苯並二氮雜衍生物的製作方法
2023-06-02 16:57:11 2
專利名稱：苯並二氮雜衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的苯並二氮雜
衍生物及其藥物上可接受的鹽。
更具體地，本發明涉及新的苯並二氮雜
衍生物及其藥物上可接受的鹽，它們是縮膽囊肽(CCK)的拮抗劑，因此可用作下列疾病的治療劑和/或預防劑，這些疾病包括嘔吐、胰腺炎、食慾調節系統的疾病、疼痛、胰島瘤、胃輕癱、胰腺癌、膽囊疾病(如急性膽囊炎、結石等)、與腸平滑肌機能亢進有關的疾病(如應激性腸綜合症、括約肌痙攣等)、血胰島素過多、消化不良、噁心，等等。
本發明的苯並二氮雜
衍生物可由下述的通式(Ⅰ)表示
其中R1是有一個或多個合適的取代基的雜環基，或氰基，R2是氫或滷素，R3是可有一個或多個合適的取代基的芳基，R4是可有一個或多個合適的取代基的芳基、可有一個或多個合適的取代基的芳基(低級)鏈烯基、可有一個或多個合適的取代基的芳氨基、可有一個或多個合適的取代基的單雜環基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、吲哚基或喹喔啉基，以及A是低級亞烷基，其條件是，當R4為吲哚基時，那麼(ⅰ)R1是可有一個或多個合適的取代基的四唑基以及R3是滷代苯基，或(ⅱ)R1是可有一個或多個合適的取代基的咪唑基，R3是滷代苯基以及A是亞乙基。
根據本發明，新的苯並二氮雜
衍生物可以通過下列圖解中所說明的方法進行製備。
方法1
其中R1、R2、R3、R4和A各自如上述定義，R1a在其雜環中具有通式為
(其中R6為亞氨基保護基)的被保護的亞氨基的雜環基，該雜環基可以有一個或多個合適的取代基，R1b是在其雜環中具有通式為
的亞氨基的雜環基，該雜環基可以有一個或多個合適的取代基，R4a是帶有硝基的芳基(低級)鏈烯基，R4b是帶有氨基的芳基(低級)鏈烯基以及X是酸基。
起始化合物(Ⅱ)和(Ⅳ)可以通過下列方法進行製備。
方法A
其中R1、R2、R3、R4和A各自如上述定義，並且R7是受保護的氨基。
起始化合物(Ⅶ)或其鹽可以通過下文所述的製備1-3、6和7中公開的方法或與此類似的方法進行製備。
對於目的化合物(Ⅰ)，如果化合物(Ⅰ)在R1中具有通式為
的基團，那麼該基團也可以互變異構形式存在，這種互變異構平衡可以通過下面的圖解表示。
上面的兩種互變異構體均包括在本發明範圍之內。在本說明書和權利要求中，為方便起見，將包含這種互變異構體基團的化合物用式(A)基團的一種方式來表示。
此外，如果化合物(Ⅰ)在R1中具有通式為
的基團，那麼該基團也可以互變異構形式存在，這種互變異構平衡可以通過下面的圖解表示。
上面的兩種互變異構體均包括在本發明範圍之內。在本說明書和權利要求中，為方便起見，將包含這種互變異構體基團的化合物用式(C)基團的一種方式來表示。
目的化合物(Ⅰ)的合適的藥物上可接受的鹽為常用的無毒鹽，包括金屬鹽例如鹼金屬鹽(如鈉鹽、鉀鹽等)和鹼土金屬鹽(如鈣鹽、鎂鹽等)、銨鹽、有機鹼鹽(如三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、二環己胺鹽、N，N′-二苄基乙二胺鹽等)、有機酸鹽(如乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽等)、無機酸鹽(如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等)、帶有胺基酸(如精氨酸、天冬氨酸、穀氨酸等)的鹽，等等。
在本說明書的上面和下面的描述中，包括在本發明範圍之內的合適的實施例及各種定義的說明被詳細解釋如下。
術語「低級」是指1至6個碳原子，除非另有說明。
合適的「雜環基」可以包括含有至少一個雜原子如氧、硫、氮原子等的飽和或不飽和的、單環或多環的雜環基。特別優選的雜環基可以是如下的雜環基含有1至4個氮原子的不飽和的3至8員單雜環基，例如，吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基及其N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、二氫噠嗪基、四氫噠嗪基、三唑基(如1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基等)、四唑基(如1H-四唑基、2H-四唑基等)、二氫三嗪基(如4，5-二氫-1，2，4-三嗪基、2，5-二氫-1，2，4-三嗪基等)，等等;
含有1至4個氮原子的飽和的3至8員單雜環基，例如，吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶子基、哌嗪基，等等;
含有1至5個氮原子的不飽和稠雜環基，例如，吲哚基、異氮雜茚基、二氫吲哚基、異二氫氮雜茚基、中氮茚基、苯並咪唑基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、苯並三唑基、四唑並吡啶基、四唑並噠嗪基(如四唑並[1，5-6]噠嗪基等)、二氫三唑並噠嗪基，等等;
含有1至2個氧原子和1至3個氮原子的不飽和的3至8員單雜環基，例如，噁唑基、異噁唑基、二氫異噁唑基、噁二唑基(如1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基等)，等等;
含有1至2個氧原子和1至3個氮原子的飽和的3至8員單雜環基，例如，嗎啉基，等等;
含有1至2個氧原子和1至3個氮原子的不飽和的稠雜環基，例如，苯並噁唑基、苯並噁二唑基，等等;
含有1至2個硫原子和1至3氮原子的不飽和的3至8員單雜環基，例如，1，3-噻唑基、1，2-噻唑基、噻唑啉基、噻二唑基(如1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基，1，2，3-噻二唑基等);
含有1至2個硫原子和1至3個氮原子的飽和的3至8員單雜環基，例如，噻唑烷基，等等;
含有1個氧原子的不飽和的3至8員單雜環基，例如呋喃基，等等;
含有1個硫原子的不飽和的3至8員單雜環基，例如噻吩基，等等;
含有1至2個硫原子和1至3個氮原子的不飽和的稠雜環基，例如，苯並噻唑基，苯並噻二唑基，等等。
在術語「可有一個或多個合適的取代基的雜環基」和「可有一個或多個合適的取代基的單雜環基」中的合適的「取代基」包括氨基、如下面舉例說明的被保護的氨基、氧代基、羥基、如下面舉例說明的亞氨基保護基、低級烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、己基等)，等等。
合適的「被保護的氨基」可包括醯氨基等。
合適的「亞氨基保護基」可包括醯基、單(或二或三)苯基(低級)烷基(如三苯甲基等)、四氫呋喃基等等。
在術語「醯氨基」中的「醯基」及「醯基部分」可包括脂族醯基和含有芳香環或雜環的醯基。
所述醯基的合適的實例可以是低級鏈烷醯基(如甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、異戊醯基、
醯基、琥珀醯基、新戊醯基等);低級烷氧羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、1-環丙基乙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基等);低級鏈烷磺醯基(如甲磺醯基、乙磺醯基、丙磺醯基、異丙磺醯基、丁磺醯基等);芳基磺醯基(如苯磺醯基、甲苯磺醯基等);芳醯基(如苯甲醯基、甲苯醯基、二甲苯醯基、萘甲醯基、鄰苯二甲醯基、1，2-二氫化茚羰基等);芳基(低級)鏈烷醯基(如苯乙醯基、苯丙醯基等);芳基(低級)烷氧羰基(如苄氧羰基、苯乙氧羰基等)，等等。
上述醯基部分可以具有至少一個合適的取代基，例如滷素(如氯、溴、氟和磺)、氨基、被保護的氨基(例如低級鏈烷醯氨基、苯硫脲基等)，或諸如此類的基因。
合適的「酸基」可包括滷素等。
合適的「滷素」可包括氯、溴、氟和碘。
在術語「芳基(低級)鏈烯基」和「芳氨基」中的合適的「芳基」和「芳基部分」可包括苯基、萘基等。
在術語「可具有一個或多個合適的取代基的芳基」、「可具有一個或多個合適的取代基的芳基(低級)鏈烯基」以及「可具有一個或多個合適的取代基的芳氨基」中的合適的「取代基」可包括羥基、如下面舉例說明的被保護的羥基、硝基、低級烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、叔戊氧基、己氧基等)、氨基、如上面舉例說明的被保護的氨基、低級烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、己基等)、如上面舉例說明的滷素，等等。
在術語「芳基(低級)鏈烯基」中的合適的「低級鏈烯基部分」可包括己烯基、烯丙基、1-丙烯基、1或2或3-丁烯基、1或2或3或4-戊烯基、1或2或3或4或5-己烯基等。
合適的「單雜環基」可包括含有至少一個雜原子如氧、硫、氮原子等的飽和或不飽和的單雜環基。而且，特點優選的單雜環基可是如下的單雜環基含有1至4個氮原子的不飽和的3至8員單雜環基，例如，吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基及其N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、二氫噠嗪基、四氫噠嗪基、三唑基(如1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基等)、四唑基(如1H-四唑基、2H-四唑基等)、二氫三嗪基(如4，5-二氫-1，2，4-三嗪基、2，5-二氫-1，2，4-三嗪基等)等;含有1至4個氮原子的飽和的3至8員單雜環基，例如，吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶子基、哌嗪基等;含有1至2個氧原子和1至3個氮原子的不飽和的3至8員單雜環基，例如，噁唑基、異噁唑基、二氫異噁唑基、噁二唑基(如1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基等)等;含有1至2個氧原子和1至3個氮原子的飽和的3至8員單雜環基，例如，嗎啉基等;含有1至2個硫原子和1至3個氮原子的不飽和的3至8員單雜環基，例如，1，3-噻唑基、1，2-噻唑基、噻唑啉基、噻二唑基(如1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基)等;含有1至2個硫原子和1至3個氮原子的飽和的3至8員單雜環基，例如，噻唑烷基等;含有一個氧原子的不飽和的3至8員單雜環基，例如，呋喃基等;含有一個硫原子的不飽和的3至8員單雜環基，例如，噻唑基等;等等。
合適的「低級亞烷基」可包括具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，如亞甲基、亞乙基、1，3-亞丙基、1，4-亞丁基、1，5-亞戊基、1，6-亞己基等，優選具有1至4個碳原子的亞烷基。
術語「在其雜環中具有通式為
(其中R6為亞氨基保護基)的被保護的亞氨基的雜環基」和「在其雜環中具有通式為
的亞氨氨基的雜環基」中的優選的「雜環基」可包括，含有1至4個氮原子的不飽和的3至8員單雜環基，例如，吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、二氫噠嗪基、四氫噠嗪基、三唑基(如1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基等)、四唑基(如1H-四唑基、2H-四唑基等)、二氫三嗪基(如4，5-二氫-1，2，4-三嗪基、2，5-二氫-1，2，4-三嗪基等)，等等;含有1至4個氮原子的飽和的3至8員單雜環基，例如，吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基等;等等。
目的化合物(Ⅰ)的優選實施方案如下。
R1是雜環基(較優選為含有1至4個氮原子的不飽和的3至8員單雜環基，最優選的為四唑基或咪唑基)，其中可具有1至3個(較優選為1個)合適的取代基的雜環基(較優選為四唑基或咪唑基，它們各自可具有亞氨基保護基，最優選的為它們各自可具有單(或二或三)苯基(低級)烷基的四唑基或咪唑基)，或氰基;
R2是氫;
R3是芳基(較優選為苯基)，其中可具有1至3個(較優選為1個)合適的取代基的芳基(較優選為苯基或滷代苯基);
R4是芳基(較優選為苯基或萘基)，其中可具有1至3個(較優選為1個或2個)合適的取代基的芳基(較優選為苯基或萘基，它們各自可具有1或2個選自滷素和氨基的取代基，最優選的為萘基、二滷代苯基或帶有滷素和氨基的苯基);芳基(低級)鏈烯基(較優選為苯基(低級)鏈烯基)，其中可具有1至3個(較優選為1個)合適的取代基的芳基(低級)鏈烯基(較優選的為可帶有氨基或硝基的苯基(低級)鏈烯基，最優選的為硝基苯基(低級)鏈烯基或氨基苯基(低級)鏈烯基)，芳氨基(較優選為苯氨基)，其中可具有1至3個(較優選為1個)合適的取代基的芳氨基(較優選的為可具有低級烷基或滷素的苯氨基，最優選的為低級烷基苯氨基或滷代苯氨基)，單雜環基(較優選的為吡啶基或四氫噠嗪基)，其中可具有1至3個(較優選為1個)合適的取代基的單雜環基(較優選的為吡啶基或可具有氧代基的四氫噠嗪基，最優選的為吡啶基或具有氧代基的四氫噠嗪基)，喹啉基，異喹啉基，噌啉基，吲哚基或喹喔啉基，以及A是低級亞烷基(較優選為C1-C4亞烷基)，其條件是，當R4為吲哚基時，那麼(ⅰ)R1是四唑基並且R3是滷代苯基，或(ⅱ)R1是可具有單(或二或三)苯基(低級)烷基的咪唑基，R3是滷代苯基和A是亞乙基。
製備本發明的目的化合物(Ⅰ)和起始化合物的方法在下面作詳細說明。
方法1化合物(Ⅰ)或其鹽可以通過化合物(Ⅱ)或其在氨基上的反應衍生物或其鹽與化合物(Ⅲ)或其反應衍生物或其鹽反應進行製備。
化合物(Ⅱ)在氨基上的合適的反應衍生物可包括，化合物(Ⅱ)與羰基化合物如醛、酮等反應形成的希夫鹼型亞胺或其互變異構的烯胺型異構體;化合物(Ⅱ)與甲矽烷基化合物如N，O-雙(三甲基甲矽烷基)乙醯胺、N-三甲基甲矽烷基乙醯胺等反應形成的甲矽烷基衍生物;化合物(Ⅱ)與三氯化磷或光氣等反應形成的衍生物。
化合物(Ⅱ)和(Ⅲ)的合適的鹽可以指對於化合(Ⅰ)所舉例說明的那些鹽。
化合物(Ⅲ)的合適的反應衍生物可包括醯滷、酸酐、活化的醯胺、活化的酯、異氰酸酯等。合適的實例可為醯氯、醯基疊氮;與酸例如取代的磷酸(如二烷基磷酸、苯基磷酸、二苯基磷酸、二苄基磷酸、滷代磷酸等)的混合酸酐、二烷基亞磷酸、亞硫酸、硫代硫酸、鏈烷磺酸(如甲磺酸、乙磺酸等)、硫酸、烷基碳酸、脂族羧酸(如新戊酸、戊酸、異戊酸、2-乙基丁酸、三氯乙酸等)或芳族羧酸(如苯甲酸等);對稱的酸酐;用咪唑、4-取代咪唑、二甲基吡唑、三唑或四唑活化的醯胺;或活化的酯(如氰甲基酯、甲氧甲基酯、二甲基亞氨基甲基[(CH3)2N+＝CH-]酯、乙烯基酯、炔丙基酯、對硝基苯酯、2，4-二硝基苯酯、三氯苯酯、五氯苯酯、甲磺醯基苯酯、苯偶氮基苯酯、苯硫酯、對硝基苯基硫酯、對甲苯基硫酯、羧甲基硫酯、吡喃酯、吡啶酯、哌啶酯、8-喹啉硫酯等);或與N-羥基化合物(如N，N-二甲基羥胺、1-羥基-2-(1H)-吡啶酮、N-羥基琥珀醯亞胺、N-羥基苯並三唑、N-羥基苯鄰二甲醯亞胺、1-羥基-6-氯-1H-苯並三唑等)的酯;通式為R5-N＝C＝O(其中R5為可具有一個或多個合適的取代基的芳基)的異氰酸酯;等等。根據所使用的化合物(Ⅲ)的種類，這些反應衍生物可任意選自上述化合物。
該反應一般在常用的溶劑中進行，如水、丙酮、二噁烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、氯化乙烯、四氫呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲醯胺、吡啶或任何其他有機溶劑，這些溶劑對該反應無不利影響。這些常用的溶劑也可以與水的混合物的形式使用。
當化合物(Ⅲ)在反應中以游離酸形式或其鹽的形式使用時，該反應優選在常用的縮合劑的存在下進行，該縮合劑有如N，N′-二環己基碳二亞胺、N-環己基-N′-嗎啉代乙基碳二亞胺、N-環己基-N′-(4-二乙氨基環己基)碳二亞胺、N，N′-二乙基碳二亞胺、N，N′-二異丙基碳二亞胺、N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺、N，N-羰基雙-(2-甲基咪唑)、亞戊基乙烯酮-N-環己基亞胺、二苯乙烯酮-N-環己基亞胺、乙氧基乙炔、1-烷氧基-1-氯乙烯、三烷基亞磷酸鹽、乙基多磷酸鹽、異丙基多磷酸鹽、三氯氧化磷(磷醯氯)、三氯化磷、亞硫醯氯、
醯氯、三苯基膦、2-乙基-7-羥基苯並異噁唑鎓鹽、2-乙基-5-(間磺苯基)異噁唑鎓氫氧化物內鹽、1-(對氯苯磺醯氧基)-6-氯-1H-苯並三唑、由N，N-二甲基甲醯胺與亞硫醯氯、光氣、三氯氧化磷等反應製備的通常所說的Vilsmeier試劑，等等。
該反應也可以在無機或有機鹼的存在下進行，如鹼金屬碳酸氫鹽、三(低級)烷基胺、吡啶、N-(低級)烷基嗎啉、N，N-二(低級)烷基苄胺，等等。反應溫度不是關鍵的，反應通常可在冷卻至加熱條件下進行。
方法2
化合物(Ⅰb)或其鹽可以通過使化合物(Ⅰa)或其鹽進行亞氨基保護基的消去反應來製備。該反應合適的方法可包括常用的如水解、還原等方法。
(ⅰ)水解水解優選在鹼或酸(包括路易斯酸)的存在下進行。
合適的鹼包括無機鹼或有機鹼，例如鹼金屬[如鈉、鉀等]、鹼金屬的氫氧化物或碳酸鹽或碳酸氫鹽、三烷基胺[如三甲胺、三乙胺等]、甲基吡啶、1，5-二氮雜雙環[4，3，0]-壬-5-烯、1，4-二氮雜雙環[2，2，2]辛烷、1，8-二氮雜雙環[5，4，0]十一-7-烯，等等。
合適的酸包括有機酸[例如，甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等]及無機酸(例如，鹽酸、氫溴酸等)。使用路易斯酸例如三滷代乙酸[如三氯乙酸、三氟乙酸等)等的消去反應優選在陽離子捕集劑(如苯甲醚、苯酚等)的存在下進行。
反應通常在溶劑中進行，例如水、醇(如甲醇、乙醇等)、N，N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷、四氫呋喃、或其混合物或對反應無不利影響的任何其他溶劑。反應溫度不是關鍵的，反應通常在冷卻至加熱的條件下進行。
(ⅱ)還原還原按常規的方法進行，包括化學還原和催化還原。
在化學還原中所用的合適的還原劑為金屬(例如，錫、鋅、鐵等)的混合物或金屬的化合物(例如，氯化鉻、乙酸鉻等)以及有機或無機酸(例如，甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸、鹽酸、氫溴酸等)。
在催化還原中所用的合適的催化劑為常用的催化劑，例如鉑催化劑(如鉑板、海綿鉑、鉑黑、膠態鉑、氧化鉑、鉑絲等)、鈀催化劑(如海綿鈀、鈀黑、氧化鈀、鈀/碳、膠態鈀、鈀/硫酸鋇、鈀/碳酸鋇等)、鎳催化劑(如還原鎳、氧化鎳、阮內鎳等)、鈷催化劑(如還原鈷、阮內鈷等)、鐵催化劑(如還原鐵、阮內鐵等)、銅催化劑(如還原銅、阮內銅、Ullman銅等)，等等。還原反應通常在對反應無不利影響的常用的溶劑中進行，其溶劑有例如水、甲醇、乙醇、丙醇、N，N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、或其混合物。此外，如果上述在化學還原中所用的酸處於液態中，它們也可用作溶劑。
該還原反應溫度不是關鍵的，反應通常在冷卻至加熱條件下進行。
方法3化合物(Ⅰd)或其鹽可通過使化合物(Ⅰc)或其鹽進行還原反應來製備。該還原反應指的是上述方法2的還原反應。
方法4化合物(Ⅰ)或其鹽可通過化合物(Ⅳ)或其鹽與化合物(Ⅴ)或其鹽進行反應來製備。
化合物(Ⅳ)和(Ⅴ)的適合的鹽可被認為是用於舉例說明化合物(Ⅰ)的那些鹽。
這種反應通常在鹼存在下進行。
適合的鹼可包括無機鹼，例如鹼金屬氫化物(如氫化鈉等)、鹼金屬氫氧化物(如氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、鹼土金屬氫氧化物(如氫氧化鎂、氫氧化鈣等)、鹼金屬碳酸鹽(如碳酸鈉、碳酸鉀等)、鹼土金屬碳酸鹽(如碳酸鎂、碳酸鈣等)、鹼金屬碳酸氫鹽(如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)、鹼金屬乙酸鹽(如乙酸鈉、乙酸鉀等)、鹼土金屬磷酸鹽(如磷酸鎂、磷酸鈣等)、鹼金屬磷酸氫鹽(如磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀等)，等等，和有機鹼，例如三烷基胺(如三甲胺、三乙胺等)、甲基吡啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉等。
這種反應一般在溶劑中進行，其溶劑有例如醇(如甲醇、乙醇等)、苯，N，N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、乙醚或任何其他對反應不產生不利的影響的溶劑。
反應溫度不是關鍵的，並且該反應通常在冷卻至加熱的條件下都可進行。
方法5化合物(Ⅰf)或其鹽可通過化合物(Ⅰe)或其鹽與化合物(Ⅵ)或其鹽進行反應來製備。
化合物(Ⅰe)和(Ⅰf)的適合的鹽可被認為是用於舉例說明化合物(Ⅰ)的那些鹽。
化合物(Ⅵ)的適合的鹽可包括鹼金屬鹽(如鈉鹽、鉀鹽等)等等。
這種反應一般在常用的溶劑中進行，其溶劑有如1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷、氯化乙烯或任何其他對反應無不利影響的溶劑。
反應溫度不是關鍵的，並且該反應在溫熱至加熱的條件下都可進行。
方法A化合物(Ⅱ)或其鹽可通過使化合物(Ⅶ)或其鹽進行氨基保護基的消去反應來製備。
化合物(Ⅶ)的適合的鹽可被認為是用於舉例說明化合物(Ⅰ)的那些鹽。
消去反應可按照常規的方法進行，其方法有例如水解、還原、埃德曼(Edman)法(異硫氰酸苯酯法)等。水解法可包括使用酸、鹼或肼等的方法。這些方法的選擇取決於被消去的保護基的種類。
在這些方法中，使用酸的水解反應是消去保護基的最普通和較優選的方法之一，所消去的保護基有如取代或未取代的烷氧羰基，如叔戊氧羰基、低級鏈烷醯基(如甲醯基、乙醯基等)、環烷氧羰基、取代或未取代的芳烷氧羰基、芳烷基(如三苯甲基)、取代的苯硫基、取代的芳亞烷基、取代的亞烷基、取代的環亞烷基等。
適合的酸包括有機或無機酸，如甲酸、三氟乙酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、鹽酸等，並且最適合的酸是用常規的方法如減壓蒸餾能容易地從反應混合物中分離出來的酸，如甲酸、三氟乙酸、鹽酸等。酸是根據被消去的保護基的種類來選擇的。
使用三氟乙酸的消去反應可在苯甲醚的存在下進行。使用肼的水解通常用於消去鄰苯二甲醯、琥珀醯型氨基保護基。
使用鹼的消去反應用於消去醯基，如三氟乙醯基。適合的鹼可包括無機鹼和有機鹼。
還原消去反應一般用於消去的保護基有，如滷代烷氧羰基(如三氯乙氧羰基等)、取代或未取代的芳烷氧羰基(如苄氧羰基等)、2-吡啶基甲氧羰基等。適合的還原法可包括，例如用鹼金屬氫硼化物(如硼氫化鈉等)的還原，用金屬(如錫、鋅、鐵等)或所說的金屬以及金屬鹽化合物(如氯化亞鉻、乙酸亞鉻等)與有機酸或無機酸(如乙酸、丙酸、鹽酸等)的混合物的還原，以及催化還原。適合的催化劑包括常用的催化劑，如阮內鎳、氧化鉑、碳上的鈀等。
在這些保護基中，通常醯基用水解法消去。特別是，滷素取代的烷氧羰基和8-喹啉基氧羰基通常用重金屬如銅、鋅等處理來消去。
反應一般在常用的溶劑中進行，其溶劑有如水、氯仿、二氯甲烷、醇(如甲醇、乙醇等)、四氫呋喃或任何其他對該反應不產生不利影響的有機溶劑。
反應溫度並非關鍵，並且可根據氨基保護基的種類以及如上所述的消去方法適當地進行選擇。
反應通常在溫和的條件下進行，例如在冷卻狀態下或稍加升溫的狀態下。在這些保護基中，由α-胺基酸衍生的醯基或可用埃德曼(Edman)法消去。
方法B化合物(Ⅳ)或其鹽可通過化合物(Ⅷ)或它的處於氨基位置上的活性衍生物或其鹽與化合物(Ⅲ)或它的活性衍生物或其鹽反應來製備。
該反應基本上按照與方法1相同的方法進行，因此，反應方法和條件參看所說的方法1。
目的化合物(Ⅰ)和其藥物上可接受的鹽是CCK拮抗物，因此可用作嘔吐、胰腺炎等的治療劑。
此外預期目的化合物(Ⅰ)和其藥物上可接受的鹽具有胃的拮抗作用，並且可用作潰瘍、過量的胃分泌、佐林格-埃利森綜合症的治療劑和/或預防劑。
為了表明目的化合物(Ⅰ)的效用，將其具有代表性的化合物的藥理活性表示在下面。試驗化合物(3S)-1，3-二氫-1-(4-咪唑基甲基)-3-[(E)-3-(2-氨苯基)丙烯醯氨基]-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮二鹽酸鹽[下文稱作試驗化合物A)[Ⅱ]試驗從豚鼠胃中分離出的胃底環狀肌中的CCK受體的拮抗作用試驗方法將來自豚鼠胃中的環狀肌條懸掛於保持在37℃下並用95% O2和5% CO2充氣的含有克雷夫斯碳酸氫鹽溶液(NaCl118mM，KCl4.8mM，KH2PO41，2mM，MgSO41.2mM，CaCl22.5mM，NaHCO325mM，葡萄糖11mM和牛血清清蛋白0.1%)的25ml組織孵育液(Organ bath)中。
該肌條放置在0.5克起始張力的狀態下並平衡60分鐘，在此期間，該孵育液的體積每15分鐘更換一次。使用能量轉換器測定等長收縮。將CCK-8(3.2×10-7M)加入到孵育液的溶液中並測定收縮力。洗掉CCK-8後，將其保持約15分鐘直到收縮力達到平衡狀態為止。然後加入試驗化合物A(1×10-6M)。5分鐘後，加入CCK-8，並記錄收縮力。通過比較由沒有或有試驗化合物A存在的CCK所誘導的收縮力來計算CCK的拮抗作用。
試驗結果抑制(%)89.9
目的化合物(Ⅰ)或其藥物上可接受的鹽通常可給包括人在內的哺乳動物服用，其服用形式為常用的藥物組合物的形式，例如膠囊劑、微型膠囊劑、片劑、顆粒劑、散劑、錠劑、糖漿、氣霧劑、吸入、溶液、注射液、懸浮劑、乳劑、栓劑等，且最適合的配劑形式為注射液。
本發明的藥物組合物可含有通常用於藥物目的的各種有機或無機的載體物質，例如賦形劑(如蔗糖、澱粉、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、葡萄糖、纖維素、滑石、磷酸鈣、碳酸鈣等)，粘合劑(纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚丙烯吡咯烷酮、明膠、阿拉伯膠、聚乙二醇、蔗糖、澱粉等)，崩解劑(如澱粉、羥甲基纖維素、羧甲基纖維素的鈣鹽、羥丙基澱粉、乙二醇澱粉鈉、碳酸氫鈉、磷酸鈣、檸檬酸鈣等)，潤滑劑(如硬脂酸鎂、滑石、十二烷基硫酸鈉等)，調味劑(如檸檬酸、米吐爾、甘氨酸、橙粉等)，防腐劑(如苯甲酸鈉、亞硫酸氫鈉、羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯等)，穩定劑(如檸檬酸、檸檬酸鈉、乙酸等)，懸浮劑(如甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鋁等)，分散劑，水稀釋劑(如水)，基蠟(如可可脂、聚乙二醇、白礦脂等)。
一般有效成份可以服用0.01mg/kg至50mg/kg的單位劑量，每天服用1至4次。但是，上述的劑量可根據年令、體重、患者的疾病或服用的方法而增加或減少。
給出下述製備和實施例以更詳細地說明本發明的目的。
製備1在冰浴冷卻下和氮氣氛中，將氫化鈉(2.0g，60%礦物油的懸浮液)逐漸加入到溶於N，N-二甲基甲醯胺(400ml)中的(3RS)-3-苯二甲醯亞氨基-5-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2H-1，4苯並二氮雜
-2-酮(21.17g)的溶液中，該混合物在相同條件下攪拌0.5小時並在環境溫度下攪拌1小時。混合物在冰浴中冷卻並向其中滴加溶於N，N-二甲基甲醯胺(5ml)中的氯乙腈(3.48ml)的溶液。在相同的溫度下將該混合物攪拌1小時並在環境溫度下過夜。在冷卻下，向反應混合物中加入乙酸(3.5g)並在攪拌下將所得混合物傾入到乙酸乙酯和水的混合物中，用碳酸氫鈉水溶液將混合物的pH值調到7.5。過濾收集晶體，用冷的乙酸乙酯洗滌，得到(3RS)-3-苯二甲醯亞氨基-1-氰甲基-1，3-二氫-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮(20.9g)。
mp260℃(分解)IR(石蠟糊)2160，1776，1725，1700，1604cm-1NMR(DMSO-d6，δ)5.15(2H，ABq.J＝24.6Hz，17.8Hz)5.83(1H，s)，7.2-8.1(12H，m)製備2在攪拌下於145℃將溶於N-甲基-2-吡咯烷酮(350ml)中的(3RS)-3-苯二甲醯亞氨基-1-氰甲基-1，3-二氫-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮(20.0g)、疊氮化鈉(8.43g)和三乙胺鹽酸鹽(8.92g)的混合物加熱3.5小時。冷卻至環境溫度後，將該混合物傾入到5%鹽酸(500ml)和冰中。過濾收集所得沉澱物，將其用冷水洗滌數次並在減壓下經五氧化二磷乾燥，得到(3RS)-3-苯二甲醯亞氨基-1，3-二氫-5-(2-氟苯基)-1-[(1H-四唑-5-基)甲基]-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮(18.07g)。
IR(石蠟糊)1778，1720，1693，1610cm-1NMR(DMSO-d6，δ)5.46(2H，s)，5.85(1H，s)，7.2-8.0(13H，m)製備3在攪拌和冰浴冷卻下，將溶於N，N-二甲基甲醯胺(10ml)中的三乙胺(4.6g)的溶液滴加到溶於N，N-二甲基甲醯胺(330ml)中的(3RS)-3-苯二甲醯亞氨基-1，3-二氫-5-(2-氟苯基)-1-[(1H-四唑-5-基)]甲基]-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮(18.07g)和三苯甲基氯(10.99g)的溶液中，在相同條件下，將該混合物攪拌20分鐘並在環境溫度下過夜。反應混合物傾入到冰水(500ml)中，過濾收集所得沉澱物，用水洗滌並在減壓下經五氧化二磷乾燥，得到(3RS)-3-苯二甲醯亞氨基-1，3-二氫-5-(2-氟苯基)-1-[(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)甲基]-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮(33.4g)的白色粉末。
IR(石蠟糊)1778，1723，1695，1610cm-1NMR(DMSO-d6，δ)5.56(2H，ABq，J＝16.0Hz，52.6Hz)，5.80(1H，s)，6.8-8.1(27H，m)
製備4在攪拌和環境溫度下，將水合肼(1.90g)加入到四氫呋喃(500ml)中的(3RS)-3-苯二甲醯亞氨基-1-[(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)甲基]-5-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮(33.4g)的懸浮液中，在相同溫度下，將該混合物攪拌2小時，並在攪拌下回流2小時。在冰浴中冷卻反應混合物，並過濾出所得沉澱物。濾液與洗液合併並蒸發，以便得到殘餘物，該殘餘物在乙酸乙酯中攪拌並過濾。濾液與洗液合併並蒸發，得到(3RS)-3-氨基-1，3-二氫-5-(2-氟苯基)-1-[(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)甲基]-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮(14.43g)的白色粉末。
IR(石蠟糊)3350，1686，1597，760，700cm-1NMR(CDCl3，δ)2.95(2H，br s)，4.62(1H，s)，5.42(2H，ABq，J＝19.6Hz，15.8Hz)，6.8-7.6(23H，m)製備5按照與製備4相似的方法得到下述化合物。
(3RS)-3-氨基-1，3-二氫-5-苯基-1-[1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)甲基]-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮mp132-135℃IR(石蠟糊)3375，1680，1595，1575，1560cm-1NMR(CDCl3，δ)2.72(2H，s)，4.55(1H，s)，5.46(2H，ABq，J＝16Hz，51Hz)，6.90-6.70(6H，m)，7.15-7.50(18H，m)製備6在攪拌和環境溫度下，將1-羥基苯並三唑(2.76g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(3.91g)和三乙胺(2.36g)依次加入到溶於N，N-二甲基甲醯胺(200ml)中的(3RS)-3-氨基-1，3-二氫-5-(2-氟苯基)-1-[(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)甲基]-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮(11.54g)和N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸(5.42g)的溶液中，在相同條件下，將該混合物攪拌4.5小時，然後在攪拌下將其傾入水(1.5l)中。用碳酸氫鈉水溶液調節混合物的pH值至8，過濾收集所得沉澱物，用水洗滌並在減壓下經五氧化二磷乾燥，得到(3R)-3-[(2S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯丙醯基)氨基]-1，3-二氫-5-(2-氟苯基)-1-[(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)甲基]-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮和(3S)-3-[((2S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯丙醯基)氨基]-1，3-二氫-5-(2-氟苯基)-1-[(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)甲基]-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮的混合物(16.29g)。
mp108-114℃IR(石蠟糊)3330，1700，1690，1675，1610cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.28(9H，s)，2.65-2.9(1H，m)，3.0-3.2(1H，m)，4，40(1H，m)，5，33-5，41(2H，m)，5.39，5.40(1H，各自為d，J＝8Hz)，5.58(2H，ABq，J＝16.8Hz，82.2Hz)，6.8-7.95(14H，m)，9.25，9.37(1H，各自為d，J＝8Hz)
製備7在環境溫度下，將(3R)-3-[((2s)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯丙醯基)氨基]-1，3-二氫-5-(2-氟苯基)-1-[(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)甲基]-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮和(3S)-3-[((2S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯丙醯基)氨基]-1，3-二氫-5-(2-氟苯基)-1-[(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)甲基]-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮的混合物(16.2g)和溶於乙酸乙酯(200ml)中的氯化氫的4N溶液的混合物攪拌5小時，該混合物在真空下濃縮得到殘餘物，該殘餘物溶於甲醇(100ml)中並用乙醇的氨溶液將其中和，混合物在真空下濃縮至幹。殘餘物經矽膠柱色譜用洗脫液(CHCl3∶CH3OH＝10∶1)洗脫，合併含有目的化合物的流出物並蒸發得到非晶形物質，將該物質懸浮於二異丙醚中，過濾收集得到(3S)-3-[((2S)-2-氨基-3-苯丙醯基)氨基]-1，3-二氫-5-(2-氟苯基)-1-[(1H-四唑-5-基)甲基]-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮(4.57g)。
NMR(DMSO-d6，δ)2.91(1H，dd，J＝14.0Hz，8.4Hz)，3.20(1H，dd，J＝4Hz，14.0Hz)，4.13(1H，dd，J＝4Hz，8.4Hz)，5.26(2H，ABq，J＝15.4Hz，31.6Hz)，5.39(1H，d，J＝8.0Hz)，7.1-7.35(10H，m)，7.52-7.66(4H，m)，7.96(1H，d，J＝8.4Hz)，9.77(1H，d，J＝8.0Hz)將含有其他目的化合物的流出物合併蒸發得到非晶形物質，該物質懸浮於二異丙醚中，過濾收集得到(3R)-3-[((2S)-2-氨基-3-苯丙醯基)氨基]-1，3-二氫-5-(2-氟苯基)-1-[(1H-四唑-5-基)甲基]-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮(4.76g)。
NMR(DMSO-d6，δ)3.0-3.17(1H，m)，3.57-3.64(1H，m)，3.0-4.1(2H，寬峰)，4.21(1H，t，J＝4.2Hz)，5.19(2H，ABq，J＝15.6Hz，70.1Hz)，5.38(1H，d，J＝8.3Hz)，7.16-7.4(10H，m)，7.51-7.67(4H，m)，7.97(1H，d，J＝8.2Hz)，9.78(1H，d，J＝8.3Hz)製備8在攪拌和環境溫度下，將異硫氰酸苯酯(2.54g)加入到溶於無水四氫呋喃(45ml)中的(3S)-3-[((2S)-2-氨基-3-苯丙醯基)氨基]-1，3-二氫-5-(2-氟苯基)-1-[(1H-四唑-5-基)甲基]-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮(4.57g)和三乙胺(0.974g)的溶液中，在環境溫度下，將該混合物攪拌2小時，在50℃下攪拌1小時。在冰冷卻下，將1N鹽酸(9.64ml)加到反應混合物中。在真空下濃縮混合物得到殘餘物，該殘餘物用乙酸乙酯萃取，其萃取液用水洗滌兩次並經硫酸鎂乾燥。真空下除去溶劑得到非晶形物質(7.23g)，該物質在二異丙醚中通過攪拌粉化3小時，過濾收集所得粉末，用二異丙醚洗滌得到(3S)-3-[[(2S)-2-｛N′-(苯基)硫脲基｝-3-苯丙醯基]氨基]-1，3-二氫-5-(2-氟苯基)-1-[1H-四唑-5-基)甲基]-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮(5.63g)。將上面得到的產物懸浮於四氫呋喃(35ml)中，並在冰冷卻下向其中滴加溶於乙酸乙酯(33.5ml)中的4N鹽酸溶液。將該混合物攪拌5小時，然後在真空下蒸發得到粘性油狀物，該油狀物通過攪拌用乙酸乙酯洗滌3小時。過濾收集所得粉末，經真空乾燥得到(3S)-3-氨基-1，3-二氫-5-(2-氟苯基)-1-[(1H-四唑-5-基)甲基]-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮鹽酸鹽(2.91g)。30D＝+36.36°(C＝0.495，CH3OH)製備9按照類似於製備8的方法得到下述化合物。
(3R)-3-氨基-1，3-二氫-5-(2-氟苯基)-1-[(1H-四唑-5-基)甲基]-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮鹽酸鹽。30D＝+33.46°(C＝0.505，CH3OH)製備10在攪拌和冰浴冷卻下，將三乙胺(1.61g)滴加到二氯甲烷(30ml)中的(3RS)-3-氨基-1，3二氫-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮(2.0g)的懸浮液中，在相同條件下，向該混合物中加入2-萘甲醯氯(1.52g)。將混合物在相同溫度下攪拌2小時，過濾收集所得沉澱物，並用二氯甲烷和水依次洗滌。收集的晶體在減壓下經五氧化二磷乾燥得到(3RS)-3-(2-萘甲醯氨基)-5-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮(2.33g)。
NMR(DMSO-d6，δ)5.60(1H，d，J＝7.7Hz)，7.22-7.39(5H，m)，7.54-7.66(5H，m)，7.99-8.11(4H，m)，8.72(1H，s)，9.74(1H，d，J＝7.7Hz)，11.05(1H，m)MASS(m/e)423(M+)製備11按照與製備10相似的方法得到下述化合物。
(1)(3RS)-3-(3-喹啉基羰基氨基)-5-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮
IR(石蠟糊)3600，1695，1670，1610，1590，1515cm-1NMR(DMSO-d6，δ)5.59(1H，d，J＝7.6Hz)，7.23-7.40(5H，m)，7.61-7.76(4H，m)，7.67-7.94(1H，m)，8.1-8.16(2H，m)，9.09(1H，s)，9.40(1H，d，J＝2.1Hz)，10.1(1H，d，J＝7.6Hz)，11.08(1H，s)(2)(3RS)-3-(3，4-二氯苯甲醯氨基)-5-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮NMR(DMSO-d6，δ)5.49(1H，d，J＝7.6Hz)，7.2-8.02(11H，m)，8.21(1H，s)，9.93(1H，d，J＝7.6Hz)，11.03(1H，s)MASS(m/e)442(M+)實施例1在攪拌和環境溫度下，將(E)-3-(2-硝基苯基)丙烯酸(330mg)、1-羥基苯並三唑(230mg)、N-乙基-N′-(3-二甲基氨丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(320mg)和三乙胺(170mg)依次加到溶於N，N-二甲基甲醯胺(10ml)中的(3S)-1，3-二氫-5-(2-氟苯基)-3-氨基-1-[(1-三苯甲基咪唑-4-基)甲基]-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮(1.0g)的溶液中。將該混合物攪拌3小時，並使其放置過夜。在攪拌下，將反應混合物傾入到乙酸乙酯和水的混合物中，分離的有機層用水洗滌兩次並乾燥。減壓除去溶劑，得到非晶形殘餘物，該殘餘物用氯仿洗脫液經矽膠柱色譜提純。將含有目的產物的流出物合併，蒸發得到非晶形物質，該物質在二異丙醚中粉化並攪拌數小時。過濾收集粉末，將其用二異丙醚洗滌並在減壓下乾燥，得到(3S)-1，3-二氫-1-[(1-三苯甲基咪唑-4-基)甲基]-3-[(E)-3-(2-硝基苯基)丙烯醯氨基]-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮(1.16g)。
NMR(CDCl3，δ)5.07(2H，br s)，5.66-5.7(1H，m)，6.49-8.14(32H，m)實施例2按照與實施例1相似的方法得到下述化合物。
(1)(3S)-1，3-二氫-1-[(1-三苯甲基咪唑-4-基)甲基]-3-[(2-氨基-4-氯苯甲醯基)氨基]-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮NMR(CDCl3，δ)5.06(2H，d，J＝3.7Hz)，5.62-5.68(3H，m)，6.63-8.04(29H，m)MASS(m/e)502(M+-243)(2)(3RS)-1，3-二氫-1-[(1-三苯甲基咪唑-4-基)甲基]-3-[(2，3，4，5-四氫-3-氧代噠嗪-6-基)-羰基氨基]-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮。
(3)(3RS)-1，3-二氫-1-[(1-三苯甲基咪唑-4-基)甲基]-3-(3，4-二氯苯甲醯氨基)-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮
NMR(CDCl3，δ)5.02(1H，d，J＝15Hz)，5.12(1H，d，J＝15Hz)，5.67(1H，d，J＝7.8hz)，6.85-8.04(29H，m)(4)(3RS)-1，3-二氫-1-[(1-三苯甲基咪唑-4-基)甲基]-3-(3-喹啉基羰基氨基)-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮NMR(DMSO-d6，δ)5.01-5.18(2H，m)5.78(1H，d，J＝7.8Hz)，6.87-8.26(30H，m)，8.72(1H，d，J＝1.9Hz)，9.44(1H，d，J＝2.2Hz)MASS(m/e)504(M+-243)，424(5)(3RS)-1，3-二氫-1-[(1-三苯甲基咪唑-4-基)甲基]-3-(2-喹喔啉基羰基氨基)-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮(6)(3RS)-1，3-二氫-1-[(1-三苯甲基咪唑-4-基)甲基]-3-(4-噌啉基羰基氨基)-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮NMR(CDCl3，δ)5.09(2H，s)，5.80(1H，d，J＝7.8Hz)，6.86-8.09(2H，m)，8.49-8.66(2H，m)，9.54(1H，s)
(7)(3RS)-1，3-二氫-1-[(1-三苯甲基咪唑-4-基)甲基]-3-(1-異喹啉基羰基氨基)-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮NMR(CDCl3，δ)5.11(2H，s)，5.78(1H，d，J＝8.3Hz)，6.89-7.89(28H，m)，8.05(1H，d，J＝8.2Hz)，8.59(1H，d，J＝5.5Hz)，9.52-9.56(1H，m)，9.93(1H，d，J＝8.2Hz)(8)(3RS)-1，3-二氫-1-[-三苯甲基咪唑-4-基)甲基]-3-煙醯氨基-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮NMR(CDCl3，δ)4.99-5.16(4H，m)5.71(1H，d，J＝7.7Hz)，6.85-9.18(28H，m)實施例3將三乙胺(340mg)和2-萘甲醯氯(320mg)依次加入到溶於二氯甲烷(10ml)中的(3RS)-1，3-二氫-1-[(1-三苯甲基咪唑-4-基)甲基]-3-氨基-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮(1.0g)的溶液中。將該混合物攪拌1.5小時。反應混合物用水洗滌並乾燥，減壓下除去溶劑，得到非晶形殘餘物，該殘餘物用氯仿洗脫液經矽膠柱色譜提純。將含目的產物的流出物合併，蒸發得到油狀物，在減壓下將其乾燥得到(3RS)-1，3-二氫-1-[(1-三苯甲基咪唑-4-基)甲基]-3-(2-萘甲醯氨基)-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮(1.21g).
NMR(CDCl3，δ)5.03(2H，d，J＝15Hz)，5.15(2H，d，J＝15Hz)，5.79(1H，d，J＝8Hz)，6.89-8.07(29H，m)，8.22(1H，d，J＝8Hz)，8.47(1H，s)實施例4在攪拌和環境溫度下，將異氰酸間甲苯酯(0.35g)加入到溶於四氫呋喃(23ml)中的(3RS)-1，3-二氫-1-[(1-三苯甲基咪唑-4-基)甲基]-3-氨基-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮(1.5g)的溶液中。在相同條件下，將該混合物攪拌2小時。在真空下從反應混合物中除去溶劑得到粗產物，該粗產物用乙酸乙酯和四氫呋喃的混合物重結晶，得到純的(3RS)-1，3-二氫-1-[(-三苯甲基咪唑-4-基)甲基]-3-[3-甲苯基)脲基]-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮(1.47g)。
NMR(DMSO-d6，δ)2.24(3H，s)，4.85(1H，d，J＝14.8Hz)，5.24-5.33(2H，m)，6.67-7.68(29H，m)，7.91(1H，d，J＝8.2Hz)，8.97(1H，s)實施例5在攪拌和回流下，將(3S)-1，3-二氫-1-[(1-三苯甲基咪唑-4-基)甲基]-3-[(E)-3-(2-硝基苯基)丙烯醯氨基]-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮(1.1g)分批加入到在水(2.5ml)和乙醇(7.5ml)的混合物中的鐵粉(1.1g)和氯化銨(0.13g)的懸浮混合物中。在加入乙醇(7.5ml)和水(2.5ml)後，所得混合物在攪拌下回流(1.5)小時。用硅藻土過濾反應混合物，並將濾過的物質用熱乙醇洗滌數次。在減壓下，將乙醇從濾液和洗滌液中除去。向該殘餘混合物中加入碳酸氫鈉的飽和水溶液(100ml)，混合物用乙酸乙酯(100ml)萃取。用水洗滌並經硫酸鎂乾燥後，蒸發萃取液得到非晶形殘餘物，該殘餘物用二異丙醚粉化，過濾收集得到(3S)-1，3-二氫-1-[(1-三苯甲基咪唑-4-基)甲基-3-[(E)-3-(2-氨苯基)丙烯醯氨基]-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮(0.98g)。
NMR(CDCl3，δ)3.71-4.07(2H，br d)，5.06(2H，s)，5.68(1H，d，J＝8Hz)，6.47-7.99(32H，m)MASS(m/e)476(M+-260)實施例6在攪拌和冰浴冷卻下，將6N鹽酸(3.4ml)加到溶於N，N-二甲基甲醯胺(4.9ml)中的(3S)-1，3-二氫-1-[(1-三苯甲基咪唑-4-基)甲基]-3-[(E)-3-(2-氨苯基)-丙烯醯氨基]-5-(2-氨苯基)-丙烯醯氨基]-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮(0.49g)的溶液中，該混合物溫熱至50℃並攪拌1小時。冷至室溫後，在攪拌下將水和乙酸乙酯加到反應混合物中。用碳酸氫鈉水溶液調節混合物的pH值至8，分離有機層，用水洗滌並乾燥。減壓下除去溶劑得到非晶形殘餘物，將該殘餘物在二異丙醚中粉化並攪拌數小時。過濾收集粉末，用二異丙醚洗滌並在減壓下乾燥，得到(3S)-1，3-二氫-1-(4-咪唑基甲基)-3-[(E)-3-(2-氨苯基)丙烯醯氨基]-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮(350mg)。在冷卻下，向溶於氯仿(10ml)中的上面得到的產物的溶液中加入溶於乙醇(5ml)中的20%氯化氫。在減壓下，將該清亮黃色溶液蒸發至幹。該殘餘物在二異丙醚中粉化並攪拌數小時，過濾收集粉末，用二異丙醚洗滌並在減壓下乾燥，得到(3S)-1，3-二氫-1-(4-咪唑基甲基)-3-[(E)-3-(2-氨苯基)丙烯醯氨基]-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮二鹽酸鹽的黃色粉末(234mg)。
IR(石蠟糊)3650-3050，2700-2150，1600，1605cm-1NMR CDCl3，δ)3.8-4.8(2H，b)，5.15-5.56(3H，m)，7.04-7.81(18H，m)，9.03(1H，s)，9.43(1H，d，J＝8Hz)MASS(m/e)494(M+-73)，476實施例7按照類似於實施例6的方法得到下述化合物。
(1)(3S)-1，3-二氫-1-(4-咪唑基甲基)-3-[(2-氨基-4-氯苯甲醯基)氨基]-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮mp180-220℃(分解)IR(石蠟糊)3500-3000，1675，1640cm-1NMR(CDCl3，δ)4.93(1H，d，J＝15Hz)，5.20(1H，d，J＝15Hz)，5.25-5.69(3H，m)，6.62-6.67(2H，m)，6.98-7.26(6H，m)，7.40-7.69(5H，m)，7.89-7.91(2H，m)MASS(m/e)502(M+)
(2)(3RS)-1，3-二氫-1-(4-咪唑基甲基)-3-[(2，3，4，5-四氫-3-氧代噠嗪-6-基)羰基氨基]-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮二鹽酸鹽。
mp230-240℃(分解)IR(石蠟糊)3650-3050，2650，2200，1670，1610，1500cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.41-2.88(4H，m)，5.20(1H，d，J＝16Hz)，5.42(1H，d，J＝16Hz)，5.43(1H，d，J＝7.8Hz)，7.15-7.78(9H，m)，8.58(1H，d，J＝7.8Hz)，9.02(1H，s)，11.31(1H，s)，14.67(1H，br s)MASS(m/e)393(M+-153)(3)(3RS)-1，3-二氫-1-(4-咪唑基甲基)-3-(3，4-二氯苯甲醯氨基)-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮鹽酸鹽mp212-230℃(分解)IR(石蠟糊)3650，3150，2650-2000，1650，1600，1510cm-1NMR(DMSO-d6，δ)5.20(1H，d，J＝16Hz)，5.43(1H，d，J＝16Hz)，5.61(1H，d，J＝7.3Hz)，7.19-7.82(10H，m)，7.98(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，8.30(1H，d，J＝2Hz)，9.02(1H，d，J＝1.2Hz)，10.0(1H，d，J＝9.4Hz)，14.64(1H，br s)MASS(m/e)521(M+-37)，441(4)(3RS)-1，3-二氫-1-(4-咪唑基甲基)-3-(3-喹啉基羰基氨基)-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮二鹽酸鹽
mp230-233℃(分解)IR(石蠟糊)3600-3100，2700-2100，1670，1610，1510cm-1NMR(DMSO-d6，δ)5.24(1H，d，J＝16Hz)，5.47(1H，d，J＝16.1Hz)，5.71(1H，d，J＝7.2Hz)，7.2-8.39(13H，m)，9.05(1H，d，J＝1.1Hz)，9.48(1H，d，J＝1.8Hz)，9.60(1H，d，J＝2Hz)，10.36(1H，d，J＝7.2Hz)，14.72(1H，br s)MASS(m/e)504(M+-73)，424(5)(3RS)-1，3-二氫-1-(4-咪唑基甲基)-3-(2-喹喔啉基羰基氨基)-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮鹽酸鹽mp205-220℃(分解)IR(石蠟糊)3600-3050，2700-2000，1670，1600cm-1NMR(DMSO-d6，δ)5.25(1H，d，J＝16.1Hz)，5.48(1H，d，J＝16.1Hz)5.68(1H，d，J＝7.8Hz)，7.18-8.35(13H，m)，9.04(1H，s)，9.53-9.61(2H，m)，14.63(1H，m)MASS(m/e)505(M+-36)，425(6)(3RS)-1，3-二氫-1-(4-咪唑基甲基)-3-(4-噌啉基羰基氨基)-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮二鹽酸鹽mp215-230℃(分解)IR(石蠟糊)3600-3100，2700-2100，1660，1610cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)5.21-5.72(3H，m)，7.18-8.61(13H，m)，9.01(1H，s)，9.48(1H，s)，10.46(1H，d，J＝7.1Hz)，14.61(1H，br s)MASS(m/e)505(M+-73)，448(7)(3RS)-1，3-二氫-1-(4-咪唑基甲基)-3-(1-異喹啉基羰基氨基)-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮二鹽酸鹽mp209-220℃(分解)IR(石蠟糊)3600-3200，2700-2100，1670，1610cm-1NMR(DMSO-d6，δ)5.2-5.55(2H，m)，5.67(1H，d，J＝7.7Hz)，7.23-8.19(13H，m)，8.67(1H，d，J＝5.6Hz)，9.03(1H，s)，9.19(1H，d，J＝8.4Hz)，9.9(1H，d，J＝7.7Hz)，14.62(1H，br s)MASS(m/e)504(M+-73)，424(8)(3RS)-1，3-二氫-1-(4-咪唑基甲基)-3-煙醯氨基-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮二鹽酸鹽mp220-235℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ)5.21(1H，d，J＝16.1Hz)，5.45(1H，d，J＝16.1Hz)，5.64(1H，d，J＝7.2Hz)，7.2-8.0(1H，m)，8.76-9.04(2H，m)，9.32(1H，s)，10.32(1H，d，J＝7.2Hz)，14.67(1H，br s)MASS(m/e)454(M+-73)
(9)(3RS)-1，3-二氫-1-(4-咪唑基甲基)-3-(2-萘甲醯氨基)-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮鹽酸鹽mp220-230℃(分解)IR(石蠟糊)3600-3050，2800-2000，1690，1660，1610cm-1NMR(DMSO-d6，δ)5.22(1H，d，J＝16Hz)，5.45(1H，d，J＝16Hz)，5.70(1H，d，J＝7.4Hz)，7.19-8.1(15H，m)，8.70(1H，s)9.03(1H，s)，9.78(1H，d，J＝7.4Hz)，14.61(1H，br s)MASS(m/e)503(M+-37)，427(10)(3RS)-1，3-二氫-1-(4-咪唑基甲基)-3-[3-(3-甲苯基)脲基]-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮鹽酸鹽mp210-225℃(分解)IR(石蠟糊)3600-3050，1680，1610，1555cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.24(3H，s)，5.06(2H，s)，5.26(1H，d，J＝8.4Hz)，6.74(1H，d，J＝6.6Hz)，6.87(1H，s)，7.07-7.71(13H，m)，8.02(1H，d，J＝8.0Hz)，8.99(1H，s)實施例8在氮氣流中，在攪拌和在冰鹽浴中於0℃冷卻下，將氫化鈉(180mg在礦物油中的60%懸浮液)和碘化鈉(3.98g)加到溶於N，N-二甲基甲醯胺中的(3RS)-1，3-二氫-3-(3-喹啉基羰基氨基)-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮(850mg)和1-三苯甲基-4-(2-氯乙基)咪唑-鹽酸鹽(900mg)的混合物中。將該混合物在室溫下攪拌1.5小時，並在60-65℃下攪拌6小時。向反應混合物中加入乙酸(2ml)，在攪拌下，將所得混合物傾入到乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)的混合物中，用碳酸氫鈉水溶液將該混合物的pH值調至8。用水洗滌分離的有機層。減壓下除去溶劑得到非晶形殘餘物，該殘餘物用氯仿洗脫液通過矽膠柱色譜提純。合併含有目的產物的流出物並蒸發得到非晶形物質，將其在減壓下乾燥得到(3RS)-1，3-二氫-1-[2-(1-三苯甲基咪唑-4-基)乙基]-3-(3-喹啉基羰基氨基)-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮(750mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)2.49-2.65(2H，m)，3.8-4.6(2H，m)5.62(1H，d，J＝7.48Hz)，6.70(1H，s)，7.00-8.1(28H，m)，9.05(1H，s)，9.35(1H，d，J＝2.2Hz)，10.0(1H，d，J＝7.64Hz)實施例9在氮氣流中，在攪拌和在冰鹽浴中於0℃冷卻下，將氫化鈉(130mg，在礦物油中的60%懸浮液)加到溶於N，N-二甲基甲醯胺(31ml)中的(3RS)-1，3-二氫-3-(2-萘甲醯氨基)-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮(1.25g)的溶液中。將該混合物在室溫下攪拌45分鐘後，在攪拌下於0℃將溶於N，N-二甲基甲醯胺(5ml)中的氯乙腈(270mg)的溶液加到混合物中，在室溫下，將所得混合物攪拌過夜。向反應混合物中加入乙酸(0.5g)。所得混合物在攪拌下傾入到乙酸乙酯(200ml)和水(300ml)的混合物中，用碳酸氫鈉水溶液將該混合物的pH值調至8。用水洗滌分離的有機層，在減壓下除去溶劑得到非晶形殘餘物，該殘餘物用氯仿洗脫液通過矽膠柱色譜提純。合併含有目的產物的流出物並蒸發得到非晶形物質，將其在減壓下乾燥得到(3RS)-1，3-二氫-1-氰甲基-3-(2-萘甲醯氨基)-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮(1.19g)。
NMR(DMSO-d6，δ)5.08-5.32(2H，m)，5.74(1H，d，J＝7.65Hz)7.25-7.82(14H，m)，8.71(1H，s)，9.95(1H，d，J＝7.68Hz)實施例10按照與實施例8和9類似的方法得到下述化合物。
(1)(3RS)-1，3-二氫-3-(3-喹啉基羰基氨基)-5-(2-氟苯基)-1-[(1H-四唑-5-基)甲基]-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮mp284-285℃IR(石蠟糊)3400，1695，1650，1600，1525cm-1NMR(DMSO-d6，δ)5.4-5.62(2H，m)，5.76(1H，d，J＝7.74Hz)，7.23-7.39(4H，m)，7.63-7.79(4H，m)，7.86-7.93(2H，m)，8.09-8.32(2H，m)，9.05(1H，s)，9.37(1H，d，J＝2.36Hz)，10.12(1H，d，J＝7.78Hz)，15.2-16.0(1H，br s)MASS(m/e)507(M+)，424(M+-83)(2)(3RS)-1，3-二氫-3-(3，4-二氯苯甲醯氨基)-5-(2-氟苯基)-1-[(1H-四唑-5-基)甲基]-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮mp260-265℃(分解)IR(石蠟糊)3600，3050，1650，1600cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.83(1H，br s)，5.2-5.4(2H，m)，5.63(1H，d，J＝7.8Hz)，7.14-7.33(5H，m)，7.55-7.67(4H，m)，7.77(1H，d，J＝8.4Hz)，7.97(2H，d，J＝8.4Hz)，8.28(1H，d，J＝1.9Hz)，9.94(1H，d，J＝7.83Hz)MASS(m/e)524(M+)，368(M+-156)(3)(3RS)-1，3-二氫-3-(2-吲哚基羰基氨基)-5-(2-氟苯基)-1-[(1H-四唑-5-基)甲基]-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮mp280-290℃(分解)IR(石蠟糊)3150，1640，1540cm-1NMR(DMSO-d6，δ)5.21-5.3(2H，m)，5.69(1H，d，J＝8.14Hz)，7.02-7.66(13H，m)，7.97(1H，d，J＝8.26Hz)，9.52(1H，d，J＝8.18Hz)，11.67(1H，s)MASS(m/e)351(M+-144)，332(M+-162)(4)(3RS)-1，3-二氫-1-[2-(4-咪唑基)乙基]-3-(3-喹啉基羰基氨基)-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮
mp165-175℃(分解)IR(石蠟糊)3600-3000，1650，1600cm-1(5)(3S)-3-(2-吲哚基羰基氨基)-1，3-二氫-5-(2-氟苯基)-1-[(1H-四唑-5-基)甲基]-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮NMR(DMSO-d6，δ)5.49(2H，ABq，J＝16.4Hz，24.8Hz)，5.73(1H，d，J＝8.0Hz)，7.0-7.91(14H，m)，9.60(1H，d，J＝8.0Hz)，11.65(1H，s)實施例11在攪拌和冰浴冷卻下，將6N鹽酸(5.18ml)加到溶於N，N-二甲基甲醯胺(7.4ml)中的(3RS)-1，3-二氫-1-[2-(1-三苯甲基咪唑-4-基)乙基]-3-(3-喹啉基羰基氨基)-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮(740mg)的溶液中。將該混合物溫熱至60-70℃並攪拌1小時。冷至室溫後，在攪拌下向反應混合物中加入冰水和乙酸乙酯，用碳酸氫鈉水溶液將該混合物的pH值調至8。用水洗滌分離的有機層並乾燥。在減壓下除去溶劑得到非晶形殘餘物，將其用氯仿洗脫液通過矽膠柱色譜提純。合併含有目的產物的流出物並蒸發得到非晶形物質，該物質在二異丙醚中粉化並攪拌數小時。過濾收集沉澱物，用二異丙醚洗滌並在減壓下乾燥，得到(3RS)-1，3-二氫-1-[2-(4-咪唑基)乙基]-3-(3-喹啉基羰基氨基)-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮(0.25g)。
mp165-175℃IR(石蠟糊)3600-3000，1650，1600cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.52-2.66(2H，m)，4.09-4.63(2H，m)，5.65(1H，d，J＝7.6Hz)，6.77(1H，s)，7.24-8.32(13H，m)，9.07(1H，d，J＝1.92Hz)，9.39(1H，d，J＝2.2Hz)10.11(1H，d，J＝7.6Hz)，11.82(1H，br s)MASS(m/e)518(M+)實施例12在氮氣流中，在攪拌和在冰鹽浴中於0℃冷卻下，將氫化鈉(99.5mg，在礦物油中的60%懸浮液)和碘化鈉(2.25g)加到溶於N，N-二甲基甲醯胺(7.5ml)中的(3RS)-1，3-二氫-3-(3，4-二氯苯甲醯氨基)-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮(500mg)和1-三苯甲基-4-(2-氯乙基)咪唑-鹽酸鹽(295mg)的混合物中。該混合物在室溫下攪拌1.5小時並在60-65℃下攪拌6小時後，向反應混合物中加入乙酸(1.1ml)和6N鹽酸(5ml)並在60-70℃下將混合物攪拌1小時。在攪拌下，將所得混合物傾入到乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)的混合物中，用碳酸氫鈉的水溶液將該混合物的pH值調至8。用水洗滌分離的有機層並乾燥。在減壓下除去溶劑得到非晶形殘餘物，將其用氯仿洗脫液通過矽膠柱色譜提純。合併含有目的產物的流出物並蒸發得到非晶形物質，該物質在二異丙醚中粉化並攪拌數小時。過濾收集沉澱物，用二異丙醚洗滌並在減壓下乾燥，得到(3RS-1，3-二氫-1[2-(4-咪唑基)乙基]-3-(3，4-二氯苯甲醯氨基)-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮(0.18g)。
mp149-159℃IR(石蠟糊)3600-3100，1650，1600cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.5-2.59(2H，m)，3.95-4.62(2H，m)，5.5(1H，d，J＝7.52Hz)，6.77(1H，br s)，7.23-8.32(12H，m)9.99(1H，br s)，11.8(1H，br s)MASS(m/e)386(M+-150)實施例13按照與實施例12類似的方法得到下述化合物。
(1)(3RS)-1，3-二氫-1-[2-(4-咪唑基)乙基]-3-(2-萘甲醯氨基)-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮mp198-205℃(分解)IR(石蠟糊)3275，1680，1630，1530cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.5-2.8(2H，m)，4.0-4.6(2H，m)，5.65(1H，d，J＝7.67Hz)，6.81(1H，br s)，7.24-8.09(15H，m)，8.71(1H，s)，9.78(1H，d，J＝7.71Hz)，11.8(1H，br s)MASS(m/e)518(M+)(2)(3RS)-1，3-二氫-1-[2-(4-咪唑基)乙基]-3-(2-吲哚基羰基氨基)-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮。
mp188-205℃(分解)IR(石蠟糊)3550-3100，1640，1540cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.51-2.65(2H，m)，4.01-4.08(1H，m)，4.50-4.57(1H，m)，5.63(1H，d，J＝7.9Hz)，6.56(1H，s)，6.76-7.81(14H，m)，9.60(1H，d，J＝7.9Hz)，11.64(1H，s)，11.81(1H，br s)實施例14在145℃下，將在1-甲基-2-吡咯烷酮(20ml)中的(3RS)-1，3-二氫-1-氰甲基-3-(2-萘甲醯氨基)-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮(1.15g)、疊氮化鈉(480mg)和三乙胺-鹽酸鹽(510mg)的混合物攪拌3.5小時。在攪拌下，將反應混合物傾入到5℃的鹽酸(100ml)中。過濾收集所得沉澱物，用水洗滌並用氯仿洗脫液通過矽膠柱色譜提純。合併含有目的產物的流出物並蒸發得到非晶形物質，該物質在二異丙醚中粉化並攪拌數小時。過濾收集粉末，將其用二異丙醚洗滌並在減壓下乾燥，得到(3RS)-1，3-二氫-3-(2-萘甲醯氨基)-5-(2-氟苯基)-1-[(1H-四唑-5-基)甲基]-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮(540mg)。
mp265-275℃(分解)IR(石蠟糊)3570-3100，1650，1490cm-1NMR(DMSO-d6，δ)5.33-(2H，s)，5.73(1H，d，J＝7.98Hz)，7.18-8.09(15H，m)，8.69(1H，s)，9.72(1H，d，J＝8Hz)MASS(m/e)505(M+)按照與實施例14(1)類似的方法得到下述化合物。
(2)(3S)-3-(2-吲哚基羰基氨基)-1，3-二氫-5-(2-氟苯基)-1-[(1H-四唑-5-基)甲基]-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮NMR(DMSO-d6，δ)5.49(2H，ABq，J＝16.4Hz)，24.8Hz)，5.73(1H，d，J＝8.0Hz)，7.0-7.91(14H，m)，9.60(1H，d，J＝8Hz)，11.65(1H，s)實施例15在室溫下，將異氰酸4-氰苯基酯(0.14g)加入到溶於無水四氫呋喃(10ml)中的(3RS)-3-氨基-1，3-二氫-5-苯基-1-[(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)甲基]-2H-1，4-苯並二氮雜-2-酮(0.50g)的溶液中。該混合物攪拌3小時後，在室溫下，向混合物中加入8.4N氯化氫的乙醇溶液(1.51ml)。然後將其攪拌3小時。在減壓下除去溶劑，該殘餘物懸浮於乙醇和乙酸和乙酯的混合物中，過濾收集所得沉澱物，得到(3RS)-1，3-二氫-3-[3-(4-氯苯基)脲基]-5-苯基-1-[(1H-四唑-5-基)甲基]-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮-鹽酸鹽(0.40g)。
mp205-208℃
IR(石蠟糊)3325，3250，3190，2725，1690，1600，1545cm-1NMR(DMSO-d6，δ)5.30-5.50(1H，m)，5.46(2H，ABq，J＝17Hz，24Hz)，7.20-7.85(15H，m)，9.0-11.0(1H，寬峰)，9.42(1H，s)實施例16按照與實施例15類似的方法得到下述化合物。
(1)(3RS)-1，3-二氫-3-[3-(4-氯苯基)脲基]-5-(2-氟苯基)-1-[(1H-四唑-5-基)甲基]-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮-鹽酸鹽mp203-205℃IR(石蠟糊)3320，3250，3190，2720，1695，1605，1525cm-1NMR(DMSO-d6，δ)5.30-5.40(1H，m)，5.48(2H，ABq，J＝17Hz，21Hz)，7.20-7.80(13H，m)，8.0-10.5(2H，寬峰)，9.37(1H，s)(2)(3RS)-1，3-二氫-3-[3-(3-甲苯基)脲基]-5-苯基-1-[(1H-四唑-5-基)甲基]-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮-鹽酸鹽mp188-194℃(分解)
IR(石蠟糊)3290，2720，2605，1685，1610，1595，1540cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.24(3H，s)，5.30-5.48(1H，m)，5.46(2H，ABq，J＝17Hz，25Hz)，6.70-6.80(1H，m)，7.00-7.54(12H，m)，7.70-7.80(2H，m)，8.0-10.20(2H，寬峰)，9.12(1H，s)(3)(3RS)-1，3-二氫-5-(2-氟苯基)-3-[3-(3-甲苯基)脲基]-1-[(1H-四唑-5-基)甲基]-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮-鹽酸鹽mp181-191℃(分解)IR(石蠟糊)3300，2710，2610，1690，1595，1550cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.24(3H，s)，5.35-5.45(1H，m)，5.48(2H，ABq，J＝11Hz;22Hz)，6.70-6.78(1H，m)，7.05-7.38(7H，m)，7.50-7.81(6H，m)，8.0-10.4(2H，寬峰)，9.11(1H，s)實施例17在攪拌和冰浴冷卻下，將6N鹽酸(157ml)加入到溶於N，N-二甲基甲醯胺(204ml)中的(3S)-1，3-二氫-1-[(1-三苯甲基咪唑-4-基)甲基]-3-(3，4-二氯苯甲醯氨基)-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮(20.34g)的溶液中。將該混合物溫熱至70-80℃並攪拌1小時。冷至室溫後，在攪拌下向反應混合物中加入冰水和乙酸乙酯。用碳酸氫鈉的水溶液將該混合物的pH值調至8，用水洗滌分離的有機層並乾燥。減壓下除去溶劑得到非晶形殘餘物，將其用氯仿洗脫液通過矽膠柱色譜提純，合併含有目的產物的流出物並蒸發得到非晶形物質，將其在減壓下乾燥得到(3S)-1，3-二氫-1-(4-咪唑基甲基)-3-(3，4-二氯苯甲醯氨基)-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮。將該物質溶於氯仿(200ml)中，並在冷卻下向所得溶液中加入在乙醇(50ml)中的20%氯化氫溶液。將該清亮黃色溶液在減壓下蒸發至幹得到非晶形物質，該物質被冷凍乾燥得到(3S)-1，3-二氫-1-(4-咪唑基甲基)-3-(3，4-二氯苯甲醯氨基)-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮鹽酸鹽的黃色粉末(12.97g)。
IR(CHCl3)3000，2900-2200，1660，1600，1500cm-1NMR(DMSO-d6，δ)5.19(1H，d，J＝16Hz)，5.43(1H，d，J＝16Hz)，5.61(1H，d，J＝7.3Hz)，7.19-7.39(5H，m)，7.56-7.82(5H，m)，7.95-8.00(1H，m)，8.30(1H，d，J＝1.9Hz)，9.01(1H，s)，9.99(1H，d，J＝7.3Hz)，14.6(1H，br s)MASS(m/e)521(M+-37)[α]30D＝-24.75°(C＝0.832，CH3OH)實施例18在攪拌下於環境溫度將亞硫醯氯(119.0mg)和一滴N，N-二甲基甲醯胺加入到懸浮於二氯甲烷(3.25ml)中的2-吲哚基羧酸(161.2mg)的懸浮液中。混合物在攪拌下回流1小時。在冰冷卻和攪拌下將上面得到的在二氯甲烷中的2-吲哚基醯氯的溶液滴加到溶於二氯甲烷(8ml)中的(3S)-3-氨基-1，3-二氫-5-(2-氟苯基)-1-[(1H-四唑-5-基)甲基]-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮鹽酸鹽(387.8mg)和三乙胺(506.0mg)的溶液中。在相同條件下將該混合物攪拌3小時，向反應混合物中加入氯仿，混合物依次用稀鹽酸和水洗滌並經硫酸鎂乾燥。真空下除去溶劑得到非晶形物質，將其在攪拌下懸浮於二異丙醚中。過濾收集所得粉末，用二異丙醚洗滌並在減壓下乾燥得到(3S)-3-(2-吲哚基羰基氨基)-1，3-二氫-5-(2-氟苯基)-1-[(1H-四唑-5-基)甲基]-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮。
mp270-271℃(分解)[α]28.5D＝-18.87°(C＝0.62，四氫呋喃)NMR(DMSO-d6，δ)5.49(2H，ABq，J＝16.4Hz，24.8Hz)，5.73(1H，d，J＝8.0Hz)，7.0-7.91(14H，m)，9.60(1H，d，J＝8.0Hz)，11.65(1H，s)MASS(m/e)494(M+)實施例19按照與實施例18類似的方法得到下述化合物。
(3S)-3-(2-吲哚基羰基氨基)-1，3-二氫-5-(2-氟苯基)-1-[(1H-四唑-5-基)甲基]-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮。
mp270-271℃(分解)[α]28.5D+18.72°(C＝0.625，四氫呋喃)NMR(DMSO-d6，δ)5.49(2H，ABq，J＝16.3Hz，24.7Hz)，5.73(1H，d，J＝8.0Hz)，7.0-7.91(14H，m)，9.60(1H，d，J＝8.0Hz)，11.65(1H，s)MASS(m/e)494(M+)實施例20按照與實施例1類似的方法得到下述化合物。
(1)(3S)-1，3-二氫-1-[(1-三苯甲基咪唑-4-基)甲基]-3-(3，4-二氯苯甲醯氨基)-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮。
NMR(CDCl3，δ)5.02(1H，d，J＝15Hz)，5.11(1H，d，J＝15Hz)，5.67(1H，d，J＝7.8Hz)，6.84-8.04(29H，m)(2)(3RS)-1，3-二氫-1-[2-(4-咪唑基)乙基]-3-(3-喹啉基羰基氨基)-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮。
mp165-175℃(分解)IR(石蠟糊)3600-3000，1650，1600cm-1實施例21
按照與實施例11類似的方法得到下述化合物。
(3S)-3-(2-吲哚基羰基氨基)-1，3-二氫-5-(2-氟苯基)-1-[(1H-四唑-5-基)甲基]-2H-1，4-苯並二氮雜
-2-酮。
NMR(DMSO-d6，δ)5.49(2H，ABq，J＝16.4Hz，24.8Hz)，5.73(1H，d，J＝8.0Hz)，7.0-7.91(14H，m)，9.60(1H，d，J＝8.0Hz)，11.65(1H，s)
權利要求
1.下述通式的化合物及其藥物上可接受的鹽，
其中R1是可具有一個或多個合適的取代基的雜環基，或氰基，R2是氫或滷素，R3是可具有一個或多個合適的取代基的芳基，R4是可具有一個或多個合適的取代基的芳基、可具有一個或多個合適的取代基的芳基(低級)鏈烯基、可具有一個或多個合適的取代基的芳氨基、可具有一個或多個合適的取代基的單雜環基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、吲哚基、或喹喔啉基，A是低級亞烷基，其條件是，當R4為吲哚基時，那麼(ⅰ)R1是可具有一個或多個合適的取代基的四唑基以及R3是滷代苯基，或(ⅱ)R1是可具有一個或多個合適的取代基的咪唑基，R3是滷代苯基以及A是亞乙基。
2.權利要求1的化合物，其中R1是可具有亞氨基保護基的四唑基，可具有亞氨基保護基的咪唑基，或氰基，R3是苯基或滷代苯基，R4是苯基或萘基，它們各自可具有1個或2個選自滷素和氨基的取代基、可具有氨基或硝基的苯基(低級)鏈烯基、可具有低級烷基或滷素的苯氨基、吡啶基、可具有氧代基的四氫噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、吲哚基、或喹喔啉基。
3.權利要求2的化合物，其中R1是可具有單(或二或三)苯基(低級)烷基的四唑基、可具有單(或二或三)苯基(低級)烷基的咪唑基、或氰基，R4是萘基、二滷代苯基、具有滷素和氨基的苯基、硝基苯基(低級)鏈烯基、氨基苯基(低級)鏈烯基、低級烷基苯氨基、滷代苯氨基、吡啶基、具有氧代基的四氫噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、吲哚基、或喹喔啉基。
4.權利要求3的化合物，其中R1是四唑基，R2是氫，R3是滷代苯基，R4是吲哚基以及A是C1-C4亞烷基。
5.權利要求4的化合物，其中的化合物是(3S)-3-(2-吲哚基羰基氨基)-1，3-二氫-5-(2-氟苯基)-1-[(1H-四唑-5-基)甲基]-2H-1，4-苯並二氮雜草-2-酮。
6.一種製備下述通式化合物或其鹽的方法
其中R1是可具有一個或多個合適的取代基的雜環基，或氰基，R2是氫或滷素，R3是可具有一個或多個合適的取代基的芳基，R4是可具有一個或多個合適的取代基的芳基、可具有一個或多個合適的取代基的芳基(低級)鏈烯基、可具有一個或多個合適的取代基的芳氨基、或具有一個或多個合適的取代基的單雜環基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、吲哚基、或喹喔啉基，以及A是低級亞烷基，其條件是，當R4為吲哚基時，那麼(ⅰ)R1是可具有一個或多個合適的取代基的四唑基以及R3是滷代苯基，或(ⅱ)R1是可具有一個或多個合適的取代基的咪唑基，R3是滷代苯基以及A是亞乙基。該方法包括(1)使如下通式的化合物
或其在氨基上的反應衍生物或其鹽，其中R1、R2、R3和A均如上所定義，與如下通式的化合物
或其反應衍生物或其鹽反應，其中R4如上所定義，得到如下通式的化合物
或其鹽，其中R1、R2、R3、R4和A均如上所定義，或(2)使如下通式的化合物
或其鹽進行亞氨基保護基的消去反應，其中R2、R3、R4和A均如上所定義，R1a是在其雜環中具有式為
(其中R6為亞氨基保護基)的被保護的亞氨基的雜環基，該雜環基可以具有一個或多個合適的取代基，得到如下通式的化合物
或其鹽，其中R2、R3、R4和A均如上所定義，R1b是在其雜環中具有式為
的亞氨基的雜環基，該雜環基可以具有一個或多個合適的取代基，或(3)使如下通式的化合物
或其鹽，其中R1、R2、R3和A均如上所定義，R4a是具有硝基的芳基(低級)鏈烯基，經反應得到如下通式的化合物
或其鹽，其中R1、R2、R3和A均如上所定義，R4b是具有氨基的芳基(低級)鏈烯基，或(4)使如下通式的化合物
或其鹽，其中R2、R3和R4均如上所定義，與如下通式的化合物X-A-R1或其鹽反應，其中R1和A均如上所定義，X為酸基，得到如下通式的化合物
或其鹽，其中R1、R2、R3、R4和A均如上所定義，或(5)使如下通式的化合物
或其鹽，其中R2、R3、R4和A均如上所定義，與如下式的化合物或其鹽反應，HN3得到如下通式的化合物
或其鹽，其中R2、R3、R4和A均如上所定義。
7.如下通式的化合物
及其鹽，其中R1c是可具有一個或多個合適的取代基的四唑基，R2是氫或滷素，R3是可具有一個或多個合適的取代基的芳基，和A是低級亞烷基。
8.一種製備如下通式的化合物或其鹽的方法，
其中R1c是可具有一個或多個合適的取代基的四唑基，R2是氫或滷素，R3是可具有一個或多個合適的取代基的芳基，和A是低級亞烷基。該方法包括使如下通式的化合物
或其鹽進行氨基保護基的消去反應，其中R1c、R2、R3和A均如上所定義，R7為被保護的氨基。
9.一種藥物組合物，它包括與藥物上可接受的載體混合的作為活性組分的權利要求1的化合物或其藥物上可接受的鹽。
10.權利要求1的化合物或其藥物上可接受的鹽用作縮膽囊肽的拮抗劑。
11.一種治療或預防縮膽囊肽中介疾病的方法，該方法包括給人或動物服用權利要求1的化合物或其藥物上可接受的鹽。
12.一種製備藥物組合物的方法，該方法包括將權利要求1的化合物或其藥物上可接受的鹽與藥物上可接受的載體相混合。
全文摘要
本發明涉及通式(I)表示的苯並二氮雜衍生物及其藥物上可接受的鹽，它們是縮膽囊肽(CCK)的拮抗劑，因此可用作下列疾病的治療劑和/或預防劑，這些疾病包括嘔吐、胰腺炎、食慾調節系統的疾病、疼痛、胰島瘤、胃輕癱、胰腺癌、膽囊疾病(如急性膽囊炎、結石等)、與腸平滑肌機能亢進有關的疾病(如應激性腸綜合症、括約肌痙攣等)、血胰島素過多、消化不良、心，等等。
文檔編號A61P43/00GK1059141SQ9110558
公開日1992年3月4日 申請日期1991年7月18日 優先權日1990年7月19日
發明者佐藤良也, 小河原孝友, 井谷弘道 申請人:藤澤藥品工業株式會社