三環阿片調節劑的製作方法

2023-06-22 15:23:26

專利名稱：三環阿片調節劑的製作方法
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本申請要求2005年6月16日提交的美國臨時專利申請號60/691,101的優先權，其通過引用完全結合到本文中。
關於聯邦資助研究或開發的聲明
下文描述的本發明的研究和開發並非由聯邦資助。
背景技術：
術語「鴉片製劑(opiate)」已經被用於指定衍生自鴉片(opium)的藥理活性生物鹼類，如嗎啡、可待因和嗎啡的許多半合成同類物。在離析出具有嗎啡樣作用的肽化合物後，引入術語阿片(opioid)，一般指具有嗎啡樣作用的所有藥物。在阿片中，包括表現嗎啡樣活性的各種肽，如內啡肽、腦啡肽和強啡肽。然而，某些原始資料使用一般意義的術語「鴉片製劑」，在這樣的情況下，鴉片製劑與阿片可互換。此外，術語阿片已經被用於指嗎啡樣藥物的拮抗劑，並用於鑑定與此類藥物組合的受體或結合位點。
雖然阿片通常用作鎮痛藥，但它們還可具有許多其它藥理效應。嗎啡和相關的阿片類物質對中樞神經和消化系統產生它們的某些主要效應。所述效應有多種，包括鎮痛、嗜睡、情緒改變、呼吸抑制、頭暈、精神朦朧、煩躁、瘙癢、膽道壓力增加、胃腸蠕動下降、噁心、嘔吐以及內分泌和自主神經系統的改變。
當將治療劑量的嗎啡給予疼痛患者時，他們表示疼痛強度減輕、不適減少或者完全消失。除了痛苦緩解之外，一些患者出現欣快感。然而，當將選擇的減輕疼痛劑量的嗎啡給予無疼痛個體時，其體驗不一定令人愉快通常噁心，還可出現嘔吐。可接著出現嗜睡、注意力不集中、思想困難、淡漠、體力活動減少、視力敏銳度減退和昏睡。
兩種不同種類的阿片分子可與阿片受體結合阿片肽(如腦啡肽、強啡肽和內啡肽)和生物鹼鴉片製劑(如嗎啡、埃託啡、二丙諾啡和納洛酮)。在開始證明鴉片製劑結合位點之後(Pert，C.B.和Snyder，S.H.，Science(1973)1791011-1014)，用阿片肽類似物與生物鹼鴉片製劑的不同藥理和生理效應描繪多種阿片受體。據此，已經描述了三種分子和藥理都不同的阿片受體類型δ、κ和μ。而且，認為每種類型都具有亞型(Wollemann，M.，J Neurochem(1990)541095-1101；Lord，J.A.等，Nature(1977)267495-499)。
所有三種這些阿片受體類型在細胞水平表現相同的功能機制。例如，阿片受體抑制腺苷酸環化酶，通過激活鉀通道和抑制Ca2+通道抑制神經遞質釋放(Evans，C.J.，InBiological Basis of Substance Abuse，S.G.Korenman&J.D.Barchas編輯，Oxford University Press(in press)；North，A.R.等，Proc Natl Acad Sci USA(1990)877025-29；Gross，R.A.等，Proc Natl Acad Sci USA(1990)877025-29；Sharma，S.K.等，ProcNatl Acad Sci USA(1975)723092-96)。儘管功能機制相同，但受體選擇性藥物的作用表現差別很大(Gilbert，P.E.&Martin，W.R.，JPharmacol Exp Ther(1976)19866-82)。這樣的差異可能部分歸因於不同受體的解剖學位置。
δ受體在哺乳動物CNS內的分布比μ或κ受體更離散，在杏仁體、紋狀體、黑質、嗅球、嗅結節、海馬結構和大腦皮質的濃度高(Mansour，A.等，Trends in Neurosci(1988)11308-14)。大鼠小腦顯然沒有阿片受體包括δ阿片受體。
D.Delorme，E.Roberts和Z.Wei，World Patent WO/28275(1998)公開了阿片鎮痛藥二芳基亞甲基哌啶，但沒有公開或提出本發明的化合物。
C.Kaiser等(J.Med.Chem.1974，17卷，57-61頁)公開了作為神經阻斷劑的一些噻噸、呫噸、二苯並氧雜和9，10-二氫化吖啶的亞哌啶基衍生物。然而，這些作者沒有公開或提出本發明化合物的結構或活性。
英國專利GB 1128734(1966)公開了作為抗膽鹼能劑、抗驚厥劑、肌松劑、鎮靜劑、利尿劑和/或血管活性劑的6，11-二氫二苯並[b，e]氧雜的衍生物。然而，這些藥物在結構和藥理學上都與本發明化合物明顯不同。
J.Neumeyer，M.Wentland等已經公開了嗎啡和環佐辛衍生物，其中它們的8-羥基已經被各種氨基和取代的氨基置換(Neumeyer，John L.等，J.Med.Chem.2004，47，165-174；Wentland，Mark P.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，13，1911-1914；Wentland，Mark P.等，J.Med.Chem.2000，43，3558-3565；和Wentland，Mark P.等，J.Med.Chem.2003，46，838-849)。
PCT專利WO 02/36573公開可用作鎮痛劑、止瀉劑、抗驚厥劑、止咳劑和抗成癮劑的8-取代的2，6-橋亞甲基-3-苯並佐辛。
美國專利US 4,001,419公開了具有鎮痛活性的1′-取代的呫噸-9-螺-4′-哌啶衍生物，但沒有公開或提出本發明的化合物。
仍然需要新的阿片受體調節劑作為鎮痛劑。還需要副作用減少的δ和μ阿片受體激動劑作為鎮痛劑。還需要副作用減少的μ阿片受體激動劑作為鎮痛劑用於治療疼痛、免疫功能、食管反流和咳嗽。還需要δ阿片受體激動劑作為鎮痛劑、治療呼吸系統疾病和心血管疾病的藥物、治療泌尿系統功能障礙的藥物以及治療神經和精神疾病的藥物。還需要雙重δ阿片受體/μ阿片受體激動劑。
發明概述 本發明涉及式(I)的化合物
式(I) 其中 R1是羥基；巰基；氨羰基；C1-4烷基氨羰基；二(C1-4烷基)氨羰基；二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-氨羰基；苯基-氨羰基；苯基(C1-4)烷基氨羰基；C1-4烷氧基羰基；氨基硫代羰基；脒基；羥基脒基；苯基羰基；-C(＝NOH)苯基；氨基；C1-4烷基氨基；二(C1-4烷基)氨基；氨基甲基；羥基甲基；C1-4烷基磺醯基氨基；C6-10芳基氨基，其中C6-10芳基被1-3個獨立選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、滷素和羥基的取代基任選取代；二氫咪唑基；甲醯基氨基；硫代甲醯基氨基；或吡啶基氨基；或者任選R1是-S-C(NH2)＝N-以形成稠合部分，其中第二個連接點是相鄰的非橋接碳原子； R2是選自下列的取代基氫、C1-8烷基、滷代1-3(C1-8)烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環烷基、環烷基(C1-8)烷基、C1-8烷氧基(C1-8)烷基、C1-8烷硫基(C1-8)烷基、羥基C1-8烷基、C1-8烷氧基羰基、滷代1-3(C1-8)烷基羰基、甲醯基、硫代甲醯基、甲脒基(carbamimidoyl)、苯基亞氨基(C1-8)烷基、苯基(C1-8)烷基、苯基(C1-8)烯基、苯基(C1-8)炔基、萘基(C1-8)烷基和雜芳基(C1-8)烷基，其中所述雜芳基選自苯並[1，3]間二氧雜環戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、苯並噻吩基、四唑基和噻唑基；其中所述苯基、萘基和雜芳基被苯基和1-3個獨立選自下列的取代基任選取代C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺醯基、滷素、羥基、氰基、氟代(C1-6)烷基、硫脲基和氟代(C1-6)烷氧基；或者，當苯基和雜芳基被連接相鄰碳原子的烷基或烷氧基取代基任選取代時，所述兩個取代基可一起形成選自-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-和-O(CH2)1-3O-的稠合環狀烷基或者環狀雜烷基； A不存在或是-(CH2)2-3-； Y是O或S； 及其對映體、非對映體、互變異構體、溶劑合物或藥學上可接受的鹽。
最後，本發明涉及包含式(I)化合物的獸醫和藥用組合物，其中所述組合物用於治療溫血動物的輕度至重度疼痛。
發明詳述 用於本文時，下列加下劃線的術語意欲具有下列含義 「Ca-b」(其中a和b是整數)指包含a-b(包括a和b)個碳原子的基團。例如，C1-3表示包含1、2或3個碳原子的基團。
「烴基」指飽和或不飽和的支鏈、直鏈或環狀單價烴基，由母體烷烴、烯烴或炔烴的單個碳原子脫除1個氫原子衍生。典型烴基包括但不限於甲基；乙基類，如乙烷基、乙烯基、乙炔基；丙基類，如丙烷-1-基、丙烷-2-基、環丙烷-1-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基、環丙-1-烯-1-基、環丙-2-烯-1-基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁基類，如丁烷-1-基、丁烷-2-基、2-甲基-丙烷-1-基、2-甲基-丙烷-2-基、環丁烷-1-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、環丁-1-烯-1-基、環丁-1-烯-3-基、環丁-1，3-二烯-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等。當指具體飽和水平時，命名「烷基」、「烯基」和/或「炔基」的使用如下文限定。在優選實施方案中，烷基是(C1-C6)烷基，特別優選(C1-C3)。
「烷基」指飽和的支鏈、直鏈或環狀單價烴基，由母體烷烴的單個碳原子脫除1個氫原子衍生。典型烷基包括但不限於甲烷基；乙烷基；丙烷基類，如丙烷-1-基、丙烷-2-基、環丙烷-1-基等；丁烷基類，如丁烷-1-基、丁烷-2-基、2-甲基-丙烷-1-基、2-甲基-丙烷-2-基、環丁烷-1-基等。在優選實施方案中，烷基是(C1-8)烷基，特別優選(C1-3)。
「烯基」指具有至少一個碳-碳雙鍵的不飽和支鏈、直鏈或環狀單價烴基，由母體烯烴的單個碳原子脫除1個氫原子衍生。所述基團在雙鍵周圍可處於順式或反式構象。典型烯基包括但不限於乙烯基；丙烯基類，如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基、丙-2-烯-2-基、環丙-1-烯-1-基、環丙-2-烯-1-基；丁烯類，如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、環丁-1-烯-1-基、環丁-1-烯-3-基、環丁-1，3-二烯-1-基等。
「炔基」指具有至少一個碳-碳三鍵的不飽和支鏈、直鏈或環狀單價烴基，由母體炔烴的單個碳原子脫除1個氫原子衍生。典型炔基包括但不限於乙炔基；丙炔基類，如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁炔基類，如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等。
「雜烴基」和「雜烷基」分別指其中一個或多個碳原子(及任何必需的相關氫原子)獨立地被相同或不同雜原子(包括任何必需的氫或其它原子)置換的烴基或烷基。置換碳原子的典型雜原子包括但不限於N、P、O、S、Si等。優選雜原子是O、N和S。因此，雜烷基可包含一個或多個相同或不同的雜原子基團，包括例如但不限於環氧基(-O-)、環二氧基(-O-O-)、硫醚基(-S-)、環二硫基(-SS-)、環氧硫基(-O-S-)、環氧亞氨基(-O-NR′-)、亞氨基(-NR′-)、聯亞氨基(-NR′-NR′-)、連氮基(＝N-N＝)、偶氮基(-N＝N-)、氧化偶氮基(-N-O-N-)、偶氮亞胺基(azimino)(-NR′-N＝N-)、phosphano(-PH-)、λ4-硫烷基(λ4-sulfano)(-SH2-)、磺醯基(-S(O)2-)等，其中每個R′獨立是氫或(C1-C6)烷基。
「芳基」指由母體芳環系統的單個碳原子脫除1個氫原子衍生的單價芳族烴基。典型芳基包括但不限於來自醋蒽烯、醋萘烯、醋菲烯、蒽、薁、苯、1，2-苯並菲、暈苯、熒蒽、芴、並六苯、己芬、hexalene、不對稱引達省、對稱引達省、茚滿、茚、萘、octacene、octaphene、octalene、卵苯、戊-2，4-二烯、並五苯、並環戊二烯、二苯並菲、二萘嵌苯、非那烯、菲、苉、七翟烯、芘、皮蒽、玉紅省、三亞苯、三亞萘等的基團。在優選實施方案中，芳基是(C5-20)芳基，特別優選(C5-10)。特別優選的芳基是苯基和萘基。
「芳基烴基」指其中與碳原子通常是末端碳原子鍵合的1個氫原子被芳基置換的非環狀烴基。典型芳基烴基包括但不限於苄基、2-苯基乙烷-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙烷-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘並苄基、2-萘並苯基乙烷-1-基等。當提到具體烴基部分時，用芳基烷基、芳基烯基和/或芳基炔基的命名。在優選實施方案中，芳基烴基是(C6-26)芳基烴基，如芳基烴基的烷基、烯基或炔基部分是(C1-6)，芳基部分是(C5-20)。在特別優選的實施方案中，芳基烴基是(C6-13)，如芳基烴基的烷基、烯基或炔基部分是(C1-3)，芳基部分是(C5-10)。甚至更優選芳基烴基是苯基烷基。
「烷氧基」指從醇的羥基氧脫除氫原子衍生的飽和支鏈、直鏈或環狀單價烴醇基團。典型烷氧基包括但不限於甲烷氧基；乙烷氧基；丙烷氧基類，如丙烷-1-基氧基(CH3CH2CH2O-)、丙烷-2-基氧基((CH3)2CHO-)、環丙烷-1-基氧基等；丁烷氧基，如丁烷-1-基氧基、丁烷-2-基氧基、2-甲基-丙烷-1-基氧基、2-甲基-丙烷-2-基氧基、環丁烷-1-基氧基等。在優選實施方案中，烷氧基是(C1-8)烷氧基，特別優選(C1-3)。
「雜芳基」指從母體雜芳環系統的單個原子上脫除1個氫原子衍生的單價雜芳族基團。典型雜芳基包括但不限於衍生自咔唑、咪唑、吲唑、吲哚、二氫吲哚、吲嗪、異吲哚、異二氫吲哚、異喹啉、異噻唑唑、異唑、萘啶、二唑、唑、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫噸等的基團。在優選實施方案中，雜芳基是5-20元雜芳基，特別優選5-10元雜芳基。
「環雜烴基」指其中一個碳原子被N、O或S置換的飽和或不飽和的單環或雙環烴基。在某些具體實施方案中，環雜烴基可包含至多4個獨立選自N、O或S的雜原子。典型環雜烴基部分包括但不限於來自咪唑烷、嗎啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷和奎寧環等的基團。在優選實施方案中，環雜烴基是3-6元環雜烴基。
「環雜烷基」指其中一個碳原子被N、O或S置換的飽和單環或雙環烷基。在某些具體實施方案中，環雜烷基可包含至多4個獨立選自N、O或S的雜原子。典型環雜烷基部分包括但不限於來自咪唑烷、嗎啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷、奎寧環等的基團。在優選實施方案中，環雜烷基是3-6元環雜烷基。
「環雜烯基」指其中一個碳原子被N、O或S置換的飽和單環或雙環烯基。在某些具體實施方案中，環雜烯基可包含至多4個獨立選自N、O或S的雜原子。典型環雜烯基部分包括但不限於來自咪唑啉、吡唑啉、吡咯啉、二氫吲哚、吡喃等的基團。在優選實施方案中，環雜烷基是3-6元環雜烷基。
「取代的」指其中一個或多個氫原子各自獨立被相同或不同取代基取代的基團。典型取代基包括但不限於-X、-R、-O-、＝O、-OR、-O-OR、-SR、-S-、＝S、-NRR、＝NR、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-NCO、-NCS、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-NHOH、-S(O)2O-、-S(O)2OH、-S(O)2R、-P(O)(O-)2、-P(O)(OH)2、-C(O)R、-C(O)X、-C(S)R、-C(S)X、-C(O)OR、-C(O)O-、-C(S)OR、-C(O)SR、-C(S)SR、-C(O)NRR、-C(S)NRR和-C(NR)NRR，其中每個X獨立是滷素(優選-F、-Cl或-Br)，每個R獨立是-H、烴基、烷基、烯基、炔基、烷叉、烷撐、芳基、芳基烷基、芳基雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基或雜芳基-雜烷基，如上文限定。優選取代基包括羥基、滷素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、氟化烷氧基、氟化烴基、C1-8烷硫基、C3-8環烷基、C3-8環烷氧基、硝基、氨基、C1-8烷基氨基、C1-8二烷基氨基、C3-8環烷基氨基、氰基、羧基、C1-7烷氧基羰基、C1-7烷基羰基氧基、甲醯基、氨基甲醯基、苯基、芳醯基、氨基甲醯基、脒基、(C1-8烴基氨基)羰基、(芳基氨基)羰基和芳基(C1-8烴基)羰基。
對於取代基，術語「獨立」意指當可能有不止一個此類取代基時，此類取代基相互之間可以相同或不同。
在本說明書中，首先描述指定側鏈的末端部分，接著是朝向連接點的相鄰官能度。因此，例如，「苯基C1-6烷基氨羰基C1-6烷基」取代基指下式基團
本發明的實施方案涉及其中結構的編號如此處限定的式(I)化合物。

式(I) 本發明涉及包含式(I)化合物的組合物的鎮痛用途
式(I) 其中 R1是羥基；巰基；氨羰基；C1-4烷基氨羰基；二(C1-4烷基)氨羰基；(苯基甲基)氨羰基；(4-甲氧基-苯基甲基)氨羰基；C1-4烷氧基羰基；氨基硫代羰基；脒基；羥基脒基；苯基羰基；-C(＝NOH)苯基；氨基；C1-4烷基氨基；二(C1-4烷基)氨基；氨基甲基；羥基甲基；甲磺醯基氨基；C6-10芳基氨基，其中C6-10芳基被1-3個獨立選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、滷素和羥基的取代基任選取代；二氫咪唑基；甲醯基氨基；硫代甲醯基氨基；或吡啶基氨基；或者任選R1是-S-C(NH2)＝N-以形成稠合部分，其中第二個連接點是相鄰的非橋接碳原子； R2是選自下列的取代基氫、C1-8烷基、滷代1-3(C1-8)烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環烷基、環烷基(C1-8)烷基、C1-8烷氧基(C1-8)烷基、C1-8烷硫基(C1-8)烷基、羥基C1-8烷基、C1-8烷氧基羰基、滷代1-3(C1-8)烷基羰基、甲醯基、硫代甲醯基、甲脒基、苯基亞氨基(C1-8)烷基、苯基(C1-8)烷基、苯基(C1-8)烯基、苯基(C1-8)炔基、萘基(C1-8)烷基和雜芳基(C1-8)烷基，其中所述雜芳基選自苯並[1，3]間二氧雜環戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、四唑基和噻唑基；其中所述苯基、萘基和雜芳基被苯基和1-3個獨立選自下列的取代基任選取代C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺醯基、滷素、羥基、氰基、氟代(C1-6)烷基、硫脲基和氟代(C1-6)烷氧基；或者，當所述苯基和雜芳基被連接相鄰碳原子的烷基或烷氧基取代基任選取代時，所述兩個取代基可一起形成選自-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-和-O(CH2)1-3O-的稠合環狀烷基或者環狀雜烷基； A不存在或是-(CH2)2-3-； Y是O或S； 及其對映體、非對映體、互變異構體、溶劑合物或藥學上可接受的鹽。
在另一個實施方案中，本發明涉及包含式(I)化合物的組合物的退熱用途
式(I) 其中 R1是羥基；巰基；氨羰基；C1-4烷基氨羰基；二(C1-4烷基)氨羰基；(苯基甲基)氨羰基；(4-甲氧基-苯基甲基)氨羰基；C1-4烷氧基羰基；氨基硫代羰基；脒基；羥基脒基；苯基羰基；-C(＝NOH)苯基；氨基；C1-4烷基氨基；二(C1-4烷基)氨基；氨基甲基；羥基甲基；甲磺醯基氨基；C6-10芳基氨基，其中C6-10芳基被1-3個獨立選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、滷素和羥基的取代基任選取代；二氫咪唑基；甲醯基氨基；硫代甲醯基氨基；或吡啶基氨基；或者任選R1是-S-C(NH2)＝N-以形成稠合部分，其中第二個連接點是相鄰的非橋接碳原子； R2是選自下列的取代基氫、C1-8烷基、滷代1-3(C1-8)烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環烷基、環烷基(C1-8)烷基、C1-8烷氧基(C1-8)烷基、C1-8烷硫基(C1-8)烷基、羥基C1-8烷基、C1-8烷氧基羰基、滷代1-3(C1-8)烷基羰基、甲醯基、硫代甲醯基、甲脒基、苯基亞氨基(C1-8)烷基、苯基(C1-8)烷基、苯基(C1-8)烯基、苯基(C1-8)炔基、萘基(C1-8)烷基和雜芳基(C1-8)烷基，其中所述雜芳基選自苯並[1，3]間二氧雜環戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、噻唑基；其中所述苯基、萘基和雜芳基被苯基和1-3個獨立選自下列的取代基任選取代C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺醯基、滷素、羥基、氰基、氟代(C1-6)烷基、硫脲基和氟代(C1-6)烷氧基；或者，當所述苯基和雜芳基被連接相鄰碳原子的烷基或烷氧基取代基任選取代時，所述兩個取代基可一起形成選自-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-和-O(CH2)1-3O-的稠合環狀烷基或者環狀雜烷基； A不存在或是-(CH2)2-3-； Y是O或S； 及其對映體、非對映體、互變異構體、溶劑合物或藥學上可接受的鹽。
本發明的實施方案包括式(I)化合物，其中 a)R1是羥基、氨羰基、氨基硫代羰基、羥基脒基或甲醯基氨基； b)R1是羥基或氨羰基； c)R1是羥基； d)R2選自氫、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基(C1-8)烷基、C1-8烷硫基(C1-8)烷基、羥基C1-8烷基、硫代甲醯基、苯基亞氨基(C1-8)烷基、苯基(C1-8)烷基和雜芳基(C1-8)烷基，其中所述雜芳基選自苯並[1，3]間二氧雜環戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲哚基、二氫吲哚基、異喹啉基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、四唑基；其中所述苯基和雜芳基被1-3個獨立選自C1-6烷氧基和羥基的取代基任選取代；或者任選當所述苯基和雜芳基被連接相鄰碳原子的兩個取代基任選取代時，所述兩個取代基一起形成-O(CH2)1-3O-； e)R2選自氫、甲基、烯丙基、2-甲基-烯丙基、丙炔基、羥基乙基、甲硫基乙基、甲氧基乙基、硫代甲醯基、苯基亞氨基甲基、苯乙基和雜芳基(C1-8)烷基，其中所述雜芳基選自苯並[1，3]間二氧雜環戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、四唑基；其中任何含苯基的取代基中的苯基被羥基任選取代； f)R2是氫、甲基、烯丙基或雜芳基甲基，其中所述雜芳基選自苯並[1，3]間二氧雜環戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基和噻吩基； g)R2是氫； h)A不存在或是-(CH2)2-； i)A是-(CH2)2-； j)Y是O； 以及上文a)-j)的組合。
本發明的一個實施方案是式(I)化合物，其中 R1是羥基、氨羰基、氨基硫代羰基、羥基脒基或甲醯基氨基； R2選自氫、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基(C1-8)烷基、C1-8烷硫基(C1-8)烷基、羥基C1-8烷基、硫代甲醯基、苯基亞氨基(C1-8)烷基、苯基(C1-8)烷基和雜芳基(C1-8)烷基，其中所述雜芳基選自苯並[1，3]間二氧雜環戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲哚基、二氫吲哚基、異喹啉基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、四唑基；其中所述苯基和雜芳基被1-3個獨立選自C1-6烷氧基和羥基的取代基任選取代；或者任選當苯基和雜芳基被連接相鄰碳原子的兩個取代基任選取代時，所述兩個取代基一起形成-O(CH2)1-3O-； A不存在或是-(CH2)2-； Y是O； 及其對映體、非對映體、互變異構體、溶劑合物或藥學上可接受的鹽。
本發明的另一個實施方案是式(I)化合物，其中 R1是羥基或氨羰基； R2選自氫、甲基、烯丙基、2-甲基-烯丙基、丙炔基、羥基乙基、甲硫基乙基、甲氧基乙基、硫代甲醯基、苯基亞氨基甲基、苯乙基和雜芳基(C1-8)烷基，其中所述雜芳基選自苯並[1，3]間二氧雜環戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、四唑基；其中任何含苯基的取代基中的苯基被羥基任選取代； A是-(CH2)2-； Y是O； 及其對映體、非對映體、互變異構體、溶劑合物或藥學上可接受的鹽。
本發明的另一個實施方案是式(I)化合物，其中 R1是羥基； R2是氫、甲基、烯丙基或雜芳基甲基，其中所述雜芳基選自苯並[1，3]間二氧雜環戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基和噻吩基； A是-(CH2)2-； Y是O； 及其對映體、非對映體、互變異構體、溶劑合物或藥學上可接受的鹽。
本發明的另一個實施方案是式(I)化合物，其中 R1是羥基； R2是氫； A是-(CH2)2-； Y是O； 及其對映體、非對映體、互變異構體、溶劑合物或藥學上可接受的鹽。
本發明還涉及包含式(I)化合物的組合物的鎮痛用途
式(I) 其中； R1是羥基；巰基；氨羰基；C1-4烷基氨羰基；二(C1-4烷基)氨羰基；二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-氨羰基；苯基-氨羰基；苯基(C1-4)烷基氨羰基；C1-4烷氧基羰基；氨基硫代羰基；脒基；羥基脒基；苯基羰基；-C(＝NOH)苯基；氨基；C1-4烷基氨基；二(C1-4烷基)氨基；氨基甲基；羥基甲基；C1-4烷基磺醯基氨基；C6-10芳基氨基，其中C6-10芳基被1-3個獨立選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、滷素和羥基的取代基任選取代；二氫咪唑基；甲醯基氨基；硫代甲醯基氨基；或吡啶基氨基；或者任選R1是-S-C(NH2)＝N-以形成稠合部分，其中第二個連接點是相鄰的非橋接碳原子； R2是選自下列的取代基氫、C1-8烷基、滷代1-3(C1-8)烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環烷基、環烷基(C1-8)烷基、C1-8烷氧基(C1-8)烷基、C1-8烷硫基(C1-8)烷基、羥基C1-8烷基、C1-8烷氧基羰基、滷代1-3(C1-8)烷基羰基、甲醯基、硫代甲醯基、甲脒基、苯基亞氨基(C1-8)烷基、苯基(C1-8)烷基、苯基(C1-8)烯基、苯基(C1-8)炔基、萘基((C1-8)烷基和雜芳基(C1-8)烷基，其中所述雜芳基選自苯並[1，3]間二氧雜環戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、苯並噻吩基、四唑基和噻唑基；其中所述苯基、萘基和雜芳基被苯基和1-3個獨立選自下列的取代基任選取代C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺醯基、滷素、羥基、氰基、氟代(C1-6)烷基、硫脲基和氟代(C1-6)烷氧基；或者，當苯基和雜芳基被連接相鄰碳原子的烷基或烷氧基取代基任選取代時，所述兩個取代基可一起形成選自-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-和-O(CH2)1-3O-的稠合環烷基或環雜烷基； A不存在或是-(CH2)2-3-； Y是O或S； 及其對映體、非對映體、互變異構體、溶劑合物或藥學上可接受的鹽。
在另一個實施方案中，本發明涉及包含式(I)化合物的組合物的退熱用途
式(I) 其中； R1是羥基；巰基；氨羰基；C1-4烷基氨羰基；二(C1-4烷基)氨羰基；二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-氨羰基；苯基-氨羰基；苯基(C1-4)烷基氨羰基；C1-4烷氧基羰基；氨基硫代羰基；脒基；羥基脒基；苯基羰基；-C(＝NOH)苯基；氨基；C1-4烷基氨基；二(C1-4烷基)氨基；氨基甲基；羥基甲基；C1-4烷基磺醯基氨基；C6-10芳基氨基，其中C6-10芳基被1-3個獨立選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、滷素和羥基的取代基任選取代；二氫咪唑基；甲醯基氨基；硫代甲醯基氨基；或吡啶基氨基；或者任選R1是-S-C(NH2)＝N-以形成稠合部分，其中第二個連接點是相鄰的非橋接碳原子； R2是選自下列的取代基氫、C1-8烷基、滷代1-3(C1-8)烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環烷基、環烷基(C1-8)烷基、C1-8烷氧基(C1-8)烷基、C1-8烷硫基(C1-8)烷基、羥基C1-8烷基、C1-8烷氧基羰基、滷代1-3(C1-8)烷基羰基、甲醯基、硫代甲醯基、甲脒基、苯基亞氨基(C1-8)烷基、苯基(C1-8)烷基、苯基(C1-8)烯基、苯基(C1-8)炔基、萘基(C1-8)烷基和雜芳基(C1-8)烷基，其中所述雜芳基選自苯並[1，3]間二氧雜環戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、苯並噻吩基、四唑基和噻唑基；其中所述苯基、萘基和雜芳基被苯基和1-3個獨立選自C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺醯基、滷素、羥基、氰基、氟代(C1-6)烷基、硫脲基和氟代(C1-6)烷氧基的取代基任選取代；或者，當苯基和雜芳基被連接相鄰碳原子的烷基或烷氧基取代基任選取代時，所述兩個取代基可一起形成選自-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-和-O(CH2)1-3O-的稠合環烷基或環雜烷基； A不存在或是-(CH2)2-3-； Y是O或S； 及其對映體、非對映體、互變異構體、溶劑合物或藥學上可接受的鹽。
本發明的實施方案包括式(I)化合物，其中 a)R1是羥基，氨羰基，羥基脒基，甲醯基氨基；C1-4烷基氨羰基；苯基-氨羰基；苯基(C1-4)烷基氨羰基；C6-10芳基氨基，其中C6-10芳基被1-2個獨立選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、滷素和羥基的取代基任選取代；或者吡啶基氨基； b)R1是羥基、氨羰基、羥基脒基、甲醯基氨基、C1-4烷基氨羰基、苯基-氨羰基、苯基(C1-4)烷基氨羰基或者吡啶基氨基； c)R1是羥基、氨羰基、甲醯基氨基、苯基-氨羰基或苯基(C1-4)烷基氨羰基； d)R1是羥基、氨羰基、甲醯基氨基、苯基-氨羰基或苯基甲基氨羰基； e)R2選自氫、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環烷基(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基(C1-8)烷基、C1-8烷硫基(C1-8)烷基、羥基C1-8烷基、硫代甲醯基、苯基亞氨基(C1-8)烷基、苯基(C1-8)烷基和雜芳基(C1-8)烷基，其中所述雜芳基選自苯並[1，3]間二氧雜環戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲哚基、二氫吲哚基、異喹啉基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、苯並噻吩基、四唑基；其中所述苯基和雜芳基被1-3個獨立選自C1-6烷氧基和羥基的取代基任選取代；或者任選當苯基和雜芳基被兩個連接相鄰碳原子的取代基任選取代時，所述兩個取代基一起形成-O(CH2)1-3O-； f)R2選自氫、甲基、烯丙基、2-甲基-烯丙基、3-甲基-丁-2-烯基、丙炔基、羥基乙基、C3-5環烷基甲基、甲硫基乙基、甲氧基乙基、硫代甲醯基、苯基亞氨基甲基、苯乙基和雜芳基(C1-2)烷基，其中所述雜芳基選自苯並[1，3]間二氧雜環戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、苯並噻吩基、四唑基；其中任何含苯基的取代基中的苯基和吡啶基取代基被1個羥基任選取代； g)R2是氫、甲基、烯丙基、3-甲基-丁-2-烯基、環丙基甲基、苯基甲基或雜芳基甲基，其中所述雜芳基選自苯並[1，3]間二氧雜環戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基和噻吩基； h)R2是氫、甲基、3-甲基-丁-2-烯基、環丙基甲基、苯基甲基、吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、2-羥基-吡啶-4-基甲基、咪唑-2-基甲基、噻吩-2-基甲基或呋喃-3-基甲基； i)A不存在或是-(CH2)2-； j)A是-(CH2)2-； k)Y是O； 以及上文a)-k)的組合。
本發明的一個實施方案是式(I)化合物，其中 R1是羥基，氨羰基，羥基脒基，甲醯基氨基；C1-4烷基氨羰基；苯基氨羰基；苯基(C1-4)烷基氨羰基；C6-10芳基氨基，其中C6-10芳基被1-2個獨立選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、滷素和羥基的取代基任選取代；或者吡啶基氨基； R2選自氫、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環烷基(C1-8)烷基、C1-8烷氧基(C1-8)烷基、C1-8烷硫基(C1-8)烷基、羥基C1-8烷基、硫代甲醯基、苯基亞氨基(C1-8)烷基、苯基(C1-8)烷基和雜芳基(C1-8)烷基，其中所述雜芳基選自苯並[1，3]間二氧雜環戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲哚基、二氫吲哚基、異喹啉基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、苯並噻吩基、四唑基；其中所述苯基和雜芳基被1-3個獨立選自C1-6烷氧基和羥基的取代基任選取代；或者任選當苯基和雜芳基被兩個連接相鄰碳原子的取代基任選取代時，所述兩個取代基一起形成-O(CH2)1-3O-； A不存在或是-(CH2)2-； Y是O； 及其對映體、非對映體、互變異構體、溶劑合物或藥學上可接受的鹽。
本發明的另一個實施方案是式(I)化合物，其中 R1是羥基、氨羰基、甲醯基氨基、苯基-氨羰基或吡啶基氨基； R2選自氫、甲基、烯丙基、2-甲基-烯丙基、3-甲基-丁-2-烯基、丙炔基、羥基乙基、C3-5環烷基甲基、甲硫基乙基、甲氧基乙基、硫代甲醯基、苯基亞氨基甲基、苯乙基和雜芳基(C1-2)烷基，其中所述雜芳基選自苯並[1，3]間二氧雜環戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、苯並噻吩基、四唑基；其中任何含苯基的取代基中的苯基和吡啶基取代基被1個羥基任選取代； A是-(CH2)2-； Y是O； 及其對映體、非對映體、互變異構體、溶劑合物或藥學上可接受的鹽。
本發明的另一個實施方案是式(I)化合物，其中 R1是羥基、氨羰基、甲醯基氨基、苯基-氨羰基或苯基(C1-4)烷基氨羰基； R2是氫、甲基、烯丙基、3-甲基-丁-2-烯基、環丙基甲基、苯基甲基或雜芳基甲基，其中所述雜芳基選自苯並[1，3]間二氧雜環戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基和噻吩基； A是-(CH2)2-； Y是O； 及其對映體、非對映體、互變異構體、溶劑合物或藥學上可接受的鹽。
本發明的另一個實施方案是式(I)化合物，其中 R1是羥基、氨羰基、甲醯基氨基、苯基-氨羰基或苯基甲基氨羰基； R2是氫、甲基、3-甲基-丁-2-烯基、環丙基甲基、苯基甲基、吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、2-羥基-吡啶-4-基甲基、咪唑-2-基甲基、噻吩-2-基甲基或呋喃-3-基甲基； A是-(CH2)2-； Y是O； 及其對映體、非對映體、互變異構體、溶劑合物或藥學上可接受的鹽。
本發明的另一個實施方案涉及包含式(Ia)化合物的組合物
式(Ia) 選自 其中R1是甲氧基、A是-(CH2)2-、R2是H的式(Ia)化合物； 其中R1是羥基、A是-(CH2)2-、R2是H的式(Ia)化合物； 其中R1是氨羰基、A是-(CH2)2-、R2是H的式(Ia)化合物； 其中R1是氨羰基、A是-(CH2)2-、R2是呋喃-2-基甲基的式(Ia)化合物； Enant.A，其中R1是羥基、A是-(CH2)2-、R2是三氟甲基羰基的式(Ia)化合物； Enant.B，其中R1是羥基、A是-(CH2)2-、R2是三氟甲基羰基的式(Ia)化合物； 其中R1是甲氧基羰基、A是-(CH2)2-、R2是三氟甲基羰基的式(Ia)化合物； 其中R1是羥基、A是-(CH2)2-、R2是H的式(Ia)化合物； 其中R1是羥基、A是-(CH2)2-、R2是H的式(Ia)化合物； 其中R1是甲基氨羰基、A是-(CH2)2-、R2是H的式(Ia)化合物； 其中R1是二甲基氨羰基、A是-(CH2)2-、R2是H的式(Ia)化合物； 其中R1是苯基-氨羰基、A是-(CH2)2-、R2是H的式(Ia)化合物； 其中R1是苯基甲基-氨羰基、A是-(CH2)2-、R2是H的式(Ia)化合物； 其中R1是苯基乙基-氨羰基、A是-(CH2)2-、R2是H的式(Ia)化合物； 其中R1是(2-二甲基氨基-乙基)氨羰基、A是-(CH2)2-、R2是H的式(Ia)化合物； 其中R1是羥基、A不存在、R2是H的式(Ia)化合物； 其中R1是羥基、A是-(CH2)3-、R2是甲基的式(Ia)化合物； 其中R1是羥基、A不存在、R2是甲基的式(Ia)化合物； 其中R1是羥基、A是-(CH2)2-、R2是甲基的式(Ia)化合物； 其中R1是羥基、A是-(CH2)3-、R2是H的式(Ia)化合物； 其中R1是羥基、A是-(CH2)2-、R2是吡啶-2-基甲基的式(Ia)化合物； 其中R1是羥基、A是-(CH2)2-、R2是吡啶-4-基甲基的式(Ia)化合物； 其中R1是羥基、A是-(CH2)2-、R2是2-羥基-吡啶-4-基甲基的式(Ia)化合物； 其中R1是羥基、A是-(CH2)2-、R2是噻吩-2-基甲基的式(Ia)化合物； 其中R1是羥基、A是-(CH2)2-、R2是呋喃-3-基甲基的式(Ia)化合物； 其中R1是羥基、A是-(CH2)2-、R2是環丙基甲基的式(Ia)化合物； 其中R1是羥基、A是-(CH2)2-、R2是2-甲基-丁-2-烯基的式(Ia)化合物； 其中R1是羥基、A是-(CH2)2-、R2是2-苯基-咪唑-4-基甲基的式(Ia)化合物； 其中R1是氨羰基、A是-(CH2)2-、R2是三氟甲基羰基的式(Ia)化合物； 其中R1是羥基、A是-(CH2)2-、R2是苯乙基的式(Ia)化合物； 其中R1是羥基、A是-(CH2)2-、R2是吡啶-2-基甲基的式(Ia)化合物； 其中R1是羥基、A是-(CH2)2-、R2是苯基甲基的式(Ia)化合物； 其中R1是羥基、A是-(CH2)2-、R2是苯並噻吩-3-基甲基的式(Ia)化合物； 其中R1是羥基、A是-(CH2)2-、R2是1H-咪唑-2-基甲基的式(Ia)化合物； 其中R1是羥基、A是-(CH2)2-、R2是異喹啉-5-基甲基的式(Ia)化合物； Enant.A，其中R1是氨羰基、A是-(CH2)2-、R2是三氟甲基羰基的式(Ia)化合物； Enant.A，其中R1是氨羰基、A是-(CH2)2-、R2是H的式(Ia)化合物； Enant.B，其中R1是氨羰基、A是-(CH2)2-、R2是三氟甲基羰基的式(Ia)化合物； Enant.A，其中R1是氨羰基、A是-(CH2)2-、R2是H的式(Ia)化合物； 其中R1是氨基、A是-(CH2)2-、R2是H的式(Ia)化合物； 其中R1是羥基脒基、A是-(CH2)2-、R2是H的式(Ia)化合物； 其中R1是羥基脒基、A是-(CH2)2-、R2是H的式(Ia)化合物； 其中R1是甲醯基氨基、A是-(CH2)2-、R2是H的式(Ia)化合物； Enant.A，其中R1是羥基、A是-(CH2)2-、R2是苯基甲基的式(Ia)化合物； Enant.B，其中R1是羥基、A是-(CH2)2-、R2是苯基甲基的式(Ia)化合物； 其中R1是苯基氨羰基、A是-(CH2)2-、R2是H的式(Ia)化合物； 其中R1是苯基氨羰基、A是-(CH2)2-、R2是H的式(Ia)化合物； Enant.A，其中R1是羥基、A是-(CH2)2-、R2是吡啶-3-基甲基的式(Ia)化合物； Enant.B，其中R1是羥基、A是-(CH2)2-、R2是吡啶-3-基甲基的式(Ia)化合物； Enant.A，其中R1是羥基、A是-(CH2)2-、R2是甲基的式(Ia)化合物； Enant.B，其中R1是羥基、A是-(CH2)2-、R2是甲基的式(Ia)化合物； Enant.A，其中R1是苯基甲基氨羰基、A是-(CH2)2-、R2是H的式(Ia)化合物； Enant.B，其中R1是苯基甲基氨羰基、A是-(CH2)2-、R2是H的式(Ia)化合物； Enant.A，其中R1是苯乙基氨羰基、A是-(CH2)2-、R2是H的式(Ia)化合物； Enant.B，其中R1是苯乙基氨羰基、A是-(CH2)2-、R2是H的式(Ia)化合物； Enant.B，其中R1是羥基、A是-(CH2)2-、R2是呋喃-3-基甲基的式(Ia)化合物； Enant.A，其中R1是羥基、A是-(CH2)2-、R2是呋喃-3-基甲基的式(Ia)化合物； Enant.A，其中R1是羥基、A是-(CH2)2-、R2是吡啶-2-基甲基的式(Ia)化合物； Enant.B，其中R1是羥基、A是-(CH2)2-、R2是吡啶-2-基甲基的式(Ia)化合物； 其中R1是4-氯代-苯基氨基、A是-(CH2)2-、R2是H的式(Ia)化合物； 其中R1是吡啶-3-基氨基、A是-(CH2)2-、R2是H的式(Ia)化合物；和 其中R1是苯基氨基、A是-(CH2)2-、R2是H的式(Ia)化合物。
本發明的另一個實施方案涉及包含式(Ib)化合物的組合物
式(Ib) 選自 其中R1是氨羰基、A是-(CH2)2-、R2是H的式(Ib)化合物；和 其中R1是氨羰基、A是-(CH2)2-、R2是三氟甲基羰基的式(Ib)化合物。
本發明的另一個實施方案是包含式(I)化合物右旋對映體的組合物，其中所述組合物基本不含所述化合物的左旋異構體。在本文中，基本不含意指少於25％、優選少於10％、更優選少於5％、甚至更優選少於2％、甚至更優選少於1％左旋異構體，如下計算。

本發明的另一個實施方案是包含式(I)化合物左旋對映體的組合物，其中所述組合物基本不含所述化合物的右旋異構體。在本文中，基本不含意指少於25％、優選少於10％、更優選少於5％、甚至更優選少於2％、甚至更優選少於1％右旋異構體，如下計算。

本發明化合物還可採用藥學上可接受的鹽的形式存在。用作藥物時，本發明化合物的鹽指無毒性「藥學上可接受的鹽」(Ref InternationalJ.Pharm.，1986，33，201-217；J.Pharm.Sci.，1997(Jan)，66，1，1)。然而，可將本領域熟知的其它鹽用於製備本發明化合物或其藥學上可接受的鹽。代表性有機或無機酸包括但不限於鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、枸櫞酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、羥乙磺酸、苯磺酸、草酸、撲酸、2-萘磺酸、對甲苯磺酸、環己烷氨基磺酸、水楊酸、糖精酸或三氟乙酸。代表性有機或無機鹼包括但不限於鹼性或陽離子鹽如苄星、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普魯卡因、鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅。
本發明化合物的前藥包括在本發明的範圍內。一般而言，此類前藥將是所述化合物的功能性衍生物，很容易在體內轉化為所需化合物。因此，在本發明的治療方法中，術語「給藥」應包括用具體公開的化合物或者用沒有具體公開、但給予患者後在體內轉化為具體化合物的化合物治療各種疾病。選擇和製備合適的前藥衍生物的常規操作描述於例如，「Design of Prodrugs」，H.Bundgaard編輯，Elsevier，1985。代表性羥基前藥形式包括但不限於C1-4烷基醚、取代的C1-4烷基醚和C1-4烷基酯。
當本發明化合物具有至少一個手性中心時，它們可能因此作為對映體存在。當化合物具有兩個或多個手性中心時，它們可能另外作為非對映體存在。應理解所有此類異構體及其混合物都涵蓋在本發明的範圍之內。而且，一些化合物的晶形可能存在多形性，這預期包括在本發明內。此外，一些化合物可與水(即水合物)或普通有機溶劑形成溶劑合物，此類溶劑合物也意欲涵蓋在本發明的範圍之內。
當本發明化合物的製備過程中產生立體異構體混合物時，可用常規技術如製備層析將這些異構體分離。可將化合物製備成外消旋形式，或者通過對映特異性合成或通過拆分製備個別對映體。例如，可通過標準技術將化合物拆分為其組分對映體，如通過用旋光性酸如(-)-二-對甲苯醯-d-酒石酸和/或(+)-二-對甲苯醯-1-酒石酸形成鹽形成非對映體對，接著分步結晶產生游離鹼。還可通過形成非對映體酯或醯胺，然後層析分離除去手性助劑拆分化合物。或者，可用手性HPLC柱拆分化合物。
在製備本發明化合物的任何過程中，可能必須和/或需要保護任何相關分子上的敏感或反應性基團。這可通過常規保護基團的方法完成，如描述於Protective Groups in Organic Chemistry，J.F.W.McOmie編輯，Plenum Press，1973和T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective-Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991的方法。可用本領域已知的方法在方便的後續階段脫除保護基團。
即使本發明化合物(包括其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的溶劑合物)可單獨給藥，但通常將其與根據預期給藥途徑和標準藥用或獸醫實踐選擇的藥用載體、賦形劑或稀釋劑混合給藥。因此，本發明涉及包含式(I)化合物和一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥用和獸醫組合物。
例如，在本發明的藥用和獸醫組合物中，可將本發明化合物與任何合適的粘合劑、潤滑劑、懸浮劑、包衣劑和/或增溶劑混合。
每次可給予本發明化合物的單個片劑或膠囊劑或者適當時給予兩個或多個。還可以通過持續釋放製劑給予化合物。
或者，可將通式(I)的化合物通過吸入或者以栓劑或陰道環形式給藥，或者可將它們以洗劑、溶液、霜劑、軟膏劑或撲粉形式局部用藥。經皮給藥的備選方式是用皮膚貼劑。例如，可將它們摻入由聚乙二醇或液體石蠟的含水乳液組成的霜劑中。還可將它們以1-10％重量的濃度摻入由白蠟或白軟石蠟基質組成的軟膏劑內，可能需要此類穩定劑和防腐劑。
在一些應用時，優選將組合物以含賦形劑(如澱粉或乳糖)的片劑形式，或者以膠囊劑或胚珠形式(單獨或與賦形劑混合)，或者以酏劑、溶液或混懸液形式(含調味劑或著色劑)口服給藥。
組合物(以及單獨化合物)還可胃腸外(如海綿竇內、靜脈內、肌內或皮下)注射。在這種情況下，組合物將包含合適的載體或稀釋劑。
對於胃腸外給藥，優選使用無菌水溶液形式的組合物，所述溶液可包含其它物質如足夠鹽或單糖，使溶液與血液等滲。
對於含服或舌下給藥，可給予片劑或錠劑形式的組合物，所述形式可用常規方法配製。
再例如，根據常規製藥配料技術，通過使一種或多種化合物與藥用載體均勻混合，可製備包含一種或多種本文描述的本發明化合物為活性成分的藥用和獸醫組合物。根據所需給藥途徑(如口服、胃腸外)可採用各種形式的載體。因此對於液體口服製劑如混懸液、酏劑和溶液，合適的載體和添加劑包括水、二醇類、油脂、醇類、調味劑、防腐劑、穩定劑、著色劑等；對於固體口服製劑如散劑、膠囊劑和片劑，合適的載體和添加劑包括澱粉、糖、稀釋劑、粒化劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。還可將固體口服製劑用如糖的物質包衣或腸溶包衣，以便調節吸收的主要位置。對於胃腸外給藥，載體將通常由無菌水組成，可加入其它成分增加溶解度或防腐。還可用含水載體與適當添加劑製備注射用混懸液或溶液。
優選本發明化合物可每天單劑量給藥，或者總的日劑量可分為每天2、3或4次給藥。而且，可將本發明化合物通過局部使用合適的鼻內載體或者通過本領域技術人員熟知的透皮貼劑以鼻內形式給藥。以透皮遞藥系統的形式給藥時，劑量方案當然將是連續而不是間斷地給藥。
本領域技術人員還清楚本發明活性化合物或其藥用組合物的治療有效劑量將根據所需效應而改變。因此，很容易確定將給予的最佳劑量，所述劑量將根據所用具體化合物、給藥方式、製劑強度和疾病進展而改變。此外，與具體受治療患者有關的因素，包括患者年齡、體重、飲食和給藥時間，都需要將劑量調節至適當的治療水平。因此以上劑量是一般情況下的舉例。當然可存在更高或更低劑量的個別情況，這在本發明的範圍之內。
每當需要將本發明化合物作為鎮痛藥用於有需要的患者時，都可通過上述組合物和劑量方案或者通過本領域建立的那些組合物和劑量方案給予本發明化合物。
本發明還提供包含一個或多個容器的藥用或獸醫包裝或藥劑盒，所述容器裝有一種或多種本發明藥用和獸醫組合物的成分。任選附隨此類容器的可以是由管理藥物或生物製品的製造、使用或銷售的政府部門發出的通告，所述通告表示得到管理製造、使用或銷售人用藥的部門的批准。
通過給予鎮痛有效劑量，可將本發明化合物用於治療溫血動物如人的輕度至重度疼痛。對於普通(70kg)人，在每天約1-4次給藥的方案中，劑量範圍將為約0.1mg-約15,000mg，特別為約50mg-約3500mg，或者更特別為約100mg-約1000mg活性成分；但本領域技術人員清楚本發明活性化合物的治療有效量將隨受治療疼痛的類型而改變。
對於口服給藥，優選提供片劑形式的藥用組合物，所述片劑包含0.01、10.0、50.0、100、150、200、250和500毫克活性成分，根據症狀調節給予受治療患者的劑量。
意欲包括在本發明範圍之內的疼痛實例包括但不限於炎性疼痛、中樞介導性疼痛、外周介導性疼痛、內臟痛、結構或軟組織損傷相關性疼痛、進行性疾病相關性疼痛、神經性疼痛和急性疼痛(如由急性損傷、外傷或手術導致)和慢性疼痛(如頭痛和神經性疾病、中風後疾病、癌症和偏頭痛導致的頭痛)。
本發明化合物還可用作免疫抑制劑、抗炎劑、治療和預防神經和精神疾病(如抑鬱症和帕金森病)的藥物、治療泌尿生殖道疾病(如尿失禁和早洩)的藥物、治療藥物濫用和酗酒的藥物、治療胃炎和腹瀉的藥物、心血管藥物和心臟保護劑以及治療呼吸系統疾病的藥物。
本發明化合物還可用於治療由下列疾病導致的疼痛骨關節炎、類風溼性關節炎、纖維肌痛、偏頭痛、頭痛、牙痛、燒傷、曬傷、蛇 咬傷(特別是毒蛇咬傷)、蜘蛛咬傷、昆蟲螫傷、神經原性膀胱、良性前列腺肥大、間質性膀胱炎、鼻炎、接觸性皮炎/超敏反應、瘙癢、溼疹、咽炎、黏膜炎、腸炎、蜂窩織炎、灼痛、坐骨神經炎、下頜關節神經痛、末梢神經炎、多發性神經炎、殘肢痛、幻肢痛、術後腸梗阻、膽囊炎、乳房切除術後疼痛症候群、口腔神經性疼痛、夏科(Charcot)痛、反射性交感神經營養不良、格林巴利症候群、感覺異常性股痛、口腔燒灼症候群、皰疹後神經痛、三叉神經痛、叢集性頭痛、偏頭痛、周圍神經病、雙側周圍神經病、糖尿病性神經病變、帶狀皰疹後神經痛、三叉神經痛、視神經炎、發熱後神經炎、遊走性神經炎、節段性神經炎、貢博(Gombault)神經炎、神經元炎、頸臂神經痛、腦神經痛、膝狀節神經痛、舌咽神經痛、偏頭痛性神經痛、特發性神經痛、肋間神經痛、乳腺內神經痛、莫頓(Morton)神經痛、鼻睫神經痛、枕神經痛、紅斑性肢痛病、斯路德神經痛、脾顎(splenopalatine)神經痛、眶上神經痛、翼管神經痛、炎性腸病、腸易激症候群、竇性頭痛、緊張性頭痛、產程、分娩、經期痙攣和癌症。
關於本發明化合物在治療如上文列出的疾病或病症中的使用，可由本領域技術人員用已建立的動物模型確定治療有效劑量。對於普通(70kg)人，此類劑量可能落在約0.01mg-約15,000mg活性成分範圍內，每天給藥1-4次。
通用合成方法 可根據下文描述的通用合成方法合成本發明的代表性化合物，在以下流程中舉例說明。既然所述流程是舉例說明，所以不應將本發明視為限於表達的化學反應和條件。流程中使用的各種原料的製備在本發明技術人員的技能範圍之內。
流程1說明其中R1是OH的本發明化合物的製備。可按照類似方法製備其中R1是SH的化合物，用硫醚如其中R是甲基的甲基硫醚為原料。在階段1.1和1.2中，中間體1C和2由兩個通過連接基-Y-連接的官能化苯環組成，其中Y限定為氧或硫。一個苯環必須攜帶羧酸或羧酸前體，位於連接基-Y-的鄰位。
在流程1的階段1.1中，-Y-橋可由化合物1A和1B通過適當離去基團X的親核芳族置換構成，其中X是氟代、氯代、溴代、碘代等。然後用鹼金屬氫氧化物水解式1C化合物的R11酯(其中R11是C1-4烷基)得到式2化合物(階段1.2)。
流程1
R＝C1-4烷基或苄基 R11＝C1-4烷基 在階段1.3中，用例如BF3·Et2O-三氟乙酸酐或聚磷酸將式2化合物環醯化轉化為式3的酮。或者，例如用亞硫醯氯或草醯氯將式2化合物的酸官能度轉化為醯基氯，然後在路易士酸如氯化鋁的存在下進行Friedel-Crafts閉環，完成環化。
進行階段1.4時，將酮用適當取代的烯基官能度置換得到式4化合物。可通過在低價鈦試劑(如四氯化鈦加入鋅粉後得到的試劑)的存在下，使式3的酮與第二種適當的酮進行McMurray縮合完成該轉換。或者，可將適當取代的滷化鎂加入式3的酮內得到甲醇。用酸性試劑如甲酸、硫酸或三氟乙酸使此類甲醇脫水，得到式4化合物。
階段1.5包括用常規脫保護方法脫除式4化合物的R(其中R是C1-4烷基或苄基)。這種轉換可包括用試劑(如三滷化硼)使低級烷基醚脫烷基得到其相應的醇，或者用氫氣和過渡金屬催化劑(如鈀)通過氫化脫除苄基。在甲基硫醚的情況下，可通過用間氯過苯甲酸處理然後在三氟乙酸酐中加熱完成甲基硫醇的脫甲基。
如流程1顯示，式4和5化合物的氮原子可攜帶基團P。在它們是本發明的治療有效產物的情況下，該基團可以是烷基、烯基或芳烷基。基團P還可以是三氟甲基羰基、烷氧基羰基或芳烷氧基羰基。可脫除基團P得到游離胺6(階段1.6)。這種轉換可用某些酸性試劑如三氟乙酸、溴化氫或三甲基矽烷基碘進行。或者，當P是三氟甲基羰基時，可用鹼性試劑如醇溶劑中的碳酸鉀脫除P。可通過用氯甲酸烷酯(如氯甲酸乙酯或氯甲酸1-氯乙酯)處理，將攜帶容易解離的基團(如甲基、烯丙基或苄基)的式4和5化合物轉換為上述烷氧基羰基衍生物。
最後，如階段1.7顯示將式6的仲胺轉化為式(I)-1化合物。可在還原劑(如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化四甲基銨)存在下通過用羰基化合物還原性烷化進行這些轉換。或者，可將式6的胺用適當的烷化劑(如滷素-或甲苯磺酸酯-取代的烷基、烯基或芳烷基)和有機或無機鹼處理。
最後，還可通過顛倒階段1.5和階段1.6的順序完成式4化合物向式(I)-1化合物的轉換。在這種情況下，通過上文描述的方法在脫除R之前脫除基團P。
流程2說明其中R1不是羥基或巰基的本發明化合物的製備。可將式5化合物用N，N-雙(三氟甲基磺醯基)苯胺或類似試劑處理轉化為其三氟甲磺酸酯，得到式2A化合物。在鈀催化劑的存在下用氰化物源如氰化鋅處理三氟甲磺酸酯得到式2B化合物，接著可將式2B化合物在過氧化氫的存在下用氫氧根陰離子水解，得到其中R1是氨羰基的式(I)-2化合物。
流程2
式2B化合物的氰基也是本發明其它R1取代基的前體。例如，可在鹼(如叔胺)的存在下用氫氧化銨處理式2B化合物，得到式(I)-3的羥基 脒基化合物。
同樣，可將式5化合物用氨基合成子處理，其中合成子是通過可靠的反應或反應順序與一些其它結構單位相關的合成等同物或官能團。氨基合成子的實例包括但不限於二苯甲酮亞胺。可在鹼性條件下在適當鈀催化劑的存在下使用二苯甲酮亞胺，用氫氧化銨處理後，得到式3A化合物。可將苯胺用乙酸甲酸酐甲醯化得到式(I)-4化合物，接著用本文描述的方法脫除P。可用Lawesson′s試劑將含羰基的R1取代基轉化為其相應的硫代羰基類似物。
流程3
可將式2A化合物用C6-10芳胺和無機鹼(如碳酸銫)進行鈀催化的胺化製備其中R1是C6-10芳基氨基的化合物。
通過與適當試劑(如硫氰酸鉀)反應，可將式3A的苯胺轉化為相應的式(I)-5氨基噻唑。
流程4
流程5說明其中R1是羧醯胺的本發明化合物的製備。在階段5.1中，可通過適當離去基團X2(其中X2是氟代、氯代、溴代、碘代等)的親核芳族置換，用化合物5A(其中X1是溴代或氯代取代基)和5B構成-Y-橋。由此獲得的中間體5C由兩個通過氧或硫連接基-Y-連接的官能化苯環組成。一個苯環必須攜帶羧醯胺前體如腈或羧酸，位於連接基-Y-的鄰位，另一個苯環必須攜帶滷素如溴(本文用X1表示)，位於-YH的鄰位，該滷素以後可轉化為羧醯胺。然後在鹼金屬氫氧化物的存在下水解式5C化合物的腈(階段5.2)得到式5D化合物。
流程5
可用例如BF3·Et2O-三氟乙酸酐或聚磷酸，按照上文階段1.3的描述，將5D型化合物轉化為5E型化合物。或者，例如用亞硫醯氯或草醯氯將式5D化合物的酸官能度轉化為醯基氯，然後在路易士酸如氯化鋁的存在下進行Friedel-Crafts閉環，完成環化。
為了實施階段5.3，將滷素X1轉化為羧醯胺，其中Ra和Rb各自是氫或C1-4烷基。可用一氧化碳、脂族醇、三烷基胺和鈀催化劑(如雙(三苯基膦)二氯化鈀(II))通過烷氧基羰基化將滷素X1轉化為酯。接著，可將由此得到的酯水解為羧酸，分別與氨、伯胺或仲胺偶合得到伯醯胺、仲醯胺或叔醯胺。或者，可使用醯基氯如亞硫醯氯、草醯氯等，接著在鹼金屬氫氧化物的存在下用氨或胺進行Schotten-Baumann反應，將羧酸轉化為醯胺。或者，可通過氨基二甲基鋁(dimethylaluminumamide)的反應將酯直接轉化為醯胺。最後，可用氰基置換滷素X1，然後可水解為相應的醯胺或酸。
可通過實施流程1描述的階段1.4、1.6和1.7將式5F化合物轉化為式(I)-5化合物。
流程6
流程6說明其中R1是C6-10芳基氨基或吡啶基氨基的本發明化合物的製備(R1A是C6-10芳基或吡啶基)。在階段6.1中，可通過如上文限定的適當離去基團X2的親核芳族置換用化合物6A和6B構成-Y-橋。由此得到的中間體6C由兩個通過氧或硫連接基-Y-連接的官能化苯環組成。一個苯環必須攜帶胺的前體如硝基(位於連接基-Y-的鄰位)和羧酸或等同物如腈(也位於連接基-Y-的鄰位)。
可用例如BF3·Et2O-三氟乙酸酐或聚磷酸，按照上文階段1.3的描述，將式6C化合物轉化為式6D化合物。或者，例如用亞硫醯氯或草醯氯將式6C化合物的酸官能度轉化為醯基氯，然後在路易士酸如氯化鋁的存在下進行Friedel-Crafts閉環完成環化。
可在鈀金屬的存在下，用標準氫化條件通過將硝基催化性還原為相應的胺，將式6D化合物轉化為式6E化合物。可在合適的催化劑(如Pd2(dba)3等)、合適的配基(如Xanthphos等)和鹼(如叔丁醇鉀或碳酸銫)的存在下，通過用芳基滷或吡啶基滷進行過渡金屬介導的偶合反應插接R1A取代基。
可通過實施流程1描述的階段1.4、1.6和1.7將式6F化合物轉化為式(I)-6化合物。
可在階段1.4-1.7之後通過手性固定相層析將手性的式(I)化合物分離為其對映體。或者，可通過與手性酸混合將本發明的鹼性化合物轉化為非對映體鹽，並通過分步結晶拆分為其對映體。
通常優選將每個加工步驟各自的產物與反應混合物的其它組分分離，純化後作為原料用於下一步。分離技術通常包括蒸發、提取、沉澱和過濾。純化技術通常包括柱層析(Still，W.C.等，J.Org.Chem.1978，43，2921)、薄層層析、結晶和蒸餾。用分光計、光譜儀和包括核磁共振(NMR)、質譜(MS)、圓二色譜(CD)和液相層析(HPLC)的分析法確認終產物、中間體和原料的結構。在描述本發明化合物的製備時，乙醚、四氫呋喃和二烷是醚溶劑的常用實例；苯、甲苯、己烷和庚烷是典型烴溶劑，二氯甲烷和二氯乙烷是代表性滷代烴溶劑。在離析產物為酸加成鹽的情況下，可通過本領域已知的技術得到游離鹼。在離析產物為酸加成鹽的情況下，該鹽可包含一當量或多當量的酸。可用手性HPLC分離本發明化合物的對映體。用Jasco J-710分光旋光計產生CD譜。具體條件如下比色皿長度0.1cm；濃度0.238M/甲醇)；溫度25℃；Ch2-模式HT電壓；範圍350-200nm；帶寬1.0nm；敏感度20mdeg；解析度0.2nm；反應2sec；速度100nm/min；累積2scans。
可根據上文描述的通用合成方法合成本發明的代表性化合物，在接著的流程中更具體地舉例說明。既然所述流程是舉例說明，所以不應將本發明視為限於表達的化學反應和條件。用於流程中的各種原料的製備為本領域技術人員熟知。
縮寫 CD＝圓二色譜 DMF＝N，N-二甲基甲醯胺 dppf＝二苯基膦二茂鐵 h/hr＝小時 Me＝甲基 min＝分鐘 PPA＝聚磷酸 t-Boc＝叔丁氧基羰基 TFA＝三氟乙酸 THF＝四氫呋喃 實施例 實施例A
操作1 2-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸，1a 將四(乙腈)銅(I)六氟磷酸鹽(4.62g，12.4mmol)、碳酸銫(32g，98mmol)、2-溴苯甲酸(10g，49.7mmol)和2-甲氧基苯酚(6.17g，49.7mmol)合併在甲苯(100mL)中，將混合物加熱回流15小時。加入乙酸乙酯(200mL)和1N HCl(200mL)，分離有機層。將有機層經MgSO4乾燥、過濾和蒸發，得到16.8g化合物1a。殘留物不需再純化即可使用。MSm/z(M-H)-243.1。
操作2 4-甲氧基-呫噸-9-酮，2a 在0℃向2-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸(16.8g，68.8mmol)在二氯甲烷(100mL)中的混懸液內滴加三氟乙酸酐(12.7mL，89.4mmol)，在0℃將反應物攪拌30分鐘。此時滴加三氟化硼乙醚絡合物(1.29mL，10.3mmol)。在室溫下將反應物攪拌過夜，傾入H2O中，用鹽水洗滌。將有機相用MgSO4乾燥、過濾和濃縮，得到12.4g(54.8mmol)化合物2a。
操作3 4-羥基-呫噸-9-酮，3a 在0℃向4-甲氧基-呫噸-9-酮(12g，53mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液內加入1 M三溴化硼的二氯甲烷(160mL，160mmol)溶液，在室溫下將混合物攪拌2小時。將反應物緩慢傾入氨水/甲醇溶液(2M)內。減壓濃縮反應物，使所得殘留物分配在1N HCl和二氯甲烷之間。將有機相分離，用MgSO4乾燥，過濾和蒸發，得到7.5g化合物3a，不需再純化。MS m/z(M-H)-243.1。
操作4 2，2，2-三氟代-1-[3-(4-羥基-呫噸-9-亞基)-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基]-乙酮，4a 在5℃和氬氣下將鋅金屬粉(16.9g，259mmol)在THF(150mL)中的混懸液用四氯化鈦(IV)(14.3mL，130mmol)滴加處理。使反應物回流2小時。停止加熱，加入4-羥基-呫噸-9-酮(6.92g，46mmol)和N-三氟乙醯基-降託品酮(7.18g，32.5mol)。使反應物再回流2小時。將反應物冷卻，過濾和蒸發。使殘留物分配在氯仿乙酸乙酯與1N HCl中。將有機相分離，用MgSO4乾燥，過濾和蒸發，得到13.22g化合物4a。MS m/z＝402.0(MH+)。
操作5 9-(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-4-醇，Cpd 2 將碳酸鉀(7.21g，52mmol)加入化合物4a(7.27g，18mmol)在甲醇(60mL)中的溶液內，將反應物攪拌過夜。過濾反應物，然後加入離子交換樹脂(100g，AG 50W-X210)，將反應物攪拌1小時。將樹脂過濾收集，先後用水(50mL)和甲醇(50mL)洗滌。然後將樹脂用氨水/甲醇(2M，500mL)處理1小時，接著再過濾收集。將濾液減壓濃縮，得到化合物2(2.1g)。
操作6 9-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-4-醇，Cpd25 將一部分9-(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-4-醇三氟乙酸鹽(0.10g，0.23mmol)、3-呋喃甲醛(0.025g，0.26mmol)、三乙胺(0.036g，0.35mmol，Aldrich)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.065g，0.30mmol)在THF(4mL)中攪拌過夜。蒸發溶劑，使殘留物溶於甲醇(3mL)和1N含水HCl(1mL)中。將該溶液注入製備反相HPLC上。將適當的部分冷凍乾燥，得到9-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-4-醇(0.046g，0.11mmol，50％產率，MH+386.17)。
實施例B
操作7 三氟甲磺酸9-[8-(2，2，2-三氟乙醯基)-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-亞基]-9H-呫噸-4-基酯，1b 可使2，2，2-三氟代-1-[3-(4-羥基-呫噸-9-亞基)-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基]-乙酮溶於二氯甲烷(0.1M-2 M溶液)中，冷卻至0℃，可滴加三氟甲磺酸酐(1.0-1.5當量)和三乙胺(1.0-2當量)。可在0℃至室溫下將溶液攪拌1-5小時。水處理後，用合適的乾燥劑如硫酸鈉或硫酸鎂乾燥，蒸發溶劑，可得到化合物1b。
操作8 9-[8-(2，2，2-三氟乙醯基)-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-亞基]-9H-呫噸-4-甲腈，2b 可將三氟甲磺酸9-[8-(2，2，2-三氟乙醯基)-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-亞基]-9H-呫噸-4-基酯在脫氧溶劑如二甲基甲醯胺(0.5-2M溶液)中的溶液用催化量鈀催化劑如四(三苯基膦)鈀(0.01-0.1當量)和氰化物源如氰化鋅(1.5-3當量)處理。在氬氣氣氛下將混合物加熱至100℃-150℃1-5小時。冷卻後，使混合物分配在飽和碳酸氫鈉溶液與有機溶劑如乙酸乙酯之間。可將有機相分離，用適當的乾燥劑如硫酸鈉乾燥，過濾和蒸發。可將殘留物用有機溶劑混合物經矽膠純化或者通過反相層析純化，得到化合物2b。
操作9 9-(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-4-羧酸醯胺，Cpd 3 可使9-[8-(2，2，2-三氟乙醯基)-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-亞基]-9H-呫噸-4-甲腈溶於醇溶劑如甲醇(0.05-1M)中，用濃氫氧化鉀溶液(20-30％)和催化量(2-5滴)過氧化氫溶液處理。可將混合物加熱回流1-6小時。冷卻後，可用有機溶劑如乙酸乙酯提取溶液。可將有機相用合適的乾燥劑如碳酸鉀乾燥，過濾和蒸發。可用反相柱層析純化粗產物，得到化合物3。
9-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-4-羧酸醯胺，3b 按照操作6，用9-(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-4-羧酸醯胺代替9-(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-4-醇，用2-吡啶基甲醛代替3-呋喃甲醛，可得到化合物3b。
實施例C
操作10 1-{3-[4-(二苯亞甲基-氨基)-呫噸-9-亞基]-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基}-2，2，2-三氟乙酮，1c 在氬氣氣氛下，可將三氟甲磺酸9-[8-(2，2，2-三氟乙醯基)-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-4-基酯在THF(0.1-1M溶液)中的溶液用催化量鈀催化劑如乙酸鈀(0.01-0.05當量)、BINAP(0.01-0.05當量)、二苯甲酮亞胺(1.05-1.5當量)和碳酸銫(1.2-2當量)處理。可將混合物加熱至回流10-24小時。蒸發除去溶劑後，可使殘留物吸收在滷代溶劑如二氯甲烷中，將溶液用水洗滌，經合適的乾燥劑如硫酸鎂乾燥，過濾和濃縮。可用柱層析純化殘留物，得到化合物1c。
操作11 9-(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-4-基胺，2c 可將1-{3-[4-(二苯亞甲基-氨基)-呫噸-9-亞基]-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基)-2，2，2-三氟乙酮在甲醇(0.1-1 M溶液)中的溶液用乙酸鈉(2-4當量)和鹽酸羥胺(1-3當量)處理，在室溫下攪拌1-4天。可加入氫氧化鈉鹼化溶液，在室溫下將溶液攪拌1-5小時。可加入二氯甲烷和水，分離有機層。用合適的乾燥劑如碳酸鉀乾燥後，過濾和蒸發，可將殘留物用反相柱層析純化，得到化合物2c。
操作12 9-(8-苄基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-4-基胺，3c 按照操作6，用9-(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-4-基胺代替9-(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-4-醇，用苯甲醛代替3-呋喃甲醛，可得到化合物3c。
操作13 N-[9-(8-苄基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-4-基]-甲醯胺，4c 在0℃將等摩爾量的乙酸酐和甲酸合併，加熱至50-60℃2小時，得到乙酸甲酸酐。可將混合物冷卻至0℃以下，加入9-(8-苄基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-4-基胺。在0℃攪拌15分鐘-2小時後，可蒸發混合物，得到化合物4c。
實施例D
操作14 2，2，2-三氟代-1-[3-(4-苯基氨基-呫噸-9-亞基)-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基]-乙酮，1d 在氬氣氣氛下，可將三氟甲磺酸9-[8-(2，2，2-三氟乙醯基)-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-4-基]酯在甲苯(0.1-2 M溶液)中的溶液用催化量鈀催化劑如Pd2(dba)3(0.01-0.1當量)、DPPF(0.1-0.3當量)、苯胺(2-5當量)、叔丁醇鈉(1.2-2當量)處理。可將混合物加熱至80℃1-10小時。過濾和蒸發除去溶劑後，可使殘留物吸收在滷代溶劑如二氯甲烷中，可將溶液用水洗滌，經合適的乾燥劑如硫酸鎂乾燥，過濾和濃縮。可通過柱層析純化殘留物，得到化合物1d。
[9-(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-4-基]-苯基胺，2d 按照操作5，用2，2，2-三氟代-1-[3-(4-苯基氨基-呫噸-9-亞基)-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基]-乙酮代替9-(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-4-醇，可得到化合物2d。
9-(8-呋喃-2-基甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-4-基]-苯基胺，3d 按照操作6，用[9-(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-4-基]-苯基胺代替9-(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-4-醇，用2-呋喃甲醛代替3-呋喃甲醛，可得到化合物3d。
實施例E
操作15 9-[8-(2，2，2-三氟乙醯基)-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-亞基]-9H-呫噸-4-羧酸甲酯，1e 可將三氟甲磺酸9-[8-(2，2，2-三氟乙醯基)-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-亞基]-9H-呫噸-4-基酯在脫氧DMSO(0.1-1M溶液)中的溶液用催化量鈀催化劑如Pd(OAc)2(0.01-0.1當量)、雙(二苯基膦)乙烷(0.01-0.1當量)、甲醇(100-1000當量)、三乙胺(1.1-2當量)處理，通過將CO氣體通入溶液內鼓泡用CO吹掃5分鐘。可將混合物加熱至80℃1-10小時。冷卻後，可使混合物分配在等量水和有機溶劑如乙酸乙酯之間。可將有機層分離，用適當的乾燥劑如硫酸鎂乾燥，過濾和蒸發。可通過柱層析純化殘留物，得到化合物1e。
操作16 [9-(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-4-基]-甲醇，2e 可在-78℃將9-[8-(2，2，2-三氟乙醯基)-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-亞基]-9H-呫噸-4-羧酸甲酯在二氯甲烷(0.001-1M溶液)中的溶液用二異丁基氫化鋁(1M/環己烷；2-10當量)處理，讓混合物緩慢溫熱至0℃。在該溫度下攪拌1-5小時後，可加入Rochelle′s鹽的水溶液。將混合物用適當的有機溶劑如乙酸乙酯提取，用合適的乾燥劑如碳酸鉀乾燥有機層。過濾和蒸發後，可將殘留物通過反相柱層析純化，得到化合物2e。
[9-(8-呋喃-2-基甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-4-基]-甲醇，3e 按照操作6，用[9-(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-4-基]-甲醇代替9-(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-4-醇，用2-呋喃甲醛代替3-呋喃甲醛，可得到化合物3e。
實施例F
操作17 N-羥基-9-[8-(2，2，2-三氟代-乙醯基)-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-亞基]-9H-呫噸-4-甲脒，1f 可將9-[8-(2，2，2-三氟乙醯基)-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-亞基]-9H-呫噸-4-甲腈在乙醇(0.1-2M溶液)中的溶液用鹽酸羥胺(1-2當量)和三乙胺(2-3當量)處理，加熱至回流1-10小時。冷卻後，減壓蒸發混合物，可使殘留物分配在等量水與有機溶劑如乙酸乙酯之間。可將有機層分離，經合適的乾燥劑如硫酸鎂乾燥，過濾和蒸發。可將殘留物通過柱層析純化，得到化合物1f。
9-(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-N-羥基-9H-呫噸-4-甲脒，2f 按照操作5，用N-羥基-9-[8-(2，2，2-三氟代-乙醯基)-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-亞基]-9H-呫噸-4-甲脒代替9-(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-4-醇，可得到化合物2f。
9-(8-呋喃-2-基甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-N-羥基-9H-呫噸-4-甲脒，3f 按照操作6，用9-(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-N-羥基-9H-呫噸-4-甲脒代替9-(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-4-醇，用2-呋喃甲醛代替3-呋喃甲醛，可得到化合物3f。
實施例G
操作18 N-羥基-9-[8-(2，2，2-三氟代-乙醯基)-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-亞基]-9H-呫噸-4-甲脒，1g 向9-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-4-羧酸醯胺在甲苯(0.05-1M溶液)中的溶液內，可加入Lawesson′s試劑(1.2-2當量)，將混合物在微波爐中照射5-20分鐘。可將有機溶劑加入冷卻的混合物內，用等量的水洗滌溶液。將有機層分離，用合適的乾燥劑如硫酸鈉乾燥，過濾和蒸發。可將殘留物通過反相柱層析純化，得到化合物1g。
實施例H
操作19 6-(8-苄基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-6H-11-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-環戊二烯並[a]蒽-2-基胺，1h 可將硫氰酸鉀(2當量)加入9-(8-苄基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-4-基胺的冰乙酸溶液(0.1-1M溶液)內。向其中緩慢加入溴(1當量)的冰乙酸溶液(0.5-2M溶液)，可將所得混合物在室溫下攪拌1-4小時。將溶液用氫氧化鈉溶液(5-20％)鹼化，用合適的有機溶劑如乙酸乙酯提取。可將有機層分離，經硫酸鈉乾燥，過濾和蒸發。可將殘留物通過柱層析純化，得到化合物1h。
實施例I 通過手性分離外消旋物得到本文表1的對映體5和6。用庚烷/甲醇/乙醇(80/10/10)的等度混合物為洗脫劑，在製備Daicel ChiralpakAD柱(三-(3，5-二甲基苯基氨基甲酸直鏈澱粉，塗在20μm矽膠上；500克；5cm ID；41cm長)上進行手性分離。用220nm波長監測分析物。通過分別使化合物5和6脫保護得到化合物8和9。
實施例J
操作20 2-(2-溴苯氧基)-苄腈，1j 將碳酸鉀(7.16g，51.7mmol)加入2-溴苯酚(6.0mL，51.7mmol)在DMF(80mL)中的溶液內，在室溫下讓混合物攪拌10分鐘。加入2-氟苄腈(5.62mL，82.6mmol)，將混合物加熱至100℃40小時。讓混合物冷卻至室溫，傾至冰上，過濾，用水洗滌並乾燥，得到13.0g(91.7％)標題化合物2-(2-溴苯氧基)-苄腈1j。
操作21 2-(2-溴苯氧基)-苯甲酸，2j 向化合物2-(2-溴苯氧基)-苄腈1j(12.8g，46.7mmol)的乙醇(150mL)溶液內加入3N氫氧化鈉溶液(15mL)，將混合物加熱回流16小時。讓混合物冷卻至室溫並蒸發。將殘留物用水稀釋，滴加濃鹽酸直至混合物呈酸性。將固體過濾分離，用水洗滌並乾燥，得到12.8g(93.5％)標題化合物2j。
操作22 4-溴代-呫噸-9-酮，3j 向2-(2-溴苯氧基)-苯甲酸2j(11.8g，40.3mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液內加入三氟乙酸酐(6.3mL，44.6mmol)，在室溫下將混合物攪拌30分鐘。加入三氟化硼醚絡合物(0.51mL，4.03mmol)，在室溫下將混合物攪拌2小時。用冰浴冷卻混合物，在劇烈攪拌下加入3N氫氧化鈉溶液(100mL)。將有機層分離，用水和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾和蒸發。用二氯甲烷為洗脫劑將殘留物經矽膠純化。將所需部分收集，蒸發得到10.18g(91.8％)標題化合物3j。
操作23 9-氧代-9H-呫噸-4-羧酸甲酯，4j 向4-溴代-呫噸-9-酮3j(10g，36.35mmol)和三乙胺(15.2mL，109mmol)在二甲基甲醯胺(80mL)和甲醇(940mL)混合物中的溶液內加入PdCl2(dppf)·CH2Cl2(3g，3mmol)，用一氧化碳鼓泡(sparge)。在80℃將混合物加熱2天，傾入水中，過濾收集固體。將固體用水洗滌，風乾，溶於二氯甲烷中。將溶液過濾，經硫酸鎂乾燥，過濾和蒸發。將殘留物用快速柱層析純化(洗脫劑梯度0.2％→3％甲醇/二氯甲烷)，得到8.0g(86.6％)標題化合物4j。
操作24 9-氧代-9H-呫噸-4-羧酸，5j 向9-氧代-9H-呫噸-4-羧酸甲酯4j(2.0g，7.87mmol)在甲醇(30mL)中的混懸液內加入3N氫氧化鈉溶液(3.2mL)，將混合物加熱回流2小時。蒸發溶劑，使殘留物溶於水(50mL)中。將溶液過濾，用濃鹽酸酸化，形成沉澱物。將固體過濾分離，用水洗滌並風乾，得到1.9g(quant.)標題化合物5j。
操作25 9-氧代-9H-呫噸-4-羧酸醯胺，6j 向9-氧代-9H-呫噸-4-羧酸5j(1.84g，7.66mmol)在二甲基甲醯胺(20mL)中的溶液內加入N，N-二異丙基-N-乙胺(1.74mmol，9.96mmol)和O-(苯並三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基-脲六氟磷酸鹽(2.9g，7.66mmol)。在室溫下將混合物攪拌30分鐘，加入氫氧化銨(2mL)。將混合物攪拌3小時，傾至冰上，過濾收集固體。將固體用水洗滌並風乾，得到1.78g(97.2％)標題化合物6j。
9-[8-(2，2，2-三氟乙醯基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-亞基]-9H-呫噸-4-羧酸醯胺，7j 通過改編操作4描述的方法，用化合物6j代替化合物3a，得到標題化合物7j。
9-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-4-羧酸醯胺，Cpd 3 通過改編操作5描述的方法，用化合物7j代替化合物4a，得到呈TFA鹽的標題化合物3。
9-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-4-羧酸醯胺， Cpd 4 通過改編操作6描述的方法，用9-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-4-羧酸醯胺代替化合物2的三氟乙酸鹽，得到呈TFA鹽的標題化合物4。
操作26 (+)-9-[8-(2，2，2-三氟乙醯基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-亞基]-9H-呫噸-4-羧酸醯胺(Cpd 36) 和 (-)-9-[8-(2，2，2-三氟乙醯基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-亞基]-9H-呫噸-4-羧酸醯胺(Cpd 38) 用己烷/甲醇/乙醇(50/25/25)為洗脫劑，在製備chiralpak AD柱(500克20微米材料，5×41cm)上分離本文表1中化合物7f的(+)和(-)對映體(Cpds 36和38)。用220nm波長監測分析物。分析操作時，用相同柱材料(chiralpak AD，4.6×50mm)和相同溶劑，但溶劑比例為80/10/10。
Enant(A)-9-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-4-羧酸醯胺，Cpd37 通過改編操作5描述的方法，用(+)-9-[8-(2，2，2-三氟乙醯基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-亞基]-9H-呫噸-4-羧酸醯胺36代替2，2，2-三氟代-1-[3-(4-羥基呫噸-9-亞基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-乙酮4a，得到呈TFA鹽的標題化合物37。
Enant(B)9-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-4-羧酸醯胺，Cpd39 通過改編操作5描述的方法，用(-)-9-[8-(2，2，2-三氟乙醯基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-亞基]-9H-呫噸-4-羧酸醯胺38代替2，2，2-三氟代-1-[3-(4-羥基呫噸-9-亞基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-乙酮4a，得到呈TFA鹽的標題化合物39。
實施例K
3-硝基-2-苯氧基-苯甲酸，1k 通過改編操作1描述的方法，用2-氯代-3-硝基苯甲酸代替2-溴苯甲酸，用苯酚代替2-甲氧基苯酚，得到標題化合物1k。
操作27 4-硝基呫噸-9-酮，2k 將3-硝基-2-苯氧基-苯甲酸1k(7.1g，27.4mmol)和聚磷酸(140g)的混合物加熱至120℃4小時。讓混合物冷卻至55℃，傾至冰上。將混合物攪拌16小時，過濾收集固體，得到5.1g(78.5％)標題化合物4-硝基呫噸-9-酮2k。
操作28 4-氨基呫噸-9-酮，3k 使4-硝基呫噸-9-酮2k(4.5g，18.7mmol)和10％鈀/碳(200mg)在乙醇(70mL)中的混合物氫化(氫氣壓55 psi)16小時。過濾除去催化劑，蒸發溶劑，得到3.5g(89％)標題化合物4-氨基呫噸-9-酮3k。
1-[3-(4-氨基-呫噸-9-亞基)-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基]-2，2，2-三氟代-乙酮，4k 通過改編操作4描述的方法，用化合物3k代替化合物3a，得到標題化合物4k。
操作29 N-{9-[8-(2，2，2-三氟代-乙醯基)-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-亞基]-9H-呫噸-4-基}-甲醯胺，5k 向燒瓶內裝入乙酸酐(4mL)，用冰浴冷卻反應物。冷卻後，加入甲酸(2mL)，將混合物加熱至50℃15分鐘，然後冷卻至室溫。冷卻後，將所得溶液(0.6mL)加入化合物4k(0.300g，6.0mmol)在THF(2mL)中的冰浴冷卻的溶液內，將反應物加熱至50℃1小時。使混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷稀釋，將有機相依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。將有機相經MgSO4乾燥，過濾和濃縮，得到0.42g標題化合物5k。
操作30 N-[9-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-4-基]-甲醯胺，Cpd 44 將化合物5k(0.42g，0.98mmol)加入MeOH(10mL)內，加入K2CO3(1g)。在室溫下將混合物攪拌3小時。然後，真空過濾收集固體。真空濃縮所得濾液。將水加入所得殘留物中，將混合物攪拌30分鐘。將固體真空過濾收集，用反相HPLC純化，得到標題化合物44(159mg，37％)。
9-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-4-基胺，Cpd 41 通過改編操作4和5描述的方法，用4-氨基呫噸-9-酮3k代替操作4中的4-羥基-呫噸-9-酮3a，得到標題化合物41。
實施例L
1-[3-(4-氨基呫噸-9-亞基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-2，2，2-三氟代-乙酮，1l 通過改編操作4描述的方法，用4-氨基呫噸-9-酮3k代替4-羥基-呫噸-9-酮3a，得到標題化合物1l。
操作31 [9-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-4-基]-吡啶-3-基-胺，Cpd 62 向1-[3-(4-氨基呫噸-9-亞基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-2，2，2-三氟代-乙酮1l(100mg，0.25mmol)在二烷(6mL)中的溶液內加入3-溴吡啶(0.05mL，0.5mmol)、1M叔丁醇鉀/四氫呋喃(1.2mL，1.2mmol)、Pd2(dba)3(9mg，0.0125mmol)和Xanthphos(4.5mg，0.0125mmol)。將混合物在120℃微波反應器內照射30分鐘。讓混合物冷卻至室溫，加入水，用乙酸乙酯提取混合物。將有機相分離，經Na2SO4乾燥，過濾和蒸發。將殘留物通過反相層析純化，得到呈TFA鹽的15mg(12％)標題化合物62。
[9-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-4-基]-苯基胺，Cpd 64 通過改編操作31描述的方法，用溴苯代替3-溴吡啶，得到標題化合物64。
[9-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-4-基]-(4-氯苯基)-胺，Cpd 61 通過改編操作31、4和5描述的方法，用4-氯溴苯代替3-溴吡啶，用碳酸銫代替叔丁醇鉀(操作30)，得到標題化合物61。
實施例M
9-[8-(2，2，2-三氟乙醯基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-亞基]-9H-呫噸-4-羧酸甲酯，Cpd 7 通過改編操作4描述的方法，用9-氧代-9H-呫噸-4-羧酸甲酯4j代替4-羥基-呫噸-9-酮3a，得到標題化合物7。
操作32 3-(4-羧基呫噸-9-亞基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯，1m 向化合物7(2.2g，4.96mmol)在二烷(25mL)中的溶液內加入3N氫氧化鈉溶液(3.5mL)，使混合物加熱回流3小時。加入另外3N氫氧化鈉溶液(3.5mL)，使混合物加熱回流16小時。讓混合物冷卻至室溫，加入Boc-酐(3.24g，14.9mmol)。在室溫下將混合物攪拌24小時，蒸發溶劑，使殘留物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機相分離，經硫酸鈉乾燥，過濾和蒸發。殘留物不需再純化即可使用。
3-[4-(2-二甲基氨基乙基氨基甲醯基)-呫噸-9-亞基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯，2m 通過改編操作25描述的方法，用3-(4-羧基呫噸-9-亞基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯1m代替9-氧代-9H-呫噸-4-羧酸5j，用N，N-二甲基氨基乙胺代替氫氧化銨，得到標題化合物2m。
操作339-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-4-羧酸(2-二甲基氨基乙基)-醯胺，Cpd 15 在室溫下用三氟乙酸∶水的95∶5混合物處理化合物2m，將混合物冷凍乾燥，得到呈TFA鹽的標題化合物15。
9-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-4-羧酸苯乙基-醯胺，Cpd 14 通過改編操作25和33描述的方法，用3-(4-羧基呫噸-9-亞基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯2m代替9-氧代-9H-呫噸-4-羧酸5j，用2-苯乙基胺代替氫氧化銨(操作25)，得到標題化合物14。
9-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-4-羧酸二甲基醯胺，Cpd 11 通過改編操作25和33描述的方法，用3-(4-羧基呫噸-9-亞基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯2m代替9-氧代-9H-呫噸-4-羧酸5j，用二甲胺代替氫氧化銨(操作25)，得到標題化合物11。
9-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-4-羧酸苄基醯胺，Cpd 13 通過改編操作25和33描述的方法，用3-(4-羧基呫噸-9-亞基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯2m代替9-氧代-9H-呫噸-4-羧酸5j，用苄胺代替氫氧化銨(操作25)，得到標題化合物13。
9-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-4-羧酸甲基醯胺，Cpd 10 通過改編操作25和33描述的方法，用3-(4-羧基呫噸-9-亞基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯2m代替9-氧代-9H-呫噸-4-羧酸5j，用甲胺代替氫氧化銨(操作25)，得到標題化合物10。
9-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-4-羧酸苯基醯胺，Cpd 12 通過改編操作25和33描述的方法，用3-(4-羧基呫噸-9-亞基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯2m代替9-氧代-9H-呫噸-4-羧酸5j，用苯胺代替氫氧化銨(操作25)，得到標題化合物12。
Enant(A)-9-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-4-羧酸苯基醯胺，Cpd 47 和 Enant(B)-9-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-4-羧酸苯基醯胺，Cpd 48 將本文表1化合物12的(+)和(-)對映體(Cpds 47和48)用以下分析手性分離條件分離25cm ADH柱，洗脫劑含0.05％三乙胺的1∶1乙腈∶乙醇混合物。Cpd 47是第一種洗脫異構體，Cpd 48是第二種洗脫異構體。Cpd 47(+)橢圓率(ellipticity)@246 nm；Cpd 48(-)橢圓率@246nm。
實施例N
9-(8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-4-醇，Cpd 19 通過改編操作4描述的方法，用託品酮代替N-三氟乙醯基-降託品酮，得到標題化合物19。
9-哌啶-4-亞基-9H-呫噸-4-醇，Cpd 16 通過改編操作4描述的方法，用N-Boc-託品酮代替N-三氟乙醯基-降託品酮，得到標題化合物16。
9-(9-甲基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-亞基)-9H-呫噸-4-醇，Cpd 17 通過改編操作4描述的方法，用9-甲基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-酮代替N-三氟乙醯基-降託品酮，得到標題化合物17。
9-(1-甲基-哌啶-4-亞基)-9H-呫噸-4-醇，Cpd 18 通過改編操作4描述的方法，用1-甲基-哌啶-4-酮代替N-三氟乙 醯基-降託品酮，得到標題化合物18。
9-(9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-亞基)-9H-呫噸-4-醇，Cpd 20 通過改編操作4描述的方法，用9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-酮代替N-三氟乙醯基-降託品酮，得到標題化合物20。
Enant(A)2，2，2-三氟代-1-[3-(4-羥基-呫噸-9-亞基)-8-氮雜雙環[3.2，1]辛-8-基]-乙酮，Cpd 5 和 Enant(B)2，2，2-三氟代-1-[3-(4-羥基-呫噸-9-亞基)-8-氮雜雙環[3.2，1]辛-8-基]-乙酮，Cpd 6 用己烷/甲醇/乙醇(50/25/25)為洗脫劑，在製備chiralpak AD柱(500克20微米材料，5×41cm)上分離本文表1中2，2，2-三氟代-1-[3-(4-羥基呫噸-9-亞基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-乙酮4a的(+)和(-)對映體(Cpds 5和6)。用220 nm波長監測分析物。分析操作時，用相同柱材料(chiralpak AD，4.6×50mm)和相同溶劑，但比例為80/10/10。
Enant(A)9-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-4-醇，Cpd 8 通過改編操作5描述的方法，用enant(A)化合物5代替外消旋2，2，2-三氟代-1-[3-(4-羥基-呫噸-9-亞基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-乙酮，得到標題化合物8。
Enant(B)9-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-4-醇，Cpd 9 通過改編操作5描述的方法，用enant(B)化合物6代替外消旋2，2，2-三氟代-1-[3-(4-羥基-呫噸-9-亞基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-乙酮，得到標題化合物9。
Enant(A)-9-(8-苄基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-4-醇，Cpd45 和 Enant(B)-9-(8-苄基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-4-醇，Cpd46 將本文表1中9-(8-苄基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-4-醇32的(+)和(-)對映體(Cpds 45和46)按照以下分析手性分離條件分離25cm ADH柱，洗脫劑含0.05％三乙胺的乙醇。Cpd 45是第一種洗脫異構體，Cpd 46是第二種洗脫異構體。
Enant(A)-9-(8-吡啶-3-基甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-4-醇，Cpd 49 和 Enant(B)-9-(8-吡啶-3-基甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-4-醇，Cpd 50 將本文表1中9-(8-吡啶-3-基甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-4-醇31的(+)和(-)對映體(Cpds 49和50)按照以下分析手性分離條件分離15cm ASH柱，洗脫劑含0.05％三乙胺的乙醇。Cpd 49是第一種洗脫異構體，Cpd 50是第二種洗脫異構體。Cpd 49(-)橢圓率@284nm；Cpd 50(+)橢圓率@284nm。
Enant(A)-9-(8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-4-醇，Cpd51 和 Enant(B)-9-(8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-4-醇，Cpd52 將本文表1中9-(8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-4-醇19的(+)和(-)對映體(Cpds 51和52)按照以下分析手性分離條件分離25cm ADH柱，洗脫劑含0.05％三乙胺的乙醇。Cpd 51是第一種洗脫異構體，Cpd 52是第二種洗脫異構體。Cpd 51(+)橢圓率@284nm；Cpd 52(-)橢圓率@284nm。
Enant(A)-9-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-4-醇，Cpd 58 和 Enant(B)-9-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-4-醇，Cpd 57 將本文表1中9-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-4-醇25的(+)和(-)對映體(Cpds 57和58)按照以下分析手性分離條件分離25cm ADH柱，洗脫劑含0.05％三乙胺的乙醇。Cpd 57是第一種洗脫異構體，Cpd 58是第二種洗脫異構體。Cpd 57(+)橢圓率@284nm；Cpd 58(-)橢圓率@284nm。
Enant(A)-9-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-4-醇，Cpd 59 和 Enant(B)-9-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-4-醇，Cpd 60 將本文表xxx中9-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-4-醇21的(+)和(-)對映體(Cpds 59和60)按照以下分析手性分離條件分離15cm ADH柱，洗脫劑含0.05％三乙胺的異丙醇。Cpd 59是第一種洗脫異構體，Cpd 60是第二種洗脫異構體。Cpd 59(-)橢圓率@284nm；Cpd 60(+)橢圓率@284nm。
實施例P Enant(A)-9-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-4-羧酸苯乙基醯胺，Cpd 55 和 Enant(B)-9-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-4-羧酸苯乙基醯胺，Cpd 56 將本文表1中化合物14的(+)和(-)對映體(Cpds 55和56)按照以下分析手性分離條件分離15cm ASH柱，洗脫劑含0.05％三乙胺的甲醇。Cpd 55是第一種洗脫異構體，Cpd 56是第二種洗脫異構體。Cpd 55(+)橢圓率@263nm；Cpd 56(-)橢圓率@263nm。
Enant(A)-9-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-4-羧酸苄基醯胺，Cpd 53 和 Enant(B)-9-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-4-羧酸苄基醯胺，Cpd 54 將本文表1中化合物13的(+)和(-)對映體(Cpds 53和54)按照以下分析手性分離條件分離15cm ASH柱，洗脫劑含0.05％三乙胺的甲醇。Cpd 53是第一種洗脫異構體，Cpd 54是第二種洗脫異構體。Cpd 53(+)橢圓率@258nm；Cpd 54(-)橢圓率@258nm。
實施例Q
1-[3-(4-溴呫噸-9-亞基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-2，2，2-三氟代-乙酮，1q 通過改編操作4描述的方法，用4-溴呫噸-9-酮3j代替4-羥基-呫噸-9-酮3a，得到標題化合物1q。
Enant(A)-1-[3-(4-溴呫噸-9-亞基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-2，2，2-三氟代-乙酮，2q 和Enant(B)-1-[3-(4-溴呫噸-9-亞基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-2，2，2-三氟代-乙酮，3q 用己烷/甲醇/乙醇(50/25/25)為洗脫劑，在製備chiralpak AD柱(500克20微米材料，5×41cm)上分離化合物1q的(+)和(-)對映體(Cpds 2q和3q)。用220nm波長監測分析物。分析操作時，用相同柱材料(chiralpak AD，4.6×50mm)和相同溶劑，但比例為80/10/10。
Enant(A)-3-(4-溴代-呫噸-9-亞基)-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷，4q 通過改編操作5描述的方法，用enant(A)-1-[3-(4-溴呫噸-9-亞基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-2，2，2-三氟代-乙酮2q代替2，2，2-三氟代-1-[3-(4-羥基呫噸-9-亞基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-乙酮4a，用3N氫氧化鈉溶液代替碳酸鉀，用回流溫度代替室溫，得到標題化合物4q。Enant(A)-3-(4-溴代-呫噸-9-亞基)-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯，5q 通過改編操作32描述的方法，用enant(A)-3-(4-溴代-呫噸-9-亞基)-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷4q代替Cpd 7，得到標題化合物5q。
操作34 Enant(A)-3-(4-氰基-呫噸-9-亞基)-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯，6q 向enant(A)-3-(4-溴代-呫噸-9-亞基)-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯5q(3g，6.6mmol)在二甲基甲醯胺(90 mL)中的溶液內加入氰化銅(3g，33mmol)和四三苯基膦二氯化鈀(45mg，0.66mmol)。將混合物加熱至140℃16小時。讓混合物冷卻至室溫，加入水。用二氯甲烷提取混合物。將有機層分離、乾燥、過濾和蒸發。將殘留物通過快速柱層析純化，得到標題化合物6q。
操作35 Enant(A)-9-(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-N-羥基-9H-呫噸-4-甲脒，Cpd 42 向enant(A)-3-(4-氰基-呫噸-9-亞基)-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯6q(0.3g，0.72mmol)在乙醇(8mL)中的溶液內加入鹽酸羥胺(0.15g，2.2mmol)和碳酸鉀(0.2g，1.4mmol)。將混合物加熱回流16小時。讓混合物冷卻至室溫，過濾除去固體。蒸發濾液，使殘留物溶於含10％三氟乙酸的二氯甲烷中。在室溫下將混合物攪拌1小時並蒸發。將殘留物用反相HPLC純化，得到呈TFA鹽的128mg(58％)標題化合物42(+)橢圓率@269nm。

Enant(B)-9-(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-N-羥基-9H-呫噸-4-甲脒，Cpd 43 通過改編操作5、22和24描述的方法，用Cpd 3q代替2，2，2-三氟代-1-[3-(4-羥基呫噸-9-亞基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-乙酮4a，用3N氫氧化鈉溶液代替碳酸鉀，用回流溫度代替室溫(操作5)，得到呈TFA鹽的標題化合物43；(-)橢圓率269nm。
實施例R
9-氧代-9H-硫代呫噸-4-羧酸，1r 在170℃將2-(2-氰基苯基硫烷基)-苯甲酸(15g，58.8mmol)樣品在聚磷酸(300g)中加熱16小時。讓混合物冷卻至室溫，傾至冰上。將沉澱物過濾收集，得到15g(quant.)標題化合物1r。該物質不需再純化即可使用。
9-氧代-9H-硫代呫噸-4-羧酸醯胺，2r 將9-氧代-9H-硫代呫噸-4-羧酸1r(15g，58.7mmol)樣品在磺醯氯(70mL)中加熱2小時。蒸發除去過量磺醯氯。使殘留物溶於四氫呋喃(200mL)中，向其中加入三乙胺(16.4mL，117.4mmol)和0.5 M氨/二烷(176mL，88.5mmol)溶液。加入甲醇(20mL)，蒸發混合物。加入水和氯仿，形成沉澱物。將沉澱物過濾離析，得到3.5g(25％)標題化合物2r。將有機層分離、乾燥、過濾和蒸發，得到11g回收的1r。
9-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-硫代呫噸-4-羧酸醯胺，Cpd 63 通過改編操作4描述的方法，用9-氧代-9H-硫代呫噸-4-羧酸醯胺2r代替4-羥基-呫噸-9-酮3a，用N-Boc-降託品酮代替N-三氟乙醯基-降託品酮，得到標題化合物63。
根據本文流程和實施例描述的方法製備表1的式(I)化合物1-64。

式(I) 表1.結構和質譜數據 生物學實施例 實施例1 大鼠腦δ阿片受體結合測定 操作用CO2殺死雄性Wistar大鼠(150-250g，VAF，Charles River，Kingston，NY)，將其腦取出並立即置於冰冷Tris HCl緩衝液(50mM，pH 7.4)中。從丘背側開始經過中腦-腦橋連接處腹側，通過冠狀橫切使前腦與腦的其餘部分分離。切開後，將前腦在Teflon玻璃勻漿器中的Tris緩衝液中勻漿。將組織勻漿稀釋至濃度為1g前腦組織/80mLTris，以39,000×g離心10分鐘。用來自Polytron勻漿器的幾次短暫脈衝使顆粒沉澱(pellet)再懸浮於相同體積含5mM MgCl2的Tris緩衝液內。該顆粒標本用於δ阿片結合測定。在25℃下，以1mL的總體積在96孔板中與δ選擇性肽配體～4nM[3H]DPDPE或0.15nM[3H]naltrindole培養2.5小時後，在Tomtec 96孔收穫器上用Wallacfiltermat B片過濾板內容物。將濾器用2mL 10mM HEPES(pH 7.4)衝洗3次，在650W微波爐中乾燥1.75分鐘2次。向各樣品區加入2×50μL Betaplate Scint閃爍液(LKB)，在LKB(Wallac)1205 BetaPlate液體閃爍計數器上將放射性定量。
分析用來自閃爍計數器的數據計算與對照結合相比的抑制％(當只評估待測化合物的單一濃度時)或Ki值(當測試一定範圍的濃度時)。如下計算抑制百分數[(總dpm-待測化合物dpm)/(總dpm-非特異性dpm)]*100。用GraphPad PRISM數據分析程序計算Kd和Ki值。所得數據在表1顯示。
實施例2 大鼠腦μ阿片受體結合測定 操作用CO2殺死雄性Wistar大鼠(150-250g，VAF，Charles River，Kingston，NY)，將其腦取出並立即置於冰冷Tris HCl緩衝液(50mM，pH 7.4)中。從丘背側開始經過中腦-腦橋連接處腹側，通過冠狀橫切使前腦與腦的其餘部分分離。切開後，將前腦在Teflon玻璃勻漿器中的Tris緩衝液中勻漿。將組織勻漿稀釋至濃度為1g前腦組織/80mLTris，以39,000×g離心10分鐘。用來自Polytron勻漿器的幾次短暫脈衝使顆粒沉澱物再懸浮於相同體積含5mM MgCl2的Tris緩衝液內。該顆粒沉澱用於μ阿片結合測定。在25℃下，以1mL的總檢驗體積在96孔板中與μ選擇性肽配體～0.8nM[3H]DAMGO培養2.5小時後，在Tomtec 96孔收穫器上用Wallac filtermat B片過濾板內容物。將濾器用2mL 10mM HEPES(pH 7.4)衝洗3次，在650 W微波爐中乾燥1.75分鐘2次。向各樣品區加入2×40μL Betaplate Scint閃爍液(LKB)，在LKB(Wallac)1205 BetaPlate液體閃爍計數器上將放射性定量。
分析用來自閃爍計數器的數據計算與對照結合相比的抑制％(當只評估待測化合物的單一濃度時)或Ki值(當測試一定範圍的濃度時)。如下計算抑制百分數[(總dpm-待測化合物dpm)/(總dpm-非特異性dpm)]*100。用GraphPad PRISM數據分析程序計算Kd和Ki值。所得數據在表1顯示。
實施例3 功能測定在NG108-15細胞膜中的[35S]GTPγS結合測定(δ阿片) 方法NG108-15細胞膜購自Applied Cell Sciences(Rockville，MD)。使膜蛋白樣品(8mg/mL)懸浮於10mM TRIS-HCl pH 7.2、2mMEDTA、10％蔗糖中。使膜維持在4-8℃。將1mL體積的膜加入10mL冷結合測定緩衝液內。測定緩衝液包含50mM Tris，pH 7.6、5mMMgCl2、100mM NaCl、1mM DTT和1mM EGTA。用Polytron使膜懸浮體勻漿2次，以3000rpm離心10分鐘。然後以18,000rpm將上清液離心20分鐘。將10mL測定緩衝液加入裝有顆粒沉澱物的試管內。用Polytron使顆粒沉澱物與緩衝液混合。
培養操作在25℃下，使顆粒沉澱物膜(75μg/mL)與SPA(10mg/mL)在測定緩衝液中預培養45分鐘。然後以200μL的總體積使與膜(37.5μg/mL)結合的SPA(5mg/mL)，與0.1nM[35S]GTPγS在含100μM GDP的相同Tris緩衝液中培養。用濃度增加的受體激動劑刺激[35S]-GTPγS結合。在無激動劑的存在下測試基礎結合，在10μM未標記的GTPγS的存在下測試非特異性結合。用Packard Top Count分析數據。
數據 基礎％＝(刺激-非特異性)*100/(基礎-非特異性)。
用GraphPad Prism計算EC50值。所得數據在表1顯示。
實施例4 功能測定在CHO-hMOR細胞膜中的[35S]GTPγS結合測定 方法CHO-hMOR細胞膜購自Receptor Biology，Inc.(Baltimore，MD)。使約10mg/mL膜蛋白懸浮於10mM TRIS-HCl pH 7.2、2mMEDTA、10％蔗糖中，將混懸液保持於冰上。將1mL體積的膜加入15mL冷結合測定緩衝液內，所述測定緩衝液包含50mM HEPES，pH7.6、5mM MgCl2、100mM NaCl、1mM DTT和1mM EDTA。用Polytron使膜懸浮體勻漿，以3000rpm離心10分鐘。然後以18,000rpm將上清液離心20分鐘。用Polytron使顆粒沉澱物再懸浮於10mL測定緩衝液內。在25℃下，使膜與麥胚凝集素包衣的SPA珠(Amersham)在測定緩衝液內預培養45分鐘。然後使與SPA珠(5mg/mL)結合的膜(10μg/mL)，與0.5nM[35S]GTPγS在測定緩衝液中培養。在沒有加入待測化合物的情況下發生基礎結合；將這種未調節的結合視為100％，激動劑刺激的結合水平明顯高於該值。將一系列濃度的受體激動劑用於刺激[35S]GTPγS結合。基礎和非特異性結合在無激動劑存在的情況下測定；非特異性結合測定包含10μM未標記的GTPγS。
通過評估化合物抑制激動劑刺激的GTPγS結合的潛能，測試其作為拮抗劑的功能。用Packard TopCount將放射性定量。計算下列參數

用GraphPad Prism計算EC50值。所得數據在表1顯示。
生物學數據 表1 *前藥形式 rDOR Ki大鼠δ阿片受體結合常數 rMOR Ki大鼠μ阿片受體結合常數 實施例5 炎性疼痛的大鼠CFA輻射熱模型 對嚙齒類動物足底內注射完全弗氏佐劑(CFA)引起強烈的長效炎性反應，特徵在於對熱和機械刺激的慢性和明顯痛覺過敏。這些效應在注射後24-72小時達到高峰，可持續幾天至幾周。為了評估化合物逆轉熱痛覺過敏的能力，對雄性Sprague-Dawley大鼠(200-350g)將CFA(1∶1 CFA∶鹽水，100μL)足底內注射入其左後爪內。培養24小時後，得到輻射熱爪刺激物(RH)上的反應潛伏期，並與基線(CFA前)潛伏期相比。RH裝置自動記錄爪從玻璃表面提起的情況。只對反應潛伏期比基線減少至少25％(即痛覺過敏)的大鼠作進一步分析。在評估給予CFA後的潛伏期之後，將待測化合物或載體(羥丙基甲基纖維素，HPMC)口服(2.5mL/kg給予大鼠。將每隻動物痛覺過敏逆轉的百分數計算為(治療反應-CFA後反應)/(CFA前反應-CFA後反應)×100。因此，將恢復至正常的CFA前閾值定義為100％功效，而CFA後閾值無改變定義為0％功效。然後計算各治療組(n＝6-8隻大鼠/組)痛覺過敏逆轉的平均％。
實施例6 δ阿片激動劑的治療效應已經被證明於 疼痛 (Fang，(1995)Shengli Kexue Jinzhan 26137-40；Garzon，(1995)Analgesia(Elmsford，New York)1131-44；Matthes，Maldonado，Simonin，Valverde，Slowe，Kitchen，Befort，Dierich，Le Meur等，(1996)Nature(London)383819-823；Stevens，(1996)Journal of Pharmacologyand Experimental Therapeutics 276440-8；Dondio，Ronzoni和Petrillo，(1997)Expert Opinion on Therapeutic Patents 71075-1098；Hutcheson，Sanchez-Blazquez，Rodriguez-Diaz，Garzon，Schmidhammer，Borsodi，Roques和Maldonado，(1999)European Journal of Pharmacology 38329-37；Fraser，Pradhan，Clarke和Wahlestedt，(2000)Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics 2951135-1141；Scheideler，(2000)Current Opinion in Central & Peripheral Nervous SystemInvestigational Drugs 2171-177；Wei，Brown，Takasaki，Plobeck，Delorme，Zhou，Yang，Jones，Gawell，Gagnon，Schmidt，Yue，Walpole，Payza，St-Onge，Labarre，Godbout，Jakob，Butterworth，Kamassah，Morin，Projean，Ducharme和Roberts，(2000)Journal of Medicinal Chemistry 433895-3905；Nagase，Yajima，Fujii，Kawamura，Narita，Kamei和Suzuki，(2001)Life Sciences 682227-2231；Abeyta，Dettmer，Barnes，Vega，Carta，Gallegos，Raymond-Stintz，Savage，Valenzuela和Saland，(2002)Brain Research 931100-5.FIELD Reference NumberFIELD JournalCode0045503 FIELD Call Number；Cahill，Morinville，Hoffert，O′Donnell和Beaudet，(2003)Pain 101199-208；Collina，Azzolina，Vercesi，Brusotti，Rossi，Barbieri，Lanza，Mennuni，Alcaro，Battaglia，Linati和Ghislandi，(2003)Farmaco 58939-946；Hurley，Banfor和Hammond，(2003)Neuroscience(Oxford，United Kingdom)118789-796)。
炎性疼痛狀態 (Stein，Millan，Shippenberg，Peter和Herz，(1989)Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics 2481269-75；Antonijevic，Mousa，Schaefer和Stein，(1995)Journal of Neuroscience 15165-72；Ballet，Mauborgne，Benoliel，Bourgoin，Hamon，Cesselin和Collin，(1998)Brain Research 796198-208；Hurley和Hammond，(2001)Journal ofNeuroscience 212536-2545；Przewlocki和Przewlocka，(2001)EuropeanJournal of Pharmacology 42979-91；Spetea，Rydelius，Nylander，Ahmed，Bileviciute-Ljungar，Lundeberg，Svensson和Kreicbergs，(2002)EuropeanJournal of Pharmacology 435245-252；Bao，Jin，Zhang，Wang，Xu，Zhang，Wang，Ning，Cai，Guan，Xiao，Xu，He，Hokfelt，Zhou和Zhang，(2003)Neuron 37121-133；Cahill，Morinville，Hoffert，O′Donnell和Beaudet，(2003)Pain 101199-208；Martin，Matifas，Maldonado和Kieffer Brigitte，(2003)European Journal ofNeuroscience 17701-8.FIELD Reference NumberFIELD Journal Code8918110 FIELD CallNumber；Petrillo，Angelici，Bingham，Ficalora，Gamier，Zaratin，Petrone，Pozzi，Sbacchi，Stean，Upton，Dondio和Scheideler，(2003)Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics 3071079-1089)。
內臟痛 (Schmauss和Yaksh，(1984)Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics 2281-12；Craft，henley，Haaseth，Hruby和Porreca，(1995)Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2751535-42；Su，Wachtel和Gebhart，(1998)Journal of Neurophysiology 803112-3119；Gebhart，Su，Joshi，Ozaki和Sengupta，(1999)Progress in Pain Researchand Management 14225-235；Sora，Li，Funada，Kinsey和Uhl，(1999)European Journal of Pharmacology 366R3-R5；Gebhart，(2000)RegionalAnesthesia and Pain Medicine 25632-638；Martin，Matifas，Maldonado和Kieffer Brigitte，(2003)European Journal of Neuroscience 17701-8)。
肺 (Kuo，Rohde，Barnes和Rogers，(1992)British Journal of Pharmacology105361-6；Campa，Schreiber，Bepler，Bishop，McNutt，Chang和Patz，(1996)Cancer Research 561695-701；Bolli，Shinmura，Tang，Kodani，Xuan，Guo和Dawn，(2002)Cardiovascular Research 55506-519；Janssens，Leenaerts，Fernandez-Gadea，Gomez-Sanchez，Flameng，Herijgers，Meert和Borgers，(2003)PCT Int.Appl.75pp.；McLeod，Tulshian和Hey，(2003)Expert Opinion on Therapeutic Patents 131501-1512)。
心臟保護 (Schultz，Hsu，Nagase和Gross，(1998)American Journal of Physiology274H909-H914；Fryer，Hsu，EeIIs，Nagase和Gross，(1999)CirculationResearch 84846-851；Fryer，Hsa，Nagase和Gross，(2000)Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics 294451-457；Fryer，Hsu和Gross，(2001)Basic Research in Cardiology 96136-142；Fryer，Patel，Hsu和Gross，(2001)American Journal of Physiology 281H1184-H1192；Fryer，Pratt，Hsu和Gross，(2001)Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics 296642-649；Fryer，Wang，Hsu和Gross，(2001)American Journal of Physiology 280H1346-H1353；Fryer，Wang，Hsu，Nagase和Gross，(2001)Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics 299477-482；Huh，Gross，Nagase和Liang，(2001)American Journal of Physiology 280H377-H383；Karck，Tanaka，Boiling，Simon，Su，Oeltgen和Haverich，(2001)Journal of Thoracic andCardiovascular Surgery 122986-992；McPherson和Yao，(2001)Anesthesiology 941082-1088；Patel，Hsu，Moore和Gross，(2001)Journal of Molecular and Cellular Cardiology 331455-1465；Rebrova，Maslov和Tarn，(2001)Voprosy Meditsinskoi Khimii 47338-345；Patel，Ludwig，Fryer，Hsu，Warltier和Gross，(2002)FASEB Journal161468-1470，10.1096/fj.02-0170fje；Sigg，Coles，Oeltgen和Iaizzo，(2002)American Journal of Physiology 282H1 953-H1960；Zhang，McPherson，Liu，Baman，McPherson，Rock和Yao，(2002)Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics 3011012-1019；Patel，Hsu和Gross，(2004)Basic Research in Cardiology 9938-45；Patel，Hsu和Gross，(2004)Life Sciences 75129-140；Pear和Gross，(2004)Basicresearch in cardiology 9929-37.FIELD Reference NumberFIELDJournal Code0360342 FIELD Call Number；Shinmura，Nagai，Tamaki和Bolli，(2004)Basic research in cardiology 9946-55。
泌尿功能障礙 (Dray和Metsch，(1984)Neuroscience Letters 4781-4；Dray，(1985)Journal of Pharmacological Methods 13157-65；Craft，henley，Haaseth，Hruby和Porreca，(1995)Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics 2751535-42；Murase，Hamada和Asaki，(1996)PCT Int.Appl.93 pp.；Su，Sengupta和Gebhart，(1997)Journal of Neurophysiology771566-1580；Sezen，Kenigs和Kapusta，(1998)Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics 287238-245；Chang，Gengo，Biciunas，Ma，Pendergast和Jan，(2003)PCT Int.Appl.73 pp.；Igari，Yanai和Goya，(2004)PCT Int.Appl.30pp.)。
咳嗽 (Kamei，Iwamoto，Suzuki，Nagase，Misawa和Kasuya，(1993)EuropeanJournal of Pharmacology 234117-20；Kotzer，Hay，Dondio，Giardina，Petrillo和Underwood，(2000)Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics 292803-9；McLeod，Tulshian和Hey，(2003)ExpertOpinion on Therapeutic Patents 131501-1512)。
焦慮 (Roberts，Gold，Polis，McDonald，Filliol，Kieffer和Koob，(2001)AlcoholismClinical and Experimental Research 251249-1256；Gaveriaux-Ruff和Kieffer，(2002)Neuropeptides(Edinburgh，UnitedKingdom)3662-71；Masuda，Suzuki，Takemura，Sugawara，Guo，Liu，Kawarada，Shimizu和Sugiyama，(2003)Tohoku Joumal of ExperimentalMedicine 20123-27；Noble和Roques，(2003)Drugs of Today39897-908)。
抑鬱 (Broom，Jutkiewicz，Folk，Traynor，Rice和Woods，(2002)Psychopharmacology(Berlin，Germany)16442-48；Broom，Jutkiewicz，Folk，Traynor，Rice和Woods，(2002)Neuropsychopharmacology 26744-755；Broom，Jutkiewicz，Rice，Traynor和Woods，(2002)JapaneseJournal of Pharmacology 901-6；Varona，Gil，Saracibar，Maza，Echevarria和Irazusta，(2003)Arzneimittel-Forschung 5321-25)。
帕金森病 (Barneoud，Descombris，Aubin和Abrous，(2000)European journal ofneuroscience 12322-36.Hill，Hille和Brotchie，(2000)Drug News&Perspectives 13261-268；Hudzik，Howell，Payza和Cross，(2000)European Journal of Pharmacology 396101-107；Hille，Fox，Maneuf，Grossman和Brotchie，(2001)Experimental Neurology 172189-198)。
實施例7 μ阿片激動劑的治療效應已經被證明於 疼痛 (Pasternak，(1986)Advances in Pain Research and Therapy 8337-44；Garzon和Sanchez-Blazques，(1995)Life Sciences 56PL237-PL242；Matthes，Maldonado，Simonin，Valverde，Slowe，Kitchen，Befort，Dierich，Le Meur等，(1996)Nature(London)383819-823；Stevens，(1996)Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 276440-8；Dayer，Desmeules和Collart，(1997)Drugs 5318-24；Valverde，Maldonado和Kieffer，(1998)CNS Drugs 101-10；Kharkevich和Churukanov，(1999)European Journal of Pharmacology 375121-131；Pasternak，(2000)Progress in Pain Research and Management 16147-162；Gutstein和Akil，J.G.Hardman和L.E.Limbird(2001)Thepharmacological basis of therapeutics 569-619；Pasternak，(2001)Neuroscientist 7220-231；Smith，Ross，Nielsen和Saini，(2001)EuropeanJournal of Pain(London，United Kingdom)5135-136；Wells，Bartlett，Ananthan和Bilsky，(2001)Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics 297597-605；Abbadie和Pastemak，(2003)Handbook ofChemical Neuroanatomy 201-29；Collina，Azzolina，Vercesi，Brusotti，Rossi，Barbieri，Lanza，Mennuni，Alcaro，Battaglia，Linati和Ghislandi，(2003)Farmaco 58939-946；Cowan，(2003)International Journal ofClinical Practice，增刊1333-8；Hurley，Banfor和Hammond，(2003)Neuroscience(Oxford，United Kingdom)118789-796；Neilan，King，Rossi，Ansohoff, Pintar，Schiller和Pasternak，(2003)Brain Research 974254-257；Porreca和Hruby，(2003)Pain 407-419；Servin，(2003)Advances in Experimental Medicine and Biology 523245-260；Gilbert，Hosztafi，Mahurter和Pastemak，(2004)European Journal ofPharmacology 492123-130)。
炎性疼痛 (Gutstein和Akil，J.G.Hardman和L.E.Limbird(2001)Thepharmacological basis of therapeutics 569-619)。
免疫功能 (Renaud和Tomer，(1996)Advances in Experimental Medicine andBiology 40263-69；Sacerdote，Bianchi，Manfredi和Panerai，(1997)Pain72325-330；Carrigan，Saurer，Ijames和Lysle，(2004)International1mmunopharmacology 4419-428)。
內臟痛 (Kharkevich和Churukanov，(1999)European Journal of Pharmacology375121-131；Gebhart，(2000)Regional Anesthesia and Pain Medicine 25632-638；Churukanov，(2003)Eksperimental′naya i KlinicheskayaFarmakologiya 6624-31)。
食管反流 (Tonini，de Giorgio和de Ponti，(2004)Drugs 64347-361)。
肌肉痛 (Nielsen，Mathiesen和Blackburn-Munro，(2004)European Journal ofPharmacology 48793-103)。
癌症疼痛 (Gutstein和Akil，J.G.Hardman和L.E.Limbird(2001)Thepharmacological basis of therapeutics 569-619；Wells，Bartiett，Ananthan和Bilsky，(2001)Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics297597-605；Valenzano，Miller，Chen，Shan，Crumley，Victory，Davies，Huang，Allie，Nolan，Rotshteyn，Kyle和Brogle，(2004)Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics 310783-792)。
咳嗽 (Gutstein和Akil，J.G.Hardman和L.E.Limbird(2001)Thepharmacological basis of therapeutics 569-619)。
實施例8 δ、μ鎮痛協同作用 已經反覆證明δ和μ阿片激動劑具有抗傷害感受的協同作用(Vaught和Takemori，(1979)Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics 211280-3；Vaught和Takemori，(1979)Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics 20886-9O；Porreca，Jiang和Tanarida，(1990)European Journal of Pharmacology 179463-8；Suiters，Miakowski，Taiwo和Levine，(1990)Brain Research 530290-4；Horan，Tallarida，Haaseth，Matsunaga，Hruby和Porreca，(1992)LifeSciences 501535-41；Malmberg和Yaksh，(1992)Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics 263264-75；Adams，Tallarida，Geller和Adler，(1993)Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics 2661261-7；Dykstra，Schoenbaum，Yarbrough，McNutt和Chang，(1993)Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics 267875-82；Rossi，Pasternak和Bodnar，(1994)Brain Research 66585-93；Negri，Improta，Lattanzi，Potenza，Luchetti和Melchiorri，(1995)British Journal of Pharmacology 1162931-8；Dykstra，Granger，Allen，Zhang和Rice，(2002)Psychopharmacology(Berlin，Germany)163420-429)。
實施例9 δ、μ的副作用減少的特徵 已經證明δ和μ阿片激動劑的組合可具有副作用減少的特徵，包括驚厥更少、straub tail的發病率更低和呼吸抑制減輕(O′Neill，Collins，Pettit，McNutt和Chang，(1997)Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics 282271-277；Su，McNutt和Chang，(1998)Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 287815-823)。
因此具備δ和μ阿片雙重藥理活性的化合物與其中任一種單藥相比，將具有更強的鎮痛作用和更少的副作用。
權利要求
1.一種式(I)化合物
式(I)
其中
R1是羥基；巰基；氨羰基；C1-4烷基氨羰基；二(C1-4烷基)氨羰基；(苯基甲基)氨羰基；(4-甲氧基-苯基甲基)氨羰基；C1-4烷氧基羰基；氨基硫代羰基；脒基；羥基脒基；苯基羰基；-C(＝NOH)苯基；氨基；C1-4烷基氨基；二(C1-4烷基)氨基；氨基甲基；羥基甲基；甲磺醯基氨基；C6-10芳基氨基，其中C6-10芳基被1-3個獨立選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、滷素和羥基的取代基任選取代；二氫咪唑基；甲醯基氨基；硫代甲醯基氨基；或吡啶基氨基；或者任選R1是-S-C(NH2)＝N-以形成稠合部分，其中第二個連接點是相鄰的非橋接碳原子；
R2是選自下列的取代基氫、C1-8烷基、滷代1-3(C1-8)烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環烷基、環烷基(C1-8)烷基、C1-8烷氧基(C1-8)烷基、C1-8烷基硫代(C1-8)烷基、羥基C1-8烷基、C1-8烷氧基羰基、滷代1-3(C1-8)烷基羰基、甲醯基、硫代甲醯基、甲脒基、苯基亞氨基(C1-8)烷基、苯基(C1-8)烷基、苯基(C1-8)烯基、苯基(C1-8)炔基、萘基(C1-8)烷基和雜芳基(C1-8)烷基，其中所述雜芳基選自苯並[1，3]間二氧雜環戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、噻唑基；其中所述苯基、萘基和雜芳基被苯基和1-3個獨立選自下列的取代基任選取代C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺醯基、滷素、羥基、氰基、氟代(C1-6)烷基、硫脲基和氟代(C1-6)烷氧基；或者，當苯基和雜芳基被連接相鄰碳原子的烷基或烷氧基取代基任選取代時，所述兩個取代基可一起形成選自-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-和-O(CH2)1-3O-的稠合環狀烷基或者環狀雜烷基；
A不存在或是-(CH2)2-3-；
Y是O或S；
及其對映體、非對映體、互變異構體、溶劑合物或藥學上可接受的鹽。
2.權利要求1的化合物，其中R1是羥基、氨羰基、氨基硫代羰基、羥基脒基或甲醯基氨基。
3.權利要求1的化合物，其中R1是羥基或氨羰基。
4.權利要求1的化合物，其中R1是羥基。
5.權利要求1的化合物，其中R2選自氫、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基(C1-8)烷基C1-8烷硫基(C1-8)烷基、羥基C1-8烷基、硫代甲醯基、苯基亞氨基(C1-8)烷基、苯基(C1-8)烷基和雜芳基(C1-8)烷基，其中所述雜芳基選自苯並[1，3]間二氧雜環戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲哚基、二氫吲哚基、異喹啉基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、四唑基；其中所述苯基和雜芳基被1-3個獨立選自C1-6烷氧基和羥基的取代基任選取代；或者任選，當所述苯基和雜芳基被兩個連接相鄰碳原子的取代基任選取代時，所述兩個取代基一起形成-O(CH2)1-3O-。
6.權利要求1的化合物，其中R2選自氫、甲基、烯丙基、2-甲基-烯丙基、丙炔基、羥基乙基、甲硫基乙基、甲氧基乙基、硫代甲醯基、苯基亞氨基甲基、苯乙基和雜芳基(C1-8)烷基，其中所述雜芳基選自苯並[1，3]間二氧雜環戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、四唑基；其中任何含苯基的取代基中的苯基被羥基任選取代。
7.權利要求1的化合物，其中R2是氫、甲基、烯丙基或雜芳基甲基，其中所述雜芳基選自苯並[1，3]間二氧雜環戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基和噻吩基。
8.權利要求1的化合物，其中R2是氫。
9.權利要求1的化合物，其中A不存在或是-(CH2)2-。
10.權利要求1的化合物，其中A是-(CH2)2-。
11.權利要求1的化合物，其中Y是O。
12.權利要求1的化合物，其中
R1是羥基、氨羰基、氨基硫代羰基、羥基脒基或甲醯基氨基；
R2選自氫、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基(C1-8)烷基、C1-8烷硫基(C1-8)烷基、羥基C1-8烷基、硫代甲醯基、苯基亞氨基(C1-8)烷基、苯基(C1-8)烷基和雜芳基(C1-8)烷基，其中所述雜芳基選自苯並[1，3]間二氧雜環戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲哚基、二氫吲哚基、異喹啉基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、四唑基；其中所述苯基和雜芳基被1-3個獨立選自C1-6烷氧基和羥基的取代基任選取代；或者任選，當所述苯基和雜芳基被兩個連接相鄰碳原子的取代基任選取代時，所述兩個取代基一起形成-O(CH2)1-3O-；
A不存在或是-(CH2)2-；
Y是O；
及其對映體、非對映體、互變異構體、溶劑合物或藥學上可接受的鹽。
13.權利要求1的化合物，其中
R1是羥基或氨羰基；
R2選自氫、甲基、烯丙基、2-甲基-烯丙基、丙炔基、羥基乙基、甲硫基乙基、甲氧基乙基、硫代甲醯基、苯基亞氨基甲基、苯乙基和雜芳基(C1-8)烷基，其中所述雜芳基選自苯並[1，3]間二氧雜環戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、四唑基；其中任何含苯基的取代基中的苯基被羥基任選取代；
A是-(CH2)2-；
Y是O；
及其對映體、非對映體、互變異構體、溶劑合物或藥學上可接受的鹽。
14.一種式(I)化合物
式(I)
其中
R1是羥基；巰基；氨羰基；C1-4烷基氨羰基；二(C1-4烷基)氨羰基；二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-氨羰基；苯基-氨羰基；苯基(C1-4)烷基氨羰基；C1-4烷氧基羰基；氨基硫代羰基；脒基；羥基脒基；苯基羰基；-C(＝NOH)苯基；氨基；C1-4烷基氨基；二(C1-4烷基)氨基；氨基甲基；羥基甲基；C1-4烷基磺醯基氨基；C6-10芳基氨基，其中C6-10芳基被1-3個獨立選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、滷素和羥基的取代基任選取代；二氫咪唑基；甲醯基氨基；硫代甲醯基氨基；或吡啶基氨基；或者任選R1是S-C(NH2)＝N-以形成稠合部分，其中第二個連接點是相鄰的非橋接碳原子；
R2是選自下列的取代基氫、C1-8烷基、滷代1-3(C1-8)烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環烷基、環烷基(C1-8)烷基、C1-8烷氧基(C1-8)烷基、C1-8烷硫基(C1-8)烷基、羥基C1-8烷基、C1-8烷氧基羰基、滷代1-3(C1-8)烷基羰基、甲醯基、硫代甲醯基、甲脒基、苯基亞氨基(C1-8)烷基、苯基(C1-8)烷基、苯基(C1-8)烯基、苯基(C1-8)炔基、萘基(C1-8)烷基和雜芳基(C1-8)烷基，其中所述雜芳基選自苯並[1，3]間二氧雜環戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、苯並噻吩基、四唑基和噻唑基；其中所述苯基、萘基和雜芳基被苯基和1-3個獨立選自下列的取代基任選取代C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺醯基、滷素、羥基、氰基、氟代(C1-6)烷基、硫脲基和氟代(C1-6)烷氧基；或者，當所述苯基和雜芳基被連接相鄰碳原子的烷基或烷氧基取代基任選取代時，所述兩個取代基可一起形成選自-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-和-O(CH2)1-3O-的稠合環狀烷基或者環狀雜烷基；
A不存在或是-(CH2)2-3-；
Y是O或S；
及其對映體、非對映體、互變異構體、溶劑合物或藥學上可接受的鹽。
15.權利要求14的化合物，其中R1是羥基、氨羰基、羥基脒基、甲醯基氨基；C1-4烷基氨羰基；苯基-氨羰基；苯基(C1-4)烷基氨羰基；C6-10芳基氨基，其中C6-10芳基被1-2個獨立選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、滷素和羥基的取代基任選取代；或者吡啶基氨基。
16.權利要求15的化合物，其中R1是羥基、氨羰基、羥基脒基、甲醯基氨基、C1-4烷基氨羰基、苯基-氨羰基、苯基(C1-4)烷基氨羰基或吡啶基氨基。
17.權利要求16的化合物，其中R1是羥基、氨羰基、甲醯基氨基、苯基-氨羰基或苯基(C1-4)烷基氨羰基。
18.權利要求17的化合物，其中R1是羥基、氨羰基、甲醯基氨基、苯基-氨羰基或苯基甲基氨羰基。
19.權利要求14的化合物，其中R2選自氫、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環烷基(C1-8)烷基、C1-8烷氧基(C1-8)烷基、C1-8烷硫基(C1-8)烷基、羥基C1-8烷基、硫代甲醯基、苯基亞氨基(C1-8)烷基、苯基(C1-8)烷基和雜芳基(C1-8)烷基，其中所述雜芳基選自苯並[1，3]間二氧雜環戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲哚基、二氫吲哚基、異喹啉基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、苯並噻吩基、四唑基；其中所述苯基和雜芳基被1-3個獨立選自C1-6烷氧基和羥基的取代基任選取代；或者任選當所述苯基和雜芳基被兩個連接相鄰碳原子的取代基任選取代時，所述兩個取代基一起形成-O(CH2)1-3O-。
20.權利要求19的化合物，其中R2選自氫、甲基、烯丙基、2-甲基-烯丙基、3-甲基-丁-2-烯基、丙炔基、羥基乙基、C3-5環烷基甲基、甲硫基乙基、甲氧基乙基、硫代甲醯基、苯基亞氨基甲基、苯乙基和雜芳基(C1-2)烷基，其中所述雜芳基選自苯並[1，3]間二氧雜環戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、苯並噻吩基、四唑基；其中任何含苯基的取代基中的苯基和吡啶基取代基被1個羥基任選取代。
21.權利要求20的化合物，其中R2是氫、甲基、烯丙基、3-甲基-丁-2-烯基、環丙基甲基、苯基甲基或雜芳基甲基，其中所述雜芳基選自苯並[1，3]間二氧雜環戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基和噻吩基。
22.權利要求21的化合物，其中R2是氫、甲基、3-甲基-丁-2-烯基、環丙基甲基、苯基甲基、吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、2-羥基-吡啶-4-基甲基、咪唑-2-基甲基、噻吩-2-基甲基或呋喃-3-基甲基。
23.權利要求14的化合物，其中A不存在或是-(CH2)2-。
24.權利要求23的化合物，其中A是-(CH2)2-。
25.權利要求14的化合物，其中Y是O。
26.權利要求14的化合物，其中
R1是羥基、氨羰基、羥基脒基、甲醯基氨基；C1-4烷基氨羰基；苯基-氨羰基；苯基(C1-4)烷基氨羰基；C6-10芳基氨基，其中C6-10芳基被1-2個獨立選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、滷素和羥基的取代基任選取代；或者吡啶基氨基；
R2選自氫、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環烷基(C1-8)烷基、C1-8烷氧基(C1-8)烷基、C1-8烷硫基(C1-8)烷基、羥基C1-8烷基、硫代甲醯基、苯基亞氨基(C1-8)烷基、苯基(C1-8)烷基和雜芳基(C1-8)烷基，其中所述雜芳基選自苯並[1，3]間二氧雜環戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲哚基、二氫吲哚基、異喹啉基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、苯並噻吩基、四唑基；其中所述苯基和雜芳基被1-3個獨立選自C1-6烷氧基和羥基的取代基任選取代；或者任選當所述苯基和雜芳基被兩個連接相鄰碳原子的取代基任選取代時，所述兩個取代基一起形成-O(CH2)1-3O-。
A不存在或是-(CH2)2-；
Y是O；
及其對映體、非對映體、互變異構體、溶劑合物或藥學上可接受的鹽。
27.權利要求26的化合物，其中
R1是羥基、氨羰基、甲醯基氨基、苯基-氨羰基或吡啶基氨基；
R2選自氫、甲基、烯丙基、2-甲基-烯丙基、3-甲基-丁-2-烯基、丙炔基、羥基乙基、C3-5環烷基甲基、甲硫基乙基、甲氧基乙基、硫代甲醯基、苯基亞氨基甲基、苯乙基和雜芳基(C1-2)烷基，其中所述雜芳基選自苯並[1，3]間二氧雜環戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、苯並噻吩基、四唑基；其中任何含苯基的取代基中的苯基和吡啶基取代基被1個羥基任選取代；
A是-(CH2)2-；
Y是O；
及其對映體、非對映體、互變異構體、溶劑合物或藥學上可接受的鹽。
28.權利要求27的化合物，其中
R1是羥基、氨羰基、甲醯基氨基、苯基-氨羰基或苯基(C1-4)烷基氨羰基；
R2是氫、甲基、烯丙基、3-甲基-丁-2-烯基、環丙基甲基、苯基甲基或雜芳基甲基，其中所述雜芳基選自苯並[1，3]間二氧雜環戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基和噻吩基；
A是-(CH2)2-；
Y是O；
及其對映體、非對映體、互變異構體、溶劑合物或藥學上可接受的鹽。
29.權利要求28的化合物
式(I)
其中
R1是羥基、氨羰基、甲醯基氨基、苯基-氨羰基或苯基甲基氨羰基；
R2是氫、甲基、3-甲基-丁-2-烯基、環丙基甲基、苯基甲基、吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、2-羥基-吡啶-4-基甲基、咪唑-2-基甲基、噻吩-2-基甲基或呋喃-3-基甲基；
A是-(CH2)2-；
Y是O；
及其對映體、非對映體、互變異構體、溶劑合物或藥學上可接受的鹽。
30.一種式(Ia)化合物
式(Ia)
選自
其中R1是甲氧基、A是-(CH2)2-、R2是H的式(Ia)化合物；
其中R1是羥基、A是-(CH2)2-、R2是H的式(Ia)化合物；
其中R1是氨羰基、A是-(CH2)2-、R2是H的式(Ia)化合物；
其中R1是氨羰基、A是-(CH2)2-、R2是呋喃-2-基甲基的式(Ia)化合物；
Enant.A，其中R1是羥基、A是-(CH2)2-、R2是三氟甲基羰基的式(Ia)化合物；
Enant.B，其中R1是羥基、A是-(CH2)2-、R2是三氟甲基羰基的式(Ia)化合物；
其中R1是甲氧基羰基、A是-(CH2)2-、R2是三氟甲基羰基的式(Ia)化合物；
其中R1是羥基、A是-(CH2)2-、R2是H的式(Ia)化合物；
其中R1是羥基、A是-(CH2)2-、R2是H的式(Ia)化合物；
其中R1是甲基氨羰基、A是-(CH2)2-、R2是H的式(Ia)化合物；
其中R1是二甲基氨羰基、A是-(CH2)2-、R2是H的式(Ia)化合物；
其中R1是苯基-氨羰基、A是-(CH2)2-、R2是H的式(Ia)化合物；
其中R1是苯基甲基-氨羰基、A是-(CH2)2-、R2是H的式(Ia)化合物；
其中R1是苯基乙基-氨羰基、A是-(CH2)2-、R2是H的式(Ia)化合物；
其中R1是(2-二甲基氨基-乙基)氨羰基、A是-(CH2)2-、R2是H的式(Ia)化合物；
其中R1是羥基、A不存在、R2是H的式(Ia)化合物；
其中R1是羥基、A是-(CH2)3-、R2是甲基的式(Ia)化合物；
其中R1是羥基、A不存在、R2是甲基的式(Ia)化合物；
其中R1是羥基、A是-(CH2)2-、R2是甲基的式(Ia)化合物；
其中R1是羥基、A是-(CH2)3-、R2是H的式(Ia)化合物；
其中R1是羥基、A是-(CH2)2-、R2是吡啶-2-基甲基的式(Ia)化合物；
其中R1是羥基、A是-(CH2)2-、R2是吡啶-4-基甲基的式(Ia)化合物；
其中R1是羥基、A是-(CH2)2-、R2是2-羥基-吡啶-4-基甲基的式(Ia)化合物；
其中R1是羥基、A是-(CH2)2-、R2是噻吩-2-基甲基的式(Ia)化合物；
其中R1是羥基、A是-(CH2)2-、R2是呋喃-3-基甲基的式(Ia)化合物；
其中R1是羥基、A是-(CH2)2-、R2是環丙基甲基的式(Ia)化合物；
其中R1是羥基、A是-(CH2)2-、R2是2-甲基-丁-2-烯基的式(Ia)化合物；
其中R1是羥基、A是-(CH2)2-、R2是2-苯基-咪唑-4-基甲基的式(Ia)化合物；
其中R1是氨羰基、A是-(CH2)2-、R2是三氟甲基羰基的式(Ia)化合物；
其中R1是羥基、A是-(CH2)2-、R2是苯乙基的式(Ia)化合物；
其中R1是羥基、A是-(CH2)2-、R2是吡啶-2-基甲基的式(Ia)化合物；
其中R1是羥基、A是-(CH2)2-、R2是苯基甲基的式(Ia)化合物；
其中R1是羥基、A是-(CH2)2-、R2是苯並噻吩-3-基甲基的式(Ia)化合物；
其中R1是羥基、A是-(CH2)2-、R2是1H-咪唑-2-基甲基的式(Ia)化合物；
其中R1是羥基、A是-(CH2)2-、R2是異喹啉-5-基甲基的式(Ia)化合物；
Enant.A，其中R1是氨羰基、A是-(CH2)2-、R2是三氟甲基羰基的式(Ia)化合物；
Enant.A，其中R1是氨羰基、A是-(CH2)2-、R2是H的式(Ia)化合物；
Enant.B，其中R1是氨羰基、A是-(CH2)2-、R2是三氟甲基羰基的式(Ia)化合物；
Enant.A，其中R1是氨羰基、A是-(CH2)2-、R2是H的式(Ia)化合物；
其中R1是氨基、A是-(CH2)2-、R2是H的式(Ia)化合物；
Enant.A，其中R1是羥基脒基、A是-(CH2)2-、R2是H的式(Ia)化合物；
Enant.B，其中R1是羥基脒基、A是-(CH2)2-、R2是H的式(Ia)化合物；
其中R1是甲醯基氨基、A是-(CH2)2-、R2是H的式(Ia)化合物；
Enant.A，其中R1是羥基、A是-(CH2)2-、R2是苯基甲基的式(Ia)化合物；
Enant.B，其中R1是羥基、A是-(CH2)2-、R2是苯基甲基的式(Ia)化合物；
其中R1是苯基氨羰基、A是-(CH2)2-、R2是H的式(Ia)化合物；
其中R1是苯基氨羰基、A是-(CH2)2-、R2是H的式(Ia)化合物；
Enant.A，其中R1是羥基、A是-(CH2)2-、R2是吡啶-3-基甲基的式(Ia)化合物；
Enant.B，其中R1是羥基、A是-(CH2)2-、R2是吡啶-3-基甲基的式(Ia)化合物；
Enant.A，其中R1是羥基、A是-(CH2)2-、R2是甲基的式(Ia)化合物；
Enant.B，其中R1是羥基、A是-(CH2)2-、R2是甲基的式(Ia)化合物；
Enant.A，其中R1是苯基甲基氨羰基、A是-(CH2)2-、R2是H的式(Ia)化合物；
Enant.B，其中R1是苯基甲基氨羰基、A是-(CH2)2-、R2是H的式(Ia)化合物；
Enant.A，其中R1是苯乙基氨羰基、A是-(CH2)2-、R2是H的式(Ia)化合物；
Enant.B，其中R1是苯乙基氨羰基、A是-(CH2)2-、R2是H的式(Ia)化合物；
Enant.B，其中R1是羥基、A是-(CH2)2-、R2是呋喃-3-基甲基的式(Ia)化合物；
Enant.A，其中R1是羥基、A是-(CH2)2-、R2是呋喃-3-基甲基的式(Ia)化合物；
Enant.A，其中R1是羥基、A是-(CH2)2-、R2是吡啶-2-基甲基的式(Ia)化合物；
Enant.B，其中R1是羥基、A是-(CH2)2-、R2是吡啶-2-基甲基的式(Ia)化合物；
其中R1是4-氯代-苯基氨基、A是-(CH2)2-、R2是H的式(Ia)化合物；
其中R1是吡啶-3-基氨基、A是-(CH2)2-、R2是H的式(Ia)化合物；和
其中R1是苯基氨基、A是-(CH2)2-、R2是H的式(Ia)化合物。
31.一種式(Ib)化合物
式(Ib)
選自
其中R1是氨羰基、A是-(CH2)2-、R2是H的式(Ib)化合物；和
其中R1是氨羰基、A是-(CH2)2-、R2是三氟甲基羰基的式(Ib)化合物。
32.一種包含式(I)化合物的右旋對映體的組合物，其中所述組合物基本不含所述化合物的左旋異構體。
33.一種包含式(I)化合物的左旋對映體的組合物，其中所述組合物基本不含所述化合物的右旋異構體。
34.一種藥用組合物，所述組合物包含與藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑混合的權利要求1的任何化合物、鹽或溶劑合物。
35.一種獸醫組合物，所述組合物包含與獸醫學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑混合的權利要求1的化合物、鹽或溶劑合物。
36.一種治療或預防哺乳動物的疾病或病症的方法，所述疾病或病症受δ阿片受體調節的影響，所述方法包括給予需要這樣治療或預防的哺乳動物治療有效量的權利要求1的化合物、鹽或溶劑合物。
37.一種治療或預防哺乳動物的疾病或病症的方法，所述疾病或病症受δ和μ阿片受體調節的影響，所述方法包括給予需要這樣治療或預防的哺乳動物治療有效量的權利要求1的化合物、鹽或溶劑合物。
38.權利要求36的方法，其中所述治療有效量包括約0.1mg-約1,000mg的劑量範圍。
39.權利要求38的方法，其中所述治療有效量包括約50mg-約1000mg的劑量範圍。
40.權利要求39的方法，其中所述治療有效量包括約100mg-約1000mg的劑量範圍。
41.一種預防或治療輕度至重度疼痛的方法，所述方法包括給予需要這樣治療的哺乳動物治療有效量的權利要求1的化合物、鹽或溶劑合物。
42.權利要求41的方法，其中所述疼痛選自炎性疼痛、中樞介導性疼痛、外周介導性疼痛、內臟痛、結構相關性疼痛、癌症/疼痛、軟組織損傷相關性疼痛、進行性疾病相關性疼痛、急性損傷引起的神經性疼痛和急性疼痛、外傷引起的急性疼痛、手術引起的急性疼痛、頭痛引起的慢性疼痛、神經性疾病引起的慢性疼痛、中風後疾病引起的慢性疼痛和偏頭痛引起的慢性疼痛。
43.權利要求41的方法，其中所述疼痛由選自下列的疾病或病症引起骨關節炎、類風溼性關節炎、纖維肌痛、偏頭痛、頭痛、牙痛、燒傷、曬傷、蛇咬傷、蜘蛛咬傷、昆蟲螫傷、神經原性膀胱、良性前列腺肥大、間質性膀胱炎、鼻炎、接觸性皮炎/超敏反應、瘙癢、溼疹、咽炎、黏膜炎、腸炎、蜂窩織炎、灼痛、坐骨神經炎、下頜關節神經痛、末梢神經炎、多發性神經炎、殘肢痛、幻肢痛、術後腸梗阻、膽囊炎、乳房切除術後疼痛症候群、口腔神經性疼痛、夏科痛、反射性交感神經營養不良、格林巴利症候群、感覺異常性股痛、口腔燒灼症候群、皰疹後神經痛、三叉神經痛、叢集性頭痛、偏頭痛、周圍神經病、雙側周圍神經病、糖尿病性神經病變、帶狀皰疹後神經痛、三叉神經痛、視神經炎、發熱後神經炎、遊走性神經炎、節段性神經炎、貢博神經炎、神經元炎、頸臂神經痛、腦神經痛、膝狀節神經痛、舌咽神經痛、偏頭痛性神經痛、特發性神經痛、肋間神經痛、乳腺內神經痛、莫頓神經痛、鼻睫神經痛、枕神經痛、紅斑性肢痛病、斯路德神經痛、脾顎神經痛、眶上神經痛、翼管神經痛、炎性腸病、腸易激症候群、竇性頭痛、緊張性頭痛、產程、分娩、經期痙攣和癌症。
44.一種治療或預防疾病或病症的方法，所述疾病或病症選自抑鬱症、帕金森病、藥物濫用、酗酒、胃炎、尿失禁、早洩、腹瀉、心血管疾病和呼吸系統疾病，所述方法包括給予需要這樣治療的哺乳動物治療有效量的權利要求1的化合物、鹽或溶劑合物。
45.權利要求41的方法，其中所述治療有效量包括約0.1mg-約1,000mg的劑量範圍。
46.權利要求44的方法，其中所述治療有效量包括約50mg-約1000mg的劑量範圍。
47.權利要求45的方法，其中所述治療有效量包括約100mg-約1000mg的劑量範圍。
48.一種藥劑盒，所述藥劑盒將治療或預防輕度至重度疼痛有效量的權利要求1的成分包含在一個或多個容器內。
49.一種藥用組合物，所述組合物包含與藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑混合的權利要求14的化合物、鹽或溶劑合物。
50.一種獸醫組合物，所述組合物包含與藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑混合的權利要求14的化合物、鹽或溶劑合物。
51.一種預防或治療輕度至重度疼痛的方法，所述方法包括給予需要這樣治療的哺乳動物治療有效量的權利要求14的化合物、鹽或溶劑合物。
52.權利要求51的方法，其中所述疼痛選自炎性疼痛、中樞介導性疼痛、外周介導性疼痛、內臟痛、結構相關性疼痛、癌症疼痛、軟組織損傷相關性疼痛、進行性疾病相關性疼痛、急性損傷引起的神經性疼痛和急性疼痛、外傷引起的急性疼痛、手術引起的急性疼痛、頭痛引起的慢性疼痛、神經性疾病引起的慢性疼痛、中風後疾病引起的慢性疼痛和偏頭痛引起的慢性疼痛。
53.權利要求51的方法，其中所述疼痛由選自下列的疾病或病症引起骨關節炎、類風溼性關節炎、纖維肌痛、偏頭痛、頭痛、牙痛、燒傷、曬傷、蛇咬傷、蜘蛛咬傷、昆蟲螫傷、神經原性膀胱、良性前列腺肥大、間質性膀胱炎、鼻炎、接觸性皮炎/超敏反應、瘙癢、溼疹、咽炎、黏膜炎、腸炎、蜂窩織炎、灼痛、坐骨神經炎、下頜關節神經痛、末梢神經炎、多發性神經炎、殘肢痛、幻肢痛、術後腸梗阻、膽囊炎、乳房切除術後疼痛症候群、口腔神經性疼痛、夏科痛、反射性交感神經營養不良、格林巴利症候群、感覺異常性股痛、口腔燒灼症候群、皰疹後神經痛、三叉神經痛、叢集性頭痛、偏頭痛、周圍神經病、雙側周圍神經病、糖尿病性神經病變、帶狀皰疹後神經痛、三叉神經痛、視神經炎、發熱後神經炎、遊走性神經炎、節段性神經炎、貢博神經炎、神經元炎、頸臂神經痛、腦神經痛、膝狀節神經痛、舌咽神經痛、偏頭痛性神經痛、特發性神經痛、肋間神經痛、乳腺內神經痛、莫頓神經痛、鼻睫神經痛、枕神經痛、紅斑性肢痛病、斯路德神經痛、脾顎神經痛、眶上神經痛、翼管神經痛、炎性腸病、腸易激症候群、竇性頭痛、緊張性頭痛、產程、分娩、經期痙攣和癌症。
54.一種治療或預防疾病或病症的方法，所述疾病或病症選自抑鬱症、帕金森病、藥物濫用、酗酒、胃炎、尿失禁、早洩、腹瀉、癌症/疼痛、心血管疾病和呼吸系統疾病，所述方法包括給予需要這樣治療的哺乳動物治療有效量的權利要求14的化合物、鹽或溶劑合物。
55.權利要求51的方法，其中所述治療有效量包括約0.1mg-約1,000mg的劑量範圍。
56.權利要求55的方法，其中所述治療有效量包括約50mg-約1000mg的劑量範圍。
57.權利要求56的方法，其中所述治療有效量包括約100mg-約1000mg的劑量範圍。
58.一種藥劑盒，所述藥劑盒將治療或預防輕度至重度疼痛有效量的權利要求14的成分包含在一個或多個容器內。
59.一種藥用組合物，所述組合物包含與藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑混合的權利要求26的化合物、鹽或溶劑合物。
60.一種獸醫組合物，所述組合物包含與獸醫學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑混合的權利要求26的化合物、鹽或溶劑合物。
61.一種預防或治療輕度至重度疼痛的方法，所述方法包括給予需要這樣治療的哺乳動物治療有效量的權利要求26的化合物、鹽或溶劑合物。
62.權利要求61的方法，其中所述疼痛選自炎性疼痛、中樞介導性疼痛、外周介導性疼痛、內臟痛、結構相關性疼痛、癌症疼痛、軟組織損傷相關性疼痛、進行性疾病相關性疼痛、急性損傷引起的神經性疼痛和急性疼痛、外傷引起的急性疼痛、手術引起的急性疼痛、頭痛引起的慢性疼痛、神經性疾病引起的慢性疼痛、中風後疾病引起的慢性疼痛和偏頭痛引起的慢性疼痛。
63.權利要求61的方法，其中所述疼痛由選自下列的疾病或病症引起骨關節炎、類風溼性關節炎、纖維肌痛、偏頭痛、頭痛、牙痛、燒傷、曬傷、蛇咬傷、蜘蛛咬傷、昆蟲螫傷、神經原性膀胱、良性前列腺肥大、間質性膀胱炎、鼻炎、接觸性皮炎/超敏反應、瘙癢、溼疹、咽炎、黏膜炎、腸炎、蜂窩織炎、灼痛、坐骨神經炎、下頜關節神經痛、末梢神經炎、多發性神經炎、殘肢痛、幻肢痛、術後腸梗阻、膽囊炎、乳房切除術後疼痛症候群、口腔神經性疼痛、夏科痛、反射性交感神經營養不良、格林巴利症候群、感覺異常性股痛、口腔燒灼症候群、皰疹後神經痛、三叉神經痛、叢集性頭痛、偏頭痛、周圍神經病、雙側周圍神經病、糖尿病性神經病變、帶狀皰疹後神經痛、三叉神經痛、視神經炎、發熱後神經炎、遊走性神經炎、節段性神經炎、貢博神經炎、神經元炎、頸臂神經痛、腦神經痛、膝狀節神經痛、舌咽神經痛、偏頭痛性神經痛、特發性神經痛、肋間神經痛、乳腺內神經痛、莫頓神經痛、鼻睫神經痛、枕神經痛、紅斑性肢痛病、斯路德神經痛、脾顎神經痛、眶上神經痛、翼管神經痛、炎性腸病、腸易激症候群、竇性頭痛、緊張性頭痛、產程、分娩、經期痙攣和癌症。
64.一種治療或預防疾病或病症的方法，所述疾病或病症選自抑鬱症、帕金森病、藥物濫用、酗酒、胃炎、尿失禁、早洩、腹瀉、心血管疾病和呼吸系統疾病，所述方法包括給予需要這樣治療的哺乳動物治療有效量的權利要求26的化合物、鹽或溶劑合物。
65.權利要求61的方法，其中所述治療有效量包括約0.1mg-約1,000mg的劑量範圍。
66.權利要求65的方法，其中所述治療有效量包括約50mg-約1000mg的劑量範圍。
67.權利要求66的方法，其中所述治療有效量包括約100mg-約1000mg的劑量範圍。
68.一種藥劑盒，所述藥劑盒將治療或預防輕度至重度疼痛有效量的權利要求26的成分包含在一個或多個容器內。
69.一種藥用組合物，所述組合物包含與藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑混合的權利要求27的化合物、鹽或溶劑合物。
70.一種獸醫組合物，所述組合物包含與獸醫學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑混合的權利要求27的化合物、鹽或溶劑合物。
71.一種預防或治療輕度至重度疼痛的方法，所述方法包括給予需要這樣治療的哺乳動物治療有效量的權利要求27的化合物、鹽或溶劑合物。
72.權利要求71的方法，其中所述疼痛選自炎性疼痛、中樞介導性疼痛、外周介導性疼痛、內臟痛、結構相關性疼痛、癌症疼痛、軟組織損傷相關性疼痛、進行性疾病相關性疼痛、急性損傷引起的神經性疼痛和急性疼痛、外傷引起的急性疼痛、手術引起的急性疼痛、頭痛引起的慢性疼痛、神經性疾病引起的慢性疼痛、中風後疾病引起的慢性疼痛和偏頭痛引起的慢性疼痛。
73.權利要求71的方法，其中所述疼痛由選自下列的疾病或病症引起骨關節炎、類風溼性關節炎、纖維肌痛、偏頭痛、頭痛、牙痛、燒傷、曬傷、蛇咬傷、蜘蛛咬傷、昆蟲螫傷、神經原性膀胱、良性前列腺肥大、間質性膀胱炎、鼻炎、接觸性皮炎/超敏反應、瘙癢、溼疹、咽炎、黏膜炎、腸炎、蜂窩織炎、灼痛、坐骨神經炎、下頜關節神經痛、末梢神經炎、多發性神經炎、殘肢痛、幻肢痛、術後腸梗阻、膽囊炎、乳房切除術後疼痛症候群、口腔神經性疼痛、夏科痛、反射性交感神經營養不良、格林巴利症候群、感覺異常性股痛、口腔燒灼症候群、皰疹後神經痛、三叉神經痛、叢集性頭痛、偏頭痛、周圍神經病、雙側周圍神經病、糖尿病性神經病變、帶狀皰疹後神經痛、三叉神經痛、視神經炎、發熱後神經炎、遊走性神經炎、節段性神經炎、貢博神經炎、神經元炎、頸臂神經痛、腦神經痛、膝狀節神經痛、舌咽神經痛、偏頭痛性神經痛、特發性神經痛、肋間神經痛、乳腺內神經痛、莫頓神經痛、鼻睫神經痛、枕神經痛、紅斑性肢痛病、斯路德神經痛、脾顎神經痛、眶上神經痛、翼管神經痛、炎性腸病、腸易激症候群、竇性頭痛、緊張性頭痛、產程、分娩、經期痙攣和癌症。
74.一種治療或預防疾病或病症的方法，所述疾病或病症選自抑鬱症、帕金森病、藥物濫用、酗酒、胃炎、尿失禁、早洩、腹瀉、心血管疾病和呼吸系統疾病，所述方法包括給予需要這樣治療的哺乳動物治療有效量的權利要求27的化合物、鹽或溶劑合物。
75.權利要求71的方法，其中所述治療有效量包括約0.1mg-約1,000mg的劑量範圍。
76.權利要求75的方法，其中所述治療有效量包括約50mg-約1000mg的劑量範圍。
77.權利要求76的方法，其中所述治療有效量包括約100mg-約1000mg的劑量範圍。
78.一種藥劑盒，所述藥劑盒將治療或預防輕度至重度疼痛有效量的權利要求27的成分包含在一個或多個容器內。
79.一種藥用組合物，所述組合物包含與藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑混合的權利要求28的化合物、鹽或溶劑合物。
80.一種獸醫組合物，所述組合物包含與獸醫學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑混合的權利要求28的化合物、鹽或溶劑合物。
81.一種預防或治療輕度至重度疼痛的方法，所述方法包括給予需要這樣治療的哺乳動物治療有效量的權利要求28的化合物、鹽或溶劑合物。
82.權利要求81的方法，其中所述疼痛選自炎性疼痛、中樞介導性疼痛、外周介導性疼痛、內臟痛、結構相關性疼痛、癌症疼痛、軟組織損傷相關性疼痛、進行性疾病相關性疼痛、急性損傷引起的神經性疼痛和急性疼痛、外傷引起的急性疼痛、手術引起的急性疼痛、頭痛引起的慢性疼痛、神經性疾病引起的慢性疼痛、中風後疾病引起的慢性疼痛和偏頭痛引起的慢性疼痛。
83.權利要求81的方法，其中所述疼痛由選自下列的疾病或病症引起骨關節炎、類風溼性關節炎、纖維肌痛、偏頭痛、頭痛、牙痛、燒傷、曬傷、蛇咬傷、蜘蛛咬傷、昆蟲螫傷、神經原性膀胱、良性前列腺肥大、間質性膀胱炎、鼻炎、接觸性皮炎/超敏反應、瘙癢、溼疹、咽炎、黏膜炎、腸炎、蜂窩織炎、灼痛、坐骨神經炎、下頜關節神經痛、末梢神經炎、多發性神經炎、殘肢痛、幻肢痛、術後腸梗阻、膽囊炎、乳房切除術後疼痛症候群、口腔神經性疼痛、夏科痛、反射性交感神經營養不良、格林巴利症候群、感覺異常性股痛、口腔燒灼症候群、皰疹後神經痛、三叉神經痛、叢集性頭痛、偏頭痛、周圍神經病、雙側周圍神經病、糖尿病性神經病變、帶狀皰疹後神經痛、三叉神經痛、視神經炎、發熱後神經炎、遊走性神經炎、節段性神經炎、貢博神經炎、神經元炎、頸臂神經痛、腦神經痛、膝狀節神經痛、舌咽神經痛、偏頭痛性神經痛、特發性神經痛、肋間神經痛、乳腺內神經痛、莫頓神經痛、鼻睫神經痛、枕神經痛、紅斑性肢痛病、斯路德神經痛、脾顎神經痛、眶上神經痛、翼管神經痛、炎性腸病、腸易激症候群、竇性頭痛、緊張性頭痛、產程、分娩、經期痙攣和癌症。
84.一種治療或預防疾病或病症的方法，所述疾病或病症選自抑鬱症、帕金森病、藥物濫用、酗酒、胃炎、尿失禁、早洩、腹瀉、癌症/疼痛、心血管疾病和呼吸系統疾病，所述方法包括給予需要這樣治療的哺乳動物治療有效量的權利要求28的化合物、鹽或溶劑合物。
85.權利要求81的方法，其中所述治療有效量包括約0.1mg-約1,000mg的劑量範圍。
86.權利要求85的方法，其中所述治療有效量包括約50mg-約1000mg的劑量範圍。
87.權利要求86的方法，其中所述治療有效量包括約100mg-約1000mg的劑量範圍。
88.一種藥劑盒，所述藥劑盒將治療或預防輕度至重度疼痛有效量的權利要求28的成分包含在一個或多個容器內。
89.一種藥用組合物，所述組合物包含與藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑混合的權利要求29的化合物、鹽或溶劑合物。
90.一種獸醫組合物，所述組合物包含與獸醫學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑混合的權利要求29的化合物、鹽或溶劑合物。
91.一種預防或治療輕度至重度疼痛的方法，所述方法包括給予需要這樣治療的哺乳動物治療有效量的權利要求29的化合物、鹽或溶劑合物。
92.權利要求91的方法，其中所述疼痛選自炎性疼痛、中樞介導性疼痛、外周介導性疼痛、內臟痛、結構相關性疼痛、癌症疼痛、軟組織損傷相關性疼痛、進行性疾病相關性疼痛、急性損傷引起的神經性疼痛和急性疼痛、外傷引起的急性疼痛、手術引起的急性疼痛、頭痛引起的慢性疼痛、神經性疾病引起的慢性疼痛、中風後疾病引起的慢性疼痛和偏頭痛引起的慢性疼痛。
93.權利要求91的方法，其中所述疼痛由選自下列的疾病或病症引起骨關節炎、類風溼性關節炎、纖維肌痛、偏頭痛、頭痛、牙痛、燒傷、曬傷、蛇咬傷、蜘蛛咬傷、昆蟲螫傷、神經原性膀胱、良性前列腺肥大、間質性膀胱炎、鼻炎、接觸性皮炎/超敏反應、瘙癢、溼疹、咽炎、黏膜炎、腸炎、蜂窩織炎、灼痛、坐骨神經炎、下頜關節神經痛、末梢神經炎、多發性神經炎、殘肢痛、幻肢痛、術後腸梗阻、膽囊炎、乳房切除術後疼痛症候群、口腔神經性疼痛、夏科痛、反射性交感神經營養不良、格林巴利症候群、感覺異常性股痛、口腔燒灼症候群、皰疹後神經痛、三叉神經痛、叢集性頭痛、偏頭痛、周圍神經病、雙側周圍神經病、糖尿病性神經病變、帶狀皰疹後神經痛、三叉神經痛、視神經炎、發熱後神經炎、遊走性神經炎、節段性神經炎、貢博神經炎、神經元炎、頸臂神經痛、腦神經痛、膝狀節神經痛、舌咽神經痛、偏頭痛性神經痛、特發性神經痛、肋間神經痛、乳腺內神經痛、莫頓神經痛、鼻睫神經痛、枕神經痛、紅斑性肢痛病、斯路德神經痛、脾顎神經痛、眶上神經痛、翼管神經痛、炎性腸病、腸易激症候群、竇性頭痛、緊張性頭痛、產程、分娩、經期痙攣和癌症。
94.一種治療或預防疾病或病症的方法，所述疾病或病症選自抑鬱症、帕金森病、藥物濫用、酗酒、胃炎、尿失禁、早洩、腹瀉、心血管疾病和呼吸系統疾病，所述方法包括給予需要這樣治療的哺乳動物治療有效量的權利要求29的化合物、鹽或溶劑合物。
95.權利要求91的方法，其中所述治療有效量包括約0.1mg-約1,000mg的劑量範圍。
96.權利要求95的方法，其中所述治療有效量包括約50mg-約1000mg的劑量範圍。
97.權利要求96的方法，其中所述治療有效量包括約100mg-約1000mg的劑量範圍。
98.一種藥劑盒，所述藥劑盒將治療或預防輕度至重度疼痛有效量的權利要求29的成分包含在一個或多個容器內。
99.權利要求37的方法，其中所述治療有效量包括約0.1mg-約1,000mg的劑量範圍。
100.權利要求99的方法，其中所述治療有效量包括約50mg-約1000mg的劑量範圍。
101.權利要求100的方法，其中所述治療有效量包括約100mg-約1000mg的劑量範圍。
全文摘要
本發明涉及用作δ和μ阿片受體調節劑的式(I)化合物。還描述了藥用和獸醫組合物以及用本發明化合物治療輕度至重度疼痛和各種疾病的方法。
文檔編號A61P25/04GK101243079SQ200680029585
公開日2008年8月13日 申請日期2006年6月15日 優先權日2005年6月16日
發明者B·德科爾特, L·劉, M·麥克唐奈, J·麥克納利 申請人:詹森藥業有限公司