醯基苯丙氨酸的製備方法
2023-05-27 11:02:41 2
專利名稱：醯基苯丙氨酸的製備方法
技術領域：
本發明涉及簡便地、且以高純度製備作為藥品等的原料極為有用的醯基苯丙氨酸的方法。
背景技術：
醯基胺基酸的製備方法有下述方法用二環己基碳二亞胺(DCC)等縮合劑使對應於醯基的羧酸與胺基酸酯反應，然後將酯水解，可以製得雜質最少的醯基胺基酸。但是該方法必須先製備胺基酸酯，另外由於使用價格昂貴的縮合劑具有使得製造成本升高的缺點。
作為用胺基酸代替胺基酸酯製備醯基胺基酸的方法，可以通過DCC等使羧酸與N-羥基琥珀醯亞胺反應形成活性酯，然後使其與胺基酸反應，但是該方法仍然使用價格昂貴的縮合劑，而且收率也不高，從而製造成本增加。
現在，作為以低成本製備醯基胺基酸的方法，使醯基氯與胺基酸在水性溶劑中、鹼性條件下反應的Schotten-Baumann反應是工業上最具優勢的方法，被用於製備各種醯基胺基酸。
然而，當試圖將該Schotten-Baumann反應用於製備醯基苯丙氨酸時，發現反應中生成雜質，而且雜質不易清除。
發明的公開由此，本發明的目的是提供一種在使用工業上具備優勢的Schotten-Baumann反應製備醯基苯丙氨酸時，抑制雜質生成的方法。
本發明者們對使用Schotten-Baumann反應製備醯基苯丙氨酸時作為副產物生成的雜質進行了詳細研究之後，發現所述雜質為在醯基苯丙氨酸上又結合了苯丙氨酸而形成的醯基苯丙氨醯苯丙氨酸(AcPP)。
為抑制該AcPP的生成進行了各種研究，結果意外地發現通過使用作為反應中和劑的氫氧化鉀可以容易地實現該目標，從而完成了本發明。本發明包括以下各項發明。
(1)醯基苯丙氨酸的製備方法，該方法包括使醯基氯與苯丙氨酸在有機溶劑和水的混合溶劑中反應，在此期間使用氫氧化鉀將反應保持在鹼性條件下。
(2)(1)中記載的醯基苯丙氨酸的製備方法，其中所述混合溶劑的pH不低於12.5。
(3)(1)中記載的醯基苯丙氨酸的製備方法，其中所述混合溶劑的pH不低於13.5。
(4)(1)中記載的醯基苯丙氨酸的製備方法，其中所述混合溶劑中有機溶劑與水的混合體積比為10∶90-80∶20。
(5)(1)中記載的醯基苯丙氨酸的製備方法，其中所述混合溶劑中有機溶劑與水的混合體積比為15∶85-40∶60。
(6)(1)中記載的醯基苯丙氨酸的製備方法，其中所述醯基氯為碳原子數2-22的飽和或不飽和醯基氯。
(7)(1)中記載的醯基苯丙氨酸的製備方法，其中所述醯基氯選自己醯氯、辛醯氯、癸醯氯、月桂醯氯、豆蔻醯氯、棕櫚醯氯、硬脂醯氯、油醯氯、環己基碳醯氯、甲基環己基碳醯氯、乙基環己基碳醯氯、丙基環己基碳醯氯、異丙基環己基碳醯氯、苯甲醯氯、甲苯甲醯氯、水楊醯氯、肉桂醯氯、萘甲醯氯、煙醯氯。
(8)(1)中記載的醯基苯丙氨酸的製備方法，其中所述醯基氯為異丙基環己基碳醯氯。
(9)(1)中記載的醯基苯丙氨酸的製備方法，其中所述混合溶劑中的有機溶劑選自丙酮、丁酮、二噁烷、四氫呋喃、乙腈、甲醇、乙醇和異丙醇。
(10)(9)中記載的醯基苯丙氨酸的製備方法，其中所述混合溶劑中的有機溶劑為丙酮。
(11)醯基苯丙氨酸的製備方法，該方法包括向在有機溶劑和水的混合溶劑中含有苯丙氨酸和氫氧化鉀的溶液中滴加醯基氯，在此期間用氫氧化鉀使所述溶液的pH保持鹼性。
(12)(11)中記載的醯基苯丙氨酸的製備方法，其中pH值不低於12.5。
(13)(11)中記載的醯基苯丙氨酸的製備方法，其中所述混合溶劑中有機溶劑與水的混合體積比為10∶90-80∶20。
實施發明的最佳方式對可用於本發明的醯基氯沒有特別限定，通常是碳原子數2-22，優選6-18的飽和或不飽和醯基氯。其例子有衍生自己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸等脂肪酸的醯基氯，具體有環己基碳醯氯、甲基環己基碳醯氯、乙基環己基碳醯氯、丙基環己基碳醯氯、異丙基環己基碳醯氯、苯甲醯氯、甲苯甲醯氯、水楊醯氯、肉桂醯氯、萘甲醯氯、煙醯氯等，這些醯基氯可以具有取代基。
而且，本發明中的醯基氯除上述烷基碳醯氯、芳基碳醯氯外，還可包括甲氧基碳醯氯、叔丁氧基碳醯氯等烷氧基碳醯氯；苄氧基碳醯氯等芳氧基碳醯氯。
反應中pH的調節可以使用氫氧化鉀水溶液。雖然反應中的pH只要不低於10反應就可以順利進行，但由於更高的pH能抑制AcPP的生成，因而優選更高的pH。優選pH不低於12，更優選不低於12.5，進一步優選不低於13，更特別優選不低於13.5。只是pH如果超過14，則反應溶液會著色，因而在希望避免著色的情況下應該加以注意。調節pH時，有時會脫離上述範圍，如果是暫時的，則因為沒有特別不良的影響所以沒有問題。另外，這裡的pH值以使用玻璃電極的pH計的指示值表示。對氫氧化鉀水溶液的濃度沒有特別限定，通常以重量基準計為2-50％，優選5-25％。
有機溶劑可使用與水的混合溶劑，具體有例如丙酮、丁酮、二噁烷、四氫呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇等，特別優選丙酮。
有機溶劑與水的混合比率隨所用醯基氯而不同，雖然不能統一規定，但一般是10∶90-80∶20，優選15∶85-40∶60。有機溶劑的比率越低，越能抑制AcPP副產物的生成，但在醯基大而目標化合物疏水性高的情況下，為防止其從反應中析出固化，需要提高有機溶劑的比率。另外，這裡所指的比率表示在開始反應時所添加的水和氫氧化鉀水溶液與有機溶劑的體積比。
反應的溫度和濃度隨所用醯基氯、反應溶劑不同而不同，不能統一規定，但反應溫度通常為-5℃至25℃，優選0-15℃，反應濃度通常為1-20％，優選2-10％。還可以從收率、操作性和生產性等角度出發確定適宜的條件。
反應方法可以採用例如下述方法用大致等當量的氫氧化鉀水溶液使苯丙氨酸溶於水，添加有機溶劑，然後再一邊加入氫氧化鉀水溶液調節pH，一邊在攪拌條件下滴加醯基氯。滴加時間優選15分鐘至2小時左右。此處用於反應的苯丙氨酸與反式-4-異丙基環己基碳醯氯等醯基氯的摩爾比為0.5比1至2比1，優選0.9比1至1.5比1。苯丙氨酸與反式-4-異丙基環己基碳醯氯等醯基氯的反應中的濃度當各自在上述比率範圍內時，優選換算成苯丙氨酸濃度為2％重量-15％重量。通過用鹽酸等將反應液調節至酸性，使生成的醯基苯丙氨酸結晶，可將其過濾、水洗而獲得。
表1
實施例7-9向4g苯丙氨酸中加入44ml水和16ml 10％氫氧化鉀水溶液，將其溶解，向其中加入15ml丙酮，冷卻至大約10℃。向其中滴加5.3g反式-4-異丙基環己基碳醯氯，同時邊用10％氫氧化鉀水溶液將pH調節至表3所示值，邊進行反應。將反應液與實施例1一樣用HPLC分析。結果如表2所示。
表2
實施例10-12與實施例7-9一樣操作，改變有機溶劑的濃度，在pH13.6-13.9下進行反應。將反應液與實施例1一樣用HPLC分析。結果如表3所示。
表3
比較例1向4.2g苯丙氨酸中加入17ml水和10.5ml 10％氫氧化鈉水溶液，將其溶解，向其中加入50ml丙酮，冷卻至大約10℃。向其中滴加5.5g(純度約95％)反式-4-異丙基環己基碳醯氯，同時邊用10％氫氧化鈉水溶液將pH調節至10-10.5，邊進行反應。將該反應液用HPLC分析，求出雜質[反式-4-異丙基環己基羰基苯丙氨醯苯丙氨酸(IPP)]相對於目標化合物(反式-4-異丙基環己基羰基苯丙氨酸)的面積比。其結果如表4所示。比較例2-5用10％氫氧化鈉水溶液與比較例1一樣操作，改變有機溶劑的比率和反應時的pH，進行反應，與比較例1一樣用HPLC分析反應液。其結果如表4所示。
表4
比較表1-表4所記載各實施例和各比較例的結果可知，通過將氫氧化鉀水溶液用作反應中所用的鹼，可大幅抑制雜質IPP的生成。而且由用氫氧化鉀水溶液作為鹼的實施例1-6可知，有機溶劑(丙酮)的濃度越低，越能抑制IPP的生成。但是，在使用實施例1-6的原料的方法的情況下，可知當丙酮溶劑的用量比實施例6更低，例如不到10％時，反應液將固化，反應難以繼續進行。
根據本發明的製備方法，可以使用在工業上具有優勢的反應Schotten-Baumann反應，簡便地製造高純度的醯基苯丙氨酸。
權利要求
1.醯基苯丙氨酸的製備方法，該方法包括使醯基氯與苯丙氨酸在有機溶劑和水的混合溶劑中反應，在此期間用氫氧化鉀將反應保持在鹼性條件下。
2.權利要求1中記載的醯基苯丙氨酸的製備方法，其中所述混合溶劑的pH不低於12.5。
3.權利要求1中記載的醯基苯丙氨酸的製備方法，其中所述混合溶劑的pH不低於13.5。
4.權利要求1中記載的醯基苯丙氨酸的製備方法，其中所述混合溶劑中有機溶劑與水的混合體積比為10∶90-8020。
5.權利要求1中記載的醯基苯丙氨酸的製備方法，其中所述混合溶劑中有機溶劑與水的混合體積比為15∶85-40∶60。
6.權利要求1中記載的醯基苯丙氨酸的製備方法，其中所述醯基氯為碳原子數2-22的飽和或不飽和醯基氯。
7.權利要求1中記載的醯基苯丙氨酸的製備方法，其中所述醯基氯選自己醯氯、辛醯氯、癸醯氯、月桂醯氯、豆蔻醯氯、棕櫚醯氯、硬脂醯氯、油醯氯、環己基碳醯氯、甲基環己基碳醯氯、乙基環己基碳醯氯、丙基環己基碳醯氯、異丙基環己基碳醯氯、苯甲醯氯、甲基苯甲醯氯、水楊醯氯、肉桂醯氯、萘甲醯氯、煙醯氯。
8.權利要求1中記載的醯基苯丙氨酸的製備方法，其中所述醯基氯為異丙基環己基碳醯氯。
9.權利要求1中記載的醯基苯丙氨酸的製備方法，其中所述混合溶劑中的有機溶劑選自丙酮、丁酮、二噁烷、四氫呋喃、乙腈、甲醇、乙醇和異丙醇。
10.權利要求9中記載的醯基苯丙氨酸的製備方法，其中所述混合溶劑中的有機溶劑為丙酮。
11.醯基苯丙氨酸的製備方法，該方法包括向在有機溶劑和水的混合溶劑中含有苯丙氨酸和氫氧化鉀的溶液中滴加醯基氯，在此期間用氫氧化鉀使所述溶液的pH保持鹼性。
12.權利要求11中記載的醯基苯丙氨酸的製備方法，其中pH不低於12.5。
13.權利要求11中記載的醯基苯丙氨酸的製備方法，其中所述混合溶劑中有機溶劑與水的混合體積比為10∶90-80∶20。
全文摘要
本發明提供醯基苯丙氨酸的製備方法，該方法是簡便地、且以高純度製備作為藥品等的原料極為有用的醯基苯丙氨酸的方法，其特徵在於使醯基氯與苯丙氨酸在有機溶劑和水的混合溶劑中反應，在此期間用氫氧化鉀將反應保持在鹼性條件下。
文檔編號C07C233/63GK1481355SQ01820672
公開日2004年3月10日 申請日期2001年10月16日 優先權日2000年10月18日
發明者澄川通人, 大鐘隆男, 男 申請人:味之素株式會社