2-乙基己酯、 丙烯酸癸酯、丙烯酸十二烷基酯、丙烯酸十三烷基酯、曱基丙烯酸酯、 丙烯酸正丁酯(N-butylacrylate)、曱基丙烯酸丁酯、曱基丙烯酸乙酯、 曱基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸己酯和丙烯酸甲酯，及相應的甲基丙烯 酸酯和丙烯酸酯。在一個具體的實施方案中，非官能丙烯酸-基聚合物 為丙烯酸甲酯和丙烯酸2-乙基己酯單體的聚合物。
在具體的實施方案中，耐胺性封端的聚矽氧烷聚合物的曱矽烷醇 含量為每聚合物約13,000或更少，包括曱矽烷醇含量為每聚合物約 7,700或更少。
在某些實施方案中，聚合物基質為壓敏粘合劑組合物。 按照某些實施方案，提供了上述柔順性有限系統，其中聚合物基 質還包含基本上無二醇類的非極性滲透促進劑，包括為脂肪酸、非極 性脂肪酸或脂肪醇的非極性官能團衍生物的滲透促進劑，或為油醇的 滲透促進劑。
按照某些實施方案，聚合物基質包含選自基於該聚合物基質乾重 少於約10%(重量)，少於約5%(重量)，及少於約3%(重量)的量的非極 性滲透促進劑。按照某些實施方案，聚合物基質包含選自基於該聚合物基質乾重
約0.1%-約30%，約0.3%-約30%，約0.5%-約15%，約1%-約10%及 少於約5%(重量)的量的溶解於其中的藥物。
按照具體的實施方案，提供了上述柔順性有限系統，其中聚合物 基質包含基於所述聚合物基質總乾重計，重量不超過約85%的非官能 丙烯酸-基聚合物，重量不超過約30%的耐胺性封端的聚矽氧烷聚合 物，及重量為約10%或更少的滲透促進劑。在具體的實施方案中，聚 合物基質還包含基於該聚合物基質乾重約1%-約10%(重量)的量的溶 解於其中的藥物。
按照具體的實施方案，提供了上述柔順性有限系統，其中聚合物 基質包含(i)基於所述聚合物基質乾重計，重量為約76%的非官能丙烯 酸-基聚合物，(ii)基於該聚合物基質乾重計，重量為約12%的耐胺性 封端的聚矽氧烷聚合物，(iii)基於該聚合物基質乾重計，重量為約6% 的溶解於其中的東t菪鹼石威，及(iv)基於該聚合物基質乾重計，重量為 約6%的油醇。
按照具體的實施方案，提供了上述柔順性有限系統，其中聚合物 基質中的非官能丙烯酸-基聚合物與耐胺性封端的聚矽氧烷聚合物的 重量/重量比選自至少約3: 1、至少約3.5:1、至少約4:1、至少約4.5: 1、至少約5:1、至少約5.5: 1及至少約6: 1。
在某些實施方案中，該柔順性有限系統不包含速率控制膜。在某 些實施方案中，該柔順性有限系統還包含背襯層和/或釋;^襯裡。
按照另 一個實施方案，提供了製備上述柔順性有限系統的方法， 該方法包括(A)在一定量的揮發性溶劑中，將(i)非官能丙烯酸-基聚 合物，(ii)耐胺性封端的聚矽氧烷聚合物，及(iii)東K菪;鹹混合，(B)將 該混合物流延；及(C)除去揮發性溶劑得到幹聚合物基質，其中選擇所 採用的組分(i)、 (ii)和(iii)的量，使基於所述聚合物基質乾重計，聚合 物基質包含重量為至少60%的非官能丙烯酸-基聚合物和重量為不超 過30%的耐胺性封端的聚矽氧烷聚合物。在上述方法的某些實施方案中，步驟(A)包括在揮發性溶劑中， 將(i)非官能丙烯酸-基聚合物，(ii)耐胺性封端的聚矽氧烷聚合物，(iii) 東莨菪鹼及(iv)基本上無二醇的非極性滲透促進劑混合，其中選擇所採 用的組分(i)、 (ii)、 (iii)和(iv)的量，使基於所述聚合物基質乾重計，聚 合物基質包含重量為至少60%的非官能丙烯酸-基聚合物和重量為不 超過30%的耐胺性封端的聚矽氧烷聚合物。
按照另一個實施方案，提供了實現透皮東茛菪鹼釋放的方法，該 方法包括將上述柔順性有限系統施用至有需要的患者皮膚上。
附圖簡述


圖1是72小時內通過體外滲透研究的屍體皮膚的平均東荒菪鹼 通量的示圖，該圖將包含本發明的皮膚用組合物的透皮粘合劑系統與 市售產品透皮(Transderm) Scop⑧進行了比較。
詳述
如本文中使用，單數形式"一"、"該"既指單lt又指復lt，除非特 意說明僅指單數。
術語"約"及不管是否由該術語約限定的一般範圍的使用，是指所
包括的數字不限於本文中所提出的精確數字，並將表示基本上在所引 述的範圍內而不背離本發明的範圍的範圍。如本文中使用，"約"將被 本領域普通技術人員理解並將在其被使用的上下文中在某種程度上 變化。如果在其被使用的上下文中有對本領域普通技術人員而言不清 楚的術語使用，"約，，將是指該特定術語± 10%。
本文中所採用的短語"基本上無"一般指基於討論中的組合物總 重計，所描述的組合物(例如柔順性有限系統、聚合物基質等)包含少 於約5%,少於約3%或少於約1%(重量)的排除組分。
如本文中使用，"患者"表示有藥物治療需要的任何動物，包括人。 如本文中使用，短語"治療有效量，，和"治療水平，，指在患者中，提供對藥物給予有此治療需要的患者的具體藥理學反應的藥物劑量或 血漿濃度。應強調的是，給予特定情況下的特定患者的藥物的治療有 效量或治療水平在治療本文中所描述的病症/疾病時將不總是有效的， 儘管本領域技術人員認為該劑量是治療有效量。僅為了方便起見，下 面提供了與成人患者有關的示範性的劑量、藥物釋放量、治療有效量 和治療水平。本領域技術人員可按照標準實踐調節這些量。
如本文中使用，術語"皮膚的"指依靠與組織，例如皮膚或黏膜的 直接接觸，藥物的釋放、給藥或塗覆。該釋放、給藥或塗覆也稱為經 皮、透皮、透黏膜和頰釋放、給藥或塗覆。類似地，"皮膚"是指包括 還包括口腔、頰、鼻、直腸和陰道黏膜的黏膜。
如本文中使用，"皮膚用組合物"被定義為含有一種或多種在其中 溶解的藥物的組合物。將皮膚用組合物塗覆於如上所述的皮膚區域， 供該一種或多種藥物的皮膚給藥或局部應用。皮膚用組合物可包含具 有包含在其中的一種或多種藥物的聚合物基質。如下所描述的那樣， 在一個實施方案中，該聚合物基質是供直接附接至使用者(例如患者) 皮膚的壓敏粘合劑。或者，該聚合物基質可以是非粘合劑並且可以與 分開的粘合手段(例如分開的粘合層)一起提供用於將該組合物粘附於 使用者皮膚。
如本文中使用，術語"溶解的"將指在皮膚用組合物中結晶、分子 或離子水平的活性劑(例如藥物)的充分分散或溶解。因此，當在本發
明的組合物中時溶解的活性劑在本文中被認為是"非結晶的"形式。
如本文中使用，"基質"被定義為其中加入治療有效量的藥物的聚 合物組合物。基質可以是整體的並包含壓敏粘合劑，或者它可以採用 分開的附接手段粘附或保持在使用者的皮膚上，例如分開的粘合層。 包含基質的皮膚藥物釋放系統可任選包括另外的藥物供給手段，以連 續地補充基質中的藥物供給。
本文中所採用的"整體的"定義為包含為粘合劑，例如壓敏粘合 劑、生物粘合劑或其他粘合劑的基質組合物的裝置。如本文中使用，聚合物是"粘合劑"，如果它具有粘合劑本身的性 質，或者如果通過加入增粘劑、增塑劑、交聯劑或其他添加劑它起粘 合劑的作用的話。
按照一個實施方案，提供了包含具有溶解藥物的聚合物基質的改 進皮膚用組合物，它可以保持溶解藥物的穩定性，展示出良好的粘合
性和耐用性，及達到了在三天時間內可控制的藥物通量和釋;^文曲線， 而不需要膜，並且它可以商業上有利的厚度和大小製備，包括大小為 2.5 cm2及更小。
按照一個實施方案，提供了組合物和方法，用於釋放氨基官能藥 物，和在液體狀態、在室溫下暴露於水時形成結晶水合物的藥物，或 者否則在官能團、乙酸乙烯酯和/或強極性或酸性非活性物質的存在下 受不利影響的藥物。在一個具體的實施方案中該藥物是東t菪鹼，包 括東莨菪鹼鹼。本文中所描述的組合物可以可靠地減少或抑制活性劑 的重結晶和降解，並在預定的應用時間內，例如3天或更長時間達到 控制的和恆定的藥物釋放速度。
術語"氨基官能"將指可包含一種或多種伯胺基團，例如苯丙醇 胺，仲胺基團例如心得安，或叔胺基團例如茶鹼和樸爾敏的藥物或活 性劑。該術語也包括雜環胺基團例如在茶鹼和乙胺溱中發現的那些， 及胺官能藥物的鹽，條件是它們可以透皮釋;^丈。如本文中4吏用，該術 語不包括氧化的氮基團例如硝基。供透皮藥物釋放的胺官能藥物的實 例包括例如東農菪鹼、丁卡因、麻黃素、可樂定、尼古丁、雷米普利、 依那普利、芬太尼及類似物例如阿芬太尼、卡芬太尼、洛芬太尼、瑞 芬太尼、舒芬太尼和曲芬太尼、安非他明、右苯丙胺、脫氧麻黃鹼及 阿託品。用於透皮藥物釋放系統的氨基官能藥物的其他實例對本領域 技術人員而言將是顯而易見的。
雖然，為了方便起見，在下文中描述和舉例說明了有關用於東^ 菪鹼釋放的皮膚用組合物的組合物和方法，但是本發明不限於此，而 是包括用於釋放氨基官能藥物和在液體狀態、在室溫下暴露於水時形成結晶水合物的藥物的組合物，如先有技術中已描述的那樣。此類藥 物如尼古丁、司考維林和苯託品，及任何其他上述藥物或本領域已知 的藥物，可有利地配製成本文中所描述的組合物。在某些實施方案中， 在所描述的組合物中，藥物被穩定到它呈現形成結晶水合物趨向的程 度。
在一個實施方案中，為實施在此所描述的方法和組合物而考慮的 透皮系統是柔順性有限系統的形式。短語"柔順性有限系統"將指基本 上是非水性的、固體形式，它能夠適應與它接觸的表面，並且它能夠 以該固體形式維持接觸以促進局部應用而無不良的生理反應，並且在 局部應用於患者期間未可預計地由水性接觸分解。許多此類裝置在本 領域是已知的並且可從商業上獲得，例如透皮藥物釋放貼劑。合適的 柔順性有限系統的實例包括其中藥物直接溶解在粘合劑基質中的那 些，例如壓敏粘合劑，該粘合劑基質也起將該系統附接於患者皮膚或 黏膜的手段的作用。
柔順性有限系統也可包括在粘合層一側上的藥物不可滲透背襯 層或膜，及在另一側上的釋放襯裡。當存在時，背襯層保護柔順性有 限系統或透皮貼劑的粘合層免受環境的影響，並防止藥物的損失和/
或其他粘合層組分釋;^丈到環境中。當存在時，將釋放襯裡從該系統中 除去使粘合層在局部應用之前暴露。適合於用作釋放襯裡和背襯層的 材料在本領域中是眾所周知的。
氨基官能藥物，例如東莨菪^鹹，並且特別是東莨菪減Z威，在官能 團和乙酸乙烯酉旨(它們經常存在於皮膚用組合物中，例如粘合劑、促進 劑、賦形劑和其他載體組分)和更強極性或酸性非活性物質(例如二醇 類，它們通常存在於皮膚用組合物中)的存在下，可能是不穩定的並遭 受降解(可生物利用的活性藥物的損失)或不期望的變化(例如藥物的 重結晶、顏色變化或不利的藥物釋放開始和持續)。東萊菪鹼的主要降 解物/代謝物似乎是託品酸，與基本上無此類基團或組分的皮膚用組合 物中的它的水平相比，在包括此類基團或組分的皮膚用組合物中它可以增加十五倍的量存在。該降解可以在組合物的貯藏期間極大地減少 活性藥物的量，因此減少了在預定治療持續時間內可用於藥物釋放的 活性藥物的量。
其他的不穩定性，形式為在水分的存在下藥物的重結晶，或在成 品中不期望的顏色變黃或變深變化，也可在典型地用於增加溶解性或 滲透性的乙酸乙烯酯或強極性或酸性物質，例如二醇類，包括一縮二 丙二醇的存在下出現。因此，雖然已經發現脂肪酸、脂肪醇、二醇類、 乙酸乙烯酯和含有乙酸乙烯酯單體單元的粘合劑，例如乙烯/乙酸乙烯 酯共聚物，和乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯在透皮組合物中令人滿意，但 是它們的使用可能具有某些缺點。
在針對前述的時，本文中所描述的柔順性有限系統和組合物提供 了皮膚藥—物釋放系統，該釋放系統包含具有良好粘合性質和可控制的 藥物溶解性和通量的聚合物基質，它避免了來自活性物質的重結晶、 降解或顏色變化的不穩定性。
在一個實施方案中，本文中所描述的柔順性有限系統和組合物基 本上無乙酸乙烯酯，基本上無極性組分，或基本上既無乙酸乙烯酯也 無極性組分。"基本上無"是指柔順性有限系統和組合物中無負面地影 響穩定性，例如有助於在藥物或組合物中的降解、重結晶或其他不期 望的變化的乙酸乙烯酯和/或極性組分的量。例如，在某些實施方案中， 柔順性有限系統和組合物包含基於柔順性有限系統和組合物總乾重
計，重量少於約5%，少於約3%或少於約1%的乙酸乙烯酯和/或極性 組分。因此，柔順性有限系統和組合物可包含基於柔順性有限系統和 組合物總乾重計，重量少於5%,少於3%或少於1%的乙酸乙烯酯和/ 或極性組分，或可不包含乙酸乙烯酯和/或極性組分。
在某些實施方案中，聚合物基質包含兩種或多種聚合物的摻混 物。如本文中使用，術語"摻混物"和"混合物"指基質或聚合物載體中 的不同聚合物之間無或基本上無化學反應或交聯(除了簡單的H-鍵合 外)。然而，單一聚合物組分內的交聯完全被認為是在本文中所描述的摻混物的範圍內。
在一個實施方案中，聚合物基質包含對藥物具有良好溶解性但是 無或基本上無官能團或反應性基團的丙烯酸-基聚合物，該聚合物與第 二種聚合物，例如胺相容性或封端的聚矽氧烷-基聚合物摻混，使得該 基質具有足夠的耐用性，並且基本上無弱有機酸或酸性非活性或輔助 性成分或賦形劑。
如本文中使用，"丙烯酸-基"聚合物被定義為任何聚丙烯酸酯、聚 丙烯酸、丙烯酸酯或丙烯酸聚合物。丙烯酸-基聚合物可以是各種丙烯 酸或酯的任一均聚物、共聚物、三元共聚物等。可用於本文中所描述 的組合物的丙烯酸-基聚合物包括一種或多種丙烯醆單體和其他可共 聚合單體的聚合物。丙烯酸-基聚合物也包括丙烯酸和/或曱基丙烯酸
烷基酯和/或可共聚合的第二種單體的共聚物。在某些實施方案中，丙 烯酸-基聚合物是粘合劑聚合物。在其他實施方案中，通過加入增粘劑、 增塑劑、交聯劑或其他添加劑丙烯酸-基聚合物起粘合劑作用。
如本文中使用，"非官能丙烯酸-基"聚合物被定義為在丙烯酸中無 或基本上無官能團反應性部分存在的丙烯酸-基聚合物，例如，它基本 上無官能團反應性部分。這些 一般是可以與不具有官能團(例如乙酸乙 烯酉旨)的其他單體共聚合的丙烯酸酯。因此，在一個實施方案中，非官 能丙烯酸-基聚合物不包括任何乙酸乙烯酯部分。如本文中使用，短語 "基本上無官能團反應性部分"指該丙烯酸聚合物無負面地影響穩定 性，例如有助於在藥物或組合物中的降解、重結晶或其他不期望的變 化的官能團反應性部分的量。因此，在某些實施方案中，非官能的丙
烯酸-基聚合物包含基於該丙烯酸聚合物總重計，重量少於約5%，少 於約3%，或少於約1%的官能團反應性部分。因此，非官能的丙烯酸 -基聚合物可包含基於該丙烯酸聚合物總重計，重量少於5%,少於3%, 少於1%的官能團反應性部分，或可不包含官能團反應性部分。
如本文中使用，"官能團單體或基團"是具有反應性化學基團的丙 烯酸-基聚合物中典型的單體單元，它直接修飾了丙烯酸-基聚合物或提供了進一步反應的部位。官能團的實例包括羧基、環氧基、羥基、
磺醯氧基(sulfoxyl)和氨基。具有官能團的丙烯酸-基聚合物是除了上述
非官能單體單元外，含有不具有官能團的其他單體單元的共聚物或三 元共聚物。單體可以是單官能團的或多官能團的。這些官能團包括羧 基、羥基、氨基、醯胺基、環氧基等。典型的羧基官能團單體包括丙 烯酸、曱基丙烯酸、衣康酸、馬來酸和巴豆酸。典型的羥基官能團單
體包括甲基丙烯酸2-羥基乙酯、丙烯酸2-羥基乙酯、丙烯酸羥甲基酯、 曱基丙烯酸羥曱基酯、丙晞酸羥乙基酯、曱基丙烯酸羥乙基酯、丙烯 酸羥丙基酯、曱基丙烯酸羥丙基酯、丙烯酸羥丁基酯、甲基丙烯酸羥 丁基酯、丙烯酸羥戊基酯、甲基丙烯酸羥戊基酯、丙烯酸羥己基酯、 甲基丙烯酸羥己基酯。如上所述，在某些實施方案中，丙烯酸聚合物 不包括此類官能菌。
非官能的丙烯酸-基聚合物可包括不具有或基本上不具有游離官 能團的任何丙烯酸-基聚合物。示範性的丙烯酸-基聚合物包括均聚物、 共聚物和三元共聚物。用於製備聚合物的單體可包括丙烯酸烷基酯、 丙烯酸或甲基丙烯酸酯例如丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯、 丙烯酸戊酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基丁酯、丙烯酸己酯、.丙烯酸 庚酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸壬酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸癸酯、 丙烯酸十二烷基酯、丙烯酸十三烷基酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸正丁 酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯 酸己酯和丙烯酸甲酯，及相應的曱基丙烯酸酯。
另 一些丙烯酸-基聚合物的細節和實例，包括丙烯酸-基粘合劑、 官能團單體和不具有官能團的並且適合用於本文中所描述的聚合物
基質和組合物及方法中的聚合物在本領域中是已知的，並在下列文獻 中有描述，例如，在Satas的"丙烯酸粘合刺(Acrylic Adhesives)",晝 敏粘合齊'J技術手冊(Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology),第2版，第396-456頁(D. Satas, ed.)， Van Nostmnd Reinhold， New York (1989);"丙烯酸和甲基丙諦酸酯聚合物(Acrylicand Methacrylic Ester Polymers)",聚合物科學和工程(Polymer Science and Engineering),第1巻，第2版，第234-268頁，John Wiley & Sons, (1984);美國專利No.4,390，520和美國專利No.4，994，267，所有這些文 獻均明確通過引用整體結合到本文中。
市售的、示範性的、合適的非官能丙烯酸-基聚合物粘合劑包括 由National Starch and Chemical Corporation, Bridgewater, New Jersey以 DURO-TAK⑧商標銷售的那些；由Schenectady International, Inc., Schenectady, New York銷售的HRJ 4483、 10127和11588(非官能的丙 烯酸-基壓敏粘合劑)和由UCB Surface Specialties, Smyrna, Georgia (現 在的Cytec Surface Specialties, Inc.)銷售的Gelva-多聚物丙晞酸溶液。 在一個實施方案中，非官能的丙烯酸-基聚合物是丙烯酸甲酯和丙烯酸 2-乙基己酯單體的聚合物。
典型的是，由高比例的非官能丙烯酸-基聚合物製備的皮膚藥物 釋放組合物不具有產生最佳性能的足夠的耐用性(例如粘合性和粘結 性)。因此，在某些實施方案中，加入到聚合物基質中的非官能的丙烯 酸-基聚合物(包括非官能的丙烯酸-基粘合劑聚合物)的量有上限，例如 基於該聚合物基質總乾重計上限為85%(重量)。該上限可隨被裝載到 該組合物中的藥物、藥物裝載量、其他添加劑例如促進劑的存在和所 採用的其他聚合物或粘合劑，例如另 一種丙烯酸-基聚合物的類型改 變。因此，例如在某些實施方案中，加入到聚合物基質中的非官能的 丙烯酸-基聚合物的量最大到基於該聚合物基質組合物總乾重計約 85%(重量)(例如約85%或更少)，包括至少約60%(重量)，至少約 65%(重量)，至少約70%(重量)，至少約75%(重量)，或至少約80%(重 量)。因此，在某些實施方案中，基於該聚合物基質組合物總乾重計， 非官能的丙烯酸-基聚合物佔聚合物基質至少60%(重量)，至少65%(重 量)，至少70%(重量)，至少75%(重量)，或至少80%(重量)。
為了改善由具有高比例非官能丙烯酸-基聚合物的聚合物基質制 備的皮膚藥物釋放組合物的耐用性，可將第二種聚合物包括到該聚合物基質中。在一個實施方案中，第二種聚合物是非刺激性的和非敏化 橡膠-基、聚矽氧烷-基或烴聚合物。在某些實施方案中，基於所述聚
合物基質總乾重計，該第二種聚合物佔該聚合物基質不超過約30%重 量，包括基於該聚合物基質組合物總千重計，佔該聚合物基質約30% 重量，不超過約25%重量，不超過約20%重量，不超過約15%重量， 或不超過約10%重量。因此，例如，在某些實施方案中，基於該聚合 物基質組合物總乾重計，加入到該聚合物基質中的第二種聚合物的量 佔該聚合物基質為30%重量，不超過30%重量，不超過25%重量，不 超過20%重量，不超過15%重量，或不超過10%重量，如30%重量或 更少，25。/。重量或更少，20%重量或更少，15%重量或更少，或10% 重量或更少。
術語"聚矽氧烷-基"聚合物可與本文中所採用的並在本領域已知 的術語矽氧烷、聚矽氧烷和聚矽氧烷(silicone)相互交換使用。合適的 聚矽氧烷-基聚合物也可以是壓敏粘合劑。因此，在某些實施方案中， 聚矽氧烷-基聚合物是粘合劑聚合物。在其他實施方案中，聚矽氧烷-基聚合物通過加入增粘劑、增塑劑、交聯劑或其他添加劑起粘合劑的 作用。
在一個實施方案中，聚合物基質包含為聚矽氧烷粘合劑的聚矽氧 烷-基聚合物，該聚矽氧烷粘合劑通過將彈性體，例如高分子量的聚二 有機矽氧烷與樹脂交聯製備，通過在適當有機溶劑中的縮合反應，產 生三維的矽氧烷結構。如本領域已知，樹脂與彈性體的比例可能是可 以調節以改變聚矽氧烷粘合劑的物理性質的重要因素。參見，例如 Sobieski等，"珪氧烷壓敏粘合劑(Silicone Pressure Sensitive Adhesives)"，壓壽文粘合劑才支術手冊(Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology),第2版，第508-517頁(D. Satas， ed.)， Van Nostrand Reinhold, New York (1989)。可用於本文所描述的聚合物基質 和組合物及方法中的聚矽氧烷壓敏粘合劑的其他細節和實例在下列 美國專利中提及:4,591,622、 4,584,355、 4,585,836和4,655,767,所有這些專利均明確通過引用整體結合到本文中。也應理解，聚矽氧烷 流體也被考慮用於本文所描述的聚合物基質和組合物及方法中。
在某些實施方案中，包含作為第二種聚合物的聚矽氧烷-基聚合 物的聚合物基質在含氨基官能藥物，例如東萊菪鹼的皮膚用組合物中 是有利的。然而，因為氨基官能藥物可以通過作為聚矽氧烷結合的羥 基(曱矽烷醇)基團的縮合反應的催化劑起作用(因此導致粘結性和粘 合性的損失)或者在此類羥基的存在下被降解/去穩定化，與聚矽氧烷-基聚合物相互作用，所以某些實施方案採用曱矽烷醇含量降低了的聚 矽氧烷-基聚合物。曱矽烷醇濃度降低了的或低曱矽烷醇濃度的聚矽氧 烷-基聚合物的實例包括每個聚合物的聚矽氧烷結合的羥基含量為約
13,000或更少(包括13,000或更少)，約7,700或更少(包括7,700或更 少)或在約7,700以下(包括在7,700以下)的那些。
在某些實施方案中，具有曱矽烷醇減少了的聚矽氧烷-基聚合物 是耐胺性或胺相容性的。如本文中使用，術語"耐胺性或胺相容性的" 將指其中通常通過用烴基例如甲基取代(Si-CH3),聚矽氧烷結合的羥 基(Si-OH)已基本上減少或消除的聚矽氧烷聚合物。因此，在某些實施 方案中，聚合物基質包含耐胺性封端的聚矽氧烷聚合物，例如甲矽烷 醇含量減少了的耐胺性封端的聚矽氧烷聚合物，例如每個聚合物的曱 ^圭烷醇含量為約13,000或更少，或約7，700或更少。
示範性的聚矽氧烷-基聚合物為粘合劑(例如，能夠粘附於局部應 用部位的)，包括壓敏粘合劑。甲矽烷醇濃度減少了的聚矽氧烷-基聚 合物的舉例說明性實例包括胺相容性的聚矽氧烷-基粘合劑(和封端的 聚矽氧烷粘合劑)，例如美國專利Re. 35，474和美國專利No.6,337,086 中所描述的那些，這些專利通過引用整體結合到本文中，並且這些粘 合劑可自Dow Corning Corporation以其BIO-PSA 7-4100、 -4200和 -4300產品系列買到(Dow Coming Corporation, Medical Products, Midland, Michigan,對聚矽氧烷壓敏粘合劑而言在有機溶液中)。
可適合用於本文所描述的聚合物基質、組合物和方法中的其他氨基官能化的聚矽氧烷包括例如Costec, Inc.的氨基二曱聚矽氧烷 (Amodimethicone), 型號為 SM2658; Dow Corning Corp.的Dow Corning 929和939及Wacker Silicones Corporation的L650、 652和 ADM 6057E; Costec, Inc.的三曱基曱矽烷基氨基二甲聚矽氧烷，型號 為SF1708-D1、 SM2101和SM2115-D2， Dow Coming Corp.的Dow Corning Q2畫7224和Q2-8220及Wacker Silicones Corporation的L653 、 655、 656和ADM 3047E。
在一個實施方案中，聚合物基質包含基本上由(i)非官能的丙烯酸 -基聚合物和(ii)耐胺性封端的聚矽氧烷聚合物的摻混物組成的聚合物 摻混物。"基本上由...組成"指該聚合物摻混物不包括任何其他將改變 該聚合物摻混物的基本特性的組分。例如，該聚合物摻混物將基本上 無乙酸乙烯酯、極性組分(例如二醇類)和包含官能團反應性部分的聚 合物。然而，該聚合物摻混物可以包括增粘劑、增塑劑、交聯劑和/ 或影響粘合性質的其他添加劑，特別是在非官能的丙烯酸-基聚合物和 /或耐胺性封端的聚矽氧烷聚合物不是粘合劑的實施方案中。該聚合物 摻混物也可包括非極性滲透促進劑，如下所討論的那樣。在終產物的 一個實施方案中，聚合物基質也包含溶解在其中的氨基官能藥物，例 如東茛菪石威(包括東莨菪鹼鹼)。
在一個實施方案中，聚合物基質包含非極性滲透促進劑。"滲透 促進劑"是已知加速藥物經過皮膚的釋放的試劑。這些試劑也被稱為促 進劑、助劑和吸收促進劑，並在本文中統稱為"促進劑"。該類試劑包 括具有各種作用機制的那些試劑，包括具有改善藥物在聚合物載體內 的溶解性和擴散性功能的那些和改善經皮吸收的那些，例如，改變角 質層保持水分的能力、軟化皮膚、改善皮膚的滲透性、以滲透助劑或 毛嚢開啟劑起作用或者改變皮膚包括邊界層的狀態。
在一個實施方案中，滲透促進劑是非極性脂肪酸或脂肪酸的非極 性官能團衍生物，例如脂肪醇，並包括脂肪酸的電子等排變體或脂肪 酸或其電子等排變體的羧酸官能團的非酸性衍生物。在一個實施方案中，脂肪酸的官能團衍生物是其中-COOH基團被其官能團衍生物，例 如醇、多元醇、醯胺及其取代的衍生物，包括酯、醚和N,N'-二取代醯 胺取代的不飽和鏈烷酸。術語"脂肪酸"指具有4-24個碳原子的脂肪 酸，並包括但不限於從動物和植物中衍生的那些。示範性的衍生物是 基於油酸的那些衍生物例如油醇。在某些實施方案中，滲透促進劑是 油醇。
在某些實施方案中，滲透促進劑基本上無極性組分，例如二醇類， 包括一縮二丙二醇。"基本上無"是指該滲透促進劑中無負面影響穩定
性，例如有助於在藥物或組合物中的降解、重結晶或其他不期望的變 化量的極性組分，例如二醇類。例如，在某些實施方案中，滲透促進 劑包含基於該滲透促進劑總重計，重量少於約5%，少於約3%或少於 約1°/。的極性組分。因此，滲透促進剤可包含基於該滲透促進劑總重 計，重量少於5%，少於3%或少於1%的極性組分，例如二醇類，或 可不包含極性組分，例如可不包含二醇類。
在某些實施方案中，滲透促進劑以基於該聚合物基質乾重計，佔 該聚合物基質乾重最大到約20%的量使用，包括最大到20%(重量)， 最大到約10%(重量)，包括10%(重量)，或少於約10%(重量)，包括少 於10%(重量)，少於約5%(重量)，包括少於5%(重量)，或少於約3%(重 量)，包括少於3%(重量)。
在一個實施方案中，柔順性有限系統包含(a)基本上由聚合物摻混 物組成的聚合物基質，該聚合物摻混物由(i)非官能的丙烯酸-基聚合物 和(ii)耐胺性封端的聚矽氧烷聚合物及(iii)基本上無二醇類的非極性滲 透促進劑的摻混物組成，及(b)溶解在該聚合物基質中的氨基官能藥 物，例如東萊菪鹼(包括東茛菪鹼鹼)。"基本上由...組成"指該聚合物 基質不包括任何其他將改變該聚合物基質基本特性的組分。例如，該 聚合物基質將基本上無乙酸乙烯酯、極性組分(例如二醇類)和包含官 能團反應性部分的聚合物。然而，該聚合物摻混物可包括增粘劑、增 塑劑、交if關劑和/或影響粘合性質的其他添加劑，特別是在非官能的丙烯酸-基聚合物和/或耐胺性封端的聚矽氧烷聚合物不是粘合劑的實施 方案中。在一個實施方案中，聚合物基質包含由(i)非官能的丙烯酸-
基聚合物，(ii)耐胺性封端的聚矽氧烷聚合物及(iii)滲透促進劑的摻混
物組成的聚合物摻混物。該基質不包括增粘劑、增塑劑、交聯劑或其 他添加劑。在終產物的一個實施方案中，聚合物基質也包含溶解在其 中的氨基官能藥物，例如東萊菪;威(包括東茛菪鹼;鹹)。
加入到皮膚用組合物中(例如在聚合物基質中)的藥物的量隨特定 的藥物、所期望的治療效果和該系統待提供治療的時間跨度變化。對 大多數藥物而言，藥物從皮膚通過將是釋放中的限速步驟。基於在系 統待提供治療的時間跨度內從皮膚通過的藥物的量，選擇該系統中藥
物的最小量。在某些實施方案中，柔順性有限系統在約3天或更長的 時間範風內使用。因此，在一個實施方案中，該柔順性有限系統包含 足夠在1天-3天或更長的時間內，包括1天、3天或更長時間釋放治 療水平藥物的藥物的量。
一般而言，溶解在聚合物基質中的藥物的量可以從該聚合物基質 乾重的約0.1%變化至約30%重量。然而，本文中所描述的聚合物基質 和組合物對一般以相對低的濃度^f吏用的藥物特別有用，例如重量為該 聚合物基質乾重的約0.3%-約30%，包括該聚合物基質千重的約0.5%-約15%，重量為該聚合物基質乾重的約1%-約10%，或少於約5%。 因此，本發明包括包含藥物溶解在其中的聚合物基質的柔順性有限系 統，其中藥物的量佔該聚合物基質乾重0.1%-30%、 0.3%-30%、 0.5%-15%、 1%-10%或少於5%重量。
在某些實施方案中，該柔順性有限系統包含聚合物基質，該聚合 物基質含有基於該聚合物基質乾重計，約6%，包括6%的溶解在其中 的藥物，例如東萊菪磁〃喊。
在某些實施方案中，該柔順性有限系統包含聚合物基質，該聚合 物基質含有基於該聚合物基質乾重計，約12%,包括12%的量的耐胺 性封端的聚矽氧烷聚合物。在某些實施方案中，該柔順性有限系統包含聚合物基質，該聚合
物基質含有基於該聚合物基質乾重計，約76%,包括76%的量的非官 能丙烯酸-基聚合物。
在某些實施方案中，非官能的丙烯酸-基聚合物與耐胺性封端的 聚矽氧烷聚合物的重量/重量比為至少約3: 1、至少約3.5: 1、至少約 4:1、至少約4.5:1、至少約5: 1、至少約5.5: 1或至少約6: 1。因此， 在某些實施方案中，非官能的丙烯酸-基聚合物與耐胺性封端的聚》圭氧 烷聚合物的重量/重量比為至少3: 1、至少3.5:1、至少4: 1、至少4.5: 1、至少5:1、至少5.5: 1或至少6: 1,包括約3:1，約4:1，約4.5:1， 約5: 1，約5.5: 1和約6: 1 (6.1)。
在某些實施方案中，柔順性有限系統的聚合物基質的每單位面積 重量在約lmg/cm、約20mg/cm2的範圍內，包括在約1.5mg/cm、約 15mg/cn^的範圍內。因此，在某些實施方案中，柔順性有限系統的聚 合物基質的每單位面積重量為 lmg/cm2-20mg/cm2 ， 或為 1.5mg/cm -15mg/cm 。
在某些實施方案中，由柔順性有限系統達到的藥物釋放速度在約 O.Olmg-約100mg的活性劑/天的範圍內，包括在約O.lmg-約50mg/天 的範圍內。因此，在某些實施方案中，由柔順性有限系統達到的藥物 釋》文速度在O.Olmg-lOOmg的活性劑/天的範圍內，包括在0.1mg-50mg/ 天的範圍內。在某些實施方案中，這些速度在至少約3天，例如至少 3天包括3天的施用持續時間內達到。
在某些實施方案中，由柔順性有限系統實現的藥物釋》文與由相當 大小的透皮Scop⑧產品實現的是生物等效的，如圖1所示。在某些實 施方案中，該生物等效的藥物釋放在至少約3天，例如至少3天包括 3天的施用持續時間內達到。
本發明的聚合物基質也可包括用於藥物和/或聚合物的揮發性處 理溶劑或"共-溶劑(co-solvent)"。在某些實施方案中，溶劑是非毒性的、 藥學上可接受的物質，例如液體(但不包括水)，該液體基本上不會不利地影響該聚合物基質或柔順性有限系統的粘合性或藥物的穩定性， 並且所用量的藥物在其中可完全溶解。合適的溶劑包括揮發性液體例
如醇類(例如甲醇、乙醇、異丙醇和二氯甲烷)；酮類(例如丙酮)；芳香 烴類例如苯衍生物(例如二曱苯和甲苯)；低分子量烷烴和環烷烴(例如 己烷、庚烷和環己烷)；及鏈烷酸酯(例如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙 酸異丁酯、乙酸正丁酯、異丁酸異丁酯、乙酸己酯、乙酸2-乙基己酯 或乙酸丁酯)及其組合和混合物。
在一個實施方案中，透皮藥物釋放系統經以下步驟，通過製備聚 合物基質製備(A)將(i)非官能的丙烯酸-基聚合物，(ii)耐胺性封端的 聚矽氧烷聚合物和(iii)藥物(例如東t菪鹼，包括東t菪鹼鹼)在揮發性 溶劑中混合，(B)將該混合物流延和(C)除去揮發性溶劑，得到幹聚合 物基質。在某些實施方案中，選擇所採用的組分的量以產生包含基於 該聚合物基質乾重計，重量為至少60%的非官能的丙烯酸-基聚合物和 重量不超過30%的耐胺性封端的聚矽氧烷聚合物的聚合物基質。在一 個具體的實施方案中，透皮藥物釋放系統經以下步驟，通過製備聚合 物基質製備(A)將(i)非官能聚丙烯酸酯，(ii)耐胺性封端的聚矽氧烷 聚合物，(iii)藥物(例如東茛菪鹼，包括東茛菪鹼鹼)和(iv)適當量的基
將該混合物流延和(C)蒸發除去溶劑形成膜，得到幹聚合物基質。在某 些實施方案中，選擇所採用的組分的量以產生包含基於該聚合物基質 乾重計，重量為至少60%的非官能的丙烯酸-基聚合物和重量不超過 30%的耐胺性封端的聚矽氧烷聚合物的聚合物基質。在某些實施方案 中，最終的聚合物基質或組合物中基本上無揮發性溶劑，例如基本上 無溶劑例如烷醇類。另外，在某些實施方案中，聚合物基質或組合物 不用水製備；因此，最終的聚合物基質或組合物中基本上無水。此外， 如上所討論的那樣，最終的聚合物基質或組合物可以基本上無乙酸乙 烯酯和極性組分(包括二醇類)。
在某些實施方案中，柔順性有限系統包含藥物溶解在其中的聚合物基質(例如含活性物質的壓敏粘合劑聚合物基質或整體)，該基質具 有限定的幾何形狀，並還包含置於該基質 一個側面上的保護性釋放襯 裡(該襯裡使用前除去)，和置於該基質其他側面上的對藥物和該聚合 物基質的其他組分(包括非活性成分)基本上不可滲透的背襯層。使用 時，除去該釋放村裡使既起藥物載體基質作用又起將該皮膚用系統施 用(例如粘附)於使用者的手段作用的聚合物基質(粘合劑組合物)暴露。 如上所述，在某些實施方案中，本文中所描述的柔順性有限系統不包 含速率控制膜。
柔順性有限系統可以是適合於透皮施用的任何形狀或大小。在一
個實施方案中，柔順性有限系統的表面積為約2.5 cm2。
如上所述，在聚合物基質中包含壓敏粘合劑的實施方案中，該聚
合物基質可用作任何透皮藥物釋放系統(例如貯庫裝置)的粘合劑部
分，並且可用作多層系統中的一層或多層。或者，包含壓敏粘合劑的
聚合物基質可包含粘合劑整體裝置。在聚合物基質不包含粘合劑，而 是例如包含聚合物藥物貝i庫的實施方案中，本領域技術人員將理解有
關選擇組分以保持藥物穩定性的上面所討論的相同原則的實用性。
在某些實施方案中，提供了通過將本文中所描述的柔順性有限系 統施用至有需要的患者皮膚實現透皮藥物釋放的方法。在某些實施方 案中，柔順性有限系統包含東農菪石鹹，例如東莨菪石鹹石成，並且該柔順 性有限系統在至少約3天的時間內，例如至少3天包括3天施用。在 某些實施方案中，該方法在施用期間，例如至少約3天的時間內，例 如至少3天包括3天有效地達到了東莨菪鹼的治療水平。
實施例
作為本文中所描述的皮膚用系統和聚合物基質及組合物的示例， 提供下列具體的實施例。該實施例無意限制本發明的範圍。本發明的 其他方面對本發明所屬領域的技術人員而言將是顯而易見的。
如本文中使用，術語"通量"定義為藥物通過皮膚或黏膜的吸收，並通過Fick的擴散第一定律描述
J =國D(dCm/dx),
其中J為以g/cm"秒表示的通量，D為以cm々秒表示的藥物通過 皮膚或黏膜的擴散係數，Dcm/dx為藥物跨過皮膚或黏膜的濃度梯度。
該實施例中所採用的皮膚用組合物通過在容器中充分混合下列 組分製備(基於％ w/w溼重計)
8%的氨基相容性的聚矽氧烷粘合劑(具有60%固體的曱基化三曱 基^b二氧4t,圭/乙酸乙酉旨；Dow Corning Corporation, Medical Products, Midland, MI)，
81.1%的非官能、非交聯丙烯酸共聚物粘合劑(38%固體/乙酸乙酉旨; National Starch -and Chemieal Corporation, Bridgewater, NJ), 2.4%的油醇， 2.4%的東莨菪鹼鹼及 6.1%的乙酸乙酯。
用15密耳溼間隙塗覆器將該摻混物流延在聚酯釋放襯裡上 (Scotch Pak 1022; 3M: Minneapolis, Mich.)。將該流延物於室溫在通風 櫥中乾燥五分鐘，並在對流空氣烘箱中於85。C再乾燥五分鐘以驅除揮 發性的處理溶劑。完成該步驟後，將用乾燥的粘合劑-藥物組合物塗覆 的釋放襯裡層壓到聚酯/乙烯乙酸乙烯酯支持材料(Scotch Pak 9732) 的聚酯側。這產生了具有下列組成的組合物(基於幹基，即除去揮發性
溶劑後)
組分 重量百分比
聚矽氧烷粘合劑 12
聚丙烯酸酯粘合劑 76
油醇 6
東萊菪^i^威 6
100該基質系統的通量研究對照市售產品透皮Scop⑧進行，採用用角 質層處理過的人屍體皮膚，該角質層通過熱分離技術(Kligman & Christopher, 88 Arch. Dermatol. 702 (1963))從分離厚度低溫保存的屍 體皮膚獲得。
將三個受試組合物和對照的樣品切割成0.5 cn^的圓形片，除去 釋放襯裡，並將組合物置於角質層上。然後將皮膚-基質樣品安裝在改 進的Franz池(Franz cells)上的供體和接受器隔室之間，皮膚側朝向含 有以約300 rpm磁力攪拌著的7.5 ml 0.9%NaCl和0.01。/。NaN3接受溶 液的接受器隔室。然後將Franz池置於培養箱中使樣品維持在32°C。 在預定的取樣時間間隔，收集接受器隔室中的全部內容物供藥物測 試，並用新鮮的接受溶液再裝滿接受器隔室。然後用HPLC分析滲透 樣品。
圖1顯示了採用根據本發明的基質系統的體外通量試驗結果，並 證明了基於本文所描述的粘合劑聚合物基質的用於東莨菪鹼透皮釋 放的柔順性有限系統與市售透皮東萊菪4^產品是生物等效的，並且本 .文所描述的柔順性有限系統不需要速率控制膜就獲得了這樣的結果， 從而改善了穩定性。
雖然本發明根據具體的實施方案和施用進行了描述，但是本領域 技術人員按照該教導，可以產生另外的實施方案而不超出要求保護的 發明的範圍或背離其精神。因此，應理解，本公開中的附圖和說明書 供使本發明易於理解，而不應被解釋為限制其範圍。
本文所採用的技術和科學術語具有本發明所屬領域的普通技術 人員通常理解的含義，除非另外定義。本文參考了各種本領域普通技 術人員已知的方法。陳述所參考的這些已知方法的出版物和其他材料 通過引用好像全文描述一樣整體結合到本文中。本領域普通技術人員 已知的任何合適的材料和/或方法可用於實施本發明。然而，描述了具 體的材料和方法。在說明書和實施例中所引用的材料、試劑等可從商業來源獲得，除非另外指明。
權利要求
1. 一種用於東莨菪鹼透皮給藥的柔順性有限系統，所述系統包含(a)包含聚合物摻混物的聚合物基質，所述聚合物摻混物基本上由下列物質的摻混物組成(i)非官能丙烯酸-基聚合物，該聚合物佔所述聚合物基質乾重的至少約60％重量，及(ii)耐胺性封端的聚矽氧烷聚合物，該聚合物佔所述聚合物基質乾重不超過約30％重量；及(b)溶解在所述聚合物基質中的東莨菪鹼，其中所述柔順性有限系統基本上無乙酸乙烯酯和極性組分。
2. 權利要求1的柔順性有限系統，其中所述非官能丙烯酸-基聚 合物選自非官能聚丙烯酸酯、聚丙烯酸和丙烯酸酯及丙烯酸聚合物。
3. 權利要求2的柔順性有限系統，其中所述非官能丙烯酸-基聚 合物選自下列單體的非官能均聚物、共聚物和三元共聚物丙烯酸甲 酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯、丙烯酸戊酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基丁酯、丙烯酸己酯、丙烯酸庚酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸壬酯、丙 烯酸2-乙基己酯、丙烯酸癸酯、丙烯酸十二烷基酯、丙烯酸十三烷基 酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸正丁酯、曱基丙烯酸丁酯、曱基丙烯酸乙 酯、甲基丙烯酸曱酯、甲基丙烯酸己酯和丙烯酸曱酯，及相應的曱基 丙烯酸酯和丙烯酸酯。
4. 權利要求1的柔順性有限系統，其中所述非官能丙烯酸-基聚 合物為丙烯酸甲酯和丙烯酸2-乙基己酯單體的聚合物。
5. 權利要求1的柔順性有限系統，其中所述耐胺性封端的聚矽氧 烷聚合物的曱矽烷醇含量為每聚合物約13,000或更少。
6. 權利要求5的柔順性有限系統，其中所述耐胺性封端的聚矽氧 烷聚合物的曱矽烷醇含量為每聚合物約7，700或更少。
7. 權利要求1的柔順性有限系統，其中所述聚合物基質為壓敏粘 合劑組合物。
8. 權利要求1的柔順性有限系統，其中所述聚合物基質還包含基 本上無二醇類的非極性滲透促進劑。
9. 權利要求S的柔順性有限系統，其中所述滲透促進劑為脂肪酸 的非極性官能團衍生物。
10. 權利要求8的柔順性有限系統，其中所述滲透促進劑為非極 性脂肪酸或脂肪醇。
11. 權利要求8的柔順性有限系統，其中所述滲透促進劑為油醇。
12. 權利要求8的柔順性有限系統，其中基於所述聚合物基質幹 重計，所述聚合物基質包含選自少於約10%重量、少於約5%重量和 少於約3%重量的非極性滲透促進劑。
13. 權利要求1的柔順性有限系統，其中所述東茛菪鹼為東t菪 械減。
14. 權利要求1的柔順性有限系統，其中基於所述聚合物基質幹 重計，所述聚合物基質包含選自約0.1%-約30%、約0.3%-約30%、 約0.5%-約15%、約1%-約10%及少於約5%重量的溶解在其中的東荒 菪鹼。
15. 權利要求1的柔順性有限系統，其中基於所述聚合物基質總 乾重計，所述聚合物基質包含不超過約85%重量的所述非官能丙烯酸 -基聚合物、不超過約30%重量的所迷耐胺性封端的聚矽氧烷聚合物及 約10%重量或更少的滲透促進劑。
16. 權利要求15的柔順性有限系統，其中基於所述聚合物基質幹 重計，所述聚合物基質還包含約1%-約10%重量的溶解在其中的東策 菪鹼。
17. 權利要求1的柔順性有限系統，其中所述聚合物基質包含(i) 基於所述聚合物基質千重計，約76%重量的非官能丙烯酸-基聚合物， (ii)基於所述聚合物基質乾重計，約12%重量的耐胺性封端的聚矽氧烷 聚合物，(iii)基於所述聚合物基質乾重計，約6%重量的溶解於其中的 東萊菪磁Z威，及(iv)基於所述聚合物基質乾重計，約6%重量的油醇。
18. 權利要求1的柔順性有限系統，其中所述聚合物基質中的非 官能丙烯酸-基聚合物與耐胺性封端的聚矽氧烷聚合物的重量/重量比 選自至少約3:1、至少約3.5:1、至少約4:1、至少約4.5:1、至少約 5:1、至少約5.5: 1及至少約6: 1。
19. 權利要求1的柔順性有限系統，所述柔順性有限系統不包含 速率控制膜。
20. 權利要求1的柔順性有限系統，所述柔順性有限系統還包含 背襯層。
21. 權利要求1的柔順性有限系統，所述柔順性有限系統還包含 釋放襯裡。
22. —種製備權利要求1的柔順性有限系統的方法，所述方法包括(A) 在一定量的揮發性溶劑中，將(i)所述非官能丙烯酸-基聚合物， (ii)所述耐胺性封端的聚矽氧烷聚合物及(iii)東策菪石威混合，(B) 將所述混合物流延；及(C) 除去所述揮發性溶劑得到幹聚合物基質， 其中選擇所採用的組分(i)、 (ii)和(iii)的量，使基於所述聚合物基質乾重計，聚合物基質包含至少60%重量的所述非官能丙烯酸-基聚合 物和不超過3 0%重量的所述耐胺性封端的聚矽氧烷聚合物。
23. 權利要求23的方法，其中步驟(A)包括在揮發性溶劑中，將 (i)所述非官能丙烯酸-基聚合物，(ii)所述耐胺性封端的聚矽氧烷聚合 物，(iii)所述東荒菪鹼及(iv)基本上無二醇類的非極性滲透促進劑混合，其中選擇所採用的組分(i)、 (ii)、 (iii)和(iv)的量，使基於所述聚合 物基質乾重計，聚合物基質包含至少60%重量的所述非官能丙烯酸-基聚合物和不超過30%重量的所述耐胺性封端的聚矽氧烷聚合物。
24. —種實現透皮東萊菪鹼釋放的方法，所述方法包括將權利要 求1的柔順性有限系統施用至有需要的患者皮膚上。
全文摘要
本發明所描述的是用於東莨菪鹼透皮給藥的柔順性有限系統，該系統包含(a)包含聚合物摻混物的聚合物基質，該聚合物摻混物包含(i)非官能丙烯酸-基聚合物，該聚合物佔所述聚合物基質乾重的至少約60％重量，及(ii)耐胺性封端的聚矽氧烷聚合物，該聚合物佔所述聚合物基質乾重不超過約30％重量；及(b)溶解在該聚合物基質中的東莨菪鹼，其中該柔順性有限系統基本上無乙酸乙烯酯和極性組分。在某些實施方案中，該聚合物基質也包含非極性滲透促進劑。本發明也描述了製備和使用此類柔順性有限系統的方法。
文檔編號A61K9/70GK101431988SQ200780015240
公開日2009年5月13日 申請日期2007年2月26日 優先權日2006年2月27日
發明者D·P·卡尼奧斯, J·A·曼泰勒 申請人:諾芬藥品公司