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具負性激素和/或拮抗劑活性視黃醛衍生物的用途的製作方法

2023-06-17 15:15:51


專利名稱：：具負性激素和/或拮抗劑活性視黃醛衍生物的用途的製作方法本申請是1996年8月23日提交的、發明名稱為「具負性激素和/或拮抗劑活性視黃醛衍生物的合成和用途」的96197896.1號專利申請的分案申請。本發明的範圍本發明涉及具有視黃醛衍生物負性激素(retinoidnegativehormone)和/或視黃醛衍生物拮抗劑樣生物活性的新的化合物。更準確地說，本發明涉及4-芳基取代苯並吡喃、4-芳基取代苯並噻喃、4-芳基取代1，2-二氫喹啉和8-芳基取代5，6-二氫萘衍生物(它們也可以被取代的3-氧代-1-丙烯基基團所取代)。這些新的化合物具有視黃醛衍生物拮抗劑樣的活性，用於治療或預防視黃醛衍生物和維生素A及維生素A的前體在哺乳動物中引起的毒性，並作為使用視黃醛衍生物治療哺乳動物的輔助劑，以便預防或改善不需要的副作用。本發明還涉及視黃醛衍生物負性激素用於增加其它視黃醛衍生物和甾體激素的生物活性並抑制非配體結合視黃酸受體基礎活性的用途。本發明的背景具有視黃醛衍生物樣活性的化合物在本領域內為眾所周知的，並在許多美國的和其它國家的專利中和科學出版物中已有描述。視黃醛衍生物樣活性用於治療哺乳動物包括人類，以便治癒或減輕與許多疾病有關的症狀為本領域內眾所周知和普遍接受。已知視黃醛衍生物(維生素A及其衍生物)具有廣泛的活性，包括在不同的生物系統中對於細胞增生和分化的作用。該活性已經使得視黃醛衍生物用於治療各種疾病，包括皮膚病和癌症。現有技術已經開發了大量的具有視黃醛衍生物樣生物活性的化合物，大量的專利和化學文獻介紹了這類化合物。相關的專利文獻包括美國專利號4980369，5006550，5015658，5045551，5089509，5134159，5162546，5234926，5248777，5264578，5272156，5278318，5324744，5346895，5346915，5348972，5348975，5380877，5399561，5407937(轉讓給本申請的同一受讓人)，和其中所引用的專利和出版物，它們尤其介紹或涉及具有視黃醛衍生物樣生物活性的苯並二氫吡喃、二氫苯並噻喃和1，2，3，4-四氫喹啉衍生物。此外，幾個申請是懸而未決的，它們轉讓給本申請的受讓人，它們涉及具有視黃醛衍生物樣活性的其它化合物。美國專利號4740519(Shrootetal.)，4826969(Maignanetal.)，4326055(Loeligeretal.)，5130335(Chandraratnaetal.)，5037825(Klausetal.)，5231113(Chandraratnaetal.)，5324840(Chandraratna)，5344959(Chandraratna)，5130335(Chandraratnaetal.)，公開的歐洲專利申請號0176034A(Wuestetal.)，0350846A(Klausetal.)，0176032A(Frickeletal.)，0176033A(Frickeletal.)，0253302A(Klausetal.)，0303915A(Bryceetal.)，英國專利申請GB2190378A(Klausetal.)，德國專利申請號DE3715955A1(Klausetal.)，DE3602473A1(Wuestetal.)和下列文章J.Amer.Acad.Derm.15756-764(1986)(Spornetal.)，Chem.Pharm.Bull.33404-407(1985)(Shudoetal.)，J.MedChem.312182-2192(1988)(Kagechikaetal.)，ChemistryandBiologyofSyntheticRetinoidsCRCPressInc.1990pp.334-335，354(Dawsonetal.)中介紹或涉及包括四氫萘基部分和具有視黃醛衍生物樣的或有關的生物活性的化合物。美國專利號4391731(Bolleretal.)介紹了用於液晶組成中的四氫化萘衍生物。Kagechika等人在J.Med.Chem32834(1989)中的文章介紹了某些具有視黃醛衍生物樣活性的6-(3-氧代-1-丙烯基)-1，2，3，4-四甲基-1，2，3，4-四氫化萘衍生物和相關的黃酮化合物。Shudo等人在Chem.Pharm.Bull.33404(1985)和Jetten等人在CancerResearch473523(1987)中的文章介紹或涉及其它的3-氧代-1-丙烯基衍生物(查耳酮化合物)和它們的視黃醛衍生物樣的或相關的生物活性。不幸的是，具有視黃醛衍生物樣活性的化合物(視黃醛衍生物)在治療劑量水平下，也引起一些不需要的副作用，包括頭痛、畸形發生、黏膜與皮膚的毒性、肌與骨骼的毒性、異常脂質血症(dyslipidemias)、皮膚刺激、頭痛和對肝的毒性。這些副作用限制了視黃醛衍生物用於治療疾病的可接受性和實用性。在本領域內現在普遍認為在哺乳動物(和其它生物)中存在兩種主要類型的視黃醛衍生物受體。這兩種主要類型或家族(family)的受體分別稱作RARs和RXRs。在每類型內有亞型在RAR家族內，其亞型稱作RAR-α、RAR-β和RAR-γ，在RXR中，其亞型為RXR-α、RXR-β和RXRR-γ。這兩家族受體為轉錄因子，根據它們的配體結合特異性可以將其彼此區分開。全反式-RA(ATRA)結合併激活一類視黃酸受體(RARs)包括RAR-α、RAR-β和RAR-γ。不同的配體9-順式-RA(9C-RA)結合併激活RARs和視黃醛衍生物X受體(RXR)家族的成員。在本領域中也已經確定兩種主要的視黃醛衍生物受體類型和幾種亞型的分布在哺乳動物的各類組織和器官中是不均勻的。此外，在本領域內已經普遍認為視黃醛衍生物的許多不需要的副作用是受一種或多種RAR受體亞型介導的。因此，在視黃醛衍生物受體上具有興奮劑樣活性的化合物中，對於主要類型或家族之一的特異性或選擇性及甚至對於一個受體家族中的一種或多種亞型的特異性或選擇性被認為是所需要的藥理學性質。最近，在本領域已經開發與RAR受體結合，而不引起所述應答即由相同受體的興奮劑引起應答的化合物。因而，結合RAR受體而不引起「視黃醛衍生物」應答的化合物或藥物為在生物測定和系統中能夠(在某種程度上或多或少地)阻滯RAR興奮劑的活性。更具體地說，就本領域內的科學和專利文獻而言，公開的PCT申請WO94/14777介紹了某些與RAR視黃醛衍生物受體結合的雜環羧酸衍生物，在該申請中，據說用於治療某些疾病例如痤瘡、牛皮癬、風溼性關節炎和病毒性感染。在Yoshimura等人的文章[JMed.Chem.383163-3173(1995)]中公開了類似的內容。Kaneko等人在Med.ChemRes.1220-225(1991)；Apfel等人在Proc.Natl.Acad.Sci.USA897129-7133Augusty1992CellBiology；Eckhardt等人在ToxicologyLetters70299-308(1994)；Keidel等人在MolecularandCellularBiology14287-298(1994)；和Eyrolles等人在J.Med.Chem.371508-1517(1994)中介紹了對一個或多個RAR視黃醛衍生物亞型上具有拮抗劑樣活性的化合物。除了使用視黃醛衍生物治療的不需要的副作用外，偶爾也會出現由維生素A或維生素A前體過量引起的嚴重的疾病，它或者由於服用過量的維生素補劑或者由於攝入含有高含量的所述維生素的某些魚和動物的肝臟所造成的。具有維生素A過多症候群的慢性或急性毒性包括頭痛、脫皮、骨的毒性、異常脂質血症等。近年來，使用維生素A類似物即視黃醛衍生物所引起的毒性已經顯而易見，基本概括為維生素A過多症候群的毒性，提示一種常見的生物誘因即RAR激活。這些毒性目前主要通過支持性的方法來治療並避免進一步與成因因子接觸，無論它是肝臟、維生素補劑還是視黃醛衍生物。儘管部分毒性可以隨著時間的推移而解除，其它一些(例如早熟性骺板閉合)為永久性的。一般而言，特定的解毒藥為通過藥劑用於中毒的最好治療，然而，在成千上萬個化合物中只有大約24個化合物或化合物類型為已知的特異性解毒藥。顯然，特異性解毒藥在治療維生素A過多症和視黃醛衍生物毒性方面是有價值的。確實隨著不斷增加的有效力的視黃醛衍生物在臨床上使用，用於視黃醛衍生物中毒的特異性解毒藥可以挽救許多生命。本發明概述本發明包括式I化合物式1其中X為S、O、NR』，其中R』為H或1-6個碳原子的烷基，或X為[C(R1)2]n其中R1獨立為H或1-6個碳原子的烷基，及n為0-2之間的整數；R2為氫、1-6個碳原子的低級烷基、F、Cl、Br、I、CF3、1-6個碳原子的氟取代烷基、OH、SH、1-6個碳原子的烷氧基或1-6個碳原子的烷硫基；R3為氫、1-6個碳原子的低級烷基或F；m為0-3的整數；o為0-3的整數；Z為-C≡C-，-N＝N-，-N＝CR1-，-CR1＝N，-(CR1＝CR1)n』-其中n』為0-5的整數，-CO-NR1-，-CS-NR1-，-NR1-CO，-NR1-CS，-COO-，-OCO-，-CSO-，-OCS-；Y是苯基或萘基或選自吡啶基、噻吩基、呋喃基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基、咪唑基和吡唑基的雜芳基，所述苯基和雜芳基可選被一個或兩個R2基團取代，或當Z為-(CR1＝CR1)n』-和n』為3、4或5時，則Y代表在該(CR1＝CR1)n』基團和B之間的直接價鍵；A為(CH2)q其中q為0-5，具有3-6個碳原子的低級支鏈烷基，具有3-6個碳原子的環烷基、具有2-6個碳原子和1或2個雙鍵的鏈烯基，具有2-6個碳原子和1或2個三鍵的炔基；B為氫，COOH或其藥學上可接受的鹽，COOR8，CONR9R10，-CH2OH，CH2OR11，CH2OCOR11，CHO，CH(OR12)2，CHOR13O，-COR7，CR7(OR12)2，CR7OR13O或三-低級烷基甲矽烷基，其中R7為烷基、環烷基或含有1-5個碳原子的鏈烯基，R8為1-10個碳原子的烷基或三甲基甲矽烷基烷基其中所述烷基具有1-10個碳原子，或5-10個碳原子的環烷基，或R8為苯基或低級烷基苯基，R9和R10獨立為氫，1-10個碳原子的烷基，或5-10個碳原子的環烷基，或苯基或低級烷基苯基，R11為低級烷基、苯基或低級烷基苯基，R12為低級烷基，及R13為2-5個碳原子的二價烷基，和R14為(R15)r-苯基，(R15)r-萘基或(R15)r-雜芳基，其中所述雜芳基具有選自O、S和N的1-3個雜原子，r為0-5的整數，和R15獨立為H，F，Cl，Br，I，NO2，N(R8)2，N(R8)COR8，NR8CON(R8)2，OH，OCOR8，OR8，CN，具有1-10個碳原子的烷基，具有1-10個碳原子的氟代烷基，具有1-10個碳原子和1-3個雙鍵的鏈烯基，具有1-10個碳原子和1-3個三鍵的炔基，或三烷基甲矽烷基或三烷基甲矽烷氧基其中所述烷基獨立具有1-6個碳原子。本發明還包括式101化合物式101其中X為S、O、NR』，其中R』為H或1-6個碳原子的烷基，或X為[C(R1)2]n其中R1獨立為H或1-6個碳原子的烷基，及n為0-2之間的整數；R2為氫、1-6個碳原子的低級烷基、F、Cl、Br、I、CF3、1-6個碳原子的氟取代烷基、OH、SH、1-6個碳原子的烷氧基或1-6個碳原子的烷硫基；R3為氫、1-6個碳原子的低級烷基或F；m為0-3的整數；o為0-3的整數；Y是苯基或萘基或選自吡啶基、噻吩基、呋喃基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基、咪唑基和吡唑基的雜芳基，所述苯基和雜芳基可選被一個或兩個R2基團取代；A為(CH2)q其中q為0-5，具有3-6個碳原子的低級支鏈烷基，具有3-6個碳原子的環烷基、具有2-6個碳原子和1或2個雙鍵的鏈烯基，具有2-6個碳原子和1或2個三鍵的炔基；B為氫，COOH或其藥學上可接受的鹽，COOR8，CONR9R10，-CH2OH，CH2OR11，CH2OCOR11，CHO，CH(OR12)2，CHOR13O，-COR7，CR7(OR12)2，CR7OR13O或三-低級烷基甲矽烷基，其中R7為烷基、環烷基或含有1-5個碳原子的鏈烯基，R8為1-10個碳原子的烷基或三甲基甲矽烷基烷基其中所述烷基具有1-10個碳原子，或5-10個碳原子的環烷基，或R8為苯基或低級烷基苯基，R9和R10獨立為氫，1-10個碳原子的烷基，或5-10個碳原子的環烷基，或苯基或低級烷基苯基，R11為低級烷基、苯基或低級烷基苯基，R12為低級烷基，及R13為2-5個碳原子的二價烷基，和R14為(R15)r-苯基，(R15)r-萘基或(R15)r-雜芳基，其中所述雜芳基具有選自O、S和N的1-3個雜原子，r為0-5的整數，和R15獨立為H，F，Cl，Br，I，NO2，N(R8)2，N(R8)COR8，NR8CON(R8)2，OH，OCOR8，OR8，CN，具有1-10個碳原子的烷基，具有1-10個碳原子的氟代烷基，具有1-10個碳原子和1-3個雙鍵的鏈烯基，具有1-10個碳原子和1-3個三鍵的炔基，或三烷基甲矽烷基或三烷基甲矽烷氧基其中所述烷基獨立具有1-6個碳原子；R16為H、1-6個碳原子的低級烷基；R17為H、1-6個碳原子的低級烷基、OH或OCOR11，和p為0或1，假如當p為1時，則沒有R17取代基，m為0-2的整數。本發明的化合物用於預防給予視黃醛衍生物以便治療或預防某些疾病時視黃醛衍生物的某些不需要的副作用。為此，本發明的化合物可以與視黃醛衍生物共同給藥。本發明的化合物也用於治療由於過量服用視黃醛衍生物藥物或維生素A或這類藥物中毒導致的急性或慢性毒性。本發明另外涉及在生物系統中(包括哺乳動物)RAR拮抗劑用於阻滯所有或部分RAR受體位點，以便預防或降低在這類受體位點上RAR興奮劑的作用的用途。更具體地說，本發明涉及用於(a)預防和(b)治療視黃醛衍生物(包括維生素A或維生素A前體)慢性或急性毒性和視黃醛衍生物治療中的副作用的RAR拮抗劑的用途。本發明的一個具體方面，提供治療哺乳動物病理症狀的方法。所治療的疾病與視黃酸受體活性有關。該方法包括給予哺乳動物能與下列視黃酸受體亞型RARα、RARβ和RARγ之一結合的視黃醛衍生物拮抗劑或負性激素。以藥學有效量給予所述拮抗劑或負性激素，以便提供對抗哺乳動物病理症狀的有益的治療作用。作為急性或慢性視黃醛衍生物或維生素A中毒的解毒藥，可以經腸道即胃插管或食物/水混合物，或胃腸外例如腹膜內、肌內、皮下或皮膚局部等給予RAR拮抗劑。對於給藥途徑的唯一的要求是它必須能夠傳遞所述拮抗劑到靶組織。可以單獨或與賦形劑混合配製RAR拮抗劑。在經腸道給藥的情況下，RAR拮抗劑不必配製成溶液。作為使用視黃醛衍生物治療的輔助劑，並且為了預防給予視黃醛衍生物藥物的一種或多種副作用，可以類似地經腸道或胃腸外給予RAR拮抗劑。不必以相同的給藥途徑給予RAR拮抗劑和RAR興奮劑。其關鍵是在接觸RAR興奮劑時，足夠量的RAR拮抗劑持續地存在於有關組織中。為了預防視黃醛衍生物的毒性，最好在用RAR興奮劑治療的同時或預先給予RAR拮抗劑。在許多情況下，將通過不同於興奮劑的途徑給予RAR拮抗劑。例如，通過皮膚局部給予RAR拮抗劑可以預防或改善經腸道給予視黃醛衍生物的不需要的皮膚作用。本發明的另一個方面是鑑定視黃醛衍生物負性激素的方法。該方法包括下列步驟獲得含有對於結合重組視黃醛衍生物受體轉錄應答的報告基因的轉染細胞，所述重組視黃醛衍生物受體至少具有位於完整的視黃醛衍生物受體的DNA結合結構域C-端的蛋白結構域，測定在未處理轉染細胞中報告基因表達的基礎水平，使所述未處理的轉染細胞在不加入視黃醛衍生物的條件下繁殖，用待檢驗負性激素活性的視黃醛衍生物處理該轉染細胞，測定在處理細胞中報告基因表達的水平，比較處理細胞和未處理細胞中測定的報告基因表達的水平，並鑑定作為視黃醛衍生物負性激素的那些與未處理細胞中測得的報告基因表達的基礎水平相比處理細胞中產生的降低水平的報告基因表達的視黃醛衍生物。在本方法一些優選的實施方案中，所述完整的受體為RAR-α、RAR-β和RAR-γ亞型。在另一些實施方案中，所述完整的受體為RXR-α、RXR-β和RXR-γ亞型。所述重組受體也可以是重組RAR或RXR受體。在某些實施方案中，所述重組受體為具有組成性轉錄激活因子結構結構域嵌合體(chimeric)的視黃醛衍生物受體。該組成性轉錄激活因子結構域可以包括具有一個淨負電荷的許多胺基酸或具有病毒轉錄激活因子結構域例如單純性皰疹病毒VP-16轉錄激活因子結構域的胺基酸序列。在其中所述組成性轉錄激活因子結構域具有一個淨負電荷的實施方案中，所述視黃醛衍生物受體可以是重組體並從中缺失DNA結合結構域，例如對於除了視黃酸應答元件外的順式-調控元件特異性的DNA結合結構域。這些元件包括雌激素應答元件。優選使所述轉染細胞在基本上缺失內源性視黃醛衍生物的生長培養基例如包含活性炭提取血清的生長培養基中繁殖。在該方法中，所述報告基因可以是螢光素酶基因，在此情況下，所述測定步驟可以包括發光法(luminometry)。所述報告基因也可以是β-半乳糖苷酶基因，在此情況下，所述測定步驟將包括β-半乳糖苷酶測定法。所述轉染細胞可以是轉染的哺乳動物細胞，例如綠猴細胞或人細胞。本發明的另一個方面為加強給予哺乳動物的甾族化合物超家族受體興奮劑的藥理活性的方法。該方法包括與甾體化合物超家族受體興奮劑一起給哺乳動物共服包含藥學有效劑量的視黃醛衍生物負性激素，以加強所述甾體化合物超家族受體激動劑的藥理活性。該藥理活性在體外報告基因反式激活測試中例如通過測試抗-AP-1活性是可測定的。所述待加強的藥理活性可以是抗增生活性，例如在視網膜色素沉著上皮細胞(retinalpigmentepithelium)中可測定的活性類型。所述甾體化合物超家族受體興奮劑可以是下列任何興奮劑視黃醛衍生物受體興奮劑、維生素D受體興奮劑、糖皮質激素受體興奮劑、甲狀腺激素受體興奮劑、過氧化物酶體激活增生劑受體興奮劑或雌激素受體興奮劑。所述視黃醛衍生物受體興奮劑可以是RAR興奮劑例如全-反式-視黃酸或13-順式視黃酸。所述視黃醛衍生物受體興奮劑也可以是RXR興奮劑。優選的維生素D受體興奮劑為1，25-二羥基維生素D3。優選的糖皮質激素受體興奮劑為地塞米松。優選的甲狀腺激素受體興奮劑為3，3』，5-三碘甲狀腺氨酸。所述視黃醛衍生物負性激素為RAR-特異性視黃醛衍生物負性激素，它優選具有低於或約等於30nM的離解常數。所述RAR-特異性視黃醛衍生物負性激素的實例包括AGN193109，AGN193385，AGN193389和AGN193871。含有藥學上有效劑量的視黃醛衍生物負性激素的組合物可以同時作為甾體化合物超家族興奮劑共服，並且在共服前混合。它們也可以作為分開的成分共服。附圖簡介圖1顯示AGN193109的化學結構。圖2A-2F為顯示AGN139109在RARs上抑制ATRA依賴性反式激活作用的系列線圖。圖2A和2B代表在RAR-α受體上的活性；圖2C和2D代表在RAR-β受體上的活性；圖2E和2F代表在RAR-γ受體上的活性。在圖2A、2C和2E中，空心方形代表視黃酸處理而實心圓形代表AGN193109處理。在圖2B、2D和2F中，單獨的線代表用10-8MATRA和改變濃度的AGN193109處理後所測定的螢光素酶活性，。圖3A和3B代表用報告質粒ERE-tk-Luc和表達質粒ER-RAR-α轉染的和用不同濃度的ATRA(圖3A)或AGN193109(圖3B)刺激的CV-1細胞中測定的螢光素酶活性的線圖。取值點代表三個獨立螢光素酶測定的均數±SEM。使用不同量的共轉染ER-RAR-α(0.05，0.1和0.2μg/孔)進行轉染的結果在每一個圖形中表示。圖4A和4B代表用報告質粒ERE-tk-Luc和表達質粒ER-RAR-β轉染的和用不同濃度的ATRA(圖4A)或AGN193109(圖4B)刺激的CV-1細胞中螢光素酶活性的線圖。取值點代表三個獨立螢光素酶測定的均數±SEM。使用不同量的共轉染ER-RAR-β(0.05，0.1和0.2μg/孔)進行轉染的結果在每一個圖形中表示。圖5A和5B代表用報告質粒ERE-tk-Luc和表達質粒ER-RAR-γ轉染的和用不同濃度的ATRA(圖5A)或AGN193109(圖5B)刺激的CV-1細胞中測定的螢光素酶活性的線圖。取值點代表三個獨立螢光素酶測定的均數±SEM。使用不同量的共轉染ER-RAR-γ(0.05，0.1和0.2μg/孔)進行轉染的結果在每一個圖形中表示。圖6顯示用ERE-tk-Luc報告質粒及單獨的ER-RXR-α嵌合體受體表達質粒或與RAR-γ-VP-16表達質粒一起共轉染CV-1細胞的ATRA和AGN193109劑量應答。用ATRA(方形)和AGN193109(菱形)處理ER-RXR-α共轉染細胞。用ATRA(圓形)或AGN193109(三角形)處理合用ER-RXR-α和RAR-γ-VP-16共轉染的細胞。圖7顯示代表用ERE-tk-Luc報告質粒和ER-RAR-γ表達構成物轉染的，然後用10-8M的ATRA和表示在橫軸上的不同濃度試驗化合物處理的CV-1細胞的溶解產物中記錄的螢光素酶活性測定值的線圖。所述試驗化合物為AGN193109(方形)、AGN193357(空心菱形)、AGN193385(圓形)、AGN193389(三角形)、AGN193840(實心方形)和AGN192870(實心菱形)。圖8顯示代表用ERE-tk-Luc報告質粒和RAR-γ-VP-16及ER-RXR-α表達構成物轉染的，然後用表示在橫軸上的不同濃度試驗化合物處理的CV-1細胞的溶解產物中記錄的螢光素酶活性測定值的線圖。所述試驗化合物為ATRA(空心方形)、AGN193109(空心圓形)、AGN193174(空心三角形)、AGN193199(實心方形)、AGN193385(實心圓形)、AGN193389(倒三角形)、AGN193840(斜的實心方形)和AGN193871(半實心菱形)。圖9A、9B和9C用圖解法表示利用AGN193109可以調節RAR(陰影部分)和在反式激活測試的內容中所述負性共激活因子蛋白(-)之間的相互作用的機理。圖9A顯示負性共激活因子蛋白和正性共激活因子蛋白(+)與RAR的結合平衡。在無配體的情況下，產生報告基因的基礎水平的轉錄。如圖9B中所述，加入RAR興奮劑促進正性其激活因子蛋白與RAR的結合併導致上行調節(upregulated)的報告基因轉錄。如圖9C中所述，加入AGN193109促進負性共激活因子蛋白與RAR的結合併阻止報告基因的轉錄。圖10為顯示用濃度保持在10-8M的AGN193109抑制作為AGN191183濃度(10-10-10-12M)的函數的TPA誘導的Str-AP1-CAT表達的條形圖。將單獨使用AGN191183進行的試驗所獲結果以陰影線條表示，而帶條紋線條代表合用AGN193109和AGN191183處理的結果。圖11用圖解法表示利用AGN193109可以加強RARs和其它核受體家族成員活性的機理。如該圖解所述，誘導的RARs(具有AB-C-DEF結構域空心長方形)已經增加了在抗-AP1測試中對RAR配體的敏感性，因為存在於有限的供給物中的負性共激活因子蛋白(ncp)被分離成(sequester)RARs，從而導致兩個族群RAR+ncp和RAR-ncp。RAR-ncp已經增加了對配體的敏感性。非RAR核因子(具有AB-C-DEF結構域的帶陰影的長方形)已經增加了對同族配體的敏感性，因為通過AGN193109的活性已經將ncp分離成RAR。使用標準名稱如「AB」(不依賴配體的反式激活結構域)、「C」(DNA結合結構域)和「DEF」(配體調節的反式激活結構域和二聚結構域)指定所述核受體的模式結構域。圖12為顯示AGN193109對於在使用MTV-DR3-Luc報告質粒轉染的CV-1細胞中1，25-二羥基維生素D3劑量應答作用的線圖。用1，25-二羥基維生素D3(實心方形)、1，25-二羥基維生素D3和10-8MAGN193109(實心三角形)、1，25-二羥基維生素D3和10-7MAGN193109(實心圓形)處理轉染子。圖13為顯示AGN193109(10nM)共服對於1，25-二羥基維生素D3-介導的對TPA誘導的Str-AP1-CAT活性抑制的作用條形圖。實心條代表對於單獨用1，25-二羥基維生素D3處理的轉染細胞中CAT活性的抑制作用。空心條代表對於用混合的1，25-二羥基維生素D3和AGN193109處理的轉染細胞中CAT活性的抑制作用。如14為顯示單獨的AGN193109和與AGN191183的混合物形式對於用RAR-γ和RAR應答MTV-TREp-Luc報告構成物共轉染HeLa細胞的作用線圖。在該圖中介紹的藥物處理為單獨的AGN193109(方形)、與10-10MAGN191183合用的AGN193109(菱形)和與10-9MAGN191183合用的AGN193109。圖15為顯示作為EGF(實心方形)的應答，但不作為對單獨的限定的培養基應答(空心圓形)的增生的ECE16-1細胞的線圖。用實心三角形代表單獨用AGN193109處理的細胞。實心圓形代表用10nMAGN191183和0-1000nMAGN193109處理細胞所獲得的結果。圖16為顯示存在或不存在AGN191183視黃醛衍生物興奮劑的情況下，AGN193109對於CaSki細胞增生的作用的條形圖。除了在單獨限定培養基(DM)中繁殖的樣品(空心條)外，所有的樣品組接受20ng/ml的表皮生長因子(EGF)。帶條紋條形代表在沒有AGN193109情況下繁殖的樣品。實心條形代表在1000nMAGN193109存在的情況下繁殖的樣品。用在該過程中的AGN191183的濃度被表示在橫軸上。圖17為顯示AGN193109加強在視網膜色素上皮(RPE)細胞上ATRA抗增生活性的劑量應答曲線。用實心方形代表單獨用ATRA處理的樣品。用實心圓形代表用合用的ATRA和AGN193109(10-7M)處理的樣品。用於處理不同樣品的ATRA的濃度在橫軸上給出。圖18為顯示13-順式-RA和ATRA抑制RPE細胞生長和AGN193109加強13-順式-RA的抗增生活性的劑量應答曲線。顯示在所述劑量應答中的不同樣品處理包括單獨的13-順式-RA(實心方形)、與AGN193109(10-6M)混合的13-順式-RA(實心圓形)、與AGN193109(10-8M)混合的13-順式-RA(實心三角形)和ATRA(實心菱形)。用於所述樣品處理中的13-順式-RA和ATRA濃度表示於橫軸上。圖19為顯示AGN193109增強在原始RPE細胞培養物中地塞米松的抗增生活性的劑量應答曲線。顯示在所述劑量應答中的不同樣品處理包括ATRA(實心方形)、單獨的地塞米松(實心圓形)、與AGN193109(10-8M)合用的地塞米松(實心三角形)和與AGN193109(10-6M)合用的地塞米松(實心菱形)。用於所述樣品處理中的地塞米松和ATRA濃度表示於橫軸上。圖20為顯示AGN193109增強在原始RPE細胞培養物中甲狀腺激素(T3)的抗增生活性的劑量應答曲線。顯示在所述劑量應答中的不同樣品處理包括ATRA(實心方形)、單獨的T3(實心圓形)、與AGN193109(10-8M)合用的T3(實心三角形)、與AGN193109(10-6M)合用的T3(實心菱形)。用於所述樣品處理中的T3和ATRA濃度表示於橫軸上。本發明的詳細介紹定義就本發明而言，RAR拮抗劑定義為結合一個或多個具有Kd低於1微摩爾(Kd＜1μM)的RAR亞型的化合物，然而，它不引起在受體共轉染測試中RAR亞型調節基因的顯著的轉錄激活作用。拮抗劑一般為抑制興奮劑活性的化學試劑。從而，受體拮抗劑的活性一般通過其抑制興奮劑活性的能力來測定。RAR興奮劑定義為結合一個或多個具有Kd低於1微摩爾(Kd＜1μM)的RAR受體亞型並引起在受體共轉染測試中RAR亞型調節基因的轉錄激活作用的化合物。術語「RAR興奮劑」包括可以結合和/或激活除了RARs外，含有其它受體例如RXR受體的化合物。在此，負性激素或反興奮劑為使得所述受體採取相對於不存在任何受體情況下基礎狀態的非活動性狀態的受體配體。從而，儘管拮抗劑可以抑制興奮劑的活性，負性激素為可以在無興奮劑的情況下改變所述受體構象的配體。Bond等人[Nature374272(1995)]已經研究了負性激素或反興奮劑的概念。更準確地說，Bond等人已經提出在非活性構象和自發的活性構象之間的平衡中存在非配體結合的β2-腎上腺素能受體。提出興奮劑使活性構象中的受體穩定。相反，認為反興奮劑穩定非活性受體構象。從而，儘管拮抗劑通過抑制興奮劑顯示其活性，另外，負性激素可以在無興奮劑存在的情況下，通過抑制非配體結合受體向活性構象自發性轉化顯示其活性。只有一類拮抗劑將作為負性激素髮揮作用。如在此所述，AGN193109為拮抗劑和負性激素。迄今為止，還沒有其它的視黃醛衍生物顯示出具有負性激素活性。在此，共同給予兩種藥理活性化合物指的是或者體外或者體內給予兩種單獨的化學實體。共同給予指的是同時給予獨立的製劑；同時給予製劑的混合物；以及給予一種製劑後再給予第二種製劑。在所有情況下，共同給予的製劑將彼此結合發揮作用。術語烷基指的是(包括)任何(所有)已知的一般烷基、支鏈烷基和環烷基。術語鏈烯基指的是(包括)具有一個或多個不飽和位置的一般的鏈烯基、支鏈鏈烯基和環鏈烯基。類似，術語炔基指的是(包括)具有一個或多個三鍵的一般炔基和支鏈炔基。低級烷基指的是在一般的低級烷基的情況下，以上確定的廣泛定義的具有1-6個碳原子的烷基，及適用於3-6個碳原子的低級支鏈和環烷基。類似地低級鏈烯基定義為具有2-6個碳原子的一般的低級鏈烯基，和3-6個碳原子的支鏈和環狀的低級鏈烯基。類似地，低級炔基也定義為具有2-6個碳原子的一般的低級炔基和4-6個碳原子的支鏈低級炔基。在此所用術語「酯」指的是(包括)在一般用於有機化學術語所定義範圍內的任何化合物。它包括有機酯和無機酯。當B(式1或式101中的)為-COOH時，該術語包括用醇或硫醇(優選使用具有1-6個碳原子的脂肪族醇)處理該官能度衍生的產物。當所述酯衍生自其中B為-CH2OH的化合物時，該術語包括衍生自能夠形成酯的有機酸包括磷基酸和硫基酸的化合物或具有式-CH2OCOR11的化合物，其中R11為任何取代或未取代的脂肪族、芳香族、雜芳族或脂肪族芳基(優選在脂肪族部分具有1-6個碳原子)。在本申請中除非另外指明，優選的酯衍生自10個或少於10個碳原子的飽和脂肪族醇或酸或5-10個碳原子的環狀或飽和脂肪族環狀醇和酸。特別優選的脂肪族酯為衍生自低級烷酸和醇的酯。也優選苯基或低級烷基苯基酯。醯胺具有一般有機化學中術語的定義。在此，它包括未取代的醯胺和所有脂肪族和芳族的一取代和二取代的醯胺。在本申請中除非另外指明，優選的醯胺為由10個或少於10個碳原子的飽和脂肪基衍生的一取代和二取代醯胺或5-10個碳原子的環狀或飽和脂肪族環狀基衍生的一或二取代醯胺。特別優選的醯胺為由取代和未取代低級烷基胺衍生的醯胺。也優選取代和未取代苯基或低級烷基苯基胺衍生的一或二取代醯胺。也優選未取代的醯胺。縮醛和縮酮包括式-CK的基團，其中K為(-OR)2。在此，R為低級烷基。K也可以是-OR7O-，其中R7為2-5個碳原子的低級烷基，直鏈或支鏈。可以製備任何具有能形成鹽的官能度，例如酸官能度的本發明化合物的藥學上可接受的鹽。藥學上可接受的鹽為保留母體化合物的活性，並不產生對於接受給藥受試者的任何有害的或不適當作用的鹽。藥學上可接受的鹽可以來自於有機或無機鹼。該鹽可以是單價或多價離子。特別感興趣的是無機離子，鈉、鉀、鈣和鎂。使用胺可以製備有機鹽，特別是銨鹽，例如一-、二-和三-烷基胺或乙醇胺。使用咖啡鹼、三甲醇氨基甲烷和類似分子也可以形成鹽。其中有足夠鹼性的氮原予以便能形成酸的加成鹽，它可以使用任何無機或有機酸或烷基化劑例如碘甲烷來形成。優選的鹽為使用無機酸例如鹽酸、硫酸或磷酸形成的鹽。也可以使用任何簡單有機酸例如一-、二-或三-酸中的任何一種。本發明的一些化合物可以具有反式和順式(E和Z)異構體。此外，本發明的化合物可以包括一個或多個手性中性，從而，可以以對映體或非對映體的形式存在。本發明的範圍準備包括所有的這類異構體本身以及順式和反式異構體的混合物，也包括非對映體混合物和對映體(光學異構體)的外消旋的混合物。在本申請中，當沒有特別提及化合物(或不對稱碳原子)的構型(順式、反式或R或S)時，則指的是這類異構體的混合物或其中任何一種異構體。具有視黃醛衍生物拮抗劑樣生物活性的芳基取代的苯並吡喃、苯並噻喃、1，2-二氫喹啉和5，6-二氫萘的衍生物對於式1中的符號Y而言，優選的本發明化合物為其中Y是苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基的化合物。更優選的化合物是其中Y是苯基或吡啶基的化合物，最好是Y為苯基的化合物。對於所述Y(苯基)和Y(吡啶基)上的取代基而言，優選的化合物為其中所述苯基被Z和A-B基團1，4(對位)取代的化合物和其中吡啶環被Z和A-B基團2，5取代的化合物。(在「吡啶」命名法中2，5位取代相當於「煙酸」命名法中6位取代。)在本發明優選的化合物中，或者在Y基團上沒有可選的R2取代基或者所述可選的R2取代基為氟(F)。優選化合物的A-B基團為(CH2)n-COOH或(CH2)n-COOR8，其中n和R8如上所定義。最好n為零和R8為低級烷基，或n為零及B為COOH或其藥學上可接受的鹽。在大部分本發明化合物的優選實施例中，X為[C(R1)2]n，其中n為1。此外，也優選其中n為零(茚衍生物)和其中X為S或O(苯並噻喃和苯並吡喃衍生物)的化合物。當X為[C(R1)2]n和n為1時，則R1優選為1-6個碳原子的烷基，更優選甲基。優選連接到式1化合物的四氫萘、苯並吡喃、苯並噻喃或二氫喹啉部分的芳族部分上的R2基團為H、F或CF3。R3優選為氫或甲基，更優選為氫。涉及在本發明化合物中的和在式1中所表示的基團Z，在大多數優選的實施例中，Z代表炔鍵(Z＝-C≡C-)。然而，「連接基團」Z也優選為重氮基(Z＝-N＝N-)，優選為烯或多烯基團(Z＝-(CR1＝CR1)n』-)，優選為酯基(Z＝-COO-)，醯胺(Z＝-CO-NR2-)或硫代醯胺(Z＝-CS-NR2-)鍵。涉及R14基團，優選其中R14為苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、2-噻吩基和2-噻唑基的化合物。優選R15基團(R14上的取代基)為氫、低級烷基、三氟甲基、氯、低級烷氧基或羥基。涉及式2、式3、式4、式5和式5a的本發明最優選化合物示於表1中。式2式3，式4式5式5a表1化合物式R14*ZR2*R8*#124-甲基苯基-C≡C-HEt1a2苯基-C≡C-HEt223-甲基苯基-C≡C-HEt322-甲基苯基-C≡C-HEt423，5-二甲基苯基-C≡C-HEt524-乙基苯基-C≡C-HEt624-丁基苯基-C≡C-HEt724-氯代苯基-C≡C-HEt824-甲氧基苯基-C≡C-HEt924-三氟甲基苯基-C≡C-HEt1022-吡啶基-C≡C-HEt1123-吡啶基-C≡C-HEt1222-甲基-5-吡啶基-C≡C-HEt1323-羥基苯基-C≡C-HEt1424-羥基苯基-C≡C-HEt1525-甲基-2-噻唑基-C≡C-HEt15a22-噻唑基-C≡C-HEt1624-甲基-2-噻唑基-C≡C-HEt1724，5-二甲基-2-噻唑基-C≡C-HEt1822-甲基-5-吡啶基-C≡C-HH1922-吡啶基-C≡C-HH2023-甲基苯基-C≡C-HH2124-乙基苯基-C≡C-HH2224-甲氧基苯基-C≡C-HH2324-三氟甲基苯基-C≡C-HH2423，5-二甲基苯基-C≡C-HH2524-氯代苯基-C≡C-HH2623-吡啶基-C≡C-HH2722-甲基苯基-C≡C-HH2823-羥基苯基-C≡C-HH2924-羥基苯基-C≡C-HH3025-甲基-2-噻唑基-C≡C-HH30a22-噻唑基-C≡C-HH3124-甲基-2-噻唑基-C≡C-HH3224，5-二甲基-2-噻唑基-C≡C-HH3325-甲基-2-噻吩基-C≡C-HEt33a22-噻吩基-C≡C-HEt3425-甲基-2-噻吩基-C≡C-HH34a22-噻吩基-C≡C-HH3524-甲基苯基-CONH-HEt3624-甲基苯基-CONH-HH3724-甲基苯基-COO-HEt3824-甲基苯基-COO-H(CH2)2Si(CH3)3924-甲基苯基-COO-HH4024-甲基苯基-CONH-FEt4124-甲基苯基-CONHFH4224-甲基苯基-CSNH-HEt4324-甲基苯基-CSNH-HH4424-甲基苯基-CH＝CH-HEt4524-甲基苯基-CH＝CH-HH46a24-甲基苯基-N＝N-HEt46b24-甲基苯基-N＝N-HH4734-甲基苯基-C≡C-HEt4834-甲基苯基-C≡C-HH4944-甲基苯基-C≡C-HEt5044-甲基苯基-C≡C-HH5154-甲基苯基--Et5254-甲基苯基--H6024-甲基苯基-C≡C-HH60a2苯基-C≡C-HH6124-t-丁基苯基-C≡C-HH6224-甲基苯基-CSNHFEt6324-甲基苯基-CSNHFH645a4-甲基苯基-----Et655a4-甲基苯基-----H6622-呋喃基-C≡C-HEt6722-呋喃基-C≡C-HH具有視黃醛衍生物拮抗劑樣生物活性的芳基和(3-氧代-1-丙烯基)取代的苯並吡喃、苯並噻喃、1，2-二氫喹啉和5，6-二氫萘的衍生物參照式101中的符號Y，優選的本發明化合物為其中Y是苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基的化合物。更優選的化合物為其中Y是苯基或吡啶基的化合物，最優選的化合物為其中Y是苯基的化合物。就所述Y(苯基)和Y(吡啶基)上的取代基而言，優選的化合物為其中所述苯基被-CR16＝CR17-和A-B基團1，4(對位)取代的化合物和其中吡啶環被-CR16＝CR17-和A-B基團2，5取代的化合物。(在「吡啶」命名法中2，5位取代相當於「煙酸」命名法中6位取代。)在本發明優選的化合物中，在Y基團上沒有可選的R2取代基。優選化合物的A-B基團為(CH2)n-COOH或(CH2)n-COOR8，其中n和R8如上所定義。最好n為零和R8為低級烷基，或n為零及B為COOH或其藥學上可接受的鹽。在本發明化合物的優選實施例中，X為[C(R1)2]n，其中n為1。此外，也優選其中X為S或O(苯並噻喃和苯並吡喃衍生物)的化合物。當X為[C(R1)2]n和n為1時，則R1優選為1-6個碳原子的烷基，更優選甲基。優選連接到式101化合物的四氫萘、苯並吡喃、苯並噻喃或二氫喹啉部分的芳族部分上的R2基團為H、F或CF3。R3優選為氫或甲基，更優選為氫。涉及R14基團，優選其中R14為苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、2-噻吩基和2-噻唑基的化合物。優選R15基團(R14基團的取代基)為氫、低級烷基、三氟甲基、氯、低級烷氧基或羥基。涉及式102的本發明優選化合物示於表2中。式102表2化合物R15*R8*101CH3H102CH3Et103HH104HEt生物活性，給藥形式如上所述，本發明的化合物為一種或多種RAR受體亞型的拮抗劑。這意味著本發明化合物與一種或多種的RAR受體亞型結合，然而不觸發由相同受體的興奮劑觸發的應答。部分本發明的化合物為所有三種RAR受體亞型(RAR-α、RAR-β和RAR-γ)的拮抗劑，並稱為「RAR全拮抗劑」。其它的部分化合物僅為一種或兩種RAR受體亞型的拮抗劑。在本發明範圍內的部分化合物為一種或兩種RAR受體亞型的部分興奮劑和其餘亞型的拮抗劑。本發明化合物不與RXR受體結合，從而它們既不是RXR的興奮劑也不是RXR的拮抗劑。根據位點和需要抑制或改善的不需要的副作用的性質，根據本發明使用的化合物可以僅是一種或兩種RAR受體亞型的拮抗劑。根據本發明所用的部分化合物可以是一種或兩種RAR受體亞型的部分興奮劑和其餘亞型的拮抗劑。一般而言，如果所述拮抗劑是作用在RAR受體一種或多種亞型上(它或它們是造成食用過量中毒或不需要的副作用的主要原因)，根據本發明這類化合物是有用的。在此關係中注意到，一般而言，如果在下述共轉染測試中所述化合物不引起受體調節報告基因顯著的轉錄激活作用，然而與具有Kd值低於約1μM的受體結合，則認為該化合物是某一給定受體亞型的拮抗劑。是否化合物為RAR拮抗劑，從而根據本發明可以使用，在以下的測試中可以檢驗。在公開的PCT申請號WO94/17796中(在1994年8月18日公開)詳細介紹了嵌合體受體反式激活測試，它檢驗在RAR-α、RAR-β和RAR-γ、RXR-α受體亞型中興奮劑樣活性，它是基於FeignerP.L.和HolmM.的工作[FocusVol11，No.2(1989)]。所述公開是美國申請系列號08/016404(在1993年2月11日申請，以美國專利5455265授權)的PCT的相應部分。在該測試中，化合物應不引起通過特定受體亞型(RAR-α、RAR-β和RAR-γ)報告基因的顯著激活作用，以便作為RAR的合格拮抗劑用於本發明中。在公開的PCT申請號WO93/11755(尤其在30-33頁和37-41頁中，在1993年6月24日公開)中分別介紹了測定本發明化合物的拮抗劑/興奮劑樣活性或其與幾種視黃醛衍生物受體亞型的結合能力的全受體反式激活測定和配體結合測定。以下也提供全受體反式激活測定的介紹。全受體反式激活測定使用RAR報告質粒MTV-TREp-LUC(50ng)，以及通過Heyman等人(Cell68397-406)的磷酸鈣方法，在自動96孔格式(format)中的RAR表達媒介物(10ng)之一未轉染CV1細胞(5000細胞/孔)。就RXR-α和RXR-γ的反式激活測定而言，基本按照Heyman等人(上述)和Allegretto等人(J.Biol.Chem.26826625-26633)所述方法，使用RXR-應答報告質粒CRBPII-tk-LUC(50ng)以及合適的RXR表達媒介物(10ng)。就RXR-β反式激活測定而言，如上所述使用RXR-應答報告質粒CPRE-tk-LUC(50mg)以及RXR-β表達媒介物(10mg)。這些報告質粒分別含有來自人CRBPII的DRI元件和來自啟動子的某些DRI元件(見Mangelsdorfetal.TheRetinoids；Biology，ChemistryandMedicine，pp.319-349，RavenPressLtd.，NewYork和Heymanetal.，上述)。使用β-半乳糖苷酶(50ng)表達媒介物作為在轉染中的內對照物以便使轉染效率方面的變異標準化。將所述細胞一式三份轉染6小時，然後用視黃醛衍生物孵化36小時，並測定其提取物的螢光素酶和β-半乳糖苷酶的活性。Heyman等人(上述)和Allegretto等人(上述)已經介紹了用於全受體反式激活的詳細的試驗過程。在該測定中得到的結果以EC50數值表示，同樣在嵌合體受體反式激活測定中也以EC50數值表示。配體結合測定的結果以Kd數值表示。見Chengetal.BiochemicalPharmacology223099-3108。化合物不應該通過在全受體反式激活測定中某一受體亞型(RAR-α、RAR-β或RAR-γ)，引起受體基因的顯著激活，以作為合格的用於本發明中的RAR拮抗劑。最後但一樣重要，化合物應該在Kd低於約1微摩爾(Kd＜1μM)的配體結合測定中與至少一個RAR受體亞型結合，以便能夠作為所述結合的受體亞型的拮抗劑發揮功能，假定同一受體亞型不被所述化合物顯著激活。就本發明的某些實例性化合物而言，下表3顯示全受體反式激活測定的結果，表4中介紹了與所有反式視黃酸有關的試驗化合物測定中的效率(以百分率表示)。表5顯示了對本發明的某些實例性化合物的配體結合測定的結果。表3全受體反式激活測定化合物#EC50(nM)RARαRARβRARγRXRαRXRβRXRγ180.000.000.000.000.000.00190.000.000.000.000.000.00200.000.000.000.000.000.00210.000.000.000.000.000.00220.000.000.000.000.000.00230.000.000.000.000.000.00240.000.000.000.000.000.00250.000.000.000.000.000.00260.000.000.000.000.000.00270.000.000.000.000.000.00280.000.000.000.000.000.00290.000.000.000.000.000.00300.000.000.000.000.000.00310.000.000.000.000.000.00320.000.000.000.000.000.00340.000.000.000.000.000.00360.000.000.000.000.000.00390.000.000.000.000.000.00410.000.000.000.000.000.00450.000.000.000.000.000.0046b0.000.000.000.000.000.00520.000.000.000.000.000.00600.000.000.000.000.000.00610.000.000.000.000.000.00630.000.000.000.000.000.001010.000.000.000.000.000.001030.000.000.000.000.000.00在表3中0.0表示所述化合物在該測定中的活性(有效性)比所有反式視黃酸活性低20％。表4全反式激活測定效率(相當RA活性的％)化合物#RARαRARβRARγRXRαRXRβRXRγ184.001.000.002.0010.001.0190.005.03.00.09.04.0203.04.00.004.000.003.0212.002.002.003.000.003.00220.000.002.001.000.002.00230.006.003.001.000.004.00243.007.004.001.000.003.00252.003.003.005.000.003.00261.006.000.002.000.003.00279.0014.006.002.000.004.00282.0010.002.002.000.003.00290.006.0011.000.006.002.00303.005.001.000.009.003.00314.0014.002.001.008.006.00320.002.002.001.000.002.00343.005.002.001.000.003.00361.005.000.001.007.002.00391.007.009.002.000.001.00413.005.006.001.000.003.00452.000.007.003.008.000.0046b4.005.003.002.000.004.00520.0015.003.000.000.0010.00600.001.004.003.000.003.00612.002.000.001.000.003.00632.002.007.001.000.001.001010.004.002.001.000.003.01034.0012.07.00.000.02.0表5配體結合測定化合物#Kd(nM)RARαRARβRARγRXRαRXRβRXRγ1824.0011.0024.000.000.000.00195652106590.000.000.0020130.0022.034.000.000.000.0021169130.000.000.002224.017.027.00.000.000.002332.0025.0031.000.000.000.00246992352860.000.000.00255017200.000.000.002640.0031.0036.000.000.000.002769.0014.0026.000.000.000.0028669772360.000.000.002923448800.000.000.00306831412190.000.000.003137052.00100.000.000.000.00320.0089.00169.000.000.000.003452.0030.0017.000.000.000.003613.00550.000.000.000.000.003967.0038.00113.000.000.000.00415.14917250.000.000.004512.02.8017.00.000.000.0046b2503.705.800.000.000.005260.0063.0056.000.000.000.00601.51.93.30.000.000.00619615160.000.000.006313332190.000.000.000.001017501436370.000.000.001033012732610.000.000.00表5中0.0表示大於1000nM的值。正如從歸結於表3、4和5中的試驗結果可見，其中顯示的本發明的實例性化合物為RAR受體亞型的拮抗劑，然而不具有對於RXR受體亞型的親和力。(本發明的其它化合物可以是部分然而不是所有RAR受體亞型的拮抗劑並且是其餘RAR亞型的興奮劑。)由於這一性質，本發明的化合物可以在生物測定中用於阻滯RAR興奮劑的活性。在哺乳動物包括人類中，可以與RAR興奮劑一起共同給予本發明的化合物，通過藥理選擇性或位點特異性傳遞，優選防止RAR興奮劑的不需要的副作用。本發明的化合物也可以用於治療由於過量服用維生素A補劑或攝入含有高含量維生素A的某些魚和動物的肝臟導致的慢性或急性維生素A過量。此外，本發明的化合物也可以用於由視黃醛衍生物藥物引起的急性或慢性毒性。在本領域內已知觀察到的維生素A過多綜合症(頭痛、脫皮、骨毒性、異常脂質血症)的毒性與使用其它視黃醛衍生物觀察到的毒性類似或相同，提示共同的生物學因素，即RAR激活。因為本發明的化合物阻滯RAR激活，所以它們適用於治療上述毒性。當將本發明的化合物局部共同給藥於皮膚上時，本發明的化合物基本上能夠防止由RAR興奮劑視黃醛衍生物所誘導的皮膚刺激。類似，可以將本發明的化合物局部用藥給予皮膚，以便在全身性給予RAR興奮劑化合物的患者或動物中阻滯皮膚刺激。本發明的化合物可以加速自預先存在的視黃醛衍生物毒性的恢復，可以阻滯由共同給予視黃醛衍生物所引起的血甘油三酯過多和可以阻滯由RAR興奮劑(視黃醛衍生物)引起的骨毒性。一般而言，作為根據本發明在哺乳動物中的治療用法，可以經腸道或皮膚表面給予所述拮抗劑化合物，作為已經不再繼續服用致病因子(維生素A前體或其它視黃醛衍生物)後的維生素A、維生素A前體的解毒劑或由於過量服用或長期接觸導致的視黃醛衍生物毒性的解毒劑。可選將所述拮抗劑化合物與根據本發明的視黃醛衍生物藥物一起共同給藥，在此情況下，所述視黃醛衍生物提供有益的治療作用，而所述共同給予的拮抗劑改善或除去所述視黃醛衍生物的一種或多種不需要的副作用。就這種類型用法而言，可以在特定部位給予所述拮抗劑，例如作為皮膚表面塗抹的乳膏或洗劑，而所述共給予的視黃醛衍生物可以經腸道給藥。就根據本發明的治療用法而言，將所述拮抗劑化合物摻入藥用組合物中例如片劑、丸劑、膠囊、溶液劑、懸浮液、乳膏、軟膏、凝膠、油膏、洗劑等，使用本身為本領域內熟知的藥學上可接受的賦形劑和載體。例如在Remington’sPharmaceuticalScience(Edition17，MackPublishingCompany，Easton，Pennsylvania)中詳細介紹了皮膚表面製劑的製備。就皮膚表面用法而言，也可以以粉末或噴霧劑尤其氣溶膠形式給予拮抗劑化合物。如果全身性給予該藥物，可以將其配製成粉末、丸劑、片劑等或適合口服的糖漿劑或酏劑。就靜脈或腹膜內注射而言，將所述拮抗劑化合物製成能夠注射給藥的溶液或懸浮液。在某些情況下，配製注射用拮抗劑化合物是有用的。在某些情況下，配製所述拮抗劑化合物為栓劑或置於皮下或肌肉注射的緩釋製劑是有用的。以根據本發明的有效治療劑量給予所述拮抗劑化合物。治療濃度為使具體病症(例如由於接觸視黃醛衍生物或維生素A引起的毒性或視黃醛衍生物藥物的副作用)減輕或阻止其擴張的濃度。可以理解，當共同給予所述拮抗劑化合物以便阻滯視黃醛衍生物誘導的毒性或根據本發明的副作用時，以預防方式使用所述拮抗劑化合物以便防止具體病症例如皮膚刺激的發生。有用的治療或預防濃度隨著病症的不同而變化，在某些情況下，隨著所治療疾病的嚴重性和患者對於治療的敏感性可以改變所用濃度。因此，沒有一種濃度可以一成不變地使用，而是根據慢性或急性視黃醛衍生物毒性的特殊性或治療的有關症狀需要加以改變。通過常規試驗可以得到所需濃度。然而，預期每毫升製劑含有0.01-1.0毫克的拮抗劑化合物的製劑為皮膚表面使用的有效治療濃度。如果需要全身性給藥，預期每日每公斤體重0.01-5毫克的用量可以達到治療效果。利用RAR拮抗劑以便預防或治療RAR興奮劑誘導的毒性的基礎是競爭性抑制由RAR興奮劑激活RAR受體。RAR拮抗劑的這兩種用途的主要差別在於有或沒有先前存在的視黃醛衍生物毒性。以下將介紹的大部分的實施例涉及用於防止視黃醛衍生物毒性的視黃醛衍生物的用途，然而，在此所述的一般的方法也用於治療先前存在的視黃醛衍生物毒性。顯示用於預防或治療視黃醛衍生物毒性和/或視黃醛衍生物藥物的副作用的RAR用途的試驗介紹實施例1皮膚表面使用的拮抗劑治療由局部皮膚使用興奮劑誘導的皮膚刺激化合物4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基萘-2-基)丙烯-1-基]苯甲酸(稱為AGN191183)在現有技術中被認為是有效的RAR興奮劑(例如見美國專利5324840的說明書部分和圖2b)。(「AGN」數字為本發明的合作受讓人所使用的任意指定的參考數字，目的是識別化合物)4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(苯基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸(AGN192869也稱作化合物60a)為以下介紹的製備過程中的化合物。該化合物為RAR拮抗劑。也通過在裸鼠皮膚表面給予RAR拮抗劑AGN192869可以阻滯由皮膚表面給予RAR興奮劑劑AGN191183誘導的皮膚刺激。更具體地說，通過日常主觀評價脫皮和擦傷，在半定量級別上測定皮膚刺激。一個單一數字(皮膚表面刺激指數)概括了在試驗過程中在動物體上產生的皮膚刺激。皮膚刺激指數如下計算。所述皮膚表面刺激指數為綜合脫皮指數和綜合擦傷指數的代數和。對於脫皮和擦傷的綜合指數分別在0-9和0-8的範圍內，並且考慮所述觀察脫皮和擦傷的最大嚴重性、發作時間和平均嚴重性。按5分級給脫皮的嚴重性評分，按4分級給擦傷的嚴重性評分，較高的指數反映較大的嚴重性。綜合指數的最高嚴重分值為在觀察過程中給某一動物打的最高日常嚴重性指數。就綜合指數的開始發作分值而言，所指定的0-4範圍的指數如下表6嚴重性2或2以上的外觀脫皮或擦傷次數(天)發作指數的次數806-71523-431-24綜合指數的平均嚴重性分值為日常脫皮或擦傷指數的總合除以觀察的天數。治療的第一天不計算在內，因為所述藥物在第一次治療時還沒有發揮作用。為了計算綜合脫皮和擦傷指數，將平均嚴重性和發作指數的次數加和並除以2。將該結果加到最高嚴重性指數中。然後將綜合脫皮和擦傷指數加和以便給出總的皮膚表面刺激指數。每個動物有其皮膚表面刺激指數，其值被表示為每組動物的單獨指數的均值±SD。該值近似成整數。用丙酮、AGN191183、AGN192869或AGN192869和AGN191183的某種混合物連續5天皮膚表面處理雌性裸鼠[CrlSKH1-hrBR](8-12周齡，n＝6)。各個化合物的劑量示於表7中。以總體積為4ml/kg(約0.1ml)將所述治療劑塗抹到動物的背側皮膚上。每天觀察小鼠並就脫皮和擦傷進行評分直到最後一次治療後3天，即第8天為止。表7實施例1的試驗設計和結果劑量劑量摩爾比AGN191183AGN192869(192869皮膚表面組(mg/kg/d)(mg/kg/d)(191183刺激指數A00--0±0B0.0250--8±2C0.0250.062∶15±2D0.0250.3010∶12±1E0.0251.550∶11±0F01.5--0±0在表7中給出了實施例1的皮膚表面刺激評分。在劑量為1.5mg/kg/d(組F)下，丙酮(溶媒)或AGN192869(拮抗劑)不引起可觀察到的皮膚表面刺激。在劑量為0.025mg/kg/d情況下，AGN191183(RAR興奮劑)引起適度的皮膚表面刺激。然而，使用AGN192869以劑量依賴形式抑制AGN191183誘導的皮膚表面刺激，在50倍摩爾過量的AGN192869的存在下，幾乎完全消除刺激作用。這表明皮膚表面RAR拮抗劑阻滯由皮膚表面RAR興奮劑引起的皮膚刺激。當所述RAR拮抗劑更有效時，例如化合物4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-甲基苯基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸(AGN193109在本申請中也稱作化合物60)，使用較低的拮抗劑與興奮劑的摩爾比可以達到對RAR興奮劑誘導的皮膚刺激的完全阻滯。實施例2通過皮膚表面使用拮抗劑來阻滯由口服興奮劑所誘導的皮膚刺激在該實施例中使用有效力的RAR興奮劑AGN191183(4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基萘-2-基)丙烯-1-基]苯甲酸)和有效力的RAR拮抗劑4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-甲基苯基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸(AGN193109，化合物60)並利用試驗動物(小鼠)的體重作為全身性RAR興奮劑接觸的標誌。使用玉米油或懸浮在玉米油(5ml/kg)中的AGN191183(0.26mg/kg)通過胃內插管給予各組中的雌性裸鼠(8-12周齡，n＝6)。同時在小鼠的背側皮膚上表面給予溶媒(97.6％丙酮/2.4％二甲亞碸)或AGN193109在溶媒中的溶液(6ml/kg)。用於不同組的特定劑量示於表8中。連續4天每日給藥。將小鼠稱重並按照實施例1中所述給每日的皮膚表面刺激評分，直到最後一次試驗後1天為止。通過由最初體重(第一天)減去最終體重(第五天)，除以最初體重並乘以100％，計算體重變化的百分比。如實施例1中所述計算皮膚表面刺激指數。對於不同組的表面刺激指數和失去體重示於表8中。分別通過皮膚表面和口服給予溶媒即丙酮和玉米油的聯合治療不引起皮膚表面刺激或失去體重。類似，利用口服溶媒和皮膚表面給予拮抗劑AGN193109聯合治療不產生皮膚表面刺激或失去體重。單獨口服AGN191183導致顯著失去體重和皮膚刺激。當與較低劑量的AGN193109一起使用時，AGN191183誘導的皮膚刺激被顯著地降低，而在較高劑量的AGN193109下可以完全阻滯。通過皮膚表面給予AGN193109，以與劑量相關的方式也阻滯AGN191183誘導的失去體重，然而該阻滯不完全。因而，皮膚表面給予AGN193109優選阻滯AGN191183的皮膚毒性。假定低劑量的AGN193109被全身性吸收，從而部分阻滯由AGN191183誘導的失去體重。然而，這種吸收在具有較低滲透性皮膚的動物例如人類中可能較低。另外，AGN193109對於失去體重的抑制作用可能是由於改善了AGN191183誘導的皮膚刺激的結果。表8實施例2的試驗設計和結果皮膚表面使用口服AGN191183增加或失去的AGN193109的量的劑量體重％皮膚表面組(mg/kg/d)(mg/kg/d)刺激指數A001±20±0B00.26(21±6)8±1C0.120.26(9±5)1±1D0.470.26(3±5)0±1E0.4703±30±0從而，實施例2顯示皮膚表面給予RAR拮抗劑可用於優選阻滯由口服給予RAR興奮劑誘導的皮膚刺激。實施例3皮膚表面使用拮抗劑加速自預先存在的視黃醛衍生物毒性的恢復在該實施例中，通過皮膚表面給予RAR興奮劑AGN191183誘導失去體重，然後經皮膚表面給予溶媒或RAR拮抗劑AGN193109治療所述試驗動物。連續2天，每天用在溶媒(97.6％丙酮/2.4％DMSO，4ml/kg)中的AGN191183(0.13mg/kg/d)經皮膚表面處理雌性裸鼠(8-12周齡，n＝5)。然後，從第三天開始，連續3天，每天用溶媒或在溶媒中的AGN193109(4mg/kg)經皮膚表面處理各組中相同的小鼠(n＝5)。在1-5天和第8天稱量小鼠。體重表示為均值±SD。使用未配對的、二-尾部t-檢驗(two-tailedt-test)從統計學上比較均值。當P＜0.05時，認為差異顯著。表9實施例3的結果治療體重(g)(3-5天)第1天第2天第3天第4天第5天第8天溶媒24.6±1.523.9±1.221.4±1.220.3±1.721.0±1.424.7±1.0AGN19310923.9±1.023.5±1.221.4±0.622.2±0.722.8±0.825.0±1.1實施例3中體重隨時間的變化過程示於表9中。由於在第一天和第二天AGN191183處理的結果，兩組小鼠的體重在第二天和第三天平行下降。然而，AGN193109處理與溶媒處理相比在第四天和第五天顯著增加體重。這些數據顯示通過其後使用AGN193109的處理加速自AGN191183誘導的失去體重的恢復。在第八天，兩組小鼠之間體重沒有顯著差異，顯示在給定的足夠時間內，可達到完全恢復。從而，RAR拮抗劑可以有效地減輕RAR興奮劑誘導的毒性，即使RAR興奮劑誘導的毒性在RAR拮抗劑處理之前，即在所述RAR興奮劑毒性方案中。實施例4口服給予拮抗劑阻滯由口服共同給予視黃醛衍生物興奮劑誘導的血甘油三酯過多症5-[(E)-2-(5，6，7，8-四氫-3，5，5，8，8-五甲基萘-2-基)丙烯-1-基]-2-噻吩羧酸為已知的RAR/RXR全-興奮劑(見美國專利5324840，表32)並稱為AGN191659。該化合物口服用於在大鼠中誘導急性血甘油三酯過多症，口服共同給予AGN193109(化合物60)以便阻滯AGN191659誘導的血甘油三酯過多症。使用玉米油(溶媒)、AGN191659、AGN193109或AGN191659和AGN193109的混合物，經胃管給予雄性Fescher大鼠(6-7周齡，n＝5)。給予在玉米油中的微細懸浮液形式的AGN191659和AGN193109。所述試驗設計，包括所用劑量示於表10中。在二氧化碳麻醉下，自下靜脈腔中抽取血樣。通過低速離心將血清自血液中分出。利用市場上可買到成套儀器並適用於96-孔接種板格的標準分光光度終點測定法測定總的血清甘油三酯(甘油三酯加甘油)。血清甘油三酯的水平表示為均值±SD。通過單向方差分析從統計學上比較均值，如果發現顯著性差異，然後進行Dunnett’s檢驗。當P＜0.05時認為差異顯著。如在表10中所示，AGN191659本身引起相對溶媒處理血清甘油三酯的顯著升高。AGN193109本身不顯著增加血清甘油三酯。AGN193109和AGN191659的摩爾比為1∶1和5∶1的混合物顯著降低血清甘油三酯到與對照沒有顯著區別的水平。表10實施例4的試驗設計和結果組治療(劑量)血清甘油三酯(mg/dl)A溶媒55.0±3.1BAGN193109(19.6mg/kg)52.4±6.3CAGN191659(3.7mg/kg)122.5±27.6DAGN193109(3.9mg/kg)55.7±14.7+AGN191659(3.7mg/kg)EAGN193109(19.6mg/kg)72.7±8.9+AGN191659(3.7mg/kg)實施例4顯示可以使用RAR拮抗劑阻滯由共同給予的視黃醛衍生物誘導的血甘油三酯過多症。實施例5胃腸外使用拮抗劑阻滯由胃腸外共同給予視黃醛衍生物興奮劑誘導的骨毒性實施例5顯示RAR拮抗劑可以阻滯由RAR興奮劑誘導的骨毒性。在該實施例中，使用AGN193109以便在豚鼠中阻滯由共同給予RAR興奮劑AGN191183引起的早熟性骺板閉合。將含有溶媒(20％二甲亞碸/80％聚乙二醇-300)、AGN191183(0.06mg/ml)或與AGN193109(0.34mg/ml)結合的AGN191183(0.06mg/ml)的滲透泵腹膜內移植入各組的雄性Hartley豚鼠(約3周齡，n＝4)體內。由製造商設計的滲透泵可每小時傳遞約5μl溶液，連續14天。在移植14天後通過二氧化碳窒息處死動物。取出左脛骨並置於10％的緩衝福馬林中。通過與甲酸/福馬林溶液接觸3-4天使該脛骨脫鈣，並製備石蠟切片。通過標準方法，用蘇木素和曙紅使切片染色。檢查近端脛骨骺板並根據閉合或未閉合評分。為此，將骺板閉合規定為所示骺生長板軟骨連續性中斷，即被骨和/或成纖維細胞組織所代替。四隻用溶媒處理的豚鼠沒有一隻在所示試驗結束時顯示骺板閉合。這是預料之中的，因為豚鼠脛骨近端骺板一般直到所述動物至少10月齡才閉合。所有四隻AGN191183處理的豚鼠顯示部分或完全骺板閉合。然而，用AGN191183和AGN193109的混合物處理任何一隻豚鼠均未顯示骺板閉合。從而，當胃腸外共同給予這些化合物時，以5倍摩爾過量的AGN193109完全阻滯AGN191183誘導的骨毒性。RAR拮抗劑化合物化合物4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-甲基苯基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸(AGN193109，化合物60)和4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(苯基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸(AGN192869，化合物60a)為RAR拮抗劑的實例，將它們用於上述動物試驗以便阻滯根據本發明的RAR受體。下式(式1)化合物作為根據本發明使用的其它RAR拮抗劑化合物其它的和一般的實例。式1在式1中，X為S、O、NR』，其中R』為H或1-6個碳原子的烷基，或X為[C(R1)2]n其中R1為H或1-6個碳原子的烷基，及n為0或1的整數；R2為氫、1-6個碳原子的低級烷基、F、CF3、1-6個碳原子的氟取代烷基、OH、SH、1-6個碳原子的烷氧基或1-6個碳原子的烷硫基；R3為氫、1-6個碳原子的低級烷基或F；m為0-3的整數；o為0-3的整數；Z為-C≡C-，-N＝N-，-N＝CR1-，-CR1＝N，-(CR1＝CR1)n』-其中n』為0-5的整數，-CO-NR1-，-CS-NR1-，-NR1-CO，-NR1-CS，-COO-，-OCO-，-CSO-，-OCS-；Y是苯基或萘基或選自吡啶基、噻吩基、呋喃基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基、咪唑基和吡唑基的雜芳基，所述苯基和雜芳基可選被一個或兩個R2基團取代，或當Z為-(CR1＝CR1)n』-和n』為3、4或5時，則Y代表在該(CR1＝CR1)n』基團和B之間的直接價鍵；A為(CH2)q其中q為0-5，具有3-6個碳原子的低級支鏈烷基，具有3-6個碳原子的環烷基、具有2-6個碳原子和1或2個雙鍵的鏈烯基，具有2-6個碳原子和1或2個三鍵的炔基；B為氫，COOH或其藥學上可接受的鹽，COOR8，CONR9R10，-CH2OH，CH2OR11，CH2OCOR11，CHO，CH(OR12)2，CHOR13O，-COR7，CR7(OR12)2，CR7OR13O或三-低級烷基甲矽烷基，其中R7為含有1-5個碳原子的烷基、環烷基或鏈烯基，R8為1-10個碳原子的烷基或三甲基甲矽烷基烷基其中所述烷基具有1-10個碳原子，或5-10個碳原子的環烷基，或R8為苯基或低級烷基苯基，R9和R10獨立為氫，1-10個碳原子的烷基，或5-10個碳原子的環烷基，或苯基或低級烷基苯基，R11為低級烷基、苯基或低級烷基苯基，R12為低級烷基，及R13為2-5個碳原子的二價烷基，和R14為(R15)r-苯基，(R15)r-萘基或(R15)r-雜芳基，其中所述雜芳基具有選自O、S和N的1-3個雜原子，r為0-5的整數，和R15獨立為H，F，Cl，Br，I，NO2，N(R8)2，N(R8)COR8，NR8CON(R8)2，OH，OCOR8，OR8，CN，具有1-10個碳原子的烷基，具有1-10個碳原子的氟代烷基，具有1-10個碳原子和1-3個雙鍵的鏈烯基，具有1-10個碳原子和1-3個三鍵的炔基，或三烷基甲矽烷基或三烷基甲矽烷氧基其中所述烷基獨立具有1-6個碳原子。芳基取代化合物的合成方法通過在此介紹的合成化學途徑可以製備式1實例性RAR拮抗劑化合物。合成化學家將容易贊同在此所設立的反應條件為可以一般化到任何及所有由式1所代表的化合物的特定實施方案。反應圖式1反應圖式1(續)反應圖式1顯示式1化合物的合成，其中Z基團為乙炔基(-C≡C-)和X為[C(R1)2]n，其中n為1。換句話說，反應圖式1顯示本發明的乙炔基取代的二氫萘衍生物的合成。根據該圖式，使式6四氫萘-1-酮化合物溴化以提供式7溴代衍生物。所述式6化合物已經帶有所需的R1、R2和R3取代基(它們根據以上式1所定義)。式6化合物的優選實例為3，4-二氫-4，4-二甲基-1(2H)-萘，它在化學文獻中被介紹[Arnoldetal.J.Am.Chem.Soc.692322-2325(1947)]。自1-溴-3-苯基丙烷合成該化合物的優選的途徑也在本申請的實驗部分被介紹。然後，使式7化合物與(三甲基甲矽烷基)乙炔反應，提供式8(三甲基甲矽烷基)乙炔基取代-3，4-二氫-萘-1(2H)-酮。與(三甲基甲矽烷基)乙炔的反應一般在碘化亞酮、合適的催化劑[一般具有式Pd(PPh3)2Cl2]、酸性受體(例如三乙胺)的存在下，在惰性氣體(氬氣)中，加熱(約100℃)進行。一般反應時間為約24小時。然後，使式8(三甲基甲矽烷基)乙炔基取代-3，4-二氫-萘-1(2H)-酮與鹼(氫氧化鉀或碳酸鉀)在醇溶劑例如甲醇中反應，提供式9乙炔基取代-3，4-二氫-1-萘-1(2H)-酮。然後，使式9化合物與芳族或雜芳族試劑X1-Y(R2)-A-B』(式10)在碘化亞酮、合適的催化劑(一般為Pd(PPh3)2Cl2)、酸性受體(例如三乙胺)的存在下，在惰性氣體(氬氣)中偶合。可選將式9化合物的鋅鹽(或其它合適的金屬鹽)與式10反應劑在Pd(PPh3)4或類似的複合物存在下偶合。一般與試劑X1-Y(R2)-A-B』(式10)的偶合反應在室溫或適度升高的溫度下進行。一般而言，在乙炔基芳基衍生物或其鋅鹽和滷素取代芳基或雜芳基化合物(例如式10試劑)之間的偶合過程在美國專利5264456中被介紹。式11化合物為本發明實例性化合物或其在B』基團中保護的衍生物(通過本領域內眾所周知的反應可以容易地將該保護基除去)的前體，。通過本領域內熟知的這類反應和轉化，可以將所述式11化合物轉變成所述實例性化合物的其它前體。通過轉化為「同系物和衍生物」的這類反應在反應圖式1中被說明。用於幾個實例性化合物合成的這類轉變之一為酯基(當B或B』為酯基時)的皂化以便提供游離羧酸或其鹽。一般而言，通過本領域內眾所周知的反應可以獲得式10滷素取代芳基或雜芳基化合物。這類化合物的實例為4-碘代苯甲酸乙酯，例如它可以通過4-碘代苯甲酸的酯化而得到。另一實例為6-碘代煙酸乙酯(ethyl6-iodonicotinoate)，它可以通過在6-氯煙酸上進行滷素交換反應，然後酯化而得。一般而言，關於式11化合物的衍生化和/或式10的芳基和雜芳基化合物(它們然後可以與式9化合物反應)的合成，可以利用下列眾所周知和公開的一般原理和工藝。一般通過在酸性催化劑例如氯化氫或亞硫醯氯的存在下，在合適的醇的溶液中，回流所述酸將羧酸酯化。可選將所述羧酸與合適的醇在二環己基碳二亞胺和二甲氨基吡啶存在下縮合。用常規方法回收和純化所述酯。通過March所述方法(AdvancedOrganicChemistry，2ndEdition，McGraw-HillBookCompany，p.810)可以容易地製備縮醛和縮酮。醇、醛和酮均可以通過例如在McOmie(PlenumPublishingPress，1973)和ProtectingGroups(Ed.Greene，JohmWileySons，1981)中所介紹的已知方法分別形成醚和酯、縮醛或縮酮來保護。為了在進行反應圖式1的偶合反應(其中相當於式10的所述化合物不能從市場上買到)之前，增加式10化合物中n的值，通過在Amdt-Eistert條件或其它容許的反應過程下連續地處理，使芳族或雜芳族羧酸符合要求(homologation)。也可選通過合適的方法，使不是羧酸的衍生物符合要求。然後，通過以上所述的通法使符合要求的酸酯化。例如通過為具有實踐經驗的有機化學家所熟知的合成圖式，可以製備其中A為具有一個或多個雙鍵的鏈烯基的式10化合物(或其它中間體或實例化合物)；例如通過Wittig等反應或通過自α-滷代芳基烷基羧酸、酯或類似的羧基醛(carboxaldehyde)中除去滷素導入雙鍵。通過相應的芳基甲基酮與強鹼例如二異丙基氨基鋰反應(與氯代磷酸二乙酯反應，然後加入二異丙基氨基鋰)可以製備其中A基團具有三鍵(乙炔基)的式10化合物(或其它中間體或實例化合物)。由相應的酯可以容易地獲得由式11化合物(或其它中間體或實例化合物)衍生的酸和鹽。使用鹼金屬鹼的鹼性皂化將提供所述酸。例如可以將式11酯(或其它中間體或實例化合物)溶解在極性溶劑例如鏈烷醇中，優選在惰性氣體中，在室溫下，使用約3摩爾過量的鹼例如氫氧化鋰或氫氧化鉀。將所述溶液攪拌一定時間，15-20小時，冷卻，酸化並通過常規方法回收其水解產物。通過本領域內任何已知的、合適的醯胺化方法由相應的酯或羧酸可以形成醯胺。製備這類化合物的一個方法為轉變羧酸為醯氯，然後用氫氧化銨或適合的胺處理該化合物。通過使用亞硫醯氯或其它的方法(J.March，AdvancedOrganicChemistry，2ndEdition，McGram-HillBookCompany)將相應的酸轉化為醯氯，然後用硼氫化鈉(March，lbid，p.1124)還原所述醯氯，產生相應的醇來製備醇。可選使用氫化鋰鋁在低溫下還原酯。在Williamson反應條件下(March，Ibid，p.357)使用合適的滷化烷使這些醇烷基化，產生相應的醚。通過使所述醇與合適的酸在酸性催化劑或二環己基碳二亞胺和二甲氨基吡啶的存在下反應，可以將所述醇轉化為酯。使用溫和的氧化劑例如二氯甲烷中的重鉻酸吡啶鎓(Corey，E.J.，Schmidt，G.，Tet.Lett.399，1979)或二氯甲烷中的二甲亞碸/草醯氯(Omura，K.，Swern，D.，Tetrahedron341651(1978))可以由相應的一級醇製備醛。通過用烷基Grignard試劑或類似的試劑處理所述醛，然後氧化可以由合適的醛製備酮。通過在March，Ibid，p.810中所述方法，由相應的醛或酮製備縮醛或縮酮。由相應的滷化芳族或雜芳族化合物(優選其中所述滷素為碘)可以製備其中B是氫的式10化合物(或其它中間體或實例性化合物)。再次參考反應圖式1，使式11化合物與雙(三甲基甲矽烷基)氨化鈉和2-[N，N-雙(三氟甲基磺醯基)氨基]-5-氯代吡啶在惰性醚類溶劑例如四氫呋喃中，於低溫(-78℃和0℃)下反應。所述內容被顯示在反應圖式1中，其中通常將未分離的鈉鹽中間體表示在括號中，如式12。所述反應產生式13所代表的三氟甲基磺醯氧基衍生物。(Tf＝SO2CF3)。然後，通過與由所述芳基或雜芳基化合物R14H所衍生有機金屬衍生物反應，將式13化合物轉變成為以式14所表示的本發明的實例性化合物，所述有機金屬衍生物的分子式為R14Met(Met代表一價金屬)，優選R14Li(R14如式1中所定義)。所述與有機金屬衍生物(優選分子式R14Li的鋰衍生物)的反應一般在惰性醚類溶劑(例如四氫呋喃)中，在氯化鋅(ZnCl2)和四(三苯基磷)-鈀(0)(Pd(PPh3)4)的存在下進行。如果所述有機鋰試劑R14Li市場上不能買到，可以由所述化合物R14H(或其滷素衍生物R14-X1其中X1為滷素)在本領域內已知的醚類溶劑中製備。所述試劑R14Li和式13化合物之間反應的溫度範圍一般而言在約-78℃-50℃內。根據以上所討論的反應，可以將式14化合物轉變成其它同系物和衍生物。也可以將反應圖式1中所示的式7中間體7-溴-四氫萘-1-酮化合物與具有式R14MgBr(R14如式1中所定義)的Grignard試劑發生轉化產生式15叔醇。通過用酸處理使所述叔醇脫水提供式16的3，4-二氫-7-溴代萘衍生物，它作為合成本發明的其它化合物的中間體(見反應圖式6、7和8)。反應圖式2參照反應圖式2，介紹了上述化合物的合成途徑，其中對於式1而言，X為S、O或NR』，及Z為乙炔基(-C≡C-)。在該反應序列中的原料為具有式17所示結構的溴代苯酚、溴代硫酚或溴代苯胺。為了簡化本說明書，在其後的介紹中，可以認為X主要是硫，用於製備苯並噻喃衍生物。然而，應記住的是在此所述的圖式(包括對於本領域內的技術人員是顯而易見的改進)也適用於製備本發明的苯並吡喃(X＝O)和二氫喹啉(X＝NR』)化合物。因而，使式17化合物優選對溴硫酚、對溴苯酚或對溴苯胺在鹼性條件下與式18的3-溴羧酸反應。在該反應圖式中，所述符號具有式1中所述的定義。作為式18反應劑的實例(其中R3為氫)為3-溴丙酸。與式18的3-溴羧酸反應產生式19化合物。通過用酸處理使後者環合產生具有式20的6-溴二氫苯並噻喃-4-酮衍生物(當X為S時)或6-溴苯並二氫吡喃衍生物(當X為O時)。然後使式20溴代化合物在反應圖式1中所述的用於轉化式7溴代化合物成為本發明的化合物的類似條件下，經過基本相同的反應順序。從而，簡單概括如下使式20溴代化合物與(三甲基甲矽烷基)乙炔反應提供式21的6-(三甲基甲矽烷基)乙炔基取代二氫苯並噻喃-4-酮或苯並二氫噻喃-4-酮化合物。然後，使式21的6-(三甲基甲矽烷基)乙炔基取代二氫苯並噻喃-4-酮化合物與鹼(氫氧化鉀或碳酸鉀)反應提供式22的乙炔基取代6-乙炔基取代二氫苯並噻喃-4-酮化合物。然後，使式22化合物與芳族或雜芳族試劑X1-Y(R2)-A-B』(式10)在反應圖式1類似反應中所述相似條件下偶合產生式23化合物。然後，使式23化合物在反應圖式1中所述類似反應中相似條件下與雙(三甲基甲矽烷基)氨化鈉和2-[N，N-雙(三氟甲基磺醯基)氨基]-5-氯吡啶反應產生式24所代表的4-三氟甲基磺醯氧基苯並噻喃或苯並吡喃衍生物。然後，通過與衍生自如反應圖式1中所述的芳基或雜芳基化合物R14H的有機金屬衍生物反應，使式24化合物轉變成式25所示的化合物。類似於反應圖式1的式7中間體7-溴-四氫萘-1-酮化合物的用途，式20中間體6-溴二氫苯並噻喃-4-酮化合物也可以用於本發明範圍內的其它化合物的製備(如以下反應圖式6、7和8中所述)。在類似於反應圖式1中所述的反應中，也可以將式25化合物轉變成其它同系物和衍生物。反應圖式3反應圖式3介紹其中對於式1而言，X為[C(R1)2]n，n為0及Z為乙炔官能團(-C≡C-)的化合物的合成途徑。根據該反應圖式，按照類似於以上圖式1和2中所述反應的反應順序(由三甲基甲矽烷基乙炔開始反應)，使式26的6-溴-2，3-二氫-1H-茚-1-酮衍生物反應，經過式27-30的中間體提供式31茚衍生物。在反應圖式3範圍內的優選實施方案中，所述原料為6-溴-2，3-二氫-3，3-二甲基-1H-茚-1-酮，根據化學文獻它可以得到(見Smitheral.Org.Prep.Proced.Iht.1978，10，123-131)。如下所述，式26化合物例如6-溴-2，3-二氫-3，3-二甲基-1H-茚-1-酮也可以用於本發明中所用的其它實例性化合物的合成中。反應圖式4參照反應圖式4，介紹實例性化合物的合成途徑，其中對於式1而言，Z為-(CR1＝CR1)n』-，n』為3、4或5，及Y代表在(CR1＝CR1)n』基團和B之間的直接結合鍵。介紹了例如其中X基團為[C(R1)2]n及n為1(二氫萘衍生物)的合成途徑。此外，應該理解在反應圖式4和其後其它圖式中介紹的反應和合成工藝(包括對於本領域內技術人員是顯而易見的改進)也適用於其中X為S、O或NR』(苯並噻喃、苯並吡喃或二氫喹啉衍生物)或[C(R1)2]n及n為0(茚衍生物)的衍生物。根據反應圖式4，使式32的1，2，3，4-四氫萘衍生物與醯氯(R1COCl)在FriedelCrafts條件下反應，並在例如Jones氧化反應中使所生成的乙醯化產物氧化，產生式33的異構的6-和7-乙醯基-1(2H)-萘酮衍生物的混合物。在該反應的特別優選的實施例中，所述式32原料為1，2，3，4-四氫-1，1-二甲基萘(已知化合物)，它可以根據在本申請實驗部分中所述的方法製備。使式33的7-乙醯基-1(2H)-萘酮衍生物與乙二醇在酸的存在下反應，以式34的縮酮衍生物形式保護外向環酮部分的氧代官能團。然後，使式34的縮酮與式R14MgBr(符號如式1中所定義)的Grignard試劑反應，產生式35的叔醇。然後，除去二氧戊環保護基並通過用酸處理所述叔醇脫水提供式36的3，4-二氫-7-乙醯基萘衍生物。使式36化合物的酮官能團經過在強鹼條件下與使用式37膦酸酯(phosphonate)試劑的HomerEmmons(或類似的)反應，在還原後產生式38醛化合物。另一個在強鹼條件下使用式39試劑的HomerEmmons(或類似的)反應提供式40化合物。根據上述反應，後者可以轉變成其它的同系物和衍些物。用於製備優選化合物的式37HomerEmmons試劑的特定實例為氰基甲基膦酸二乙酯；式39的HomerEmmons試劑的實例為(E)-3-乙氧基羰基-2-甲基烯丙基膦酸二乙酯。反應圖式5反應圖式5介紹用於製備其中Z基團為偶氮基(-N＝N-)的化合物的合成方法。如同反應圖式4，介紹了例如其中X基團為[C(R1)2]n及n為1(二氫萘衍生物)的合成途徑。此外，應該理解所述合成工藝(包括對於本領域內技術人員是顯而易見的改進)也適用於用於本發明中的所有偶氮化合物，即其中X為S、O或NR』(苯並噻喃、苯並吡喃或二氫喹啉衍生物)或[C(R1)2]n及n為0(茚衍生物)的衍生物。從而，在基本為標準的硝化條件下，將硝基引入式6起始化合物中產生式41的3，4-二氫-7-硝基-1(2H)-萘酮衍生物。使後者還原成式42的3，4-二氫-7-氨基-1(2H)-萘酮衍生物，然後與式ON-Y(R2)-A-B(式43)的亞硝基化合物在一般用於製備偶氮化合物的條件(冰乙酸)下反應。根據本領域內已知的反應可以獲得式43亞硝基化合物。用於合成優選化合物的該化合物的特定實例為4-亞硝基苯甲酸乙酯。然後，使式44的偶氮化合物與雙(三甲基甲矽烷基)氨化鈉和2-[N，N-雙(三氟甲基磺醯基)氨基]-5-氯吡啶反應產生式45所代表的4-三氟甲基磺醯氧基衍生物。然後，通過與衍生自芳基或雜芳基化合物R14H的有機金屬衍生物反應，將式45化合物轉變成式46中所示的偶氮化合物。這後兩個反應即轉變4-三氟甲基磺醯氧基衍生物和其後與有機金屬衍生物的反應在上述反應圖式1、2和3中已經被介紹，並用於產生實例性RAR拮抗劑化合物的幾種優選的合成方法中。反應圖式6式16式47式49反應圖式6介紹了用於製備其中對於式1而言，Z基團為COO-或CONR1(R1優選為H)化合物的優選合成方法。這些酯和醯胺衍生物由式16的3，4-二氫-7-溴代萘衍生物(它可以按照反應圖式1中所述獲得)製備。從而，使式16化合物與強鹼例如叔丁基鋰在惰性醚類溶劑例如四氫呋喃中，在低溫下反應，並加入二氧化碳(CO2)提供式47的5，6-二氫-2-萘羧酸衍生物。然後，使式47化合物與式X2-Y(R2)-A-B(式48)的化合物反應，其中X2代表OH或NR1基團，R1優選為氫。本領域內的技術人員將理解式48化合物為根據現有技術可以得到的芳基或雜芳基羥基或氨基衍生物。式47和式48化合物之間的反應可以在各種已知的酯或醯胺形成條件下進行，例如二者在1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和4-二甲氨基吡啶存在下偶合。可選將式47化合物轉變成相應的醯氯以便在鹼存在下與式48化合物偶合。如上所述，可以將式49的醯胺或酯化合物轉變成其它的同系物和衍生物。儘管作為其中式1的X基團為[C(R1)2]n和n為1(二氫萘衍生物)的實例介紹和顯示了反應圖式6，在此所述方法可適用於製備苯並吡喃、苯並噻喃、二氫喹啉以及茚的衍生物。根據美國專利號5324744所述內容，其中對於式1而言，Z為-OCO-、NR1CO的本發明化合物以及相應的硫酯和硫代醯胺同系物可以由衍生自式16化合物(其中所述溴官能團用氨基或羥基取代)的中間體製備。反應圖式7反應圖式7介紹用於製備其中對於式1而言，Z為-(CR1＝CR1)n』-和n』為0化合物的優選的合成方法。在式16化合物和由式10滷代化合物衍生的Grignard試劑之間的偶合反應中可以得到所述式50化合物。所述偶合反應一般在鋅鹽和鎳(Ni(O))催化劑存在下，在惰性醚類溶劑例如四氫呋喃中進行。如上所述，可以將式50化合物轉變成其它同系物和衍生物。反應圖式8參考反應圖式8介紹了用於製備其中Z為-(CR1＝CR1)n』-和n』為1化合物的優選合成方法。更準確地說，反應圖式8介紹用於製備那些為二氫萘衍生物及其中Z基團代表乙烯基(-CH＝CH-)官能團的化合物的優選的方法。然而，在此所述的一般工藝(包括對於本領域內技術人員是顯而易見的改進)可適用於類似的苯並吡喃、苯並噻喃、二氫喹啉化合物和適用於其中乙烯基被取代的化合物。從而，根據反應圖式8，在合適的催化劑[一般具有式Pd(PPh3)]、酸性受體(例如三乙胺)存在下，在惰性氣體(氬氣)中，使式7的7-溴-1(2H)-萘酮衍生物與結構為-CH2＝CH-Y(R2)-A-B(式51)的乙烯基衍生物反應。該反應的條件類似於式9乙炔基衍生物與式10試劑(例如見反應圖式1)的偶合過程的條件，並且這類反應一般在本領域內稱為Heck反應。根據現有技術可以得到式51乙烯基衍生物，用於本發明中優選化合物合成的這類試劑的實例為4-乙烯基苯甲酸乙酯。所述Heck偶合反應的產物為式52乙烯基衍生物，然後通過用雙(三甲基甲矽烷基)氨化鈉和2-[N，N-雙(三氟甲基磺醯基)氨基]-5-氯吡啶處理產生式53的4-三氟甲基磺醯氧基衍生物，其後如上所述，與衍生自芳基或雜芳基化合物R14H的有機金屬衍生物反應，將其轉化為用於本發明中的化合物。可以將產生的式54化合物轉變為其它的同系物和衍生物。通過使用Wittig或HomerEmmons反應的合成圖式，也可以得到式54化合物。例如，可以使式33(見反應圖式4)中間體與溴化三苯基磷(Wittig)試劑或更優選與具有結構式(EtO)2PO-CH2-Y(R2)-A-B的膦酸二乙酯(HornerEmmons)試劑反應(如類似於美國專利5324840中所述的HornerEmmons反應)。所述HornerEmmons反應提供在結構上類似於式52的中間體化合物，並通過在反應圖式8中所述用於式52化合物的反應順序將該中間體轉變成為式54化合物。芳基和(3-氧代-1-丙烯基)-取代化合物的合成方法通過在此所述的合成化學途徑可以製備具有式101的實例性RAR拮抗劑化合物。合成化學家容易理解在此所設立的條件為可以一般化到任何及全部由式101所代表的化合物的特定實施方案。反應圖式101反應圖式101(續)反應圖式101介紹式101化合物的合成，其中X為[C(R1)2]n，n為1，p為零及R17為H或低級烷基。換句話說，反應圖式101介紹本發明化合物的合成，它們為3，4-二氫萘的衍生物。根據該圖式，被R3和R2基團(如同式101中所定義)適當取代的式103四氫萘化合物作為原料。式103化合物優選的實例為1，3，3，4-四氫-1，1-二甲基-萘，它在化學文獻(Mathuretal.Tetrahedron，1985，411509)中被介紹。在本申請的實驗部分中也介紹了自1-溴-3-苯基丙烷合成該化合物的優選的途徑。在FriedelCrafts類型的反應中，使式103化合物與具有結構為R16CH2COCl(R16如同式101中所定義)的醯氯反應，然後，用三氧化鉻在乙酸中氧化提供異構的6和7乙醯基-3，4-二氫-1(2H)-萘酮衍生物。在反應圖式101中只顯示了從本發明角度出發是重要的6-醯基化合物的結構式(式104)。在本發明優選的化合物的製備過程中，R1基團代表甲基，R2、R3和R16為H，從而，相應於式104的優選中間體為3，4-二氫-4，4-二甲基-6-乙醯基-1(2H)-萘酮。然後，例如通過用酸中的乙二醇處理，將式104化合物的外向環酮官能團作為縮酮保護，提供式105的1，3-二氧戊環基衍生物。然後，使式105化合物與式R14MgBr(R14如同式101中的定義)的Grignard試劑反應產生式106的1，2，3，4-四氫-1-羥基-萘衍生物。然後，通過用酸處理和脫水使式106化合物的外向環酮官能團去保護，產生式107化合物。用於從式105化合物獲得式107化合物的另一種方法為使式105化合物與雙(三甲基甲矽烷基)氨化鈉和2-[N，N-雙(三氟甲基磺醯基)氨基]-5-氯吡啶(Tf＝SO2CF3)在惰性醚類溶劑例如四氫呋喃，在低溫下(-78℃-0℃)反應。該反應通過鈉鹽中間體進行，該中間體一般不分離，在反應圖式101中不表示。總的反應產生三氟甲基磺醯氧基衍生物，然後，使其與衍生自芳基或雜芳基化合物R14H的有機金屬衍生物反應，如此所述有機金屬衍生物的分子式為R14Met(Met代表一價金屬)，優選R14Li(R14如同式101中的定義)。所述與有機金屬衍生物優選式R14Li的鋰衍生物的反應一般在惰性醚類溶劑中(例如四氫呋喃)，在氯化鋅(ZnCl2)和四(三苯基磷)-鈀(0)(Pd(PPh3)4)存在下進行。如果不能從市場上買到，可以根據現有技術的已知的方法從化合物R14H(或其滷素衍生物R14-X1，其中X1為滷素)，在醚類溶劑中製備有機金屬試劑R14Li。一般而言，試劑R14Li和三氟甲基磺醯氧基衍生物間反應的溫度範圍在約-78℃-50℃內。式107酮化合物和式108醛或酮之間縮合的結果形成本發明化合物。在製備本發明的優選實例性化合物的過程中，式108試劑為4-羧基苯甲醛(R17-H)。在式108範圍內的並適合於縮合反應及用於本發明範圍內化合物(式101)合成的其它試劑的實例為5-羧基-吡啶-2-醛、4-羧基-吡啶-2-醛、4-羧基-噻吩-2-醛、5-羧基-噻吩-2-醛、4-羧基-呋喃-2-醛、5-羧基-呋喃-2-醛、4-羧基苯乙酮、2-乙醯基-吡啶-5-甲酸、2-乙醯基-吡啶-4-甲酸、2-乙醯基-噻吩-4-甲酸、2-乙醯基-噻吩-5-甲酸、2-乙醯基-呋喃-4-甲酸和2-乙醯基-呋喃-5-甲酸。根據化學文獻可以得到後面的化合物；例如見Decroixetal.，J.Chem.Res.(S)，4134(1978)；Dawsonetal.，J.Med.Chem.291282(1983)；andQueguineretal.，BullSoc.ChimiquedeFranceNo.10，pp.3678-3683(1969)。所述式107和式108化合物之間的縮合反應在鹼存在下，在醇溶劑中進行。優選所述反應在乙醇中，在氫氧化鈉存在下進行。本領域內的技術熟練人員將該縮合反應稱為醛醇縮合，在此所述的優選實施例中(式107酮與式108醛的縮合)稱為Claisen-Schmidt反應。[見MarchAdvancedOrganicChemistryReactions，Mechanisms，andStructure，pp.694-695，McGrawHill(1968)]。式109化合物在本發明的範圍內，也可以經過進一步轉化產生本發明的其它化合物。另外，式108的A-B基團只有在經過一種或多種其性質為眾所周知和在有經驗化學家的技術範圍內的合成轉變後，可以是本發明範圍內如式101所定義的基團。例如，在所述A-B基團上進行的反應可以是去保護、容許反應(homologation)、酯化、皂化、醯胺形成等反應。一般而言，就式109化合物的衍生化和/或式108芳基和雜芳基化合物的合成(然後，它們可以與式107化合物反應)而言，可以使用下列眾所周知的和公開的一般性原理和合成工藝。如上所述，一般通過使所述酸在合適的醇溶液中，在酸性催化劑例如鹽酸或亞硫醯氯的存在下回流將所述羧酸酯化。另外，可以使所述羧酸與合適的醇在二環己基碳二亞胺和二甲氨基吡啶存在下縮合。可用常規方法回收和提純酯。通過在March，AdvancedOrganicChemistry(2ndEdition，McGraw-HillBookCompany，p.810)中所述方法可以容易地製備縮醛和縮酮。通過已知的方法(例如在McOmie，PlenumPublishingPress，1973和ProtectingGroups，Ed.Greene，JohnWileySons，1981中所述方法)通過分別形成相應的醚和酯、縮醛或縮酮，可以保護所有的醇、醛和酮。為了在進行反應圖式101的縮合反應(其中相當於式108的所述化合物不能從市場上買到)之前，增加式108化合物中n的值，通過在Arndt-Eistert條件或其它容許反應過程下連續地處理，使芳族或雜芳族羧酸符合要求(同時將所述醛基保護)。也可選通過合適的方法，使不是羧酸的衍生物符合要求。然後，通過以上所述的通法使符合要求的酸酯化。例如通過為具有實踐經驗的有機化學家所熟知的合成圖式，例如通過Wittig等反應或通過自α-滷代芳基烷基羧酸、酯或類似的羧基醛中除去滷素導入雙鍵，可以製備其中A為具有一個或多個雙鍵的鏈烯基的式108化合物(或本發明的其它中間體，當適用時)。通過相應的芳基甲基酮與強鹼例如二異丙基氨基鋰反應(與氯代磷酸二乙酯反應，然後加入二異丙基氨基鋰)可以製備其中A基團具有一個三鍵(乙炔基)的式108化合物(或本發明的其它中間體，當適用時)。作為所述縮合反應的結果或由相應的酯可以容易地直接獲得由式109化合物(或本發明的其它中間體或化合物，當適用時)衍生的酸和鹽。使用鹼金屬鹼的鹼性皂化將提供所述酸。例如可以將式109酯(或本發明的其它中間體或化合物，當適用時)溶解在極性溶劑例如鏈烷醇中，優選在惰性氣體中，在室溫下，使用約3摩爾過量的鹼例如氫氧化鋰或氫氧化鉀。將所述溶液攪拌一定時間，15-20小時，冷卻，酸化並通過常規方法回收其水解產物。通過本領域內任何已知的、合適的醯胺化方法由相應的酯或羧酸可以形成醯胺。製備這類化合物的一個方法為轉變酸為醯氯，然後用氫氧化銨或適合的胺處理該化合物。通過使用亞硫醯氯或其它的方法(J.March，AdvancedOrganicChemistry，2ndEdition，McGram-HillBookCompany)將相應的酸轉化為醯氯，然後用硼氫化鈉(March，lbid，p.1124)還原所述醯氯，產生相應的醇來製備醇。可選使用氫化鋰鋁在低溫下還原酯。在Williamson反應條件下(March，Ibid，p.357)使用合適的滷化烷使這些醇烷基化，產生相應的醚。通過使所述醇與合適的酸在酸性催化劑或二環己基碳二亞胺和二甲氨基吡啶的存在下反應，可以將所述醇轉化為酯。使用溫和的氧化劑例如二氯甲烷中的重鉻酸吡啶鎓(Corey，E.J.，Schmidt，G.，Tet.Lett.399，1979)或二氯甲烷中的二甲亞碸/草醯氯(Omura，K.，Swern，D.，Tetrahedron341651(1978))可以由相應的一級醇製備醛。通過用烷基Grignard試劑或類似的試劑處理所述醛，然後氧化可以由合適的醛製備酮。通過在March，Ibid，p.810中所述方法，由相應的醛或酮可以製備縮醛或縮酮。反應圖式102反應圖式102(續)參照反應圖式102，介紹其中對於式101而言，p為零，在所述縮合環結構的芳基部分中R2為OH及R17為OH的那些本發明化合物的合成途徑。本領域內的技術熟練人員容易理解這些化合物為以烯醇形式的β-二酮。反應圖式102也介紹其中p為1的那些本發明化合物的合成途徑。本領域內的技術熟練人員容易理解後面的化合物為黃酮。從而，根據該反應圖式，使式110的1，2，3，4-四氫-6-甲氧基萘-1-酮衍生物與二烴基鋅(R1Zn)在四氯化鈦存在下，在合適的溶劑例如二氯甲烷中反應，用偕位的二烴基R1R1代替氧代官能團，產生其中R1為低級烷基的式111化合物。在根據反應圖式102製備的本發明化合物的優選實例中，R3基團為氫及R1為甲基。因此，所述二烴基鋅為二甲基鋅，及優選的式110原料為1，2，3，4-四氫-6-甲氧基萘-1-酮。後一化合物可從市場上買到，例如從AldrichChemicalCompany買到。然後，用三氧化鉻在乙酸和乙酸酐中氧化式111的1，2，3，4-四氫-1，2-二烷基-6-甲氧基萘衍生物產生式112的1，2，3，4-四氫-3，4-二烷基-7-甲氧基萘-1-酮衍生物。使式112酮化合物與Grignard試劑(R14MgBr，R14如式101中所定義)反應產生式113的1-羥基-1-芳基-3，4-二氫-3，4-二烷基-7-甲氧基萘衍生物。通過加熱，優選在酸中加熱，使式113的羥基化合物經過消除過程，產生式114的二氫萘化合物。通過用三溴化硼在合適的溶劑例如二氯甲烷中處理，從式114的化合物的酚甲醚官能團中除去甲基，然後用引入R16CH2CO基團的醯化劑使所述酚羥基醯化，產生式115化合物。在優選的實施方案中，R16為H，從而所述醯化劑為乙醯氯或乙酸酐。使所述醯化反應在鹼性溶劑例如吡啶中進行。使式115醯基化酚化合物與三氯化鋁在高溫下反應，使其經過Fries重排並產生式116的1-芳基-3，4-二烷基-3，4-二氫-6-乙醯基-7-羥基-萘化合物。用引入CO-Y(R2)-A-B基團的醯化劑(例如醯氯)使式116化合物的酚羥基醯化，產生式117化合物。在所述醯氯試劑Cl-CO-Y(R2)-A-B(或類似的醯化劑)中，符號Y、R2和A-B具有式101中的定義。在製備根據本反應圖式的本發明的優選化合物的過程中，該試劑為ClCOC6H4COOEt(對苯二甲酸的半乙酯半醯氯)。使式117化合物與強鹼例如吡啶中的氫氧化鉀反應，作為分子內Claisen縮合反應的結果產生式118化合物。式118化合物在本發明和式101範圍內，其中在縮合環部分的芳族部分中具有羥基作為R2取代基，及R17為羥基。根據前述反應(分子內Claisen縮合)和以前提及的Fries重排，注意到在本說明書中提及可能的反應機理，以便全面地解釋在此所述的反應並有助於本領域內技術人員完成在此所述反應和製備本發明的化合物的工作。此外，本發明人不希望受到反應機理和理論的約束，從而在此介紹的本發明不應該受到限制。使式118化合物與強酸例如硫酸在合適的質子溶劑例如乙酸中反應產生式119黃酮化合物。式119化合物也是在式101範圍內(其中p為1)的本發明化合物。可以使式118和式119化合物經過進一步反應和轉化過程，提供如以上反應圖式101中所述的其它同系物和衍生物。反應圖式102中表明轉化為同系物和衍生物的過程。反應圖式103參考反應圖式103，顯示產生其中對於式101而言，X為S、O或NR』，p為零及R17為H或低級烷基的那些本發明化合物的合成途徑。然而，利用在反應圖式102中所示的一般合成原理，本領域內的技術熟練人員可以對所示的合成方法加以改進，也可以得到其中X為S、O或NR』及p為1或其中X為S、O或NR』及p為零，在所述縮合環部分的芳族部分中R2基團為OH和R17為OH的本發明化合物。反應圖式103的原料為式120的苯酚、苯硫酚或苯胺衍生物。在本發明的優選化合物中，R2和R16基團均為氫，式120的優選原料為3-乙烯基-苯硫酚或3-乙烯基-苯酚，它們為化學文獻中已知的化合物[Nuyken，etal.Polym.Bull(Berlin)11165(1984)]。為了簡化說明，在其後的介紹中，可以認為X主要是硫，用於製備本發明的苯並噻喃衍生物。然而，應記住的是在此所述的圖式(包括對於本領域內的技術人員是顯而易見的改進)也適用於製備本發明範圍內的苯並吡喃(X＝O)和二氫喹啉(X＝NR』)化合物。因而，使式120化合物在鹼性條件下與式121的3-溴羧酸反應。在該反應圖式中，所述符號具有式101中所述的定義。作為式121試劑的實例(其中R3為氫)為3-溴丙酸。與式121的3-溴羧酸反應產生式122化合物。通過用酸處理使後者環合產生具有式123的7-乙烯基-二氫苯並噻喃-4-酮衍生物(當X為S時)或7-乙烯基-苯並二氫吡喃衍生物(當X為O時)。然後使式123的7-乙烯基-二氫苯並噻喃-4-酮衍生物或7-乙烯基-苯並二氫吡喃-4-酮衍生物在Pd(II)Cl2和CuCl2催化劑存在下氧化提供式124的相應7-醯基(酮)化合物。本領域內的技術熟練人員稱後一反應為Wacker氧化。例如通過用酸中的乙二醇處理，將式124化合物的外向環酮基以縮酮的形式保護，提供式125的1，3-二氧戊環基衍生物。然後，使式125化合物經過類似於在反應圖式101中式105化合物的反應順序。從而，使式125的1，3-二氧戊環基衍生物與式R14MgBr的Grignard試劑反應，產生式126叔醇，然後在酸中使其脫水提供式127的苯並噻喃(X為S)、苯並吡喃(X為O)或二氫喹啉衍生物(X為NR』)。然後，使式127酮化合物在鹼存在下，在醛醇縮合(ClaisenSchmidt)反應中與式108試劑反應，提供式128的本發明化合物。如以上反應圖式101和102中所述可以將式128化合物進一步轉變成同系物和衍生物。特定實施例2-羥基-2-甲基-5-苯基戊烷將100.0g(0.492mol)的1-溴-3-苯基丙烷的100ml乙醚溶液加入13.16g(0.541mol)鎂屑在200ml無水乙醚的混合物中，加入5-10ml的所述溶液後，停止加料直到所述Grignard試劑形成開始進行為止。然後用1小時加入剩餘的溴化物。於35℃下，攪拌該Grignard試劑20分鐘，然後用45分鐘加入31.64g(0.541mol)的丙酮。在冷卻到0℃以前，於室溫下攪拌該反應物過夜，並小心加入20％鹽酸酸化。用乙醚(3×200ml)提取其水層，在用硫酸鎂乾燥前用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌合併的有機層。減壓除去溶劑，並蒸餾其殘餘物，得到63.0g(72％)淡黃色油狀產物bp99-102℃/0.5mmHg.1HNMR(CDCl3)δ7.28-7.18(5H，m)，2.63(2H，t，J＝7.5Hz)，1.68(2H，m)，1.52(2H，m)，1.20(6H，s).1，2，3，4-四氫-1，1-二甲基萘將五氧化二磷(55.3g，0.390mol)在400ml甲磺酸中的混合物在氬氣下於105℃加熱直到所述固體溶解為止。將所形成的溶液冷卻到室溫並在攪拌下緩慢地加入2-羥基-2-甲基-5-苯基戊烷(63.0g，0.354mol)。4小時後，小心地將該溶液倒入1升冰中使反應物驟冷。用乙醚(4×125ml)提取所形成的混合物，並在用硫酸鎂乾燥前用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水和飽和氯化鈉水溶液洗滌合併的有機層。減壓濃縮該溶液，然後蒸餾產生51.0g(90％)澄清無色油狀物bp.65-67℃/1.1mmHg.1HNMR(CDCl3)δ7.32(1H，d，J＝7.4Hz)，7.16-7.05(3H，m)，2.77(2H，t，J＝6.3Hz)，1.80(2H，m)，1.66(2H，m)，1.28(6H，s).3，4-二氫-4，4-二甲基-1(2H)-萘酮(化合物A)將350ml冰乙酸和170ml乙酸酐的溶液冷卻到0℃，並分小批量小心加入25.0g(0.25mol)三氧化鉻。在加入120ml苯以前，攪拌所形成的混合物30分鐘。緩慢加入在30ml苯溶液中的1，2，3，4-四氫-1，1-二甲基萘。在加料結束後，將反應物於0℃下攪拌4小時。用水(200ml)稀釋該溶液並用乙醚(5×50ml)提取。在用硫酸鎂乾燥前用水、飽和碳酸鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌合併的有機層。減壓除去溶劑，並蒸餾產生16.0g(74％)的淡黃色油狀產物bp93-96℃/0.3mmHg1HNMR(CDCl3)δ8.02(1H，dd，J＝1.3，7.8Hz)，7.53(1H，m)，7.42(1H，d，J＝7.9Hz)，7.29(1H，m)，2.74(2H，t，J＝6.8Hz)，2.02(2H，t，J＝6.8Hz)，1.40(6H，s).3，4-二氫-4，4-二甲基-7-溴-1(2H)-萘酮(化合物B)將9.5g(71.4mmol)三氯化鋁和3ml二氯甲烷的混合物加入帶有高效回流冷凝器、乾燥管和加料漏鬥的100ml三頸燒瓶中。於室溫，攪拌下滴加3，4-二氫-4，4-二甲基-1(2H)-萘酮(5.0g，28.7mmol)(注意放熱反應！)到該混合物中。然後，非常緩慢地加入5.5g(34.5mmol)溴，然後於室溫攪拌所形成的混合物2小時。(注意如果攪拌停止，所述混合物溫度會升到70℃，直到再次開始攪拌。)然後，通過緩慢加入冰冷卻的6M鹽酸使反應驟冷。用乙醚提取該混合物，並在用硫酸鎂乾燥前，用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉洗滌合併後的有機層。減壓除去溶劑，並蒸餾其殘留物，提供5.8g(80％)淡黃色油狀產物(放置後固化)bp140℃/0.4mmHg.1HNMR(CDCl3)δ8.11(1H，d，J＝3.0Hz)，7.61(1H，dd，J＝3.0，9.0Hz)，7.31(1H，d，J＝9.0Hz)，2.72(2H，t，J＝6.0Hz)，2.01(2H，t，J＝6.0Hz)，1.28(6H，s).1，2，3，4-四氫-1-羥基-1-(4-甲基苯基)-4，4-二甲基-7-溴萘(化合物C)分兩份將4-溴甲苯(5.40g，31.8mmol)在10mlTHF中的溶液加入鎂屑(648.0mg，27.0mmol)在25mlTHF中的混合物中。通過加入2ml所述溶液使反應開始，然後通過加料漏鬥緩慢加入其餘溶液。於室溫下攪拌所述混合物1小時，然後用套管將該溶液轉移到第二個燒瓶中。將4.0g(15.9mmol)的3，4-二氫-4，4-二甲基-7-溴-1(2H)-萘酮(化合物B)的15mlTHF溶液加入到所形成的Grignard試劑中。將所形成的溶液加熱到回流過夜，冷卻到室溫，通過小心加入冰冷卻的10％鹽酸使反應物驟冷。用乙醚提取然後用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌合併的有機層，然後經硫酸鎂乾燥。減壓除去溶劑提供油狀產物，經拄層析純化(己烷/乙酸乙酯，96∶4)提供無色產物1HNMR(CDCl3)δ7.36(1H，dd，J＝2.1，7.6Hz)，7.26(3H，m)，7.12(3H，s)，2.34(3H，s)，2.24-2.04(2H，m)，1.81(1H，m)，1.55(1H，m)，1.35(3H，s)，1.30(3H，s)。3，4-二氫-1-(4-甲基苯基)-4，4-二甲基-7-溴萘(化合物D)將3.4g(9.85mmol)的1，2，3，4-四氫-1-羥基-1-(4-甲基苯基)-4，4-二甲基-7-溴萘(化合物C)和40ml的苯加入帶有Dean-Stark分水器的燒瓶內。加入催化量的對甲基苯磺酸一水合物並將所形成的溶液加熱到回流達2小時。冷卻到室溫後，加入乙醚並用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌該溶液，然後經硫酸鎂乾燥。減壓除去溶劑，拄層析純化(100％己烷/矽膠)提供無色固體狀目的化合物1HNMR(CDCl3)δ7.32(1H，dd，J＝2.1，8.2Hz)，7.21(5H，m)，7.15(1H，d，J＝2.1Hz)，5.98(1H，t，J＝4.7Hz)，2.40(3H，s)，2.32(2H，d，J＝4.7Hz)，1.30(6H，s).7-乙炔基-3，4-二氫-4，4-二甲基萘-1(2H)-酮(化合物E)將0.97g(1.3mmol)氯化雙(三苯基磷)鈀(II)和0.26g(1.3mmol)的碘化亞銅加入7g(27.6mmol)的3，4-二氫-4，4-二甲基-7-溴-1(2H)-萘酮(化合物B)在150ml三乙胺的溶液中(通入氬氣流15分鐘)。將氬氣通入所述反應混合物中達5分鐘，然後加入39ml(36.6mmol)的(三甲基甲矽烷基)乙炔。將所述反應混合物密封在壓力管中並置於預熱的油浴中(100℃)達24小時。然後，經硅藻土(Celite)過濾所述反應混合物，用乙醚洗滌並在真空濃縮該濾液產生粗品7-(三甲基甲矽烷基)乙炔基-3，4-二氫-4，4-二甲基萘-1(2H)-酮。將0.6g(4.3mmol)的碳酸鉀加入所述粗品TMS-乙炔基化合物的50ml甲醇溶液中。將該混合物在室溫下攪拌8小時然後過濾。真空濃縮其濾液，用乙醚稀釋，用水、10％鹽酸和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥並真空濃縮。經拄層析純化(矽膠，10％乙酸乙酯-己烷)，產生白色固體狀的目的化合物PMR(CDCl3)δ1.39(6H，s)，2.02(2H，t，J＝7.0Hz)，2.73(2H，t，J＝7.0Hz)，3.08(1H，s)，7.39(1H，d，J＝8.2Hz)，7.61(1H，dd，J＝1.8，8.2Hz)，8.14(1H，d，J＝91.8Hz).4-碘代苯甲酸乙酯將2ml亞硫醯氯加入10g(40.32mmol)4-碘代苯甲酸在100ml無水乙醇的懸浮液中，然後在回流狀態下加熱該混合物3小時。真空除去溶劑並將其殘留物溶解在100ml乙醚中。用飽和碳酸氫鈉和飽和氯化鈉溶液洗滌該醚溶液並經硫酸鎂乾燥。然後，真空除去溶劑，使其殘留物經Kugelrohr蒸餾(100℃，0.55mm)產生無色油狀的目的化合物PMR(CDCl3)δ1.42(3H，t，J～7Hz)，4.4(2H，q，J～7Hz)，7.8(4H).6-碘代煙酸將碘化鈉(20.59g，137.40mmol)在氫氣下冷卻到-78℃，然後加入氫碘酸(97.13g，759.34mmol)。移去製冷浴，並攪拌該懸浮液5分鐘。將6-氯煙酸(22.09g，140.20mmol)加入該混合物中並將所形成的混合物緩慢溫熱到室溫並攪拌。在125℃加熱該混合物至回流達24小時，冷卻到室溫並倒入0℃的丙酮(500ml)中。過濾收集黃色的固體，用200ml1N的硫酸氫鈉水溶液洗滌。經甲醇重結晶(用乙醚洗滌結晶)提供白色結晶狀的目的化合物mp177.179℃[lit.mp187-192，Newkomeetal.＂ReductiveDehalogenationofElectron-PoorHeterocyclesNicotinicAcidDerivatives＂J.Org，Chem.51953-954(1986).1HNMR(DMSO-d6)δ8.81(1H，dd，J＝0.8，2.4Hz)，8.01(1H，dd，J＝0.8，8.2Hz)，7.91(1H，dd，J＝2.4，8.2Hz)，6-碘代煙酸乙酯將1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(19.86g，103.6mmol)在二氯甲烷(250ml)中的溶液加入6-碘代煙酸(23.38g，94.20mmol)在二氯甲烷(100ml)的懸浮液中。將乙醇(12.40g，269.27mmol)，然後二甲氨基吡啶(1.15g，9.41mmol)加入該混合物中。將該混合物於50℃下加熱24.5小時，真空濃縮，並用水(200ml)稀釋，然後用乙醚(550ml)提取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌合併的有機層，乾燥(硫酸鎂)並濃縮成黃色固體。經快速層析純化(矽膠，10％乙酸乙酯-己烷)提供白色針晶狀目的化合物aswhiteneedlesmp48-49℃；1HNMR(CDCl3)δ8.94(1H，d，J＝2.1Hz).7.91(1H，dd，J＝2.1，8.2Hz)，7.85(1H，d，J＝8.2Hz)，4.41(2H，q，J＝7.1Hz)，1.41(3H，t，J＝7.1Hz).4-[(5，6，7，8-四氫-5，5-二甲基-8-氧代-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物F)將5g(7.2mmol)雙(三苯基磷)氯化鈀(II)和1.4g(7.2mmol)碘化亞銅加入4g(21.7mmol)的7-乙炔基-3，4-二氫-4，4-二甲基萘-1(2H)-酮(化合物E)(通入氬氣流15分鐘)和6g(21.7mmol)4-碘代苯甲酸乙酯在100ml三乙胺的溶液中。向該混合物中通入氬氣5分鐘，然後於室溫下攪拌18小時。使該反應混合物經硅藻土過濾並真空濃縮其濾液。經快速層析純化(矽膠，10％乙酸乙酯-己烷)產生白色固體狀的目的化合物PMR(CDCl3)δ1.41(3H，t，J＝7.2Hz)，1.41(6H，s)，2.04(2H，t，J＝6.5Hz)，2.76(2H，t，J＝6.5Hz)，4.40(2H，q，J＝7.2Hz)，7.44(1H，d，J＝8.2Hz)，7.59(2H，d，J＝8.4Hz)，7.68(1H，dd，J＝1.8，8.2Hz)，8.04(2H，d，J＝8.4Hz)，8.15(1H，d，J＝1.8Hz).4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(三氟甲基磺醯基)氧基-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物G)將500.0mg(1.44mmol)4-[(5，6，7，8-四氫-5，5-二甲基-8-氧代-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物F)在4.0mlTHF中的溶液加入291.6mg(1.59mmol)雙(三甲基甲矽烷基)氨化鈉在5.6mlTHF中的冷溶液(-78℃)中。將該反應混合物於-78℃攪拌35分鐘，然後加入601.2mg(1.59mmol)5-氯(2-雙-三氟甲基磺醯基)醯亞胺在4.0mlTHF中的溶液。於-78℃攪拌1小時後，將該溶液溫熱到0℃並攪拌2小時。通過加入飽和氯化銨水溶液使反應物驟冷。用乙酸乙酯(50ml)提取該混合物並用5％氫氧化鈉水溶液、水和鹽水洗滌合併的有機層。使該有機相經硫酸鈉乾燥，然後真空濃縮為黃色油狀物。經柱層析純化(矽膠，7％乙酸乙酯-己烷)產生無色固體狀的目的化合物1HNMR(CDCl3)δ8.04(2H，dd，J＝1.8，8.4Hz)，7.60(2H，dd，J＝1.8，8.4Hz)，7.51(2H，m)，7.32(1H，d，J＝8.0Hz)，4.40(2H，q，J＝7.1Hz)，6.02(1H，t，J＝5.0Hz)，2.44(2H，d，J＝5.0Hz)，1.43(3H，t，J＝7.1Hz)，1.33(6H，s).4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-甲基苯基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物1)通過加入189.9mg(1.74ml，2.96mmol)的叔丁基鋰(1.7M的己烷溶液)到253.6mg(1.482mmol)的4-溴代甲苯在2.0mlTHF的冷溶液(-78℃)中製備4-甲苯基鋰(lithiototulene)溶液。攪拌30分鐘後，加入269.4mg(1.977mmol)的氯化鋅在3.0mlTHF中的溶液。將所形成的溶液溫熱到室溫，攪拌30分鐘，並經套管加入到472.9mg(0.988mmol)4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(三氟甲基磺醯基)氧基-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物G)和50mg(0.04mmol)的四(三苯基磷)鈀(O)在4.0mlTHF的溶液中。將所形成的溶液於50℃加熱45分鐘，冷卻到室溫，並用飽和氯化銨水溶液稀釋。用乙酸乙酯(40ml)提取該混合物並用水和鹽水洗滌合併的有機層。使其有機相經硫酸鈉乾燥並真空濃縮到黃色油狀物。經柱層析純化(矽膠，5％乙酸乙酯-己烷)產生無色固體狀的目的化合物。1HNMR(d6-丙酮)δ1.35(6H，s)，1.40(3H，t，J＝7.1Hz)，2.36(2H，d，J＝4.7Hz)，2.42(3H，s)，4.38(2H，q，J＝7.1Hz)，5.99(1H，t，J＝4.7Hz)，7.25(5H，m)，7.35(2H，m)，7.52(2H，d，J＝8.5Hz)，7.98(2H，d，J＝8.5Hz).4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-苯基-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物1a)使用與製備4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-甲基苯基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物1)相同的通用方法，使用58.2mg(0.36ml，0.69mmol)苯基鋰(在環己烷/乙醚中的1.8M溶液)、116.1mg(0.85mmol)氯化鋅和13.8mg(0.01mmol)四(三苯基磷)鈀(O)將203.8mg(0.43mmol)的4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(三氟甲基磺醯基)氧基-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物G)轉變成目的化合物(無色固體)PMR(CDCl3)δ1.36(6H，s)，1.40(3H，t，J＝7.1Hz)，2.37(2H，d，J＝4.7Hz)，4.38(2H，q，J＝7.1Hz)，6.02(1H，t，J＝4.7Hz)，7.20(1H，d，J＝1.5Hz)，7.27(1H，m)，7.39(6H，m)，7.52(2H，d，J＝8.2Hz)，7.98(2H，d，J＝8.2Hz).4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(3-甲基苯基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物2)使用與製備4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-甲基苯基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物1)相同的通用方法，使用在2.0mlTHF中的284.8mg(2.090mmol)氯化鋅、24mg(0.02mmol)四(三苯基磷)鈀(O)和3-甲苯基鋰[通過加入201.2mg(1.86ml，3.14mmol)的叔丁基鋰(在戊烷中的1.7M溶液)到274.0mg(1.568mmol)的3-甲基溴代苯在2.0mlTHF中的冷溶液(-78℃)中製備]將250.0mg(0.522mmol)的4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(三氟甲基磺醯基)氧基-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物G)轉變成目的化合物(無色固體)1HNMR(CDCl3)δ7.99(2H，d，J＝8.4Hz)，7.51(2H，d，J＝8.4Hz)，7.39-7.14(7H，m)，5.99(1H，t，J＝4.7Hz)，4.37(2H，q，J＝7.1Hz)，2.60(3H，s)，2.35(2H，d，J＝4.7Hz)，1.39(3H，t，J＝7.1Hz)，1.34(6H，s).4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(2-甲基苯基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物3)使用與製備4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-甲基苯基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物1)相同的通用方法，使用在4.0mlTHF中的199.4mg(1.463mmol)氯化鋅、24mg(0.02mmol)四(三苯基磷)鈀(O)和2-甲苯基鋰[通過加入133.9mg(1.23ml，2.09mmol)的叔丁基鋰(在戊烷中的1.7M溶液)到178.7mg(1.045mmol)的2-甲基溴代苯在2.0mlTHF中的冷溶液(-78℃)中製備]將200.0mg(0.418mmol)的4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(三氟甲基磺醯基)氧基-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物G)轉變成目的化合物(無色固體)1HNMR(CDCl3)δ7.97(2H，d，J＝8.4Hz)，7.50(2H，d，J＝8.4Hz)，7.49-7.19(6H，m)，6.81(1H，d，J＝1.6Hz)，5.89(1H，t，J＝4.5Hz)，4.36(2H，q，J＝7.1Hz)，2.43-2.14(2H，dq，J＝3.7，5.4Hz)，2.15(3H，s)，1.39-1.34(9H，m).4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(3，5-二甲基苯基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物4)使用與製備4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-甲基苯基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物1)相同的通用方法，使用在2.0mlTHF中的249.0mg(1.827mmol)氯化鋅、24mg(0.02mmol)四(三苯基磷)鈀(O)和3，5-二甲基苯基鋰[通過加入167.7mg(1.54ml，2.62mmol)的叔丁基鋰(在戊烷中的1.7M溶液)到249.0mg(1.305mmol)的3，5-二甲基溴代苯在2.0mlTHF中的冷溶液(-78℃)中製備]將250.0mg(0.522mmol)的4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(三氟甲基磺醯基)氧基-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物G)轉變成目的化合物(無色固體)1HNMR(CDCl3)δ7.98(2H，d，J＝8.4Hz)，7.52(2H，d，J＝8.4Hz)，7.40-7.33(2H，m)，7.20(1H，d，J＝1.6Hz)，7.00(1H，s)，6.97(2H，s)，5.97(1H，t，J＝4.8Hz)，4.37(2H，q，J＝7.1Hz)，2.36(6H，s)，2.34(2H，d，J＝4.8Hz)，1.39(3H，t，J＝7.1Hz)，1.37(6H，s).4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-乙基苯基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物5)使用與製備4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-甲基苯基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物1)相同的通用方法，使用在2.0mlTHF中的249.0mg(1.827mmol)氯化鋅、24mg(0.02mmol)四(三苯基磷)鈀(O)和4-乙苯基鋰[通過加入167.7mg(1.54ml，2.62mmol)的叔丁基鋰(在戊烷中的1.7M溶液)到244.0mg(1.305mmol)的4-乙基溴代苯在2.0mlTHF中的冷溶液(-78℃)中製備]將250.0mg(0.522mmol)的4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(三氟甲基磺醯基)氧基-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物G)轉變成目的化合物(無色固體)1HNMR(CDCl3)δ7.99(2H，d，J＝8.4Hz)，7.51(2H，d，J＝8.4Hz)，7.42-7.24(7H，m)，5.99(1H，t，J＝4.7Hz)，4.37(2H，q，J＝7.1Hz)，2.71(2H，q，J＝7.6Hz)，2.35(2H，d，J＝4.7Hz)，1.39(3H，t，J＝7.1Hz)，1.34(6H，s).4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-(1，1-二甲基乙基)苯基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物6)使用與製備4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(2-噻唑基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物1)相同的通用方法，使用142.4mg(1.045mmol)氯化鋅和4-叔丁基苯基鋰[通過加入100.6mg(0.97ml，1.57mmol)的叔丁基鋰(在戊烷中的1.5M溶液)到167.0mg(0.78mmol)的4-叔丁基溴代苯在1.0mlTHF中的冷溶液(-78℃)中製備]將250.0mg(0.52mmol)的4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(三氟甲基磺醯基)氧基-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物G)轉變成目的化合物(無色固體)1HNMR(CDCl3)δ7.99(2H，d，J＝8.4Hz)，7.55(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28-7.45(7H，m)，6.02(1H，t，J＝4.9Hz)，4.38(2H，q，J＝7.2Hz)，2.36(2H，d，J＝4.9Hz)，1.59(3H，s)，1.40(3H，t，J＝7.2Hz)，1.39(9H，s)，1.35(6H，s).4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-氯苯基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物7)使用與製備4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-甲基苯基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物1)相同的通用方法，使用在2.0mlTHF中的249.0mg(1.827mmol)氯化鋅、24mg(0.02mmol)四(三苯基磷)鈀(O)和4-氯苯基鋰[通過加入167.7mg(1.54ml，2.62mmol)的叔丁基鋰(在戊烷中的1.7M溶液)到252.4mg(1.305mmol)的4-氯-1-溴代苯在2.0mlTHF中的冷溶液(-78℃)中製備]將250.0mg(0.522mmol)的4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(三氟甲基磺醯基)氧基-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物G)轉變成目的化合物(無色固體)1HNMR(CDCl3)δ7.98(2H，d，J＝8.4Hz)，7.53(2H，d，J＝8.4Hz)，7.49-7.27(6H，m)，7.12(1H，d，J＝1.6Hz)，6.00(1H，t，J＝4.8Hz)，4.37(2H，q，J＝7.1Hz)，2.35(2H，d，J＝4.8Hz)，1.40(2H，t，J＝7.1Hz)，1.34(6H，s).4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-甲氧基苯基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物8)使用與製備4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-甲基苯基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物1)相同的通用方法，使用在2.0mlTHF中的249.0mg(1.827mmol)氯化鋅、24mg(0.02mmol)四(三苯基磷)鈀(O)和4-甲氧基苯基鋰[通過加入167.7mg(1.54ml，2.62mmol)的叔丁基鋰(在戊烷中的1.7M溶液)到244.1mg(1.305mmol)的4-甲氧基-1-溴代苯在2.0mlTHF中的冷溶液(-78℃)中製備]將250.0mg(0.522mmol)的4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(三氟甲基磺醯基)氧基-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物G)轉變成目的化合物(無色固體)1HNMR(CDCl3)δ7.98(2H，d，J＝8.5Hz)，7.52(2H，d，J＝8.6Hz)，7.4(0-7.21(5H，m)，6.95(2H，d，J＝8.7Hz)，5.97(1H，t，J＝4.7Hz)，4.37(2H，q，J＝7.1Hz)，4.34(3H，s)，2.34(2H，d，J＝4.7Hz)，1.39(3H，t，J＝7.1Hz)，1.34(6H，s).4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-三氟甲基苯基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物9)使用與製備4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-甲基苯基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物1)相同的通用方法，使用在2.0mlTHF中的249.0mg(1.827mmol)氯化鋅、24mg(0.02mmol)四(三苯基磷)鈀(O)和4-三氟甲基苯基鋰[通過加入167.7mg(1.54ml，2.62mmol)的叔丁基鋰(在戊烷中的1.7M溶液)到296.6mg(1.305mmol)的4-三氟甲基溴代苯在2.0mlTHF中的冷溶液(-78℃)中製備]將250.0mg(0.522mmol)的4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(三氟甲基磺醯基)氧基-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物G)轉變成目的化合物(無色固體)1HNMR(CDCl3)δ7.98(2H，d，J＝8.5Hz)，7.67(2H，d，J＝8.3Hz)，7.54-7.36(6H，m)，7.10(1H，d，J＝1.6Hz)，6.06(1H，t，J＝4.8Hz)，4.37(2H，q，J＝7.1Hz)，2.38(2H，d，J＝4.8Hz)，1.39(3H，t，J＝7.1Hz)，1.35(6H，s).4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(2-吡啶基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物10)使用與製備4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-甲基苯基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物1)相同的通用方法，使用142.4mg(1.045mmol)氯化鋅和2-吡啶鋰(lithiopyridine)[通過加入100.6mg(0.97ml，1.57mmol)的叔丁基鋰(在戊烷中的1.5M溶液)到123.8mg(0.784mmol)的2-溴吡啶在1.0mlTHF中的冷溶液(-78℃)中製備]將250.0mg(0.52mmol)的4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(三氟甲基磺醯基)氧基-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物G)轉變成目的化合物(無色固體)1HNMR(d6-丙酮)[δ8.64(1H，m)，7.99(2H，d，J＝8.5Hz)，7.85(1H，ddd，J＝1.8，7.7，9.5Hz)，7.58(2H，d，J＝8.4Hz)，7.50(1H.d，J＝7.7Hz)，7.47(2H，d，J＝1.1Hz)，7.35(2H，m)，6.32(1H，t，J＝4.8Hz)，4.34(2H，q，J＝7.2Hz)，2.42(2H，d，J＝7.4Hz)，1.35(3H，t，J＝7.0hz)，1.35(6H，s).4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(3-吡啶基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物11)使用與製備4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-甲基苯基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物1)相同的通用方法，使用142.4mg(1.045mmol)氯化鋅和3-吡啶鋰[通過加入100.2mg(0.92ml，1.56mmol)的叔丁基鋰(在戊烷中的1.5M溶液)到123.8mg(0.784mmol)的3-溴吡啶在1.0mlTHF中的冷溶液(-78℃)中製備]將170.0mg(0.35mmol)的4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(三氟甲基磺醯基)氧基-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物G)轉變成目的化合物(無色固體)1HNMR(CDCl3)δ8.63-8.61(2H，dd，J＝1.7Hz)，7.992H，d，J＝8.4Hz)，7.67(1H，dt，J＝7.9Hz)，7.52(2H，d，J＝8.4Hz)，7.43-7.34(3H，m)，7.10(1H，d，J＝1.6Hz)，6.07(1H，t，J＝4.7Hz)，4.37(2H，q，J＝7.1Hz)，2.40(2H，d，J＝4.7Hz)，1.390(3H，t，J＝7.1Hz)，1.36(6H，s).4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(2-甲基-5-吡啶基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物12)使用與製備4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-甲基苯基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物1)相同的通用方法，使用142.4mg(1.045mmol)氯化鋅和2-甲基-5-吡啶鋰[通過加入100.5mg(0.92ml，1.57mmol)的叔丁基鋰(在戊烷中的1.7M溶液)到134.8mg(0.784mmol)的2-甲基-5-溴吡啶在1.0mlTHF中的冷溶液(-78℃)中製備]將250.0mg(0.522mmol)的4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(三氟甲基磺醯基)氧基-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物G)轉變成目的化合物(無色固體)1HNMR(CDCl3)δ8.50(1H，d，J＝2.2Hz)，7.99(2H，d，J＝8.3Hz)，7.56(1H，dd，J＝2.3，8.0Hz)，7.53(2H，d，J＝8.4Hz)，7.43(1H，dd，J＝2.3，8.0Hz)，7.37(2H，d，J＝8.0Hz)，7.21(1H，d，J＝8.1Hz)，7.11(1H，d，J＝1.5Hz)，6.04(1H，t，J＝4.7Hz)，4.38(2H，q，J＝7.2Hz)，2.63(3H，s)，2.38(2H，d，J＝4.6Hz)，1.40(3H，t，J＝7.1Hz)，1.35(6H，s).4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(3-((2，2-二甲基乙基)-二甲基矽氧基)苯基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物H)使用與製備4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-甲基苯基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物G)相同的通用方法，使用在2.0mlTHF中的150.0mg(1.10mmol)氯化鋅、24mg(0.02mmol)四(三苯基磷)鈀(O)和3-((2，2-二甲基乙基)-二甲基矽氧基)苯基鋰[通過加入100.2mg(0.92ml，1.564mmol)的叔丁基鋰(在戊烷中的1.7M溶液)到226.0mg(0.787mmol)的3-((2，2-二甲基乙基)-二甲基矽氧基)溴代苯在2.0mlTHF中的冷溶液(-78℃)中製備]將150.0mg(0.314mmol)的4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(三氟甲基磺醯基)氧基-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物G)轉變成目的化合物(無色固體)1HNMR(CDCl3)δ7.98(2H，d，J＝8.4Hz)，7.51(2H，d，J＝8.4Hz)，7.40-7.22(4H，m)，6.95(1H，d，J＝7.6Hz)，6.84-6.82(2H，m)，6.00(1H，t，J＝4.7Hz)，4.37(2H，q，J＝7.1Hz)，2.35(2H，d，J＝4.7Hz)，1.39(3H，t，J＝7.1Hz)，1.34(3H，s)，0.99(9H，s)，0.23(6H，s).4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-((2，2-二甲基乙基)-二甲基矽氫基)苯基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物I)使用與製備4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-甲基苯基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物1)相同的通用方法，使用在2.0mlTHF中的209.0mg(1.53mmol)氯化鋅、24mg(0.02mmol)四(三苯基磷)鈀(O)和4-((2，2-二甲基乙基)-二甲基矽氧基)苯基鋰[通過加入140.3mg(1.30ml，2.19mmol)的叔丁基鋰(在戊烷中的1.7M溶液)到315.0mg(1.09mmol)的4-((2，2-二甲基乙基)-二甲基矽氧基)溴代苯在2.0mlTHF中的冷溶液(-78℃)中製備]將210.0mg(0.439mmol)的4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(三氟甲基磺醯基)氧基-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物G)轉變成目的化合物(無色固體)1HNMR(CDCl3)δ7.98(2H，d，J＝8.4Hz)，7.51(2H，d，J＝8.4Hz)，7.39-7.25(3H，m)，7.21(2H，d，J＝8.5Hz)，5.87(2H，d，J＝8.5Hz)，5.96(1H，t，J＝4.7Hz)，4.37(2H，q，J＝7.1Hz)，2.33(2H，d，J＝4.7Hz)，1.39(3H，t，J＝7.1Hz)，1.33(6H，s)，1.01(9H，s)，0.25(6H，s).4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(3-羥基苯基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物13)於室溫下，將91.5mg(0.35ml，0.35mmol)的氟化四丁基銨(在THF中的1M溶液)加入60.0mg(0.114mmol)的4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(3-((2，2-二甲基乙基)-二甲基矽氧基)-苯基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物H)在1.0mlTHF的溶液中。攪拌過夜後，用乙酸乙酯稀釋該溶液，在經硫酸鎂乾燥之前，用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。減壓除去溶劑，然後經柱層析純化(4∶1，己烷∶乙酸乙酯)提供無色固體狀的目的化合物1HNMR(CDCl3)δ7.98(2H，d，J＝7.8Hz)，7.52(2H，d，J＝8.3Hz)，7.39-7.21(4H，m)，6.93(1H，d，J＝7.5Hz)，6.84(1H，d，7.1Hz)，6.83(1H，s)，6.011H，t，J＝4.7Hz)，4.91(1H，s)，4.39(2H，q，J＝7.1Hz)，2.35(2H，d，J＝4.7Hz)，1.39(3H，t，J＝7.1Hz)，1.34(6H，s).4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-羥基苯基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物14)於室溫下，將73.2mg(0.29ml，0.29mmol)的氟化四丁基銨(在THF中的1M溶液)加入50.0mg(0.095mmol)的4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-((2，2-二甲基乙基)-二甲基矽氧基)苯基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物I)在1.0mlTHF的溶液中。攪拌過夜後，用乙酸乙酯稀釋該溶液，在經硫酸鎂乾燥之前，用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。減壓除去溶劑，然後經柱層析純化(4∶1，己烷∶乙酸乙酯)提供無色固體狀的目的化合物1HNMR(CDCl3)δ7.98(2H，d，J＝8.2Hz)，7.52(2H，d，J＝8.3Hz)，7.41-7.20(5H，m)，6.88(2H，d，J＝8.4Hz)，5.96(1H，t，J＝4.5Hz)，4.37(2H，q，J＝7.1Hz)，2.34(2H，d，J＝4.5Hz)，1.39(3H，t，J＝7.1Hz)，1.34(6H，s).4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(5-甲基噻唑-2-基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物15)使用與製備4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-甲基苯基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物1)相同的通用方法，使用在4.0mlTHF中的150.0mg(1.10mmol)氯化鋅、14mg(0.012mmol)四(三苯基磷)鈀(O)和5-甲基噻唑-2-基鋰[通過加入53.2mg(0.53ml，0.83mmol)的正丁基鋰(在戊烷中的1.55M溶液)到82.0mg(0.83mmol)的5-甲基噻唑在5.0mlTHF中的冷溶液(-78℃)中製備]將264.0mg(0.552mmol)的4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(三氟甲基磺醯基)氧基-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物G)轉變成目的化合物(無色固體)1HNMR(CDCl3)δ7.99(2H，d，J＝7.8Hz)，7.88(1H，d，J＝1.5Hz)，7.55(2H，d，J＝7.8Hz)，7.54(1H，s)，7.45(1H，dd，J＝1.5，8.0Hz)，7.35(1H，d，J＝7.9Hz)，6.48(1H，t，J＝4.8Hz)，4.38(2H，q，J＝7.1Hz)，2.51(3H，s)，2.38(2H，d，J＝4.8Hz)，1.40(3H，s)，1.32(6H，s).4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(2-噻唑基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物15a)通過將41.2mg(0.42ml，0.63mmol)的正丁基鋰(在己烷中的1.5M溶液)加入53.4mg(0.63mmol)噻唑在1.0mlTHF的冷卻溶液(-78℃)中製備2-噻唑鋰(2-lithiothiazole)溶液。攪拌該溶液30分鐘，然後加入113.9mg(0.84mmol)氯化鋅在1.5mlTHF中的溶液。將所形成的溶液溫熱到室溫，攪拌30分鐘，然後經套管將該有機鋅加入200.0mg(0.42mmol)的4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(三氟甲基磺醯基)氧基-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物G)和12.4mg(0.01mmol)的四(三苯基磷)鈀(O)在1.5mlTHF的溶液中。將所形成的溶液在50℃下加熱45分鐘，冷卻到室溫並用飽和氯化銨水溶液稀釋。用乙酸乙酯(40ml)提取該混合物，並用水和鹽水洗滌合併的有機層。使該有機相經硫酸鈉乾燥，並真空濃縮到黃色油狀物。經柱層析純化(矽膠，20％乙酸乙酯-己烷)產生無色油狀的目的化合物PMR(CDCl3)δ1.35(6H，s)，1.40(3H，t，J＝7.1Hz)，2.42(2H，d，J＝4.8Hz)，4.38(2H，q，J＝7.1Hz)，6.57(1H，t，J＝4.8Hz)，7.33(1H，d，J＝3.3Hz)，7.36(1H，d，J＝8.0Hz)，7.46(1H，dd，J＝1.7，8.1Hz)，7.55(2H，d，J＝8.4Hz)，7.87(1H，d，J＝1.7Hz)，7.92(1H，d，J＝3.3Hz)，8.00(2H，d，J＝8.4Hz).4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-甲基噻唑-2-基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物16)使用與製備4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-甲基苯基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物1)相同的通用方法，使用在6.0mlTHF中的168.0mg(1.23mmol)氯化鋅、16mg(0.014mmol)的四(三苯基磷)鈀(O)和4-甲基噻唑-2-基鋰[通過加入59.6mg(0.60ml，0.93mmol)的正丁基鋰(在己烷中的1.55M溶液)到92.0mg(0.93mmol)的4-甲基噻唑在6.0mlTHF的冷溶液(-78℃)中製備]將295.0mg(0.617mmol)的4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(三氟甲基磺醯基)氧基-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物G)轉變成目的化合物(無色固體)1HNMR(CDCl3)δ8.00(2H，d，J＝8.4Hz)，7.80(1H，d，J＝1.7Hz)，7.55(2H，d，J＝8.4Hz)，7.45(1H，dd，J＝1.7，8.0Hz)，7.35(1H，d，J＝8.0Hz)，6.87(1H，s)，6.52(1H，t，J＝4.7Hz)，4.37(2H，q，J＝7.2Hz)，2.54(3H，s)，2.39(2H，d，J＝4.7Hz)，1.40(3H，t，J＝7.2Hz)，1.33(3H，s).4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物17)使用與製備4-((5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-甲基苯基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物1)相同的通用方法，使用在2.0mlTHF中的110.0mg(0.84mmol)氯化鋅、12mg(0.011mmol)四(三苯基磷)鈀(O)和4，5-二甲基噻唑-2-基鋰[通過加入40.2mg(0.39ml，0.63mmol)的正丁基鋰(在己烷中的1.55M溶液)到71.0mg(0.63mmol)的4，5-二甲基噻唑在2.0mlTHF中的冷溶液(-78℃)中製備]將200.0mg(0.418mmol)的4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(三氟甲基磺醯基)氧基-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物G)轉變成目的化合物(無色固體)1HNMR(CDCl3)δ8.00(2H，d，J＝8.4Hz)，7.82(1H，d，J＝1.7Hz)，7.54(2H，d，J＝8.4Hz)，7.43(1H，dd，J＝1.7，8.0Hz)，7.3391H，d，J＝8.0Hz)，6.45(1H，t，J＝4.9Hz)，4.38(2H，q，J＝7.1Hz)，2.41(3H，s)，2.40(3H，s)，2.37(2H，d，J＝4.9Hz)，1.40(3H，t，J＝7.1Hz)，1.32(6H，s).4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(2-甲基-5-吡啶基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸(化合物18)於室溫下，攪拌81.7mg(0.194mmol)的4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(2-甲基-5-吡定基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物12)和40.7mg(0.969mmol)的LiOH-H2O在3mlTHF/水(3∶1，v/v)中的溶液過夜。通過加入飽和氯化銨水溶液抑制該反應，並用乙酸乙酯提取。用水和鹽水洗滌合併的有機層，經硫酸鈉乾燥，真空濃縮產生無色固體狀目的化合物1HNMR(d6-DMSO)δ8.41(1H，d，J＝1.9Hz)，7.90(2H，d，J＝8.3Hz)，7.63(1H，dd，J＝2.3，7.9Hz)，7.59(2H，d，J＝8.3Hz)，7.49(2H，m)，7.33(1H，d，J＝7.8Hz)，6.95(1H，s)，6.11(1H，t，J＝4.5Hz)，2.52(3H，s)，2.37(2H，d，J-4.6Hz)，1.31(6H，s).4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(2-吡啶基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸(化合物19)於室溫下，攪拌80.0mg(0.196mmol)的4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(2-吡啶基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物10)和20.6mg(0.491mmol)的LiOH-H2O在3mlTHF/水(3∶1，v/v)中的溶液過夜。通過加入飽和氯化銨水溶液抑制該反應，並用乙酸乙酯提取。用水和鹽水洗滌合併的有機層，經硫酸鈉乾燥，真空濃縮產生無色固體狀目的化合物1HNMR(d6-DMSO)δ8.64(1H，m)，7.94(2H，d，J＝8.3Hz)，7.87(1H，dt，J＝1.7，7.8Hz)，7.58(2H，d，J＝8.3Hz)，7.50(1H，d，J＝8.2Hz)，7.47(2H，s)，7.37(1H，m)，7.25(1H，s)，6.30(1H，t，J＝4.6Hz)，2.39(2H，d，J＝4.6Hz)，1.31(6H，s).4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(3-甲基苯基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸(化合物20)將28.0mg(0.70mmol，0.7ml)的氫氧化鈉(1M水溶液)加入30.0mg(0.071mmol)4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(3-甲基苯基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物2)在3ml乙醇和2mlTHF的溶液中。將該溶液在50℃下加熱2小時，冷卻到室溫並用10％鹽酸酸化。用乙酸乙酯提取，然後經硫酸鈉乾燥，減壓除去溶劑，提供無色固體狀的目的化合物1HNMR(DMSO)δ7.90(2H，d，J＝8.5Hz)，7.59(2H，d，J＝8.5Hz)，7.46(2H，s)，7.32-7.13(4H，m)，7.10(1H，s)，6.98(1H，t，J＝4.5Hz)，2.34(3H，s)，2.31(2H，d，J＝4.5Hz)，1.30(6H，s).4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-乙基苯基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸(化合物21)將28.0mg(0.70mmol，0.7ml)的氫氧化鈉(1M水溶液)加入47.0mg(0.108mmol)4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-乙基苯基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物5)在3ml乙醇和2mlTHF的溶液中。將該溶液在50℃下加熱2小時，冷卻到室溫並用10％鹽酸酸化。用乙酸乙酯提取，然後經硫酸鈉乾燥，減壓除去溶劑，提供無色固體狀的目的化合物1HNMR(DMSO)δ7.90(2H，d，J＝8.3Hz)，7.59(2H，d，J＝8.3Hz)，7.46(2H，s)，7.29-7.21(4H，m)，7.02(1H，s)，6.01(1H，t，J＝4.5Hz)，2.64(2H，q，J＝7.5Hz)，2.33(2H，d，J＝4.5Hz)，1.29(6H，s)，1.22(3H，t，J＝7.5Hz).4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-甲氧基苯基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸(化合物22)將40.0mg(1.00mmol，1.0ml)的氫氧化鈉(1M水溶液)加入80.0mg(0.183mmol)4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-甲氧基苯基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物8)在3ml乙醇和2mlTHF的溶液中。將該溶液在50℃下加熱2小時，冷卻到室溫並用10％鹽酸酸化。用乙酸乙酯提取，然後經硫酸鈉乾燥，減壓除去溶劑，提供無色固體狀的目的化合物1HNMR(DMSO)δ7.90(2H，d，J＝8.3Hz)，7.60(2H，d，J＝8.3Hz)，7.45(2H，s)，7.24(2H，d，J＝8.6Hz)，7.02-6.89(3H，m)，5.98(1H，t，J＝4.4Hz)，3.79(3H，s)，2.31(2H，d，J＝4.7Hz)，1.29(6H，s).4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-三氟甲基苯基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸(化合物23)將60.0mg(1.50mmol，1.50ml)的氫氧化鈉(1.0M水溶液)加入70.0mg(0.148mmol)4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-三氟甲基苯基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物9)在3ml乙醇和2mlTHF的溶液中。將該溶液在50℃下加熱2小時，冷卻到室溫並用10％鹽酸酸化。用乙酸乙酯提取，然後經硫酸鈉乾燥，減壓除去溶劑，提供無色固體狀的目的化合物1HNMR(DMSO)δ7.90(2H，d，J＝8.3Hz)，7.80(2H，d，J＝8.1Hz)，7.61-7.47(6H，m)，6.97(2H，s)，6.16(1H，t，J＝4.5Hz)，2.37(2H，d，J＝4.6Hz)，1.30(6H，s).4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(3，5-二甲基苯基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸(化合物24)將48.0mg(1.20mmol，1.20ml)的氫氧化鈉(1.0M水溶液)加入90.0mg(0.207mmol)4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(3，5-二甲基苯基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物4)在3ml乙醇和2mlTHF的溶液中。將該溶液在50℃下加熱2小時，冷卻到室溫並用10％鹽酸酸化。用乙酸乙酯提取，然後經硫酸鈉乾燥，減壓除去溶劑，提供無色固體狀的目的化合物1HNMR(DMSO)δ7.90(2H，d，J＝8.2Hz)，7.59(2H，d，J＝8.2Hz)，7.45(2H，s)，7.00(1H，s)，6.97(1H，s)，5.97(1H，t，J＝4.5Hz)，2.31(2H，d，J＝4.5Hz)，2.30(6H，s)，1.29(6H，s).4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-氯苯基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸(化合物25)將48.0mg(1.20mmol，1.20ml)的氫氧化鈉(1.0M水溶液)加入80.0mg(0.181mmol)4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-氯苯基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物7)在3ml乙醇和2mlTHF的溶液中。將該溶液在50℃下加熱2小時，冷卻到室溫並用10％鹽酸酸化。用乙酸乙酯提取，然後經硫酸鈉乾燥，減壓除去溶劑，提供無色固體狀的目的化合物1HNMR(DMSO)δ7.90(2H，d，J＝8.3Hz)，7.60(2H，d，J＝8.3Hz)，7.51-7.48(4H，m)，7.34(2H，d，J＝8.4Hz)，6.97(1H，s)，6.07(1H，t，J＝4.5Hz)，2.34(2H，d，J＝4.6Hz)，1.29(6H，s).4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(3-吡啶基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸(化合物26)將48.0mg(1.20mmol，1.20ml)的氫氧化鈉(1.0M水溶液)加入45.0mg(0.110mmol)4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(3-吡啶基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物11)在3ml乙醇和2mlTHF的溶液中。將該溶液在50℃下加熱2小時，冷卻到室溫並用10％鹽酸酸化。用乙酸乙酯提取，然後經硫酸鈉乾燥，減壓除去溶劑，提供無色固體狀的目的化合物1HNMR(DMSO)δ8.60(1H，d，J＝4.6Hz)，8.55(1H，s)，7.90(2H，d，J＝8.3Hz)，7.76(1H，d，J＝7.5Hz)，7.60(2H，d，J＝8.3Hz)，7.51-7.45(3H，m)，6.94(1H，s)，6.14(1H，t，J＝4.5Hz)，2.37(2H，d，J＝4.5Hz)，1.31(6H，s).4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(2-甲基苯基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸(化合物27)將60.0mg(1.50mmol，1.50ml)的氫氧化鈉(1.0M水溶液)加入80.0mg(0.190mmol)4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(2-甲基苯基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物3)在3ml乙醇和2mlTHF的溶液中。將該溶液在50℃下加熱2小時，冷卻到室溫並用10％鹽酸酸化。用乙酸乙酯提取，然後經硫酸鈉乾燥，減壓除去溶劑，提供無色固體狀的目的化合物1HNMR(DMSO)δ7.89(2H，d，J＝8.4Hz)，7.57(2H，d，J＝8.4Hz)，7.46(2H，s)，7.29-7.14(4H，m)，6.59(1H，s)，5.90(1H，t，J＝4.7Hz)，2.39(2H，m)，2.60(3H，s)，1.39(3H，s)，1.29(3H，s).4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(3-羥基苯基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸(化合物28)將40.0mg(1.00mmol，1.00ml)的氫氧化鈉(1.0M水溶液)加入40.0mg(0.076mmol)4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(3-((2，2-二甲基乙基)-二甲基矽氧基)苯基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物H)在3ml乙醇和2mlTHF的溶液中。將該溶液在50℃下加熱2小時，冷卻到室溫並用10％鹽酸酸化。用乙酸乙酯提取，然後經硫酸鈉乾燥，減壓除去溶劑，提供無色固體狀的目的化合物1HNMR(d6-丙酮)δ7.90(2H，d，J＝8.3Hz)，7.49(2H，d，J＝8.4Hz)，7.35(2H，s)，7.15-7.07(2H，m)，6.77-6.69(3H，m)，5.92(1H，t，J＝4.7Hz)，2.25(2H，d，J＝4.7Hz)，1.23(6H，s).4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-羥基苯基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸(化合物29)將60.0mg(1.50mmol，1.50ml)的氫氧化鈉(1.0M水溶液)加入75.0mg(0.143mmol)4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-((2，2-二甲基乙基)-二甲基矽氧基)苯基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物I)在3ml乙醇和2mlTHF的溶液中。將該溶液在50℃下加熱2小時，冷卻到室溫並用10％鹽酸酸化。用乙酸乙酯提取，然後經硫酸鈉乾燥，減壓除去溶劑，提供無色固體狀的目的化合物1HNMR(d6-丙酮)δ8.01(2H，d，J＝8.3Hz)，7.59(2H，d，J＝8.4Hz)，7.45(2H，s)，7.20-7.17(3H，m)，6.92-6.89(2H，m)，5.97(1H，t，J＝4.7Hz)，2.35(2H，d，J＝4.7Hz)，1.34(6H，s).4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(5-甲基噻唑-2-基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸(化合物30)於室溫下，將氫氧化鈉水溶液(1ml，1M，1mmol)加入100mg(0.23mmol)4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(5-甲基噻唑-2-基)-2-萘基]乙炔基苯甲酸乙酯(化合物15)和4ml乙醇的溶液中。將該形成的溶液在50℃下加熱1小時並真空濃縮。使其殘留物懸浮在二氯甲烷和醚(5∶1)溶液中，用1M鹽酸水溶液酸化到pH為5。使其分層，並用鹽水洗滌其有機層，乾燥(硫酸鈉)，過濾並減壓除去溶劑，產生白色固體狀的目的化合物1HNMR(d6-DMSO)δ7.96(1H，d，J＝1.7Hz)，7.95(2H，d，J＝8.0Hz)，7.65(2H，d，J＝8.0Hz)，7.64(1H，s)，7.53(1H，dd，J＝1.7，8.0Hz)，7.46(1H，d，J＝8.0Hz)，6.59(1H，t，J＝4.5Hz)，2.50(3H，s)，239(2H，d，J＝4.5Hz)，1.27(6H，s).4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(2-噻唑基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸(化合物30a)於室溫下，攪拌33.9mg(0.08mmol)的4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(2-噻唑基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物15a)和8.5mg(0.20mmol)的LiOH-H2O在3mlTHF/水(3∶1，v/v)中的溶液過夜。通過加入飽和氯化銨水溶液抑制該反應，並用乙酸乙酯提取。用水和鹽水洗滌合併的有機層，經硫酸鈉乾燥，真空濃縮產生無色固體狀目的化合物PMR(d6-DMSO)δ1.29(6H，s)，2.42(2H，d，J＝4.6Hz)，6.68(1H，t，J＝4.6Hz)，7.51(2H，m)，7.62(2H，d，J＝8.2Hz)，7.77(1H，d，J＝3.3Hz)，7.93(2H，d，J＝8.2Hz)，7.98(1H，d，J＝3.3Hz).4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-甲基噻唑-2-基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸(化合物31)於室溫下，將氫氧化鈉水溶液(1ml，1M，1mmol)加入4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-甲基噻唑-2-基)-2-萘基]乙炔基苯甲酸乙酯(化合物16)(145.0mg，0.34mmol)和4ml乙醇的溶液中。將所形成的溶液在50℃下加熱1小時並真空濃縮。使其殘留物懸浮在二氯甲烷和醚(5∶1)溶液中，用1M鹽酸水溶液酸化到pH為5。使其分層，並用鹽水洗滌其有機層，乾燥(硫酸鈉)，過濾並減壓除去溶劑，產生白色固體狀的目的化合物1HNMR(d6-DMSO)δ7.94(2H，d，J＝8.1Hz)，7.87(1H，d，J＝1.6Hz)，7.63(2H，d，J＝8.3Hz)，7.50(1H，dd，J＝1.6，8.1Hz)，7.45(1H，d，J＝8.1Hz)，7.27(1H，s)，6.58(1H，t，J＝4.8Hz)，2.43(3H，s)，2.37(2H，d，J＝4.8Hz)，1.26(6H，s).4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸(化合物32)於室溫下，將氫氧化鈉水溶液(1ml，1M，1mmol)加入4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2-萘基]乙炔基苯甲酸乙酯(化合物17)(58.0mg，0.13mmol)和4ml乙醇的溶液中。將所形成的溶液在50℃下加熱1小時並真空濃縮。使其殘留物懸浮在二氯甲烷和醚(5∶1)溶液中，用1M鹽酸水溶液酸化到pH為5。使其分層，並用鹽水洗滌其有機層，乾燥(硫酸鈉)，過濾並減壓除去溶劑，產生白色固體狀的目的化合物1HNMR(d6-DMSO)δ7.94(2H，d，J＝8.4Hz)，7.86(1H，d，J＝1.6Hz)，7.61(2H，d，J＝8.3Hz)，7.50(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz)，7.45(1H，d，J＝8.0Hz)，6.51(1H，t，J＝4.9Hz)，2.37(3H，s)，2.36(2H，d，J＝4.6Hz)，2.32(3H，s)，1.26(6H，s).4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(5-甲基-2-噻吩基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物33)使用與製備4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8(4-甲基苯基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物1)相同的通用方法，使用在2.0mlTHF中的202.0mg(1.48mmol)氯化鋅、24mg(0.022mmol)四(三苯基磷)鈀(0)和5-甲基-2-噻吩鋰[通過加入58.6mg(0.36ml，0.915mmol)的正丁基鋰(在己烷中的2.5M溶液)到89.8mg(0.915mmol)的2-甲基噻吩在2.0mlTHF的冷溶液(-78℃)中製備]將170.0mg(0.366mmol)的4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(三氟甲基磺醯基)氧基-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物G)轉變成目的化合物(無色固體)1HNMR(CDCl3)δ8.00(2H，d，J＝8.3Hz)，7.59(1H，d，J＝1.7Hz)，7.55(2H，d，J＝8.2Hz)，7.43(1H，dd，J＝1.7，8.0Hz)，7.35(1H，d，J＝8.0Hz)，6.87(1H，d，J＝3.5Hz)，6.74(1H，d，J＝2.8Hz)，6.15(1H，t，J＝4.8Hz)，4.38(2H，q，J＝7.1Hz)，2.52(3H，s)，2.32(2H，d，J＝4.8Hz).1.40(3H，t，7.1Hz)，1.32(6H，s).4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(2-噻吩基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物33a)使用與製備4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-甲基苯基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物1)相同的通用方法，使用186.8mg(1.37mmol)氯化鋅、37.1mg(0.03mmol)四(三苯基磷)鈀(O)和2-噻吩鋰[通過加入65.9mg(0.69ml，1.03mmol)的正丁基鋰(在己烷中的1.5M溶液)到86.5mg(1.03mmol)的噻吩在1.0mlTHF的冷溶液(-78℃)中製備]將250.0mg(0.52mmol)的4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(三氟甲基磺醯基)氧基-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物G)轉變成目的化合物(無色固體)PMR(CDCl3)δ1.33(6H，s)，1.36(3H，t，J＝7.1Hz)，2.38(2H，d，J＝4.7Hz)，4.34(2H，q，J＝7.2Hz)，6.25(1H，t，J＝4.7Hz)，7.13(2H，m)，7.47(4H，m)，7.62(2H，d，J＝8.5Hz)，8.00(2H，d，J＝8.5Hz).4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(5-甲基-2-噻吩基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸(化合物34)於室溫下，將氫氧化鈉水溶液(1ml，1M，1mmol)加入4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(5-甲基-2-噻吩基)-2-萘基]乙炔基苯甲酸乙酯(化合物33)(35.0mg，0.082mmol)在2ml乙醇和1mlTHF的溶液中。將所形成的溶液在室溫下攪拌過夜，然後用10％鹽酸酸化。用乙酸乙酯提取，然後經硫酸鈉乾燥，減壓除去溶劑，提供無色固體狀的目的化合物1HNMR(d6-丙酮)δ8.03(2H，d，J＝8.6Hz)，7.63(2H，d，J＝8.6Hz)，7.54-7.48(3H，m)，6.89(1H，m)，6.18(1H，t，J＝4.7Hz)，2.49(3H，s)，2.35(2H，d，J＝4.7Hz)，1.32(6H，s).4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(2-噻吩基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸(化合物34a)使用與製備4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(2-噻唑基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸(化合物30a)相同的方法，使用在水中的17.8mg(0.42mmol)LiOH，將70.0mg(0.17mmol)的4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(2-噻吩基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物33a)轉變成目的化合物(無色固體)PMR(d6-DMSO)δ1.27(6H，s)，2.33(2H，d，J＝4.9Hz)，6.23(1H，t，J＝4.9Hz)，7.14(2H，m)，7.38-7.56(4H，m)，7.61(2H，d，J＝8.3Hz)，7.92(2H，d，J＝8.3Hz).5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-甲基苯基)-2-萘甲酸(化合物K)將3，4-二氫-1-(4-甲基苯基)-4，4-二甲基-7-溴萘(化合物D)(250.0mg，0.764mmol)在2.0mlTHF中的溶液冷卻到-78℃，並緩慢加入1.0ml的叔丁基鋰(1.68mmol，1.7M戊烷溶液)。於-78℃攪拌1小時後，將氣體二氧化碳(通過乾冰的蒸發而產生，經過乾燥管)鼓泡通入反應物中達1小時。然後，使該反應液溫熱到室溫，通過加入10％鹽酸抑制反應。用乙酸乙酯提取，然後用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌合併的有機層，經硫酸鎂乾燥。減壓除去溶劑，並用己烷洗滌該固體提供無色固體目的化合物1HNMR(CDCl3)δ7.94(1H，dd，J＝1.8，8.1Hz)，7.76(1H，d，J＝1.8Hz)，7.45(1H，d，J＝8.1Hz)，7.24(4H，m)，6.01(H，t，J＝4.7Hz)，2.40(3H，s)，2.36(2H，d，J＝4.7Hz)，1.35(6H，s).4-[[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-甲基苯基)-2-萘基)羰基]氨基]苯甲酸乙酯(化合物35)於室溫下，將170.0mg(0.58mmol)的5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-甲基苯基)-2-萘甲酸(化合物K)、115.0mg(0.70mmol)的4-氨基苯甲酸乙酯、145.0mg(0.76mmol)的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和92.4mg(0.76mmol)的4-二甲氨基吡啶在6.0mlDMF中的溶液攪拌過夜。加入乙酸乙酯，並用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌所形成的溶液，然後經硫酸鎂乾燥。減壓除去溶劑後，通過柱層析(10-15％乙酸乙酯/己烷)分離無色固體狀的產物1HNMR(CDCl3)δ8.02(2H，d，J＝8.7Hz)，7.72(2H，m)，7.65(2H，d，J＝8.7Hz)，7.52(1H，d，J＝1.8Hz)，7.48(1H，d，J＝8.0Hz)，7.25(4H，m)，6.15(1H，t，J＝4.9Hz)，4.36(2H，q，J＝7.1Hz)，2.40(3H，s)，2.38(2H，d，J＝4.9Hz)，1.39(3H，t，J＝7.1Hz)，1.37(6H，s).4-[[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-甲基苯基)-2-萘基)羰基]氨基]苯甲酸(化合物36)將240.1mg氫氧化鈉(6.00mmol，3.0ml2M的水溶液)加入26.5mg(0.06mmol)的4-[[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-甲基苯基)-2-萘基)羰基]氨基]苯甲酸乙酯(化合物35)在3.0ml乙醇和4.0mlTHF中的溶液中。於室溫下攪拌72小時後，通過加入10％鹽酸抑制該反應。用乙酸乙酯提取，經硫酸鎂乾燥有機層，在減壓除去溶劑後提供固體。經乙腈結晶提供無色固體狀的目的化合物1HNMR(d6-DMS0)δ10.4(1H，s)，7.91-7.81(5H，m)，7.54(1H，d，J＝8.1Hz)，7.45(1H，d，J＝1.7Hz)，7.23(4H，s)，6.04(1H，t，J＝4.7Hz)，2.35(5H，s)，1.33(6H，s).4-[[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-甲基苯基)-2-萘基)羰基]氧基]苯甲酸乙酯(化合物37)於室溫下，將25.0mg(0.086mmol)的5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-甲基苯基)-2-萘甲酸(化合物K)、17.5mg(0.103mmol)的4-羥基苯甲酸乙酯、21.4mg(0.112mmol)的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和12.6mg(0.103mmol)的4-二甲氨基吡啶在2.0mlDMF中的溶液攪拌過夜。加入乙酸乙酯，並在用硫酸鎂乾燥以前，用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌所形成的溶液。減壓除去溶劑後，通過柱層析(10％乙酸乙酯/己烷)分離淡黃色固體狀的產物1HNMR(CDCl3)δ8.08(2H，d，J＝8.1Hz)，8.05(1H，dd，J＝1.8，8.1Hz)，7.89(1H，d，J＝1.8Hz)，7.50(2H，d，J＝8.1Hz)，7.22(5H，m)，6.05(1H，t，J＝4.7Hz)，4.37(2H，q，J＝7.1Hz)，2.39(2H，d，J＝4.7Hz)，2.38(3H.s)，1.39(3H，t，J＝7.1Hz)，1.37(6H，s).4-[[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-甲基苯基)-2-萘基)羰基]氫基]苯甲酸2-三甲矽基乙酯(化合物38)於室溫下，將93.5mg(0.320mmol)的5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-甲基苯基)-2-萘甲酸(化合物K)、76.0mg(0.319mmol)的4-羥基苯甲酸2-三甲矽基乙酯、80.0mg(0.417mmol)的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和51.0mg(0.417mmol)的4-二甲氨基吡啶在4.0mlDMF中的溶液攪拌過夜。加入乙酸乙酯，並在用硫酸鎂乾燥以前，用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌所形成的溶液。減壓除去溶劑後，通過柱層析(5％乙酸乙酯/己烷)分離無色固體狀的產物1HNMR(CDCl3)δ8.08(2H，d，J＝8.8Hz)，8.05(1H，dd，J＝1.8，8.1Hz)，7.50(1H，d，J＝8.1Hz)，7.26-7.18(6H，m)，6.05(1H，t，J＝4,7Hz)，4.42(2H，t，J＝8.4Hz)，2.40(2H，d，J＝4.7Hz)，2.39(3H，s)，1.38(6H，s)，0.09(9H，s).4-[[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-甲基苯基)-2-萘基)羰基]氧基]苯甲酸(化合物39)於室溫下，將110.0mg(0.213mmol)的4-[[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-甲基苯基)-2-萘基)羰基]氧基]苯甲酸2-三甲矽基乙酯(化合物38)和167.3mg氟化四丁基銨(0.640mmol，0.64ml在THF中的1M溶液)在2.0mlTHF中的溶液攪拌22小時。加入乙酸乙酯，用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌所形成的溶液，然後經硫酸鎂乾燥。減壓除去溶劑並用乙酸乙酯和乙腈洗滌殘留固體提供無色固體狀的目的化合物1HNMR(d6-丙酮)δ8.10(2H，d，J＝8.8Hz)，8.06(1H，dd，J＝2.0，8.1Hz)，7.82(1H，d，J＝1.9Hz)，7.64(1H，d，J＝8.1Hz)，7.35(2H，d，J＝8.6Hz)，7.25(4H，m)，6.08(1H，t，J＝4.7Hz)，2.42(2H，d，J＝4.7Hz)，2.35(3H，s)，1.39(6H，s).2-氟-4-[[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-甲基苯基)-2-萘基)羰基]氨基]苯甲酸乙酯(化合物40)將115.0mg(0.41mmol)的5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-甲基苯基)-2-萘甲酸(化合物K)、89.0mg(0.49mmol)的2-氟-4-氨基苯甲酸乙酯、102.0mg(0.53mmol)的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和65.0mg(0.53mmol)的4-二甲氨基吡啶在5.0mlDMF中的溶液於50℃下攪拌1小時，然後於室溫下攪拌過夜。加入乙酸乙酯，並在用硫酸鎂乾燥以前，用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌所形成的溶液。減壓除去溶劑後，通過柱層析(20％乙酸乙酯/己烷)分離無色固體狀的產物1HNMR(CDCl3)δ7.96(1H，s)，7.89(1H，t，J＝8.4Hz)，7.70(2H，m)，7.52(1H，d，J＝1.9Hz)，7.45(1H，d，J＝8.1Hz)，7.23(5H，m)，6.04(1H，t，J＝4.8Hz)，4.36(2H，q，J＝7.1Hz)2.38(3H，s)，2.35(2H，d，J＝4.8Hz)，1.39(3H，t，J＝7.1Hz)，1.36(6H，s).2-氟-4-[[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-甲基苯基)-2-萘基)羰基]氨基]苯甲酸(化合物41)將40.0mg氫氧化鈉(1.00mmol，1.0ml1M的水溶液)加入41.6mg(0.091mmol)的2-氟-4-[[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-甲基苯基)-2-萘基)羰基]氨基]苯甲酸乙酯(化合物40)在2.0ml乙醇和2.0mlTHF中的溶液中。於室溫下攪拌過夜後，通過加入10％鹽酸抑制該反應。用乙酸乙酯提取，經硫酸鎂乾燥有機層，在減壓除去溶劑後提供固體。經乙腈結晶提供淡黃色固體狀的目的化合物1HNMR(d6丙酮)δ9.84(1H，s)，7.94-7.83(3H，m)，7.64(1H，dd，J＝2.0Hz)，7.53(2H，d，J＝8.1Hz)，7.23(4H，s)，6.04(1H，t，J＝4.7Hz)，2.38(2H，d，J＝4.7Hz)，2.36(3H，s)，1.35(6H，s).4-[[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-甲基苯基)-2-萘基)硫代羰基]氨基]苯甲酸乙酯(化合物42)將110.0mg(0.25mmol)的4-[[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-甲基苯基)-2-萘基)羰基]氨基]苯甲酸乙酯(化合物35)和121.0mg(0.30mmol)的[2，4-雙(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫代-2，4-diphosphetane-2，4-二硫醚](Lawesson’s試劑)在12.0ml苯中的溶液回流過夜。在冷卻到室溫後，將所述混合物過濾並減壓濃縮其濾液。經柱層析(10-25％乙酸乙酯/己烷)分離黃色固體狀的目的化合物1HNMR(CDCl3)δ8.92(1H，s)，8.06(2H，t，J＝8.5Hz)，7.88-7.70(3H，m)，7.42(2H，d，J＝8.1Hz)，7.18(4H，m)，6.03(1H，t，J＝4.7Hz)，4.37(2H，q，J＝7.1Hz)，2.38(3H，s)，2,36(2H，d，J＝4.7Hz)，1.56(3H，t，J＝7.1Hz)，1.35(6H，s).4-[[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-甲基苯基)-2-萘基)硫代羰基]氨基]苯甲酸(化合物43)將60.0mg氫氧化鈉(1.50mmol，1.5ml1M的水溶液)加入84.0mg(0.184mmol)的4-[[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-甲基苯基)-2-萘基)硫代羰基]氨基]苯甲酸乙酯(化合物42)在2.0ml乙醇和2.0mlTHF中的溶液中。於室溫下攪拌過夜後，通過加入10％鹽酸抑制該反應。用乙酸乙酯提取，經硫酸鎂乾燥有機層，在減壓除去溶劑後提供固體。經乙腈結晶提供黃色固體狀的目的化合物1HNMR(d6-丙酮)δ10.96(1H，s)，8.05(4H，m)，7.72(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，7.54(1H，s)，7.46(1H，d，J＝8.1Hz)，7.20(4H，m)，6.04(1H，t，J＝4.7Hz)，2.38(2H，d，J＝4.7Hz)，2.33(3H，s)，1.35(6H，s).2-乙醯基-6-溴代萘(化合物L)將21.0g(267mmol)乙醯氯加入44.0g(0.212mol)2-溴代萘和34.0g(0.255mol)的三氯化鋁在400ml硝基苯的冷的(10℃)混合物中。將該機械攪拌下的反應混合物溫熱到室溫，在40℃下加熱18小時。在冰浴中冷卻到0℃後，通過加入12M鹽酸(70ml))抑制反應。使其分層，並用水和稀的碳酸氫鈉水溶液洗滌其有機相。Kugelrohr蒸餾，然後經10％乙酸乙酯-己烷重結晶產生23g黃褐色固體狀的目的化合物1HNMR(CDCl3)δ8.44(1H，brs)，8.04-8.10(2H，m)，7.85(1H，d，J＝8.5Hz)，7.82(1H，d，J＝8.8Hz)，7.64(1H，d，J＝8.8Hz)，2.73(3H，s).6-溴-2-萘甲酸(化合物M)將4g(16.06mmol)2-乙醯基-6-溴代萘(化合物L)在50ml1，4-二氧六環中的溶液加入次氯酸鈉(62ml，5.25％的水溶液(w/w)，3.6g，48.18mmol)和氫氧化鈉(6.4g，160.6mmol)在50ml水的溶液中。將該黃色溶液在油浴中於70℃下加熱2小時，冷卻到室溫，用乙醚(2×50ml)提取。用亞硫酸氫鈉溶液稀釋其水層(直到碘化鉀指示液保持無色為止)，然後用1N硫酸酸化(pH＜2)產生白色沉澱。用乙醚提取該混合物，並用飽和氯化鈉水溶液洗滌合併的有機相，乾燥(硫酸鎂)和濃縮產生3.54g(88％)固體狀的目的化合物1HNMR(DMSO-d6)δ8.63(1H，brs)，8.32(1H，d，J＝2.0Hz)，8.10(1H，d，J＝8.8Hz)，8.00-8.05(2H，m)，7.74(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz).6-溴-2-萘甲酸乙酯(化合物N)18M硫酸(2ml)加入3.1g(12.43mmol)的6-溴-2-萘甲酸(化合物M)在乙醇(30ml，23.55g，511.0mmol)的溶液中。將該溶液回流30分鐘，冷卻到室溫，在戊烷(100ml)和水(100ml)之間分配該反應混合物。用戊烷(100ml)提取其水相，用飽和氯化鈉水溶液(100ml)洗滌合併的有機層，乾燥(硫酸鎂)並濃縮產生灰白色的固體。經快速層析純化(矽膠，10％乙酸乙酯∶己烷)提供白色固體狀的目的化合物1HNMR(CDCl3)δ8.58(1H，brs)，8.10(1H，dd，J＝1.7，9Hz)，8.06(1H，d，J＝2Hz)，7.83(1H，d，J＝9Hz)，7.80(1H，d，J＝9Hz)，7.62(1H，dd，J＝2,9Hz).(E)-4-[2-(5，6，7，8-四氫-5，5-二甲基-8-氧代-2-萘基)乙烯基]-苯甲酸乙酯(化合物O)將124.0mg(0.40mmol)的三(2-甲基苯基)磷，然後44.0mg(0.20mmol)的乙酸鈀(II)加入520.0mg(2.00mmol)的3，4-二氫-4，4-二甲基-7-溴-1(2H)-萘酮(化合物B)和510.0mg(2.90mmol)的4-乙烯基苯甲酸乙酯在4.0ml三乙胺(通入氫氣25分鐘脫氣)的溶液中。將所形成的溶液於95℃加熱2.5小時，冷卻到室溫，減壓濃縮。經柱層析純化(10％乙酸乙酯/己烷)提供無色固體狀的目的化合物1HNMR(CDCl3)δ8.19(1H，d，J＝2.0Hz)，8.03(2H，d，J＝8.4Hz)，7.69(1H，dd，J＝2.0，8.2Hz)，7.57(2H，d，J＝8.4Hz)，7.45(1H，d，J＝8.2Hz)，7.20(2H，s)，4.39(2H，q，J＝7.1Hz)，2.76(2H，t，J＝6.5Hz)，2.04(2H，t，J＝6.5Hz)，1.41(3H，t，J＝7.1Hz，and6H，s).(E)-4-[2-(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(三氟甲基磺醯基)氧基-2-萘基)乙炔基]-苯甲酸乙酯(化合物P)將700.0mg(2.00mmol)的(E)-4-[2-(5，6，7，8-四氫-5，5-二甲基-8-氧代-2-萘基)乙烯基]-苯甲酸乙酯(化合物O)在25.0mlTHF中的溶液加入440.0mg(2.40mmol)的雙(三甲基矽基)氨化鈉在10.0mlTHF的冷的(-78℃)溶液中。於-78℃攪拌1.5小時後，一次性加入960.0mg(2.40mmol)的2[N，N-雙(三氟甲基磺醯基)氨基]-5-氯吡啶。30分鐘後，將該溶液溫熱到0℃並攪拌3小時。通過加入飽和氯化銨水溶液抑制該反應，用乙酸乙酯提取。用5％氫氧化鈉水溶液洗滌合併的提取物，乾燥(硫酸鈉)，減壓除去溶劑。經柱層析(7％乙酸乙酯/己烷)分離無色固體狀的目的化合物1HNMR(CDCl3)δ8.04(1H，d，J＝8.4Hz)，7.57(2H，d，J＝8.4Hz)，7.52(1H，s)，7.49(1H，d，J＝8.0Hz)，7.33(1H，d，J＝8.0Hz)，7.20(1H，d，J＝16.4Hz)，7.10(1H，d，J＝16.4Hz)，6.00(1H，t，J＝4.9Hz)，4.39(2H，q，J＝7.1Hz)，2.43(2H，d，J＝4.9Hz)，1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，1.32(6H，s).(E)-4-[2-(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-甲基苯基)-2-萘基)乙烯基]-苯甲酸乙酯(化合物44)於-78℃，通過將130.7mg的叔丁基鋰(2.04mmol，1.20ml1.7M的戊烷溶液)加入374.5mg(2.20mmol)的4-溴甲苯在2.5mlTHF的溶液中製備4-甲苯鋰溶液。30分鐘後，加入313.4mg(2.30mmol)氯化鋅在2.0mlTHF中的溶液。將所形成的溶液溫熱到室溫，攪拌1.25小時，然後經套管加到285.0mg(0.590mmol)的(E)-4-[2-(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(三氟甲基磺醯基)氧基-2-萘基)乙烯基]-苯甲酸乙酯(化合物P)和29.0mg(0.025mmol)的四(三苯基磷)鈀(O)在2.0mlTHF的溶液中。於室溫下，攪拌所形成的溶液1小時，然後於55℃攪拌2小時。冷卻到室溫後，通過加入飽和氯化銨水溶液抑制該反應。用乙酸乙酯提取該混合物，並用5％氫氧化鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌合併的提取物，在減壓濃縮以前經硫酸鈉乾燥。經柱層析(10％乙酸乙酯/己烷)分離無色固體狀目的化合物1HNMR(CDCl3)δ7.96(2H，d，J＝8.1Hz)，7.47(2H，d，J＝8.1Hz)，7.43-7.16(7H，m)，7.07(1H，d，J＝16.3Hz)，6.93(1H，d，J＝16.3Hz)，5.97(1H，t，J＝4.7Hz)，4.39(2H，q，J＝7.0Hz)，2.41(3H，s)，2.33(1H，d，J＝4.7Hz)，1.38(3H，t，J＝7.0Hz)，1.33(6H，s).(E)-4-[2-(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-甲基苯基)-2-萘基)乙烯基]-苯甲酸(化合物45)將30.0mg的氫氧化鋰(0.909mmol，1.0ml1.1M溶液)和1.0ml甲醇加入65.0mg(0.190mmol)的(E)-4-[2-(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-甲基苯基)-2-萘基)乙烯基]-苯甲酸乙酯(化合物44)在4.0mlTHF的溶液中。將該溶液於55℃下加熱3小時，冷卻到室溫，並減壓濃縮。將其殘留物溶於水中並用己烷提取。用10％鹽酸酸化其水層到pH1，並用乙醚提取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌合併的有機層，用乙酸乙酯稀釋，產生澄清的溶液，並經硫酸鈉乾燥。減壓除去溶劑產生無色固體狀的目的化合物1HNMR(d6-DMSO)δ7.86(2H，d，J＝8.4Hz)，7.66(2H，d，J＝8.4Hz)，7.58(1H，dd，J＝1.7，8.1Hz)，7.41(1H，d，J＝8.1Hz)，7.28(1H，d，J＝16.5Hz)，7.23(4H，s)，7.08(1H，d，J＝1.7Hz)，7.07(1H，d，J＝16.5Hz)，5.97(1H，t，J＝4.6Hz)，2.35(3H，s)，2.31(1H，d，J＝4.6Hz)，1.29(6H，s).4-[2-(1，1-二甲基-3-(4-甲基苯基)-5-茚基)乙炔基]-苯甲酸乙酯(化合物47)將32.0mg(0.187mmol)的4-溴甲苯在1.0mlTHF中的溶液冷卻到-78℃並緩慢地加入24.0mg叔丁基鋰(0.375mmol，0.22ml在戊烷中的1.7M溶液)。將該黃色溶液攪拌30分鐘，同時加入29.8mg(0.219mmol)的氯化鋅的1mlTHF溶液。將所形成的溶液溫熱到室溫，30分鐘後加到含有在1mlTHF中的29.0mg(0.062mmol)4-[2-(1，1-二甲基-3-(三氟甲基磺醯基)氧基-5-茚基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物FF)和2.9mg(0.003mmol)的四(三苯基磷)鈀(O)的第二個燒瓶中。將所形成的溶液在50℃下加熱1小時，然後於室溫下攪拌4小時。通過加入飽和氫化銨水溶液抑制該反應，然後用乙醚提取。用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌合併的有機層，在減壓濃縮以前經硫酸鎂乾燥。經柱層析(10％乙醚/己烷)分離無色油狀目的化合物1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.03(2H，d，J＝8.5Hz)，7.66(1H，s)，7.58(2H，d，J＝8.5Hz)，7.50(2H，d，J＝8.0Hz)，7.46(1H，d，J＝7.9Hz)，7.38(1H，d，J＝7.7Hz)，7.28(2H，d，J＝9Hz)，6.43(1H，s)，4.40(2H，q，J＝7.2Hz)，2.43(3H，s)，141(3H，t；+6H，s).4-[2-(1，1-二甲基-3-(4-甲基苯基)-5-茚基)乙炔基]-苯甲酸(化合物48)將5.2mg(0.12mmol)LiOH.H2O加入10.0mg(0.025mmol)的4-[2-(1，1-二甲基-3-(4-甲基苯基)-5-茚基)乙炔基]-苯甲酸乙酯(化合物47)在0.5mlTHF/H2O(3∶1v/v)的溶液中。在室溫下攪拌48小時後，用己烷提取該溶液並用飽和氯化銨水溶液酸化其水層。加入固體氯化鈉並用乙酸乙酯提取所形成的混合物。乾燥(硫酸鈉)合併的有機層並減壓濃縮產生無色固體狀的目的化合物1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ7.95(2H，d，J＝8.3Hz)，7.65(2H，d，J＝8.3Hz)，7.57(2H，m)，7.49(3H，m)，7.30(2H，d，J＝7.9Hz)，6.61(1H，s)，2.36(3H，s)，1.36(6H，s).3-(4-溴代苯硫基氧基)丙酸將6.79g(35.7mmol)4-溴代苯硫酚加入1.44g(35.7mmol)氫氧化鈉在20.0ml脫氣水(通入氬氣)的溶液中。將所形成的混合物於室溫下攪拌30分鐘。將2.26g(16.3mmol)的碳酸鉀和15ml脫氣的水加入第二個燒瓶中。將5.00g(32.7mmol)的3-溴代丙酸(分批)加入該溶液中。將所形成的羧酸鉀溶液加入所述硫醇鈉溶液中，於室溫下攪拌所形成的混合物48小時。將該混合物過濾，並用苯提取其濾液，棄去合併的有機層。用10％鹽酸酸化含水層並用乙酸乙酯提取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌該合併的有機層，經硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。經乙醚-己烷重結晶所形成的固體產生灰白色結晶狀的目的化合物1HNMR(CDCl3)δ7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.25(2H，d，J＝8.4Hz)，3.15(2H，t，J＝7.3Hz)，2.68(2H，t，J＝7.3Hz).2，3-二氫-6-溴-(4H)-1-苯並噻喃-4-酮將3.63g(13.9mmol)的3-(4-溴代苯硫氧基)丙酸在60ml甲磺酸中的溶液於75℃下加熱1.5小時。冷卻到室溫後，用水稀釋該溶液並用乙酸乙酯提取。用2N氫氧化鈉水溶液、水和飽和氯化鈉水溶液洗滌合併的有機層，然後經硫酸鎂乾燥。減壓除去溶劑後提供黃色固體，從中經柱層析(3％乙酸乙酯-己烷)分離淡黃色固體狀的產物1HNMR(CDCl3)δ8.22(1H，d，J＝2.1Hz)，7.481H，dd，J＝2.1，8.3Hz)，7.17(1H，d，J＝8.5Hz)，3.24(2H，t，J＝6.4Hz)，2.98(2H，t，J＝6.7Hz).2，3-二氫-6-(2-三甲基甲矽烷基乙炔基)-(4H)-1-苯並噻喃-4-酮將1.00g(4.11mmol)的2，3-二氫-6-溴-(4H)-1-苯並噻喃-4-酮和78.3mg(0.41mmol)的CuI在15.0mlTHF和6.0mlEt2NH中的溶液通入氬氣5分鐘。將2.0ml(1.39g，14.2mmol)的(三甲基甲矽烷基)乙炔，然後288.5mg(0.41mmol)的氯化雙(三苯基磷)鈀(II)加入該溶液中。於室溫下，攪拌所形成的黑暗色溶液3天，然後經硅藻土墊過濾，用乙酸乙酯洗滌。在經硫酸鎂乾燥以前用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌該濾液。經柱層析(4％乙酸乙酯-己烷)分離橙色油狀物的目的化合物1HNMR(CDCl3)δ8.13(1H，d，J＝1.9Hz)，7.36(1H，dd，J＝2.1，8.2Hz)，7.14(1H，d，J＝8.2Hz)，3.19(2H，d，J＝6.3Hz)，2.91(2H，d，J＝6.3Hz)，0.21(9H，s).2，3-二氫-6-乙炔基-(4H)-1-苯並噻喃-4-酮於室溫下，攪拌含有600.0mg(2.25mmoL)的2，3-二氫-6-(2-三甲基甲矽烷基乙炔基)-(4H)-1-苯並噻喃-4-酮和100.0mg(0.72mmol)碳酸鉀在15ml甲醇中的溶液20小時。用水稀釋該溶液並用乙醚提取。在經硫酸鎂乾燥以前用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌合併的有機層。減壓除去溶劑提供橙色固體狀的目的化合物1HNMR(CDCL3)δ8.17(1H，d，J＝1.8Hz)，7.40(1H，dd，J＝1.8，8.2Hz)，7.19(1H，d，J＝8.2Hz)，3.22(2H，t，J＝6.3Hz)，3.08(1H，s)2.94(2H，t，J＝6.3Hz).4-[2-(6-(2，3-二氫-(4H)-1-苯並噻喃-4-酮基))乙炔基]苯甲酸乙酯將氬氣通入405.0mg(2.15mmol)2，3-二氫-6-乙炔基-(4H)-1-苯並噻喃-4-酮和594.0mg(2.15mmol)的4-碘代苯甲酸乙酯在15ml三乙胺和3mlTHF中的溶液達15分鐘。將503.0mg(0.72mmol)的氯化雙(三苯基磷)鈀(II)和137.0mg(0.72mmol)的CuI加入該溶液中。於室溫下攪拌該溶液20小時，然後經硅藻土墊過濾，用乙酸乙酯洗滌。減壓除去溶劑提供棕色固體。柱層析純化(3％乙酸乙酯∶己烷)提供橙色固體狀的目的化合物1HNMR(d6-丙酮)δ8.15(1H，d，J＝2.0Hz)，8.02(2H，d，J＝8.5Hz)，7.69(2H，d，J＝8.5Hz)，7.61(1H，dd，J＝2.1，8.3Hz)，7.40(1H，d，J＝8.2Hz)，4.35(2H，q，J＝7.1Hz)，3.40(2H，t，J＝6.3Hz)，2.96(2H，t，J＝6.3Hz)，1.37(3H，t，J＝7.1Hz).4-[2-(6-(4-(三氟甲基磺醯基)氧基-(2H)-1-苯並噻喃基))乙炔基]苯甲酸乙酯將370.0mg(1.10mmol)的4-[2-(6-(2，3-二氫-(4H)-1-苯並噻喃-4-酮基))乙炔基]苯甲酸乙酯在4.0mlTHF中的溶液加入冷卻到-78℃的221.9mg(1.21mmol)的雙(三甲基甲矽烷基)氨化鈉在3.0mlTHF中的溶液中。30分鐘後，緩慢加入2-[N，N-雙(三氟甲基磺醯基)氨基]-5-氯吡啶在4.0mlTHF的溶液中。將該反應物緩慢地溫熱到室溫，5小時後通過加入飽和氯化銨水溶液抑制反應。用乙酸乙酯提取該混合物，並在用硫酸鎂乾燥以前，用5％氫氧化鈉水溶液、水和飽和氯化鈉水溶液洗滌合併的有機層。減壓除去溶劑，然後經柱層析(4％乙酸乙酯-己烷)提供淡黃色固體狀的目的化合物1HNMR(d6-丙酮)δ8.12(2H，d，J＝8.5Hz)，7.66(2H，d，J＝8.5Hz)，7.56(1H，d，J＝1.7Hz)，7.49(1H，dd，J＝1.7，8,1Hz)，7.40(1H，d，J＝8.1Hz)，6.33(1H，t，J＝5.7Hz)，4.35(2H，q，J＝7.1Hz)，3.82(2H，d，J＝5.7Hz)，1.37(3H，t，J＝7.1Hz).4-[2-(6-(4-(4-甲基苯基)-(2H)-1-苯並噻喃基))乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物49)於-78℃下，將88.4mg(1.38mmol，0.81ml的1.7M戊烷溶液)的叔丁基鋰加入120.8mg(0.70mmol)的4-溴甲苯在2.0mlTHF的溶液中。30分鐘後，加入131.6mg(0.97mmol)的氯化鋅在2.0mlTHF中的溶液，使形成的淡黃色溶液溫熱到室溫。攪拌40分鐘，然後將該溶液加入含有129.2mg(0.28mmol)的4-[2-(6-(4-(三氟甲基磺醯基)氧基-(2H)-1-苯並噻喃基))乙炔基]苯甲酸乙酯、14.0mg(0.012mmol)的四(三苯基磷)鈀(O)和2.0mlTHF的第二個燒瓶中。將所形成的溶液於50℃下加熱5小時，冷卻到室溫，通過加入飽和的氯化銨溶液抑制該反應。用乙酸乙酯提取該混合物，用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌合併的有機層，然後乾燥(硫酸鎂)並濃縮成為橙色油狀物。經柱層析(3-5％乙酸乙酯-己烷)分離無色固體狀的目的化合物1HNMR(d6丙酮)δ7.98(2H，d，J＝8.3Hz)，7.58(2H，d，J＝8.2Hz)，7.44-7.38(2H，m)，7.26-7.15(5H，m)，6.14(1H，t，J＝5.8Hz)，4.34(2H，q，J＝7.1Hz)，3.53(2H，d，J＝5.8Hz)，2.37(2H，s)，1.35(3H，t，J＝7.1Hz).4-[2-(6-(4-(4-甲基苯基)-(2H)-1-苯並噻喃基))乙炔基]苯甲酸(化合物50)將160.0mg(4.00mmol，2.0ml2M的水溶液)加入29.0mg(0,07mmol)的4-[2-(6-(4-(4-甲基苯基)-(2H)-1-苯並噻喃基))乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物49)在2.0mlTHF和2.0ml乙醇的溶液中。將所形成的溶液在35℃下攪拌2小時，然後冷卻到室溫並再攪拌2小時。通過加入10％鹽酸水溶液抑制該反應並用乙酸乙酯提取。用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌合併的有機層，經硫酸鈉乾燥。減壓除去溶劑，提供固體，用乙腈洗滌，高真空乾燥產生淡黃色固體狀的目的化合物1HNMR(d6-DMSO)δ7.90(2H，d，J＝8.4Hz)，7.59(2H，d，J＝8.4Hz)，7.40(4H，m)，7.25-7.13(4H，m)，7.02(1H，d，J＝1.7Hz)，6.11(1H，t，J＝5.7Hz)，3.54(2H，d，J＝5.7Hz)，2.34(3H，s).3，4-二氫-4，4-二甲基-7-乙醯基-1(2H)-萘酮(化合物R)；3，4-二氫-4，4-二甲基-6-乙醯基-1(2H)-萘酮(化合物S)用20分鐘將在二氯甲烷(20ml)中的乙醯氯(15g，192mmol)和1，2，3，4-四氫-1，1-二甲基萘(24.4g，152mmol)加入三氯化鋁(26.3g，199.0mmol)在二氨甲烷(55ml)中的冷卻(0℃)混合物中。將該反應混合物溫熱到室溫並攪拌4小時。將冰(200g)加入所述反應燒瓶中，用醚(400ml)稀釋該混合物。使其分層，用硫酸鎂乾燥以前，用10％鹽酸(50ml)、水(50ml)、10％碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液(50ml)洗滌有機相。蒸餾除去溶劑提供溶於苯(50ml)中的黃色油狀物。在氬氣下，用20分鐘分小批量將三氧化鉻(50g，503mmol)加入乙酸(240ml)和乙酸酐(120ml)的冷(0℃)溶液中。於0℃下攪拌該混合物30分鐘，用苯(120ml)稀釋。在攪拌下，用20分鐘，通過加料漏鬥加入以上製備的苯溶液。8小時後，通過於0℃下仔細加入異丙醇(50ml)，然後水(100ml)抑制該反應。15分鐘後，用醚(1100ml)和水(200ml)稀釋該反應混合物，然後用固體碳酸氫鈉(200g)中和。用水(100ml)和飽和氯化鈉水溶液(2×100ml)洗滌該醚層，經硫酸鎂乾燥。減壓除去溶劑提供異構體二酮的混合物，經層析(5％乙酸乙酯/己烷)可將其分離。(化合物R)1HNMR(CDCl3)δ8.55(1H，d，J＝2.0Hz)，8.13(1H，dd，J＝2.0，8.3Hz)，7.53(1H，d，J＝8.3Hz)，2.77(2H，t，J＝6.6Hz)，2.62(3H，s)，2.05(2H，t，J＝6.6Hz)，1.41(6H，s).(化合物S)1HNMR(CDCl3)δ8.10(1H，d，J＝8.1Hz)，8.02(1H，d，J＝1.6Hz)，7.82(1H，dd，J＝1.6，8.1Hz)，2.77(2H，t，J＝7.1Hz)，2.64(3H，s)，2.05(2H，t，J＝7.1Hz)，1.44(6H，s).3，4-二氫-4，4-二甲基-7-(2-(2-甲基-1，3-二氧戊環基))-1(2H)-萘酮(化合物T)使用Dean-Stark儀將3，4-二氫-4，4-二甲基-7-乙醯基-1(2H)-萘酮(化合物R)(140.0mg，0.60mmol)、乙二醇(55.0mg，0.90mmol)、對-甲苯磺酸一水合物(4mg)和苯(25ml)混合物回流12小時。通過加入10％碳酸氫鈉水溶液抑制該反應，用醚(2×75ml)提取。用水(5ml)和飽和氯化鈉水溶液(5ml)洗滌合併的有機層，經硫酸鎂乾燥。減壓除去溶劑提供油狀目的化合物1HNMR(CDCl3)δ8.13(1H，d，J＝2.0Hz)，7.64(1H，dd，J＝2.0，8.2Hz)，7.40(1H，d，J＝8.2Hz)，3.97-4.10(2H，m)，3.70-3.83(2H，m)，2.73(2H，t，J＝6.5Hz)，2.01(2H，t，J＝6.5Hz)，1.64(3H，s)，1.39(6H，s)，1，2，3，4-四氫-1-羥基-1-(4-甲基苯基)-4，4-二甲基-7-(2-(2-甲基-1，3-二氧戊環基))萘(化合物U)將3，4-二氫-4，4-二甲基-7-(2-(2-甲基-1，3-二氧戊環基))-1(2H)-萘酮(化合物T)(135.0mg，0.52mmol)在5mlTHF中的溶液加入195.4mg(1.00mmol)的對-甲苯甲醯溴化鎂(1.0ml，1M醚溶液)在2mlTHF的溶液中。使該溶液回流16小時，冷卻到室溫，並用醚(50ml)稀釋。用水(5ml)和飽和氯化銨水溶液(5ml)洗滌該溶液，經硫酸鎂乾燥。減壓除去溶劑，柱層析(5％乙酸乙酯/己烷)提供固體狀目的化合物1HNMR(CDCl3)δ7.37(2H，d)，7.21(1H，s)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz)，7.08(2H，d，J＝8.5Hz)，3.88-3.99(2H，m)，3.58-3.75(2H，m)，2.34(3H，s)，2.12-2.30(2H，m)，1.79-1.90(1H，m)，1.57(3H，s)，1.48-1.58(1H，m)，1.38(3H，s)，1.31(3H，s).3，4-二氫-1-(4-甲基苯基)-4，4-二甲基-7-乙醯基萘(化合物V)將130.0mg(0.38mmol)的1，2，3，4-四氫-1-羥基-1-(4-甲基苯基)-4，4-二甲基-7-(2-(2-甲基-1，3-二氧戊環基))萘(化合物U)、對-甲苯磺酸一水合物(4mg)和苯(5ml)的混合物回流16小時。在冷卻到室溫後，用醚(100ml)稀釋該反應混合物並用10％碳酸氫鈉水溶液、水和飽和氯化鈉溶液洗滌。經硫酸鎂乾燥其有機層，減壓除去溶劑產生固體狀的目的化合物1HNMR(CDCl3)δ7.83(1H，dd，J＝1.8，8.0Hz)，7.66(1H，d，J＝1.8Hz)，7.45(1H，d，J＝8.0Hz)，7.25(2H，d，J＝8.5Hz)，7.22(2H，d，J＝8.5Hz)，6.03(1H，t，J＝6.3Hz)，2.47(3H，s)，2.41(3H，s)，2.37(2H，d，J＝6.3Hz)，1.36(6H，s).(E)-3-(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-甲基苯基)-2-萘基)-2-丁烯腈(化合物W)將氰基甲基磷酸二乙酯(450.0mg，2.50mmol)加入氫化鈉(48.0mg，2.00mmol)在THF(6ml)的淤漿中。40分鐘後，加入95.0mg(0.33mmol)的3，4-二氫-1-(4-甲基苯基)-4，4-二甲基-7-乙醯基萘(化合物V)在THF(4ml)的溶液中。將該混合物攪拌16小時，用醚(100ml)稀釋，在經硫酸鎂乾燥前用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。減壓除去溶劑，柱層析(3％乙酸乙酯∶己烷)純化提供固體目的化合物1HNMR(CDCl3)δ7.39(1H，d，J＝1H)，7.32(1H，dd，J＝2.0，8.1Hz)，7.20-7.25(4H，brs)，7.15(1H，d，J＝2.0Hz)，6.03(1H，t，J＝6.0Hz)，5.44(1H，s)，2.42(3H，s)，2.36(2H，d，J＝6.0Hz)，2.35(3H，s)，1.35(6H，s).(E)-3-(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-甲基苯基)-2-萘基)-2-丁烯醛(化合物X)將0.50ml(0.50mmol)的氫化二異丁基鋁(1M的二氯甲烷溶液)加入84.0mg(0.29mmol)的(E)-3-(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-甲基苯基)-2-萘基)-2-丁烯腈(化合物W)在二氯甲烷(4ml)的冷的(-78℃)溶液中。攪拌1小時後，通過加入用醚(100ml)稀釋的2-丙醇(1ml)於-78℃抑制反應。溫熱到室溫後，用水、10％鹽酸和飽和氯化鈉水溶液洗滌該溶液。經硫酸鎂乾燥其有機層，減壓除去溶劑產生油狀的目的化合物1HNMR(CDCl3)δ10.12(1H，d，J＝7.9Hz)，7.43(2H，s)，7.19-7.28(5H，m)，6.27(1H，d，J＝7.9Hz)，6.03(1H，t，J＝4.8Hz)，2.47(3H，s)，2.42(3H，s)，2.37(2H，d，J＝4.8Hz)，1.37(6H，s).(E，E，E)-3-甲基-7-(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-甲基苯基)-2-萘基)-2，4，6-辛三烯酸乙酯(化合物51)將在己烷中的26.0mg(0.41mmol，0.65ml)正丁基鋰(1.6M溶液)加入264.0mg(1.00mmol)的(E)-3-乙氧基羰基-2-甲基烯丙基磷酸二乙酯[根據J.Org.Chem.39821(1974)製備]在THF(2ml)的冷卻(-78℃)溶液中，然後立即加入在THF(3ml)中的82.0mg(0.26mmol)的(E)-3-(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-甲基苯基)-2-萘基)-2-丁烯醛(化合物X)。1小時後，用醚(60ml)稀釋該反應混合物，用水(5ml)、飽和氯化鈉水溶液(5ml)洗滌並經硫酸鎂乾燥。減壓除去溶劑後，經柱層析純化(5％乙酸乙酯/己烷，然後經HPLC使用1％乙酸乙酯/己烷)分離油狀的目的化合物1HNMR(丙酮-d6)δ7.36-7.43(2H，m)，7.18-7.27(4H，m)，7.17(1H，d，J＝1.7Hz)，7.08(1H，dd，J＝11.2，15.2Hz)，6.46(1H，d，J＝11.2Hz)，6.38(1H，d，J＝15.2Hz)，5.98(1H，t，J＝4.7Hz)，5.78(1H，s)，4.10(2H，q，J＝7.1Hz)，2.35(3H，s)，2.33(3H，s)，2.32(2H，d，J＝4.7Hz)，2.12(3H，s)，1.31(6H，s)，1.22(3H，t，J＝7.1Hz).(E，E，E)-3-甲基-7-(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-甲基苯基)-2-萘基)-2，4，6-辛三烯酸(化合物52)將12.0mg(0.50mmol)的LiOH(0.5ml，1M溶液)加入在THF(1ml)和甲醇(1ml)中的85.0mg(0.20mmol)的(E，E，E)-3-甲基-7-(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-甲基苯基)-2-萘基)-2，4，6-辛三烯酸乙酯(化合物51)的溶液中。將該混合物攪拌6小時，用醚(60ml)稀釋，用10％鹽酸(1ml)酸化。在經硫酸鎂乾燥以前，用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌該溶液。減壓除去溶劑提供固體狀的目的化合物，使其經丙酮重結晶純化1HNMR(丙酮-d6)δ7.35-7.45(2H，m)，7.19-7.28(4H，m)，7.17(1H，d，J＝1.8Hz)，7.09(1H，dd，J＝11.5，15.1Hz)，6.48(1H，d，J＝11.5Hz)，6.42(1H，d，J＝15.1Hz)，5.99(1H，t，J＝4.7Hz)，5.82(1H，s)，2.36(3H，s)，2.33(2H，d，J＝4.7Hz)，2.32(3H，s)，2.13(3H，s)，1.32(6H，s).3，4-二氫-4，4-二甲基-7-硝基-1(2H)-萘酮(化合物Y)將783.0mg(4.49mmol)3，4-二氫-4，4-二甲基-1(2H)-萘酮緩慢加入在-5℃(冰氯化鈉浴)中的1.7ml(3.0g，30.6mmol，18M)的硫酸中。緩慢加入426.7mg(6.88mmol，0.43ml，16M)的硝酸和1.31g(0.013mol，0.74ml，18M)硫酸的溶液。20分鐘後，加入冰，用乙酸乙酯提取所形成的混合物。減壓濃縮合併的提取物，產生殘留物，從中經柱層析(10％乙酸乙酯∶己烷)分離淡黃色固體狀的目的化合物1HNMR(CDCl3)δ8.83(1H，d，J＝2.6Hz)，8.31(1H，dd，J＝2.8，8.9Hz)，7.62(1H，d，J＝8.7Hz)，2.81(2H，t，J＝6.5Hz)，2.08(2H，t，J＝6.5Hz)，1.45(6H，s).3，4-二氫-4，4-二甲基-7-氨基-1(2H)-萘酮(化合物Z)在1個大氣壓氫氣下，使用催化量的10％鈀炭，於室溫下攪拌230.0mg(1.05mmol)3，4-二氫-4，4-二甲基-7-硝基-1(2H)-萘酮(化合物Y)在5.0ml乙酸乙酯中的溶液達24小時。經硅藻土墊過濾除去所述催化劑，減壓濃縮其濾液產生暗綠色油狀的目的化合物1HNMR(CDCl3)δ7.30(1H，d，J＝2.7Hz)，7.22(1H，d，J＝8.4Hz)，6.88(1H，dd，J＝2.7，8.5Hz)，2.70(2H，t，J＝6.6Hz)，1.97(2H，t，J＝6.6HZ)，1.34(6H，s).4-[(5，6，7，8-四氫-5，5-二甲基-8-氧代-2-萘基)偶氮]苯甲酸乙酯(化合物AA)將180.0mg(1.00mmol)的4-亞硝基苯甲酸乙酯加入198.7mg(1.05mmol)的3，4-二氫-4，4-二甲基-7-氨基-1(2H)-萘酮(化合物Z)在5.0ml冰乙酸的溶液中。於室溫下，將所形成的溶液攪拌過夜，然後減壓濃縮。經柱層析(15％乙酸乙酯∶己烷)自其殘留油狀物中分離出紅色固體狀的產物1HNMR(CDCl3)δ8.57(1H，d，J＝2.0Hz)，8.19(2H，d，J＝8.4Hz)，8.07(1H，d，J＝8.0Hz)，7.94(2H，d，J＝8.4Hz)，7.58(1H，d，J＝8.6Hz)，4.41(2H，q，J＝7.1Hz)，2.79(2H，t，J＝6.6Hz)，2.07(2H，t，J＝7.02Hz)，1.44(6H，s)，1.42(3H，t，J＝7.1Hz).4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(三氟甲基磺醯基)氧基-2-萘基)偶氮]-苯甲酸乙酯(化合物BB)將在2mlTHF中的153.0mg(0.437mmol)的4-[(5，6，7，8-四氫-5，5-二甲基-8-氧代-2-萘基)偶氮]苯甲酸乙酯(化合物AA)於-78℃加入90.4mg雙(三甲基甲矽烷基)氨化鈉(0.48mmol，0.48ml的1.0MTHF溶液)在2.0mlTHF的溶液中。於-78℃攪拌所述暗紅色的溶液30分鐘，然後加入204.0mg(0.520mmol)的2-[N，N-雙(三氟甲基磺醯基)氨基]-5-氯吡啶在2.0mlTHF中的溶液。使所述反應混合物溫熱到室溫，3小時後，通過加入水抑制該反應。減壓將其有機層濃縮為紅色油狀物，經柱層析(25％乙酸乙酯∶己烷)分離出紅色油狀的產物1HNMR(CDCl3)δ8.21(2H，d，J＝8.6Hz)，7.96(2H，d，J＝8.6Hz)，7.94(2H，m)，7.49(1H，d，J＝8.2Hz)，6.08(1H，t，J＝2.5Hz)，4.42(2H，q，J＝7.1Hz)，2.49(2H，d，J＝4.8Hz)，1.44(3H，t，J＝7.1Hz)，1.38(6H，s).4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-甲基苯基)-2-萘基)偶氮]苯甲酸乙酯(化合物46a)通過加入62.9mg(0.58ml，0.98mmol)的叔丁基鋰(1.7M的戊烷溶液)到84.0mg(0.491mmol)的4-溴甲苯在1.0mlTHF的冷溶液(-78℃)中製備4-甲苯鋰溶液。攪拌30分鐘後，加入107.0mg(0.785mmol)的氯化鋅在2.0mlTHF中的溶液。將所形成的溶液溫熱到室溫，攪拌30分鐘，通過套管加到94.7mg(0.196mmol)的4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(三氟甲基磺醯基)氧基-2-萘基)偶氮]-苯甲酸乙酯(化合物BB)和25mg(0.02mmol)的四(三苯基磷)鈀(O)在2.0mlTHF的溶液中。於50℃下，將所形成的溶液加熱1.5小時，冷卻到室溫，用飽和氯化銨水溶液稀釋。用乙酸乙酯(40ml)提取該混合物，並用水和鹽水洗滌合併的有機層。將該有機相用硫酸鈉乾燥，真空濃縮，經柱層析(25％乙酸乙酯∶己烷)分離紅色固體狀的目的化合物1HNMR(CDCl3)δ8.21(2H，d，J＝8.6Hz)7.96(2H，d，J＝8.6Hz)，7.94(2H，m)，7.49(1H，d，J＝8.2Hz)，6.08(1H，t，J＝2.5Hz)，4.42(2H，q，J＝7.1Hz)，2.49(2H，d，J＝4.8Hz)，1.44(3H，t，J＝7.1Hz)，1.38(6H，s).4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-甲基苯基)-2-萘基)偶氮]苯甲酸(化合物46b)將80.0mg(2.00mmol)氫氧化鈉(2.0ml，1M水溶液)加入16.5mg(0.042mmol)的4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-甲基苯基)-2-萘基)偶氮]苯甲酸乙酯(化合物46a)在THF(2ml)和乙醇(1ml)的溶液中。於室溫下，將所述混合物攪拌12小時，用10％鹽酸酸化並用乙酸乙酯提取。用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌合併的有機層，然後經硫酸鎂乾燥。減壓除去溶劑後，經乙酸乙酯/己烷重結晶其殘留物，提供紅色固體狀的目的化合物1HNMR(丙酮-d6)δ8.19(2H，d，J＝8.4Hz)，7.92(2H，d，J＝8.5hz)，7.88(2H，dd，J＝2.1，6.1Hz)，7.66(1H，s)，7.64(2H，d，J＝2.3Hz)，7.28(4H，d，J＝3.0Hz)，6.09(1H，t，J＝2.5Hz)，2.42(2H，d，J＝4.8Hz)，2.39(3H，s)，1.40(6H，s).6-(2-三甲基甲矽烷基)乙炔基-2，3-二氫-3，3-二甲基-1H-茚-1-酮(化合物CC)將259.6mg(1.363mmol)的碘化亞酮(I)、956.9mg(1.363mmol)的氯化雙(三苯基磷)鈀(II)和3.14g(34.08mmol)的(三甲基甲矽烷基)乙炔加入815.0mg(3.41mmol)的6-溴-2，3-二氫-3，3-二甲基-1H-茚-1-酮(見Smithetal.Org.Prep.Proced.Int.197810123-131)在100ml脫氣三乙胺(通入氬氣20分鐘)的溶液中。於70℃下加熱該混合物42小時，冷卻到室溫，經矽膠濾墊過濾，並用醚洗滌。在經硫酸鎂乾燥以前，用水、1M鹽酸、水，最終用飽和氯化鈉水溶液洗滌該濾液。減壓濃縮該溶液，然後經柱層析(矽膠，10％乙醚-己烷)純化提供棕色油狀的目的化合物1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.79(1H，d，J＝1.4Hz)，7.69(1H，dd，J＝1.6，8.3Hz)，7.42(1H，d，J＝8.5Hz)，2.60(2H，s)，1.41(6H，s)，0.26(9H，s).6-乙炔基-2，3-二氫-3，3-二甲基-1H-茚-1-酮(化合物DD)將197.3mg(1.43mmol)的碳酸鉀一次性加入875.0mg(3.41mmol)的6-(2-三甲基甲矽烷基)乙炔基-2，3-二氫-3，3-二甲基-1H-茚-1-酮(化合物CC)在28ml甲醇的溶液中。於室溫下攪拌6小時後，使所述混合物通過硅藻土濾墊並減壓濃縮其濾液。將其殘留油狀物置於矽膠柱上並用5％乙酸乙酯-己烷洗脫產生無色油狀的目的產物1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.82(1H，s)，7.72(1H，dd，J＝1.6，7.8Hz)，7.47(1H，d，J＝8.4Hz)，3.11(1H，s)，2.61(2H，s)，1.43(6H，s).4-[2-(5，6-二氫-5，5-二甲基-7-氧代-2-茚基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物EE)在280.0mg(1.520mmol)的6-乙炔基-2，3-二氫-3，3-二甲基-1H-茚-1-酮(化合物DD)和419.6mg(1.520mmol)的4-碘代苯甲酸乙酯在5ml三乙胺的溶液中通入氬氣40分鐘。將271.0mg(1.033mmol)的三苯基磷、53.5mg(0.281mmol)的碘化亞酮(I)和53.5mg(0.076mmol)的氯化雙(三苯基磷)鈀(II)加入該溶液中。將所形成的混合物在回流狀態下加熱2.5小時，冷卻到室溫，用乙醚稀釋。經硅藻土濾墊過濾後，用水、1M鹽酸和飽和氯化鈉水溶液洗滌濾液，然後經硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。經柱層析(15％乙酸乙酯-己烷)分離淡黃色固體狀的目的化合物1HNMR(300MHz，d6-丙酮)δ8.05(2H，d，J＝8.6Hz)，7.87(1H，dd，J＝1.4，8.1Hz)，7.75(2H，m)，7.70(2H，d，J＝8.5Hz)，4.36(2H，q，J＝7.1Hz)，2.60(2H，s)，1.45(6H，s)，1.37(3H，t，J＝7.1Hz).4-[2-(1，1-二甲基-3-(三氟甲基-磺醯基)氧基-5-茚基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物FF)將88.0mg(0.48mmol)的雙(三甲基甲矽烷基)氨化鈉在0.5mlTHF中的溶液冷卻到-78℃，並加入145.0mg(0.436mmol)的4-[2-(5，6-二氫-5，5-二甲基-7-氧代-2-茚基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物EE)在1.0mlTHF中的溶液。30分鐘後，加入181.7mg(0.480mmol)的2-[N，N-雙(三氟甲磺醯基)氨基]-5-氯吡啶在1.0mlTHF中的溶液。使所述反應物緩慢溫熱到室溫，在5小時後，通過加入飽和的氯化銨水溶液抑制反應。用乙酸乙酯提取該混合物，用5％氫氧化鈉水溶液、水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌合併的有機層，然後乾燥(硫酸鎂)並減壓濃縮。經柱層析(10％乙醚-己烷)分離無色固體狀的產物1HNMR(300MHz，d6-丙酮)δ8.05(2H，d，J＝8.3Hz)，7.69(2H，d，J＝8.4Hz)，7.63(2H，s)，7.55(1H，s)，4.36(2H，q，J＝7.1Hz)，1.44(6H，s)，1.37(3H，t，J＝7.1Hz).4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-甲基苯基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸(化合物60)於室溫下攪拌142.6mg(0.339mmol)的4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-甲基苯基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物1)和35.6mg(0.848mmol)的LiOH-H2O在12mlTHF/水(4∶1，v/v)中的溶液過夜。用己烷提取該反應混合物，並用5％的氫氧化鈉水溶液提取己烷部分。合併水層並用1M鹽酸酸化，然後用乙酸乙酯和乙醚提取。經硫酸鈉乾燥合併的有機層，真空濃縮產生無色固體狀的目的化合物1HNMR(d6-DMSO)δ7.91(2H，d，J＝8.4Hz)，7.60(2H，d，J＝8.4Hz)，7.47(2H，s)，7.23(4H，q，J＝8.1Hz)，7.01(1H，s)，6.01(1H，t，J＝4.6Hz)，2.35(3H，s)，2.33(2H，d，J＝4.8Hz)，1.30(6H，s).4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-苯基-2-萘基)乙炔基]苯甲酸(化合物60a)使用與製備4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(2-噻唑基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸(化合物30a)相同的通用方法，使用5.9mg(0.14mmol)在水中的LiOH將27.0mg(0.07mmol)的4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-苯基-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物1a)轉變成目的化合物(無色固體)PMR(d6-DMSO)δ1.31(6H，s)，2.35(2H，d，J＝4.5Hz)，6.05(1H，t，J＝J＝J＝4.5Hz)，7.00(1H，s)，7.33(2H，d，J＝6.2Hz)，7.44(4H，m)，7.59(2H，d，J＝8.1Hz)，7.90(2H，d，J＝8.1Hz).4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-(1，1-二甲基乙基)苯基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸(化合物61)於室溫下攪拌80.0mg(0.173mmol)的4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-(1，1-二甲基乙基)苯基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物6)和18.1mg(0.432mmol)的LiOH-H2O在6mlTHF/水(3∶1，v/v)中的溶液過夜。用己烷提取該反應混合物，並用1M鹽酸酸化剩餘的水層，然後用乙酸乙酯提取。經硫酸鈉乾燥合併的有機層，真空濃縮產生無色固體狀的目的化合物1HNMR(d6-DMSO)δ7.82(2H，d，J＝8.2Hz)，7.44(6H，m)，7.25(2H，d，J＝8.3Hz)，7.02(1H，s)，6.01(1H，t，J＝4.6Hz)，2.32(2H，d，J＝4.7Hz)，1.32(9H，s)，1.29(6H，s).2-氟-4-[[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-甲基苯基)-2-萘基)硫代羰基]氨基]苯甲酸乙酯(化合物62)將54.4mg(0.119mmol)的2-氟-4-[[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-甲基苯基)-2-萘基)羰基]氨基]苯甲酸乙酯(化合物40)和57.7mg(0.143mmol)的[2，4-雙(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫代-2，4-diphosphetane-2，4-二硫醚](Lawesson’s試劑)在12.0ml苯中的溶液回流過夜。在冷卻到室溫後，將所述混合物過濾並減壓濃縮其濾液。經柱層析(10-25％乙酸乙酯/己烷)分離黃色固體狀的目的化合物1HNMR(CDCl3)δ9.08(1H，s)，7.92(1H，brs)，7.90(1H，t，J＝8.2Hz)，7.66(1H，dd，J＝2.0，6.0Hz)，7.38(3H，m)，7.18(4H，m)，6.01(1H，t，J＝4.7Hz)，4.35(2H，q，J＝7.1Hz)，2.36(3H，s)，2.33(2H，d，J＝4.7Hz)，1.38(3H，t，J＝7.1Hz)，1.33(6H，s)2-氟-4-[[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-甲基苯基)-2-萘基)硫代羰基]氨基]苯甲酸(化合物63)將55mg氫氧化鈉(1.4mmol)和1.0ml水加入46.5mg(0.098mmol)的2-氟-4-[[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-甲基苯基)-2-萘基)硫代羰基]氨基]苯甲酸乙酯(化合物62)在1.0ml乙醇和1.0mlTHF的溶液中。於室溫下攪拌過夜後，加入乙酸乙酯，通過加入10％的鹽酸抑制該反應。用乙酸乙酯提取，然後用水、飽和的氯化鈉水溶液洗滌合併的有機層，經硫酸鎂乾燥。減壓除去溶劑提供固體，使其經乙腈結晶提供淡黃色固體狀的目的化合物1HNMR(d6-丙酮)δ11.05(1H，s)，8.02(1H，m)，7.99(1H，t，J＝8.3Hz)，7.75(1H，m)，7.69(1H，dd，J＝2.0，6.1Hz)，7.52(1H，s)，7.46(1H，d，J＝8.1Hz)，7.21(4H，m)，6.04(1H，t，J＝4.8Hz)，2.37(2H，d，J＝4.8Hz)，2.33(3H，s)，1.36(6H，s).5』，6』-二氫-5』，5』-二甲基-8』-(4-甲基苯基)-[2，2』-聯萘]-6-甲酸乙酯(化合物64)於室溫，在氬氣下將鎂屑(0.044g，1.82mmol)加入3，4-二氫-1-(4-甲基苯基)-4，4-二甲基-7-溴代萘(化合物D)(0.45g，1.40mmol)和THF(2.1ml)的溶液中。加入兩滴二溴乙烷，將該溶液(緩慢變渾濁和黃色)於回流狀態加熱1.5小時。在第二個燒瓶中，加入氯化鋅(0.210g，1.54mmol)，它在高真空下融化，冷卻到室溫並溶於THF(3ml)中。將所述Grignard試劑加入第二個燒瓶中，30分鐘後，在室溫下，加入0.293g(1.05mmol)的6-溴-2-萘甲酸乙酯(化合物N)和THF(2ml)的溶液。在第三個燒瓶中，製備Ni(PPh3)4和THF的溶液如下將1M的氫化二異丁基鋁溶液和己烷(2.5ml，2.5mmol)加入NiCl2(PPh3)2(0.82g，1.25mmol)和PPh3(0.66g，2.5mmol)在THF(3.5ml)的溶液中，用THF稀釋所形成的溶液到總體積為15ml並於室溫下攪拌15分鐘。以15分鐘的間隔將三份0.60ml等份的Ni(PPh3)4溶液加入第二個燒瓶中。於室溫下攪拌所形成的懸浮液2小時。通過加入5ml1N的鹽酸水溶液抑制反應，並在用乙酸乙酯提取其產物以前攪拌1小時。合併其有機層，用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾並真空除去溶劑。其殘留物經己烷結晶產生130mg純物質。減壓濃縮其母液，並經矽膠層析(95∶5己烷∶乙酸乙酯)純化其殘留物產生另外170mg無色固體狀的目的化合物(總收率＝300mg，64％)1HNMR(CDCl3)δ8.57(s，1H)，8.05(dd，1H，J＝1.7，8.0Hz)，7.84-7.95(重迭d′s，3H)，7.66(dd，1H，J＝1.7，8.5Hz)，7.58(dd，1H，J＝2.0，8.0Hz)，7.48(d，1H，J＝8.0Hz)，7.43(d，1H，J＝2.0Hz)，7.32(d，2H，J＝8.0Hz)，7.21(d，2H，J＝8.0Hz)，6.04(t，1H，J＝4.8Hz)，4.44(q，2H，J＝7.1Hz)，2.40(s，3H)，2.39(d，2H，J＝4.8Hz)，1.45(t，3H，J＝7.1Hz)，1.39(s，6H).5』，6』-二氫-5』，5』-二甲基-8』-(4-甲基苯基)-[2，2』-聯萘]-6-甲酸(化合物65)將5』，6』-二氫-5』，5』-二甲基-8』-(4-甲基苯基)-[2，2』-聯萘]-6-甲酸乙酯(化合物64)(0.19g，0.43mmol)、乙醇(8ml)和1N氫氧化鈉水溶液(2ml)的溶液於60℃加熱3小時。將該溶液冷卻到0℃並用1N的鹽酸水溶液酸化。用乙酸乙酯提取其產物，合併有機層，用水、鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾並真空除去溶劑。將其殘留物於0℃經THF/乙酸乙酯重結晶產生35mg的純物質。減壓濃縮其母液，使其殘留物經矽膠層析純化(100％乙酸乙酯)產生另外125mg無色固體狀的目的化合物(總收率＝160mg，90％)1HNMR(DMSO-d6)δ8.57(s，1H)，8.11(d，1H，J＝8.7Hz)，7.96-7.82(重迭d′s，3H)，7.65(d，2H，J＝7.6Hz)，7.50(d，1H，J＝7.9Hz)，7.28(s，1H)，7.26(d，2H，J＝8.3Hz)，7.21(d，2H，J＝8.3Hz)，6.01(t，1H，J＝4.5Hz)，3.34(brs，1H)，2.31(s，3H)，2.31(d，2H，J＝4.5Hz)，1.31(s，6H).4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(2-呋喃基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物66)使用與製備4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(4-甲基苯基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物1)相同的通用方法，使用142.4mg(1.045mmol)氯化鋅、24.1mg(0.02mmol)四(三苯基磷)鈀(0)和2-呋喃基鋰[通過加入53.4mg(0.52ml，0.78mmol)的正丁基鋰(在己烷中的1.5M溶液)到53.4mg(0.784mmol)的呋喃在1.0mlTHF中的冷溶液(-78℃)中製備]將250.0mg(0.52mmol)的4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(三氟甲基磺醯基)氧基-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物G)轉變成目的化合物(無色固體)PMR(CDCl3)δ1.32(6H，s)，1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，2.35(2H，d，J＝5.0Hz)，4.39(2H，q，J＝7.1Hz)，6.41(1H，t，J＝5.0Hz)，6.50(2H，s)，7.36(1H，d，J＝8.0Hz)，7.45(1H，dd，J＝1.7，8.0Hz)，7.49(1H，s)，7.57(2H，d，J＝8.2Hz)，7.63(1H，d，J＝1.7Hz)，8.02(2H，d，J＝8.2Hz).4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(2-呋喃基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸(化合物67)使用與製備4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(2-噻唑基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸(化合物30a)相同的通用方法，使用16.0mg(0.38mmol)在水中的LiOH將4-[(5，6-二氫-5，5-二甲基-8-(2-呋喃基)-2-萘基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物66)轉變成目的化合物(無色固體)PMR(d6-DMSO)δ1.26(6H，s)，2.33(2H，d，J＝4.9Hz)，6.41(1H，t，J＝4.9Hz)，6.60(2H，m)，7.45-7.53(3H，m)，7.64(2H，d，J＝8.3Hz)，7.75(1H，d，J＝1.6Hz)，7.93(2H，d，J＝8.3Hz).3，4-二氫-4，4-二甲基-7-乙醯基-1(2H)-萘酮(化合物100C)和3，4-二氫-4，4-二甲基-6-乙醯基-1(2H)-萘酮(化合物100D)用20分鐘，將在二氯甲烷(20ml)中的乙醯氯(15g，192mmol)和1，2，3，4-四氫-1，1-二甲基萘(24.4g，152mmol)加入三氯化鋁(26.3g，199.0mmol)在二氯甲烷(55ml)中的冷的(0℃)混合物中。將該反應混合物溫熱到室溫並攪拌4小時。將冰(200g)加入所述反應燒瓶中，並用醚(400ml)稀釋該混合物.分離水層和有機層，用10％鹽酸(50ml)、水(50ml)、10％碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液(50ml)洗滌該有機相，然後乾燥(硫酸鎂)。蒸餾除去溶劑提供溶於苯(50ml)中的黃色油狀物。在氫氣下，用20分鐘分小批量將三氧化鉻(50g，503mmol)加入乙酸(240ml)和乙酸酐(120ml)的冷溶液(0℃)中。於0℃下，攪拌該混合物30分鐘並用苯(120ml)稀釋。攪拌下，用20分鐘，通過加料漏鬥加入以上製備的苯溶液。8小時後，通過於0℃小心加入異丙醇(50ml)然後加入水(100ml)抑制反應。15分鐘後，用醚(1100ml)和水(200ml)稀釋該反應混合物，然後用固體碳酸氫鈉(200g)中和。用水(100ml)，然後用飽和氯化鈉水溶液(2×100ml)洗滌其醚層並經硫酸鎂乾燥。減壓除去溶劑，提供異構體二酮的混合物，它們可以經層析(5％乙酸乙酯/己烷)分離。(化合物100C)1HNMR(CDCl3)δ8.55(1H，d，J＝2.0Hz)，8.13(1H，dd，J＝2.0，8.3Hz)，7.53(1H，d，J＝8.3Hz)，2.77(2H，t，J＝6.6Hz)，2.62(3H，s)，2.05(2H，t，J＝6.6Hz)，1.41(6H，s).(化合物100D)1HNMR(CDCl3)δ8.10(1H，d，J＝8.1Hz)，8.02(1H，d，J＝1.6Hz)，7.82(1H，dd，J＝1.6，8.1Hz)，2.77(2H，t，J＝7.1Hz)，2.64(3H，s)，2.05(2H，t，J＝7.1Hz)，1.44(6H，s).3，4-二氫-4，4-二甲基-6-(2-(2-甲基-1，3-二氧戊環基))-1(2H)-萘酮(化合物100E)將1.80g(8.34mmol)3，4-二氫-4，4-二甲基-7-乙醯基-1(2H)-萘酮(化合物100C)和3，4-二氫-4，4-二甲基-6-乙醯基-1(2H)-萘酮(化合物100D)的1∶5混合物在50ml苯中的溶液與517.7mg(8.34mmol)的乙二醇和20.0mg(0.11mmol)的對-甲苯磺酸一水合物混合。將所形成的溶液在回流狀態下加熱18小時，冷卻到室溫，並減壓濃縮。通過柱層析(10％乙酸乙酯-己烷)分離無色油狀的目的化合物。1HNMR(CDCl3)δ8.01(1H，d，J＝8.2Hz)，7.51(1H，s)，7.43(1H，dd，J＝1.7，6.4Hz)，4.07(2H，m)，3.79(2H，m)，2.74(2H，t，J＝6.5Hz)，2.04(2H，t，J＝7.1Hz)，1.67(3H，s)，1.46(6H，s).1，2，3，4-四氫-1-羥基-1-(4-甲基苯基)-4，4-二甲基-6-(2-(2-甲基-1，3-二氧戊環基))萘(化合物100F)將3，4-二氫-4，4-二甲基-6-(2-(2-甲基-1，3-二氧戊環基))-1(2H)-萘酮(化合物100E，200.0mg，0.769mmol)在THF(5ml)中的溶液加入496.2mg(2.54mmol)對-甲苯基溴化鎂在20mlTHF中的溶液(2.54ml，1M醚溶液)中。將該溶液回流16小時，冷卻到室溫，用水、飽和氯化銨水溶液洗滌，並經硫酸鎂乾燥。減壓除去溶劑，經柱層析純化(10％乙酸乙酯/己烷)提供無色固體狀的目的化合物1HNMR(CDCl3)δ7.49(1H，d，J＝1.7Hz)，7.19(2H，m)，7.10(2H，d，J＝7.9Hz)，7.04(1H，d，J＝8.2Hz)，4.05(2H，m)，3.80(2H，m)，2.34(3H，s)，2.21(1H，m)，2.10(1H，m)，1.88(1H，m)，1.65(3H，s)，1.54(1H，m)，1.39(3H，s)，1.33(3H，s).3，4-二氫-1-(4-甲基苯基)-4，4-二甲基-6-乙醯基萘(化合物100G)將1，2，3，4-四氫-1-羥基-1-(4-甲基苯基)-4，4-二甲基-6-(2-(2-甲基-1，3-二氧戊環基))萘(化合物100F，160.0mg，0.52mmol)、對-甲苯磺酸一水合物(4mg)和30ml苯的溶液回流12小時。冷卻到室溫後，將該反應混合物用醚(100ml)稀釋並用10％碳酸氫鈉水溶液、水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。經硫酸鎂乾燥有機層，減壓除去溶劑產生目的化合物，將其經柱層析(10％乙酸乙酯-己烷)分離產生黃色油狀的目的化合物1HNMR(CDCl3)δ7.97(1H，d，J＝1.8Hz)，7.67(1H，dd，J＝1.7，6.4Hz)，7.22(4H，s)，7.13(1H，d，J＝8.1Hz)，6.10(1H，t，J＝4.5Hz)，2.59(3H，s)，2.40(3H，s)，2.38(2H，d，J＝4.7Hz)，1.38(6H，s).4-[3-氧代-3-(7，8-二氫-5-(4-甲基苯基)-8，8-二甲基-2-萘基)-1-丙烯基]-苯甲酸(化合物101)將53.1mg(0.354mmol)4-羧基苯甲醛和80mg(2.00mmol，2.0ml1M氫氧化鈉水溶液)加入78.7mg(0.272mmol)的3，4-二氫-1-(4-甲基苯基)-4，4-二甲基-6-乙醯基萘(化合物100G)在4.0ml甲醇的溶液中。將所形成的溶液於室溫下攪拌12小時，減壓濃縮，並將殘留的油狀物溶於乙酸乙酯中。用10％鹽酸處理該溶液，用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌其有機層，然後經硫酸鈉乾燥。減壓除去溶劑產生無色固體狀的目的化合物，使其經乙腈重結晶純化1HNMR(丙酮-d6)δ8.00(7H，m)，7.83(1H，d，J＝15.6Hz)，7.24(4H，s)，7.13(1H，d，J＝8.1Hz)，6.12(1H，t，J＝4.5Hz)，2.42(2H，d，J＝4.8Hz)，2.38(3H，s)，1.41(6H，s).3，4-二氫-1-苯基-4，4-二甲基-6-乙醯基萘(化合物100H)將496.2mg的苯基溴化鎂(2.54mmol，2.54ml1M的乙醚溶液)加入508.0mg(1.95mmol)的3，4-二氫-4，4-二甲基-6-(2-(2-甲基-1，3-二氧戊環基))-1(2H)-萘酮(化合物100E)在10mlTHF的溶液中。將所形成的溶液在回流狀態下加熱8小時，加入水，並繼續加熱30分鐘。減壓除去THF並用乙酸乙酯提取其含水的殘留物。使合併的有機層經硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，經柱層析(10％乙酸乙酯-己烷)自該殘留物中分離無色油狀的目的化合物1HNMR(CDCl3)δ7.97(1H，d，J＝1.8Hz)，7.67(1H，dd，J＝2.1，8.0Hz)，7.34(5H，m)，7.10(1H，d，J＝8.1Hz)，6.12(1H，d，J＝4.6Hz)，2.59(3H，s)，2.39(2H，d，J＝4.8Hz)，1.38(6H，s).4-[3-氧代-3-(7，8-二氫-5-苯基-8，8-二甲基-2-萘基)-1-丙烯基]-苯甲酸(化合物103)將120.0mg的氫氧化鈉(3.00mmol，3.0ml1M水溶液)加入115.0mg(0.42mmol)3，4-二氫-1-苯基-4，4-二甲基-6-乙醯基萘(化合物100H)和65.0mg(0.43mmol)的4-甲醯基-苯甲酸在5.0ml乙醇和1.0mlTHF的溶液中。於室溫下攪拌所形成的黃色溶液12小時。用6％鹽酸水溶液酸化該溶液並用乙酸乙酯提取。使合併的有機層經硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，經柱層析(50％乙酸乙酯-己烷)分離出淡黃色固體狀的目的化合物1HNMR(CDCl3)δ8.13(2H，d，J＝7.7Hz)，8.04(1H，s)，7.81(1H，d，J＝15.5Hz)，7.75(3H，m)，7.60(1H，d.J＝15.5Hz)，7.35(5H，m)，7.14(1H，d，J＝8.1Hz)，6.15(1H，t，J＝4.2Hz)，2.41(2H，d，J＝4.2Hz)，1.41(6H，s).增強核受體興奮劑的方法概述和介紹已經發現，顯示負性激素活性的作為子集的視黃醛衍生物拮抗劑可用於增強其它視黃醛衍生物和甾體受體超家族激素的生物活性。所述的其它視黃醛衍生物和甾體受體超家族激素可以是內源性激素或藥物製劑。從而，例如當與視黃醛衍生物負性激素一起使用時，在引起特異的生物作用方面，藥用視黃醛衍生物興奮劑的某些活性得到加強。這種聯合給藥的方法有利於最大限度地降低藥用視黃醛衍生物的不需要的副作用，因為可以使用較低劑量的藥用視黃醛衍生物以改善療效。更具體地說，已經發現AGN193109(具有圖1所示結構的合成視黃醛衍生物)顯示獨特的和未預料到的藥理活性。AGN193109顯示對於RAR亞型核受體的高親合力而不激活這些受體或刺激視黃醛衍生物應答基因的轉錄。而AGN193109抑制由視黃醛衍生物興奮劑激活的RARs，從而作為視黃醛衍生物拮抗劑發揮作用。另外，已經發現可以使用視黃醛衍生物負性激素而不與視黃醛衍生物興奮劑或甾體激素共同給藥，以便控制某些疾病症狀。更準確地說，在此所公開的視黃醛衍生物負性激素可以下行調節對於未與配體結合的RARs的應答基因的高水平基礎轉錄。例如，如果未控制的細胞增生起因於作為對於未與配體結合的RARs應答的基因的活性，則通過給予使RARs滅活的視黃醛衍生物負性激素可以降低基因活性。結果，依賴於未與配體結合的RARs的活性的細胞增生可以被所述負性激素抑制。使用常規的拮抗劑不能達到抑制未與配體結合的RARs的作用。重要的是，已經發現AGN193109既可以抑制RAR的基礎活性，有時又可以增強其它視黃醛衍生物和甾體受體超家族激素興奮劑的活性。在本發明的上下文中，如果在所述負性激素的存在下，降低濃度的興奮劑引起與單獨使用所述興奮劑所能得到基本上相同的定量應答，則認為負性激素例如AGN193109增強激素興奮劑。所述定量應答例如可以在體外報告基因測定法中測定。從而，如果與AGN193109一起使用，當以特定劑量和濃度使用時，AGN193109可以增強引起所需應答的治療性視黃醛衍生物，較低劑量或濃度的所述治療性視黃醛衍生物可以用於產生與單獨使用所述治療性的視黃醛衍生物時較高劑量或濃度的所述治療性視黃醛衍生物基本相同的效果。可以通過共同給予AGN193109所增強的興奮劑包括RAR興奮劑、維生素D受體興奮劑、糖皮質激素受體興奮劑和甲狀腺激素受體興奮劑。更具體地說，可以通過共同給藥所增強的特異性興奮劑包括ATRA、13-順式視黃酸、合成的RAR興奮劑AGN191183、1，25-二羥基維生素D3、地塞米松和甲狀腺激素(3，3』，5-三碘代甲狀腺氨酸)。在此也公開可以用於鑑定可以通過與AGN193109共同給藥所增強的其它激素的方法。從而，從某種意義上並未期望AGN193109作為簡單的視黃醛衍生物拮抗劑，而是作為可以增強核受體家族不同成員活性的負性激素。我們也公開了可以解釋負性激素活性和AGN193109增強其它核受體配體活性能力的可能的機理。該機理結合了已知參與視黃醛衍生物依賴性信息傳遞通道的元件(elements)和另外結合了新的負性調節組分。本領域內的普通技術人員可以理解作為AGN193109結合的高親和力靶的RARs為調節各種視黃醛衍生物應答基因的表達的轉錄因子。已經鑑定了作為RARs的順式-調控DNA的結合位點為以視黃醛衍生物依賴性方式被轉錄調節的鄰近基因。已經詳細定義了稱為視黃酸應答元件(RAREs)的結合所述DNA位點的RAR。重要的是所述RAREs與由一個RAR和一個RXR組成的異質二聚體結合。所述異質二聚體的RXR組分的功能為促進RAR/RXR異質二聚體和RARE之間高親合力的相互作用(Mangelsdorfetal.TheRetinoidReceptorsinTheRetinoidsBiology，ChemistrvandMedicine，2ndedition，eds.Spornetal.，RavenPress，Ltd.，NewYork1994)。如以下所詳細介紹的內容，涉及AGN193109負性激素活性的發現與涉及假定的負性共激活因子蛋白(NCP)與RAR的相互作用的機理一致。根據該提出的機理，這種相互作用被AGN193109所穩定化。我們的結果進一步顯示AGN193109可以調節作為與除了為AGN193109所佔據的RARs以外的核受體相互作用的NCP的細胞內的有效性。其次，AGN193109可以增強包括與所述RARs分享有結合NCP能力的核受體的轉錄調節轉遞通道。在這一點上，AGN193109顯示調節不同的核受體轉遞通道的能力和調節對於常規視黃醛衍生物拮抗劑而言所不能期待的活性的能力。因此，AGN193109用作增強核受體配體活性的藥劑，包括內源性激素和處方藥。該特異性的實例說明更加普遍的原理，即任何核受體負性激素將增強競爭性結合NCP的其它核受體的活性。儘管其它與在此所述類似或等同的物質和方法可以用於本發明的實施和驗證，現介紹優選的方法和物質。可以用於完成在此所述不同的核酸處理和過程的方法的一般參考可見MolecularCloningALaboratoryManual(Sambrooketal.eds.ColdSpringHarborLabPubl.1989)和CurrentProtocolsinMolecularBiology(Ausubeletal.eds.，GreenePublishingAssociatesandWiley-Interscience1987)。以下為導致本發明形成的實驗和結果的介紹。實施例6介紹用於證明AGN193109具有高的親合力與三種RARs中的每一種結合而不激活視黃醛衍生物依賴性基因表達的方法。實施例6AGN193109具有高的親合力與RARs結合而不反式激活視黃醛衍生物依賴性基因表達使用基本根據Allegretto等人[J.Biol.Chem.26826625(1993)]所述方法採用杆狀病毒表達系統，將人類RAR-α、RAR-β和RAR-γ受體分別表達為重組蛋白。分別使用所述重組受體蛋白以利用Heyman等人[Cell68397(1992)]所述[3H]-ATRA置換測定法測定AGN193109結合的親合力。根據Cheng等人[BiochemicalPharmacology223099(1973)]所述方法測定離解常數(Kds)。也檢驗AGN193109在用RAR表達型載體和視黃醛衍生物應答報告基因構成物短暫共轉染的CV-1細胞中反式激活RARs的能力。用ΔMTV-TREp-Luc報告質粒將受體表達型載體pRShRAR-α[Giguereetal.Nature330624(1987)]、pRShRAR-β[Benbrooketal.Nature333669(1988)]和pRShRAR-γ[Ishikawaetal.Mol.Endocrinol.4837(1990)]分別共轉染。所述ΔMTV-TREp-Luc質粒與Umesono等人[Nature336262(1988)]所述ΔMTV-TREp-CAT報告構成物基本相同，除了所述氯黴素乙醯基轉移酶(CAT)報告基因被多核苷酸序列編碼的螢火蟲螢光素酶取代。使用MolecularCloningALaboratoryManual(Sambrooketal.eds.ColdSpringHarborLabPubl.1989)中所述磷酸鈣共沉澱方法完成綠猴CV-1細胞轉染過程。以密度為4×104/孔，將CV-1細胞平面接種到12孔的多孔平面接種板上，並用含有0.7μg報告質粒和0.1μg根據標準實驗方法的受體質粒的磷酸鈣沉澱短暫轉染。18小時後，洗滌細胞以便轉移該沉澱物並再加入含有10％的活性炭提取的牛胚胎血清(GeminiBio-Products)的Dulbecco’s改進Eagle’s培養基(DMEM)(Gibco)。單獨用溶媒(乙醇)或AGN193109(10-9-10-6M)處理細胞18小時。製備在0.1MKPO4(pH7.8)、1.0％TTRIONX-100、1.0mMDTT、2mMEDTA中的細胞溶解產物。按照deWet等人[Mol.Cell.Biol.7725(1987)]所述方法，使用螢火蟲螢光素(AnalyticalLuminescenceLaboratory)和EGGBerthold96孔平面接種板式發光計測定螢光素酶的活性。所報導的螢光素酶值用一式三份測定值的均值±SEM表示。表11中的結果表明AGN193109具有高的親合力與RAR-α、RAR-β和RAR-γ的每一種結合而不激活視黃醛衍生物依賴性基因表達。更準確地說，AGN193109與具有的Kd值在2-3nM範圍內的三種受體中的每一種結合。儘管存在這種緊密的結合，當與由ATRA刺激的誘導相比，AGN193109不激活基因表達。因此，AGN193109的最大有效濃度的一半(EC50)不能測定。儘管未示於表中，也發現AGN具有不可測定的對於RXRs的親合力。表11AGN193109結合和RARs的反式激活實施例7介紹用於證明AGN193109為ATRA依賴性基因表達的拮抗劑的方法。實施例7對由ATRA引起的RAR反式激活的AGN193109依賴性抑制在通過Sambrook等人(MolecularCloningALaboratoryManualColdSpringHarborLabPubl.1989)的磷酸鈣共沉澱方法共轉染CV-1細胞中，研究了AGN193109拮抗ATRA介導的RAR激活的能力。用Hollenberg等人[Cell55899(1988)]所述ΔMTV-Luc報告質粒將真核細胞表達型載體pRShRAR-α[Giguereetal.Nature330624(1987)]、pRShRAR-β[Benbrooketal.Nature333669(1988)]和pRShRAR-γ[Ishikawaetal.Mol.Endocrmol.4837(1990)]共轉染。所述報告質粒引人注目地含有兩個複製的TRE-復發的應答元件。磷酸鈣轉染過程完全按照實施例6中所述進行。用單獨溶媒(乙醇)、ATRA(10-9-10-6M)AGN193109(10-9-10-6M)或與AGN193109(10-9-10-6M)混合的10-8MATRA處理細胞達18小時。也按照實施例6中所述進行細胞溶解產物和螢光素酶活性的測定。這些過程的結果表示於圖2A-圖2F中，其中螢光素酶值用一式三份測定值的均值±SEM表示。更準確地說，在示於圖2A、2C和2E中的結果表明用ATRA刺激轉染細胞導致螢光素酶活性上的劑量應答增加。這證實在所述實驗系統中ATRA激活三種RARs中的每一種，並提供作為測定拮抗劑活性的比較的基礎。示於圖2B、2D和2F中的繪圖結果顯示用10nMATRA共處理轉染細胞和增加AGN193109的濃度導致抑制螢光素酶的活性。尤其同樣劑量的AGN193109和ATRA相對單獨使用ATRA產生對於所有三種RAR亞型大於50％的抑制。比較在不同濃度AGN193109存在下的ATRA劑量應答顯示ATRA受到AGN193109的競爭性的抑制。顯而易見，在圖2中所示所有圖形上的橫軸代表視黃醛衍生物濃度的log值。這些結果證明AGN193109是有效力的RAR拮抗劑。其次，我們進行闡明以下AGN193109拮抗劑活性機理的實驗。本領域內的普通技術人員可以理解核受體激活被認為涉及為配體結合所誘導的受體的構象變化。蛋白酶保護測試的結果確實已經證實核激素興奮劑和拮抗劑使得受體蛋白採取不同的構象形式[Keideletal.Mol.Cell.Biol.14287(1994)；Allanetal.J.Biol.Chem.26719513(1992)]。我們利用這種測試方法以便確定是否AGN193109和ATRA使得RAR-α採取不同的構象。將AGN193583(RAR-α選擇性拮抗劑)作為陽性對照，已知它可作為蛋白酶敏感性的拮抗劑特異性模型。實施例8介紹用於檢測由AGN193109的結合所產生的RAR-α構象變化一種方法。如下所示，該過程結果出人預料地顯示AGN193109導致胰蛋白酶敏感性模型，它與ATRA(RAR興奮劑)誘導的模型基本相同，而不同於模式RAR拮抗劑誘導的模型。這一發現提示AGN193109具有不同於其它視黃醛衍生物拮抗劑的性質。實施例8蛋白酶保護分析構成於載體pGEM3Z(Pharmacia)中並含有RAR-αcDNA[Giguereetal.Nature330624(1987)]的質粒與TNT-偶聯的網狀細胞溶解產物體外轉錄-翻譯系統(Promega)結合使用以便製備[35S]-蛋氨酸標記RAR-α。所標記蛋白RAR-α的有限的蛋白水解消化根據Keidel等人[Mol.Cell.Biol.14287(1994)]所述的方法進行。將等份含有[35S]-蛋氨酸標記RAR-α的網狀細胞溶解產物用ATRA、AGN193583或AGN193109以總體積為9μl，在冰凍下，孵育45分鐘。對於所有實驗而言，視黃醛衍生物的最終濃度對於ATRA和AGN193109為100nM，對於AGN193583為1000nM。在所述視黃醛衍生物最終濃度間的差異為基於ATRA和AGN193109(在RAR-α上具有的Kd分別為2和10nM)和AGN193583(在RAR-α上具有的Kd≥100nM)的相對親合力上的差異的大約10倍。在配體結合後，將1μl適當濃度的胰蛋白酶加入該混合物中產生為25、50或100μg/ml的終濃度。於室溫下孵化樣品10分鐘，並加入SDS-樣品緩衝液終止胰蛋白酶消化。根據標準方法，使樣品經聚丙烯醯胺凝膠電泳和放射自顯影。所述興奮劑和拮抗劑均產生胰蛋白酶敏感性的不同模型，它們不同於未與配基結合受體的消化所得的結果。放射自顯影的結果顯示在不加入視黃醛衍生物的情況下，25、50或100μg/ml濃度的胰蛋白酶於室溫下，在10分鐘內完全消化放射性標記的RAR-α。ATRA的預先結合產生兩種主要的耐蛋白酶種的表象。RAR-α選擇性拮抗劑AGN193583的預先結合產生耐蛋白酶種，其分子量低於由ATRA預先結合所產生的種的分子量。該結果顯示視黃醛衍生物興奮劑和拮抗劑導致通過改變的胰蛋白酶敏感性可檢測到的構象變化。令人感到吃驚的是，AGN193109預先結合產生蛋白酶保護模式，它與ATRA預先結合產生的模式很難區分。以上結果證實AGN193109與RAR-α結合併改變其構象。令人感興趣的是，與拮抗劑(AGN193583)結合產生的變化比較，這種構象變化的性質與興奮劑(ATRA)結合產生的構象變化更為相似。顯然，AGN193109依賴性拮抗作用機理是獨特的。我們考慮了能夠解釋AGN193109拮抗劑活性的可能的機理。尤其，我們使用標準凝膠位移測定法以便檢驗是否AGN193109幹擾RAR/RXR異質二聚體的形成或抑制RAR和其同族DNA結合位點間的相互作用。實施例9介紹用於證明AGN193109既不抑制RAR/RXR二聚合作用又不抑制二聚體與靶向DNA結合的凝膠電泳移動性位移測定法。實施例9凝膠位移分析除了省去35S標記的蛋氨酸外，基本按照實施例8中所述產生體外翻譯的RAR-α。使用含有Mangelsdorf等人[Nature345224-229(1990)]所述RXR-αcDNA的基於pBluescript(II)(SK)的載體作為產生體外轉錄本的模板類似地產生體外翻譯的RXR-α。使所述標記的RAR-α和RXR-α(單獨或混合)或與AGN193109(10-6M)預先結合(單獨或混合)與具有序列5』-TCAGGTCACCAGGAGGTCAGA-3』(SEQIDNO1)的末端標記DR-5RARE雙鏈探針相互作用。按照標準的實驗室方法，將所述結合混合物在非變性聚丙烯醯胺凝膠上進行電泳和放射自顯影。出現在放射自顯影譜上對於該凝膠上所有路徑為常見的單獨延遲種(species)代表在網狀細胞溶解產物中存在的未定義的結合探子因子。只有RAR/RXR組合產生視黃醛衍生物受體特異性延遲種。單獨的RAR或單獨與所述探子結合的RXR均不產生這種位移種。AGN193109的存在不減少這種相互作用。這些結果顯示AGN193109基本不改變RAR-α的同質或異質二聚性質。另外，AGN193109不抑制受體二聚體與含有關連結合位點的DNA片段的相互作用。考慮到表現AGN193109特徵的獨特的性質，我們繼續研究是否該拮抗劑另外抑制未與配體結合的RARs的活性。用於進行該檢測的受體/報告質粒體系有利地顯示不加入視黃醛衍生物興奮劑下高水平的組成活性。更準確地說，這些方法使用ER-RAR嵌合受體和ERE-tk-Luc報告系統。所述ERE-tk-Luc質粒包括連接HSV胸苷激酶啟動子和螢光素報告基因的質粒tk-Luc上遊的XenopusvitellogeninA2基因5』-旁側區的雌激素應答的-397至-87區[如Klein-Hitpass等人所述，Cell461053-1061(1986)]。所述ER-RAR嵌合受體由融合所述RARs的「D-E-F」結構域的雌激素受體DNA結合結構域所組成。本領域內的普通技術人員可以理解該「D-E-F」結構域起著與視黃醛衍生物結合的功能，以便提供視黃醛衍生物誘導的反式激活功能及提供用於與RXR異質二聚作用的接觸位點。從而，在該報告系統中螢光素酶的表達取決於所述轉染嵌合受體構成物的激活作用。實施例10介紹了用於證明AGN193109抑制起因於未與配體結合的RARs的基礎基因活性的方法。在不加入視黃醛衍生物興奮劑情況下進行這些過程。以下表示的結果提供AGN193109顯示負性激素活性的首次證明。實施例10對於視黃醛衍生物調節的報告質粒在短暫共轉染細胞系中的基礎基因活性的阻遏作用用ERE-tk-Luc報告質粒和ER-RAR-α、ER-RAR-β或ER-RAR-γ表達質粒使CV-1細胞共轉染。所述ERE-tk-Luc質粒含有XenopuslaevisvitellogeninA2基因的雌激素應答啟動子元件並與Klein-Hitpass等人所述[Cell461053(1986)]的報告質粒基本相同，除了該CAT報告基因被多核苷酸序列編碼的螢光素酶取代。Graupner等人[Biochem.Biophys.Res.Comm.1791554(1991)]已經介紹了用於所述共轉染的ER-RAR-α、ER-RAR-β或ER-RAR-γ嵌合受體編碼的多核苷酸。使這些多核苷酸與Ellis等人[Cell45721(1986)]所述的pECE表達載體連接並在SV-40啟動子的轉錄控制下被表達。完全按照實施例6中所述的方法，使用0.5μg/孔的報告質粒及0.05μg、0.10μg或0.2μg/孔的受體質粒進行磷酸鈣轉染過程。用單獨溶媒(乙醇)、ATRA(10-9-10-6M)或AGN193109(10-9-10-6M)處理細胞達18小時。如實施例6中所述進行細胞溶解產物和螢光素酶活性的測定。在圖3A、4A和5A中所示的結果證實ATRA很強地誘導在所有轉染子中螢光素酶的表達。作為這三種轉染嵌合RAR異構體的螢光素酶的基礎水平表達範圍在約7000-40000相對光單位(lightunits)(rlu)並在某種程度上取決於用在所述轉染中的受體質粒的量。從而，如所預期的一樣，這三種嵌合受體可為ATRA激活。更準確地說，所有這三種受體與ATRA結合併激活暫居於ERE-tk-Luc質粒上的螢光素酶報告基因的轉錄。圖3B、4B和5B表示在沒有任何外源性視黃醛衍生物興奮劑的情況下獲得的AGN193109劑量應答曲線。令人感興趣的是，ER-RAR-α(圖3B)基本不受AGN193109的影響，而ER-RAR-β和ER-RAR-γ嵌合受體(分別為圖4B和5B)顯示AGN193109劑量應答的螢光素酶報告質粒活性的降低。我們另外通過檢驗AGN193109抑制由設計具有組成轉錄激活因子結構域的嵌合RAR-γ受體介導基因表達的能力，研究了其負性激素活性。更準確地說，我們在兩種類型的螢光素酶報告系統中使用融合HSVVP-16(稱為RAR-γ-VP-16)的酸性激活因子結構域的組成活性RAR-γ嵌合受體。第一種由用ER-RARs和ER-RXR-α共轉染的ERE-tk-Luc報告質粒所組成。第二種利用ΔMTV-TREp-Luc報告質粒代替ERE-tk-Luc報告質粒。實施例11介紹用於證明AGN193109可以抑制RAR的轉錄激活因子結構域活性的方法。以下所示的結果證明AGN193109可以抑制在沒有興奮劑情況下的RAR依賴性基因表達並證實AGN193109顯示負性激素活性。實施例11對在短暫轉染的細胞中RAR-VP-16活性的阻遏作用根據實施例6中所述的磷酸鈣共沉澱技術，用0.5μg/孔的ERE-tk-Luc螢光素酶報告質粒、0.1μg/孔的ER-RXR-α嵌合受體表達質粒及0μg或0.1μg/孔的RAR-γ-VP-16表達質粒使CV-1細胞短暫共轉染。所述嵌合受體ER-RXR-α由融合雌激素受體DNA結合結構域[Graupneretal.Biochem.Biophys.Res.Comm.1791554(1991)]的RXR-α[Mangelsdorf，etal.Nature345224-229(1990)]激素結合結構域(胺基酸181-458)所組成並由基於Ellis等人[Cell45721(1986)]所述表達載體pECE的SV-40所表達。RAR-γ-VP-16與Nagpal等人[EMBOJ.122349(1993)]所述VP16RAR-γ1表達質粒相同，並給具有與全長度RAR-γ的氨基端融合的HSV的VP-16蛋白的激活結構域的嵌合蛋白編碼。轉染後18小時，用磷酸鹽緩衝液(PBS)漂洗細胞並加入含有已經用炭提取除去視黃醛衍生物的10％FBS(GeminiBio-Products)的DMEM(Gibco-BRL)。用適當稀釋的AGN193109或在乙醇溶媒中的ATRA或單獨的乙醇處理細胞達18小時，然後用PBS漂洗並用0.1MKPO4(pH7.8)、1.0％TRITONX-100、1.0nMDTT、2nMEDTA溶解。根據deWet等人[Mol.Cell.Biol.7725(1987)]所述方法，使用螢火蟲螢光素(AnalyticalLuminescenceLaboratory)和EGGBerthold96孔平面接種發光計測定螢光素酶活性。螢光素酶值用一式三份測定值的均值±SEM表示。如圖6中所示，用ERE-tk-Luc報告構成物使CV-1細胞轉染，所述ER-RAR-α嵌合表達質粒顯示由ATRA引起的弱的激活螢光素酶活性，可能是由於ATRA異構化為9C-RA，即對於RXRs而言的天然配體[Heymanetal.Cell68397(1992)]。用報告質粒和嵌合受體質粒的相同混合物轉染，但經AGN193109處理的細胞並不對螢光素酶活性顯示出任何作用。因為AGN193109不與RXRs結合，該後一結果是預料到的。類似地用ERE-tk-Luc報告質粒轉染CV-1細胞，然而用ER-RAR嵌合受體表達質粒代替在ATRA處理後顯示極強的螢光素酶活性誘導作用的ER-RXR-α。相反，在所述轉染混合物中RAR-γ-VP-16表達質粒與ER-RXR-α和ERE-tk-Luc質粒的包涵物導致在沒有任何加入視黃醛衍生物的情況下測定時，基礎螢光素酶活性的顯著的增加。當與單獨使用ER-RXR-α轉染的細胞所得結果相比時，對於ER-RXR-α/RAR-γ-VP-16共轉染子而言，所觀測到的基礎螢光素酶活性上的增加顯示重組ER-RXR-α和RAR-γ-VP-16蛋白可以異質二聚合。該異質二聚體與所述順式調節雌激素應答元件的相互作用導致所述VP-16激活結構域對於ERE-tk-Luc報告質粒的啟動子區的靶向性。用ATRA處理該三重轉染細胞導致超過高的基礎水平的螢光素酶活性的適度增加。然而，用AGN193109處理該三重轉染子導致螢光素酶活性上劑量依賴性降低。重要的是，圖6顯示AGN193109處理用ER-RXR-α和RAR-γ-VP-16共轉染的細胞導致在約10-8MAGN193109下出現具有最大抑制的對螢光素酶活性的阻遏作用。通過其中使AGN193109與RAR結合導致RAR中構象變化(它使促進反式-作用負性共激活因子蛋白的結合的負性構象穩定化)的模型，解釋了我們的觀察結果即AGN193109阻遏在RXR存在下的RAR-γ-VP-16的組成轉錄激活功能。當通過NCP使AGN193109/RAR複合物結合時，RAR能夠上行調節對激活的RARs為一般應答的基因的轉錄。我們的模型進一步提出細胞內儲備的NCP在某些方面濃度為有限的，並可以通過AGN193109刺激於RARs的絡合而將其耗竭。在圖6中表示的結果另外顯示甚至在10-6MAGN193109下，ER-RXR-α和RAR-γ-VP-16蛋白可以相互作用形成能夠激活所述報告基因轉染的異質二聚體。更準確地說，用ER-RXR-α和RAR-γ-VP-16轉染並以足以提供最大抑制的濃度(10-8-10-6M)的AGN193109處理的細胞產生示數為約16000rlu的螢光素酶活性。相反，只用ER-RXR-α轉染，然後以濃度高達10-6M的AGN193109處理的細胞顯示螢光素酶表達的水平只有約8000rlu。甚至在10-6M的AGN193109存在下，在表達ER-RXR-α和RALR-γ-VP-16的細胞中得到較高水平的螢光素酶活性的事實顯示在這兩種重組受體間存在持續的相互作用。由AGN193109對RAR-γ-VP-16活性的阻遏作用提示用VP-16激活作用可以共同控制(codominate)NCP相互作用的調節。因此，我們認識到調節一般不被AGN193109依賴性方式的視黃醛衍生物所調節的基因的表達是可能的。作為AGN193109可調節基因的候選者包括那些被轉錄因子複合物激活的可調節基因，它們由於RARs結合或異質二聚的非RAR因子所組成，其中所述非RAR因子不要求RAR興奮劑激活。而用RAR興奮劑的刺激可以基本對該基因的表達沒有影響，給予AGN193109可以促進含有AGN193109/RAR/NCP的非活性轉錄複合物的形成。其次，加入AGN193109視黃醛衍生物負性激素可以下行調節其它視黃醛衍生物不敏感基因轉錄。相同的機理可以解釋AGN193109可以阻遏在HL-60細胞中的組織轉穀氨醯胺酶(TGase)基因活性。由三個被5和7個鹼對隔開的典型的視黃醛衍生物的半位點組成的視黃醛衍生物應答元件在該基因的轉錄控制區中一直為相同的。儘管TGase可以被RXR選擇性興奮劑誘導，它對RAR選擇性興奮劑不應答。通過RAR/RXR異質二聚體使TGase視黃醛衍生物應答元件結合(Daviesetal.inPress)。令人感興趣的是，AGN193109能夠阻遏由RXR興奮劑誘導的TGase活性。通過該負性激素使NCPs與所述異質二聚體的RAR組分分離，從而阻遏有關RXR的活性的能力可以解釋該AGN193109介導的阻遏作用。通過使用RAR-γ-VP-16和表達構成物及使用所述AMTV-TREp-Luc報告質粒取代RAR-γ-VP-16和ER-RXR-α表達構成物與ERE-tk-Luc報告質粒結合，我們也獲得了支持與實施例11所述內容一致結論的結果。於上述結果一致，我們發現AGN193109抑制在ΔMTV-TREp-Luc報告質粒上的RAR-γ-VP-16的活性。從而，當該嵌合受體直接與視黃酸受體應答元件結合，代替間接與在報告質粒的啟動子區中雌激素應答元件結合時，AGN193109阻遏RAR-γ-VP-16的活性。這些發現證明用於鑑定具有負性激素活性試劑的測定不必限於使用特定的報告質粒。代之，用於鑑定視黃醛衍生物負性激素的實驗系統所包括的重要特徵涉及檢測化合物阻遏設計含有組成性轉錄激活結構域的RAR的活性的能力。一般而言，可以確定視黃醛衍生物負性激素為視黃醛類化合物的子集，它們在轉染細胞中阻遏報告基因的基本水平的表達，所述報告基因為對於包括至少位於受體的DNA結合結構域的C端的視黃醛衍生物受體結構域的視黃醛衍生物受體或嵌合受體的直接或間接結合的轉錄應答。該方法已經被採用作為用於鑑定視黃醛衍生物負性激素的篩選方法。在本發明篩選方法的不同實施方案中，用於尋找負性激素的受體結構為可變的。更準確地說，所述視黃醛衍生物受體可以是RAR或RXR的亞型。可選設計所述受體包括組成性轉錄激活因子結構域。用於篩選負性激素的視黃醛衍生物受體可選含有作為對於所述天然受體為內源性的DNA結合結構域的替代物的異質的DNA結合結構域。然而，當在篩選方法中使用第二種受體時，其中第二種受體可以與用於尋找負性激素的視黃醛衍生物受體二聚合，然後該視黃醛衍生物受體可以不需要DNA結合結構域，因為它間接通過與本身結合在轉錄控制區的第二種受體的二聚合可以被連接到所述受體基因的轉錄控制區上。在所述篩選方法的實施中，在體外檢測方法中，一般測定化合物阻遏報告質粒的基礎表達的能力。基礎表達代表在沒有外源性加入的視黃醛衍生物興奮劑存在的條件下，在轉染細胞中報告質粒表達的基線水平。可選採取步驟，通過例如活性炭提取用於體外培養細胞的血清的方法自所述轉染細胞的周圍除去內源性視黃醛衍生物配體。用於所述篩選方法中的報告基因的實例包括那些編碼的螢光素酶、β半乳糖甙酶、氯黴素乙醯基轉移酶或者能通過免疫化學方法檢測的細胞表面抗原。實際上，沒有預期報告基因的性質對於方法的可操作性是至關重要的。然而，所述報告基因的構成物的轉錄調控區必須包括一個或多個順式調控元件，它們為用於尋找負性激素的轉錄因子的靶子。例如，如果一個人想要鑑定RAR負性激素，那麼所述報告因子構成物轉錄調節區可以含有可為含RAR蛋白結合的順式調控元件。在該實例中，在RAR的DNA結合結構域與所述報告因子構成物的轉錄調控區的順式調控元件之間應該具有相應關係。從而，如果具有組成性轉錄激活因子結構域和DNA結合結構域(它們可以結合順式調控雌激素應答元件)的嵌合RAR用於所述篩選方法中，則所述報告因子構成物的轉錄調控區應該含有雌激素應答元件。Mangelsdorf等人[TheRetinoidReceptorsinTheRetinoidsBiology，ChmistryandMedicine，2ndedition，eds.Spornetal.，RavenPress，Ltd.，NewYork(1994)]公開了用於報告基因測試中的直接結合視黃醛衍生物受體(RAREs)的順式調控元件的實例。間接結合嵌合受體的順式調控元件的實例包括對於任何DNA結合蛋白而言的DNA結合位點，其中所述蛋白的DNA結合結構域可以被加入由連接視黃醛衍生物受體的該DNA結合結構域組成的嵌合受體中。可以被設計進入嵌合受體並將識別異質順式調控元件的異質DNA結合結構域的特定實例包括那些識別雌激素應答元件。從而，用於所述識別方法中的嵌合受體的視黃醛衍生物受體部分不必含有視黃醛衍生物受體的DNA結合，然而至少必須含有視黃醛衍生物受體的配體結合結構域。結合所述順式調控元件的間接視黃醛衍生物受體的其它實例包括能結合所述順式調控元件和與視黃醛衍生物受體二聚合的蛋白的用途。在該情況下，所述視黃醛衍生物受體只通過與負責DNA結合的蛋白結合而與所述順式調控元件結合。該系統的實例將包括由融合RXR的異質DNA結合結構域組成的並含有至少與負責與RARs二聚合的RXR的結構域的融合蛋白的用途。共誘導的RARs可以與該結合順式調控元件的融合蛋白二聚合。我們認為任何與RARs二聚合導致所述RAR與所述順式調控元件的間接結合的順式調控元件結合蛋白也將適用於負性激素篩選方法。在所述篩選方法的優選方案中，視黃醛衍生物負性激素被鑑定為可以阻遏已經增加了基礎活性的設計RAR轉錄因子的基礎表達的視黃醛衍生物。儘管對於所述篩選方法的可操作性而言不是必需的，然而用於下列實施例中的設計RAR包括組成性轉錄激活結構域。在沒有任何視黃醛衍生物的情況下，採用嵌合受體很好地提供了一種升高報告基因的基礎表達的方法。儘管在以上詳述的方法中已經使用短暫轉染，組成性表達嵌合受體的穩定轉染細胞系也用於所述篩選方法中。如下列實施例中所公開的，對於設計含有對雌激素應答順式調控元件特異性的DNA結合結構域的第二受體而言，具有組成性轉錄激活因子結構域的嵌合視黃醛衍生物受體為可異質二聚的。在該情況下，具有組成性轉錄激活因子結構域的嵌合視黃醛衍生物受體，間接經過與結合DNA靶向序列的第二受體結合，與順式調控區控制報告基因表達關聯。更具體地說，第二受體被設計含有識別雌激素應答元件的DNA結合結構域。在上遊啟動子區中具有雌激素應答元件的報告基因對沒有具組成性轉錄激活因子結構域的轉染嵌合受體情況下的視黃醛衍生物興奮劑不應答更為有利。因此，所有報告基因活性起因於所述轉染受體。雌激素應答元件DNA結合結構域和雌激素應答元件順式調控元件的聯合使用目的僅為說明。本領域內的普通技術人員將理解對於非RARE順式調控元件具有特異性的工程(engineered)受體的其它聯合形式也用於本發明篩選方法的實施中。用於所述篩選方法中的細胞為可以被轉染的真核細胞。這些細胞可以為動物細胞例如人類、靈長類或齧齒動物細胞。我們使用CV-1細胞已經取得了非常好的結果，然而，適當地期待其它培養細胞系也可以成功地使用。任何本領域內已知的常規轉染方法可以用於誘導編碼具有組成性轉錄激活因子結構域的嵌合視黃醛衍生物受體的表達構成物。所述組成性轉錄激活因子結構域由大部分胺基酸組成，它們可能具有通過在中性pH條件下一個負電荷所表示的整體酸性。例如，所述組成性轉錄激活因子結構域可以具有也在病毒轉錄因子中發現的胺基酸序列。具有組成性轉錄激活因子結構域的病毒轉錄因子的一個實例為單純性皰疹病毒16。然而，其它病毒或合成性轉錄激活因子結構域也可以用於編碼具有組成性轉錄激活因子結構域的嵌合視黃醛衍生物受體的表達構成物的構成中。如下所述，我們已經開發了用於鑑定視黃醛衍生物負性激素的一般化的篩選方法。該篩選方法提供將簡單的拮抗劑與負性激素區分開的方法。表12列出顯示對於RAR-γ有效親合力的幾種視黃醛衍生物化合物，只對ATRA例外，在短暫共轉染反式激活測試中它們不反式激活該受體。從而，我們檢測了這些化合物是否哪些為RAR-γ拮抗劑，即使有的話，這些拮抗劑中那些顯示負性激素活性。實施例12對於視黃醛衍生物負性激素的測試通過在MolecularCloningALaboratoryManual(Sambrooketal.eds.ColdSpringHarborLabPubl.1989)中所述磷酸鈣共沉澱方法，用0.5μgERE-tk-Luc報告質粒和0.1μgER-RAR-γ[Graupneretal.Biochem.Biophys.Res.Comm.1791554(1991)]嵌合表達質粒使4×104CV-1細胞轉染。18小時後，用PBS漂洗細胞並加入含有10％活性炭提取的FBS(GeminiBio-Products)的DMEM(Gibco-BRL)。用在乙醇中的10-8MATRA或單獨用乙醇處理細胞。此外，用10-9、10-8、10-7或10-6M表12中所列的化合物處理經ATRA處理的細胞。18小時後，將細胞在PBS中漂洗並溶解在0.1MKPO4(pH7.8)、1.0％TRITONX-100、1.0mMDTT、2mMEDTA中。根據deWet等人[Mol.Cell.Biol.7725(1987)]所述方法測定螢光素酶活性。表12化合物Kd(nM)@RAR-γaEC50(nM)@RAR-γbATRA1217AGN1931096na(化合物60)AGN19317452na(化合物34a)AGN19319930naAGN19338525na(化合物23)AGN19338913na(化合物25)AGN19384040naAGN19387130na(化合物50)a通過3H-ATRA競爭性的與杆狀病毒表達的RAR-γ的結合和應用Cheng-Prussof方程測定的相對親合力(Kd)。b用ΔMTV-TREp-Luc和RS-RAR-γ短暫共轉染的CV-1細胞中測定的EC50。「na」代表無活性。如部分在圖7和表12中所示結果表明的，ATRA例外，表12中所列的所有化合物在RAR-γ上為視黃醛衍生物拮抗劑。其次，篩選表2中鑑定的RAR-γ拮抗劑以便確定即使有的話那些也是視黃醛衍生物負性激素。根據在MolecularCloningALaboratoryManual(Sambrooketal.eds.ColdSpringHarborLabPubl.1989)中所述磷酸鈣方法，用0.5μgERE-tk-Luc報告質粒和0.1μgER-RXR-α[Graupneretal.Biochem.Biophys.Res.Comm.1791554(1991)]和0.2μgRAR-γ-VP-16[Nagpaletal.EMBOJ.122349(1993)]嵌合表達質粒使4×104CV-1細胞轉染。18小時後，用PBS漂洗細胞並加入含有10％活性炭提取的FBS(GeminiBio-Products)的DMEM(Gibco-BRL)。用10-9、10-8、10-7或10-6M表12中所列的每種化合物處理細胞。用作為陰性對照的單獨的乙醇溶媒處理細胞。18小時後，將細胞在PBS中漂洗並溶解在0.1MKPO4(pH7.8)、1.0％TRITONX-100、1.0mMDTT、2mMEDTA中。根據deWet等人[Mol.Cell.Biol.7725(1987)]前述方法測定螢光素酶活性。如圖8中所示，根據其對於RAR-γ-VP-16嵌合視黃醛衍生物受體的組成性轉染激活功能的作用可以將表12中的視黃醛衍生物拮抗劑分成兩類。一類(包括AGN193174、AGN193199和AGN193840)儘管它們為ATRA拮抗劑，不阻遏RAR-γ-VP-16活性。相反，AGN193109、AGN193385、AGN193389和AGN193871顯示劑量依賴性阻遏RAR-γ-VP-16組成性活性。從而，儘管兩組化合物均為RAR-γ拮抗劑，只有第二組化合物顯示負性激素活性。該測試方法可以有利地將視黃醛衍生物負性激素與簡單的視黃醛衍生物拮抗劑區分開。前述試驗結果表明AGN193109滿足定義負性激素的標準。更準確地說，在實施例11中所示的結果證明AGN193109甚至在沒有外源性加入的視黃醛衍生物配體的情況下，仍具有在RARs上施加抑制活性的能力。如此，該具有生物活性的化合物不取決於RARs和興奮劑例如ATRA和AGN191183之間相互作用的阻滯。這些發現導致得出結論AGN193109穩定RARs和NCPs之間的相互作用。如圖9中所示，NCP/PAR/PCP的相互作用以平衡狀態存在。興奮劑的作用為增加PCP的相互作用並降低NCP的相互作用。如前文所述，我們的試驗結果揭示通過給予AGN193109可以調節對於其它受體而言NCP的細胞內有效性。更準確地說，我們發現AGN193109可以促進NCP與RARs的複合作用，從而降低可用於與除RARs外的轉錄因子相互作用的NCP的細胞內儲存。其次，我們檢驗了AGN193109對於興奮劑介導的AP-1依賴性基因表達抑制的作用。在Endocr.Rev.14651(1993)中，Pfhal公開了視黃醛衍生物通過包括抑制AP-1活性的機理可以下行調節基因表達。我們假定當與指定測定AP-1活性的模型系統中的視黃醛衍生物興奮劑結合使用時，AGN193109可以具有兩種作用之一。首先，可以認為AGN193109已經拮抗所述興奮劑的作用，從而緩解對於AP-1活性的興奮劑依賴性抑制。此外，AGN193109可能已經增強了所述興奮劑的活性，從而誇大對於AP-1活性的興奮劑依賴性抑制作用。實施例13介紹用於證明AGN193109增強視黃醛衍生物興奮劑的抗AP-1活性的方法。如下所述，AGN191183視黃醛衍生物興奮劑微弱地抑制AP-1依賴性基因表達。AGN193109和視黃醛衍生物興奮劑聯合使用強烈抑制AP-1依賴性基因表達。AGN193109本身基本上沒有抗AP-1的活性。實施例13AGN193109增強視黃醛衍生物興奮劑的抗AP-1活性如Giguere等人[Nature33624(1987)]所述，利用LIPOFECTAMINE(LifeTechnologies，Inc.)，使用1μg的Str-AP1-CAT報告基因構成物和0.2μg的質粒pRS-hRARα使HeLa細胞轉染。通過克隆相應於大鼠pBLCAT3的HindIII-BamHI位點[Luckowetal.，Nucl.AcidsRes.155490(1987)]之間stromelysin-1啟動子[Matrisianetal.，Mol.Cell.Biol.61679(1986)]的-84至+1位的DNA片段製備Str-AP1-CAT。所述stromelysin-1啟動子的序列含有AP1結構域單元作為其唯一的增強子元件[Nicholsonetal.，EMBOJ.94443(1990)]。使具有如下序列的兩種合成的低聚核苷酸退火製備所述啟動子序列5′-AGAAGCTTATGGAAGCAATTATGAGTCAGTTTGCGGGTGACTCTGCAAATACTGCCACTCTATAAAAGTTGGGCTCAGAAAGGTGGACCTCGAGGATCCAG-3′(SEQIDNO2)和5′-CTGGATCCTCGAGGTCCACCTTTCTGAGCCCAACTTTTATAGAGTGGCAGTATTTGCAGAGTCACCCGCAAACTGACTCATAATTGCTTCCATAAGCTTCT-3′(SEQIDNO3).如Nagpal等人[J.Biol.Chem.270923(1995)]所述，完成包括轉染、用合適的化合物處理和測定CAT活性的過程。這些過程的結果表明AGN193109加強所述視黃醛衍生物興奮劑AGN191183的抗AP-1活性。更準確地說，在濃度為10-12-10-10M的範圍內，AGN191183不抑制TPA誘導的Str-AP1-CAT表達。用AGN193109在濃度為10-10-10-8M範圍內處理基本不抑制AP-1介導的報告基因的活性。然而，在圖10中所示的結果表明以濃度為10-12-10-10M的範圍內，使用AGN193109(10-8M)和AGN191183聯合刺激所述轉染子基本上抑制TPA誘導的Str-AP1-CAT表達的12％-21％的量。因而，在AGN191183這一視黃醛衍生物興奮劑一般不抑制AP-1活性的條件下，AGN193109加強AGN191183抗AP-1活性。我們認為，通過可能涉及NCPs到RARs的AGN193109依賴性受體內聚的機理，AGN193109加強所述興奮劑介導的對AP-1活性的阻遏作用。RARs屬於超家族的核受體，它也包括作為1，25-二羥基維生素D3、糖皮質激素、甲狀腺激素、雌激素和黃體酮的受體。假定結合NCPs的能力可為核受體超家族的不同成員所分享是合理的。這使我們推測AGN193109可以加強與該超家族核受體相互作用的一種或多種配體的抗AP-1活性。在先實施例中所述的結果清楚地表明AGN193109加強視黃醛衍生物興奮劑的抗AP-1活性。更準確地說，AGN193109降低可以檢測到AGN191183的抗AP-1活性的閾劑量。因為AGN193109本身基本沒有抗AP-1活性，其對於核受體興奮劑的作用為協同作用。我們也發現AGN193109負性激素加強作為維生素D3受體的天然配體的1，25-二羥基維生素D3的抗AP-1活性。在先實施例中觀察到的AGN193109和AGN191183之間的協同作用必然意味著所述視黃醛衍生物興奮劑的抗AP-1活性和AGN193109介導的加強該活性必定根據不同的機理。如果這兩種製劑的作用機理為相同的，從而導致AGN193109和所述興奮劑的聯合作用的效果是相加的。然而，聯合的結果顯示比單獨使用任何一種製劑均更有效，其效果在該發現之前是沒有預料到的。使用比所述視黃醛衍生物興奮劑約100倍摩爾過量的AGN193109，有效地完成所述RAR興奮劑的AGN193109介導的加強作用。因此，大部分的RARs應該被AGN193109所結合，只留下非常少的RARs供興奮劑結合。儘管存在這一事實，未與AGN193109結合的RARs群能夠結合視黃醛衍生物興奮劑並有力地刺激作為抑制報告基因表達可測的興奮劑依賴性應答。從而，我們的數據提示為AGN193109所誘導的RARs的可能的異質性。AGN193109的負性激素活性起因於其促進RARs和NCPs相互作用的能力，提供理解AGN193109和視黃醛衍生物興奮劑之間協同作用的基礎。我們的結果與其中AGN193109處理細胞促進RARs和NCPs的結合，從而降低所述細胞外游離NCP和游離RAR的數量的模型完全一致。這導致產生功能上有差異的兩個RARs群。第一群由與NCPs結合的RARs所代表。該AGN193109/RAR/NCP複合物不能為視黃醛衍生物興奮劑所激活。第二群由RARs組成，它們不為NCP所結合併保留與興奮劑的相互作用。後一細胞群稱為「RAR」，表明在基本耗盡NCP的環境中的游離RARs。RAR*s已經降低了通過平衡結合與NCP關聯的可能性並具有增加了的對於可測的視黃醛衍生物興奮劑的敏感性，例如作為抗AP-1活性的敏感性。所以如此是因為儘管通過給予AGN193109耗竭細胞內的NCP的儲存，然而還未耗盡PCP的儲存。因此，游離RAR*s可以與視黃醛衍生物興奮劑結合併在基本耗盡NCP的環境下與PCP因子相互作用。AGN193109增加其它核受體對於其各自的興奮劑的敏感性的能力可以歸因於這些不同的核受體與相同的NCPs(它們與AGN193109/RAR複合物相互作用)相互作用的能力。這種AGN193109介導可用於核受體家族成員的NCP的調節的模型用圖解形式表示於圖11中。該圖解模型使我們能預測AGN193109可以調節除了視黃醛衍生物興奮劑以外的核受體配體的活性。如在下列實施例中所述，我們證實AGN193109在體外反式激活測試中加強1，25-二羥基維生素D3的活性。實施例14介紹用於證明AGN193109在反式激活測試中提高1，25-二羥基維生素D3活性的方法。實施例14AGN193109加強1，25-二羥基維生素D3的活性使用Felgner等人[Proc.Natl.Acad.Sci.USA847413(1987)]所述的陽離子質脂體介導的轉染方法轉染Hela細胞。將5×104細胞平面接種在12孔的多孔接種板上並在加入10％FBS的DMEM中生長。使用2μg/孔的LIPOFECTAMINE試劑(LifeTechnologies，Inc.)，用含有來自連接報告質粒ΔMTV-Luc[Heymanetal.inCell68397(1992)]的小鼠osteopontin基因的兩個複製的1，25-二羥基維生素D3應答元件5』-GTACAAGGTTCACGAGGTTCACGTCTTA-3』(SEQIDNO4)[Ferraraetal.J.Biol.Chem.2692971(1994)]和0.3c的質粒pGEM3Z(Pharmacia，Inc.)作為載體DNA，以使DNA的最終濃度為1.0μg/孔，在無血清的培養基中使細胞共轉染。轉染後6小時，供給細胞終濃度為10％的含有活性炭提取的FBS的的生長培養基。轉染後18小時，用單獨溶媒(乙醇)或以終濃度為10-8或10-7M的AGN193109的乙醇溶液處理細胞。6小時後，加入乙醇中的1，25-二羥基維生素D3到終濃度為10-10-10-7M。用1，25-二羥基維生素D3處理後18小時溶解並收穫細胞。如上所述，測定螢光素酶活性。該實驗系統可以使用監視和使1，25-二-羥基維生素D3依賴性基因表達定量化的方便的方法。圖12中所示結果表明，當與單獨使用1，25-二羥基維生素D3所獲結果相比時，與1，25-二羥基維生素D3共同給予AGN193109使其劑量應答曲線向左位移。這證實在體外反式激活測試中AGN193109加強1，25-二羥基維生素D3的效力。更準確地說，圖12以圖解的方式介紹了濃度低至10-100nM的AGN193109使得1，25-二羥基維生素D3的活性大約增加10倍。需要10-8M濃度的1，25-二羥基維生素D3以便產生約2000rlu的螢光素酶表達，而當將該維生素與濃度為10-8-10-7M的AGN193109共同給予時，產生同樣的螢光素酶量只需要1，25-二羥基維生素D3濃度1/10的量。儘管在圖12中的圖中未顯示，使用濃度為10-9-10-8M的AGN193109可以獲得基本相同的結果。因而，共同給予AGN193109基本降低在沒有所述負性激素的情況下，產生類似的效果所需1，25-二羥基維生素D3的量。令人感興趣的是，當用共同轉染的維生素D受體(VDR)表達質粒重複以上過程時，在AGN193109加強1，25-二羥基維生素D3活性的能力上有一致的降低。我們對於該結果的解釋為VDRs的過量表達可以影響AGN193109加強1，25-二羥基維生素D3活性的能力。從而，配體受體的細胞內濃度(在組織特異性方式上可以不同)可以影響AGN193109加強與該受體結合的配體活性的能力。這又與模型一致，其中titratableNCPs有助於調節所述維生素D3的應答並支持以上提出的模型。如下列實施例中所述，我們也證實AGN193109也加強1，25-二羥基維生素D3的抗AP-1活性。我們的用於AGN193109作用活性的模型通過在該藥物的存在下引起NCPs與RARs迫切結合解釋了這一觀察結果。存在於Hela細胞中的內源性維生素D受體可能被給予更多的對於1，25-二羥基維生素D3配體的敏感性，其結果為誇大了該配體抑制來自Str-AP1-CAT報告因子的表達。實施例15介紹了用於證明AGN193109加強1，25-二羥基維生素D3的抗AP-1活性的方法。實施例15AGN193109加強1，25-二羥基維生素D3的抗AP-1活性根據Nagpal等人[J.Biol.Chem.270923(1995)]所述方法，使用LIPOFECTAMINE，用1μg的Str-AP1-CAT使Lela細胞轉染。用單獨的AGN193109(10-9-10-7M)、單獨的1，25-二羥基維生素D3(10-12-10-7M)或在10-8M的AGN193109存在下的1，25-二羥基維生素D3(10-12-10-7M)處理轉染的細胞。這些過程的結果表明AGN193109加強1，25-二羥基維生素D3抑制TPA誘導的AP-1活性的能力。當以10-9-10-7M的濃度範圍單獨使用時，AGN193109無可檢測到的抗AP-1活性。在圖13中所示的結果顯示1，25-二羥基維生素D3隻有在10-8-10-7M的濃度範圍內才阻遏TPA刺激的活性。分析在10-8MAGN193109存在下，1，25-二羥基維生素D3介導對TPA刺激的CAT活性的阻遏作用表明抗AP-1活性在10-10-10-9M的1，25-二羥基維生素D3下為可檢測到的，並且與單獨用1，25-二羥基維生素D3治療相比，在10-8-10-7M劑量下活性增加。該AGN193109依賴性調節1，25-二羥基維生素D3介導的抗AP-1活性與其中NCP對RARs的螯合作用使得該NCP不能用於與其它核受體家族成員相互作用的模型一致。因而，使該受體對於1，25-二羥基維生素D3治療更敏感。以下RAR介導反式激活和抗AP-1活性的機理可能不同。該結論基於我們的觀察即高劑量的AGN193109完全抑制反式激活而基本不抑制抗AP-1活性。因而，希望獲得其它的證據以便支持作為由AGN193109治療介導的RAR*形成的模型。為此，我們研究是否AGN193109可以加強RAR特異性興奮劑AGN191183在體外反式激活測試中的活性。實施例16介紹用於證明193109加強RAR特異性興奮劑AGN191183活性的方法。該過程的結果顯示在特定情況下，AGN193109提高RAR特異性視黃醛衍生物的效力並提供AGN193109促進RAR*形成的強有力的證據。實施例16通過共同給予AGN193109加強視黃醛衍生物的效力使用Felgner等人[Proc.Natl.Acad.Sci.USA847413(1987)]所述的陽離子質脂體介導的轉染方法轉染Hela細胞。將5×104細胞平面接種在12孔的多孔接種板上並在加入10％FBS的DMEM中生長。使用LIPOFECTAMINE試劑(2μg/孔，LifeTechnologies，Inc.)，用含有插入報告質粒ΔMTV-Luc[Heymanetal.inCell68397(1992)]中的兩個複製TREpal應答元件5』-TCAGGTCATGACCTGA-3』(SEQIDNO5)的0.7μg的報告質粒MTV-TREp-Luc和0.1μg的RAR-γ表達質粒pRShRAR-γ(Ishikawaetal.Mol.Endocrinol.4837(1990))在不含血清培養基中使細胞共轉染。轉染後6小時，供給細胞終濃度為10％的含有活性炭提取的FBS的生長培養基。轉染後18小時，用單獨溶媒(乙醇)或以終濃度為10-11-10-8M的AGN193109的乙醇溶液處理細胞。6小時後，加入乙醇中的AGN191183到終濃度為0、10-10或10-9M。用AGN191183處理後18小時收穫細胞並如上所述，測定螢光素酶活性。初步實驗表明10-9M的AGN193109在抑制對於10-9M的AGN191183在Hela細胞中的應答相對無效。這與10-9M的AGN193109抑制在CV-1細胞中的10-8MATRA(圖2)形成對照。在圖14中所示的結果支持AGN193109刺激RAR*形成的預測。與AGN193109的拮抗劑和負性激素活性的鑑定一致，用AGN193109處理導致兩相性的劑量應答曲線。AGN193109的最低劑量(10-11-10-10M)導致超過單獨AGN191183的對螢光素酶活性的刺激。該作用提示RAR*s由AGN193109所產生。令人好奇的是，該結果從AGN193109的單獨治療中也可見，提示RAR*’s可以對內源性配體產生應答。AGN191183為合成的視黃醛衍生物興奮劑，與ATRA類似，通過RARs激活轉錄。AGN191183代替實施例7中的ATRA將給出定量的類似結果(即AGN193109將拮抗10nMAGN191183的作用)。實施例16說明儘管AGN193109可以作為RAR興奮劑的拮抗劑發揮作用，劑量給藥條件可以容易地識別，其中AGN193109共同給藥加強了由RAR興奮劑介導的激活作用。注意到用於實施例16中化合物的劑量基本低於在實施例7所述方法中使用的劑量是重要的。我們認為AGN193109治療可以導致RAR異質性RARs對於RAR*s。表觀異質性(即加強的能力)似乎在對於AP-1阻遏的反式激活中具有不同的窗口。所述曲線為雙相的原因為隨著AGN193109量的增加，可以用於與所述興奮劑結合的RAR成比例地降低。這對於AP-1阻遏情況似乎不是這樣，我們仍然推測這種差異必然反映通過相同受體物種反式激活和AP-1阻遏的兩種不同的機理。臨床結果已經證實一些視黃醛衍生物用於抑制惡化前和惡化的頸損害部分的生長。用於支持該結論的實例性研究已由Graham等人在WestJ.Med.145192(1986)，由Lippman等人在J.Natl.CancerInst.84241(1992)和由Weiner等人在Invest.NewDrugs4241(1986)上發表。類似的結論得到用於培養細胞以使不同的視黃醛衍生物的抗增生作用定量的體外研究結果的支持。更準確地說，Agarwal等人在CancerRes.513982(1991)中使用ECE16-1細胞繫於頸發育不良的早期階段的模型並證明視黃酸可以抑制表皮生長因子(EGF)依賴性細胞增生。實施例17介紹用於證明AGN193109可以拮抗AGN191183視黃醛衍生物興奮劑的活性(它可以抑制ECE16-1細胞系的增生)的方法。實施例17AGN193109拮抗視黃醛衍生物在ECE16-1細胞中的抗增生作用在含有DMEMF12(3∶1)、非必需胺基酸、5％FBS、5μg/ml轉鐵蛋白、2nM的3，3』，5-三碘甲狀腺氨酸(甲狀腺激素或「T3」)、0.1nM的霍亂毒素、2nM的L-穀氨醯胺、1.8×10-4M的腺嘌呤和10ng/mlEGF的全培養基中，以密度為1×104細胞/cm2接種ECE16-1細胞。使細胞附在接種平面上過夜，然後轉移到含有DMEMF12(3∶1)、2mML-穀氨醯胺、非必需胺基酸、0.1％牛血清白蛋白、1.8×10-4M的腺嘌呤、5μg/ml轉鐵蛋白、2nM的T3、50μg/ml抗壞血酸、100μg/ml鏈黴素、100單位/ml的青黴素和50μg/ml慶大黴素的限定的培養基中。補充10ng/mlEGF到限定的培養基(DM)中。EGF處理的細胞接受10nM的AGN191183視黃醛衍生物興奮劑結合0、0.1、1.0、10、100或1000nMAGN193109，或者單獨1000nM的AGN193109。處理3天後，如Hembree等人[CancerRes.543160(1994)]所述收穫細胞並用COULTER計數器測細胞數目。圖15中所示結果證明作為對EGF的應答但不在單獨的限定培養基中ECE16-1細胞增生。這證實了由Andreatta-vanLeyen等人[J.Cell.Physio.160265(1994)]和由Hembress等人[CancerRes.543160(1994)]所公開的發現結果。加入10nMAGN191183和0nM的AGN193109完全抑制EGF介導的增生。因而，AGN191183為有效的抗增生視黃醛衍生物。增加AGN193109濃度由0nM-10nM拮抗AGN191183介導的生長抑制達約50％。10倍摩爾過量的AGN193109完全逆轉AGN191183的抗增生作用。用1000nM193109單獨處理細胞對於EGF介導的增生增加沒有作用。這些結果證明AGN193109拮抗視黃醛衍生物的抗增生作用，然而當用於處理代表頸上皮的細胞(它對視黃醛衍生物例如AGN191183的生長抑制敏感)時，其本身基本上沒有抗增生的作用。引人注意的是，沒有證據表明使用ECE16-1模式系統，AGN193109加強AGN191183興奮劑的抗增生作用。與ECE16-1細胞系所代表的模式系統相比，有其它實施例，其中與頸發育不良有關的細胞增生不能被視黃醛衍生物興奮劑所抑制。例如，Agarwal等人[CancerRes.542108(1994)]介紹CaSki細胞作為頸腫瘤模型的用途，它們對於視黃醛衍生物治療無應答。如下所述，除了抑制細胞增生外，視黃醛衍生物治療對於CaSki細胞的生長速率基本沒有影響。以下實施例強調AGN193109負性激素對於該細胞系增生速率的作用。其結果出人預料地證明AGN193109可以抑制頸腫瘤細胞(它們對於視黃醛衍生物興奮劑的抗增生作用無應答)的增生。實施例18介紹用於證明AGN193109對於其它視黃醛衍生物例如AGN191183的抗增生作用無應答的頸腫瘤細胞系生長的抑制作用的方法。AGN193109在無加入的視黃醛衍生物存在下明顯地顯示抗增生的活性。實施例18AGN193109抑制來自CaSki頸癌細胞系的增生速率我們檢驗了EGF以10-6M濃度單獨或與AGN191183視黃醛衍生物興奮劑和/或AGN193109負性激素結合對於CaSki細胞增生的作用。如上所述涉及ECE16-1細胞的研究的方法進行細胞增生測試。將EGF加入所述視黃醛衍生物處理培養物中，以便產生終濃度20ng/ml。在存在或不存在10-6M的AGF193109的情況下，用AGN191183(10-10-10-6M)處理細胞總共3天。如合適，每天用新的培養基和兩種視黃醛衍生物中的每一種替換所述培養基。如上所述，用COULTOER計數器測定細胞數量。圖16的所示結果表明CaSki細胞對於視黃醛衍生物興奮劑的作用基本不應和AGN193109顯示在無加入的視黃醛衍生物存在下抗增生活性。在所述培養基中EGF的存在刺激CaSki細胞生長。該結論是基於代表無AGN191183的斜線條和代表單獨限定的生長培養基(「DM」)的空心條的比較。AGN191183處理對於CaSki腫瘤細胞系沒有抗增生的作用。我們忽視與視黃醛衍生物興奮劑有關的細胞增生速率中任何微小的增加，因為在所述視黃醛衍生物濃度上1萬倍的增加與在增生速率上只大約增加20％相關聯。從而，AGN191183興奮劑對於CaSki細胞的增生速率基本沒有作用。在圖16中所示結果也表明AGN193109抑制CaSki頸表皮細胞系的增生。該結論基於作為「0」AGN191183黑色條和「0」AGN191183斜線條的測定結果的比較。從而，AGN193109當用於處理由視黃醛衍生物興奮劑例如AGN191183抑制不生長的頸腫瘤細胞時，能夠刺激無加入的視黃醛衍生物存在下的生物應答。我們的發現即AGN193109負性激素能夠抑制細胞增生與其中未與配體結合的RAR介導的為增生所需要的基因表達的模型一致。儘管RAR興奮劑例如AGN191183基本對於細胞增生沒有作用或略微有促進作用，AGN193109具有抗增生作用。所述AGN193109負性激素可能與RARs結合，從而促進NCP結合和使得RARs採用非活性構象。根據我們的模型，它阻遏受未與配體結合的RARs正性調節的基因活性。所述AGN193109下型調節未與配體結合的RARs的活性的能力可能產生於其促進RARs與NCPs結合的能力。本領域的普通技術人員將理解某些視黃醛衍生物興奮劑用於控制視網膜脫離後細胞生長的不需要的結果。在視網膜脫離後，視網膜色素上皮細胞(RPE)間變、增生和遷移到視網膜下空間中。該過程對於針對視網膜再附著的外科手術的成功具有不利的影響。Campochiaro等人[Invest.OpthalVis.Sci.3265(1991)]已經證明RAR興奮劑例如ATRA顯示對於初級的人RPE培養物的生長的抗增生作用。視黃醛衍生物興奮劑也已經顯示降低視網膜再附著手術後視網膜脫離的機會[Fekratetal.Opthamology102412(1994)]。如下列實施例中所公開的內容，我們分析了AGN193109負性激素抑制在初級人RPE培養物中生長的能力。實施例19介紹了用於證明AGN193109加強在人視網膜色素上皮細胞的初級培養物中的視黃醛衍生物拮抗劑的抗增生作用。實施例19AGN193109加強ATRA的抗增生活性根據Campochiaro等人[Invest.OpthalVis.Sci.3265(1991)]中所述方法確立人視網膜色素上皮細胞(RPE)的初級培養物。將5×104細胞平面接種到在24孔多孔接種板的16-mm孔的含有5％FBS的DMEM(Gibco)中。細胞模擬用單獨的乙醇溶媒、乙醇中的ATRA(10-10-10-6M)、乙醇中的AGN193109(10-10-10-6M)或ATRA(10-10-10-6M)和10-6M的AGN193109處理。給細胞提供含有合適濃度的這些化合物的新的培養基，每兩天一次，總共處理5天。通過用胰蛋白酶溫和消化自所述接種板上轉移細胞，用電子細胞計數器記錄細胞數量。在圖17中所示的結果顯示AGN193109令人注目地加強ATRA對於RPE細胞的抗增生活性。用ATRA處理初級RPE細胞導致在RPE細胞增生方面劑量依賴性降低，與對照培養物相比在10-6MATRA下降低約40％。在所述過程中任何檢測濃度下，AGN193109處理基本不改變RPE細胞的生長速度。出乎意料的是，ATRA(10-11-10-6M)和10-6M的AGN193109的聯合使用具有比單獨的ATRA更強的抗增生活性。從而，AGN193109共處理加強ATRA的抗增生作用。更準確地說，在所述圖中所示的結果表明只使用10-10MATRA結合10-7MAGN193109可以獲得10-8MATRA的抗增生作用。從而，AGN193109負性激素可有利地提高ATRA的抗增生活性約100倍。在獨立的實驗中，比較ATRA(10-11-10-6M)與ATRA和10-6M的AGN193109的抗增生作用再次表明在AGN193109在存在下，初級RPE細胞對於ATRA的敏感性明顯增加。在該系統中，AGN193109當單獨適用時，既不作為視黃醛衍生物拮抗劑發揮作用，也不顯示抗增生作用。然而，共同給予AGN193109加強所述視黃醛衍生物興奮劑的抗增生作用。使用上述測定RPE細胞增生的條件和技術，檢驗AGN193109在初級RPE培養物中加強13-順式視黃酸(13-順式PA)的抗增生作用。引人注目的是，13-順式RA在臨床上是重要的化合物。更具體地說，13-順式RA結合幹擾素2α[Lippmanetal.J.Natl.CancerInst.84241(1992)；Mooreetal.SeminarsinHematology3131(1994)]用於治療幾種疾病，包括痤瘡[Pecketal.N.Engl.J.Med.300329(1977)；Jonesetal.Br.J.Dermatol.108333(1980)]和皮膚和子宮頸鱗狀細胞癌。在圖18中所示結果顯示13-順式RA(10-12-10-6M)和ATRA(10-12-10-6M)均可以有效地抑制RPE細胞生長。引人注目的是，13-順式異構體當與ATRA比較在該測試中效力約低兩個數量級。與使用AGN193109和ATRA(上述)共同給藥獲得的結果類似，共同給予AGN193109(10-8或10-6M)及13-順式PA(10-12-10-6M)在RPE細胞增生的調節表達中顯著地增加13-順式RA的效力。與單獨用13-順式RA處理相比，共同給予AGN193109提高了13-順式PA的效力。從而，AGN193109加強13-順式RA的抗增生活性。其次，我們檢驗了AGN193109加強初級RPE細胞培養物中其它核受體激素的活性的能力。地塞米松(合成糖皮質激素受體興奮劑)為一類因其有效的抗炎和免疫抑制性質臨床上已經使用的化合物的一個成員。甲狀腺激素(T3；3，3』，5』-三碘代甲狀腺氨酸)為主要用於在治療甲狀腺機能減退的激素替代療法中的天然甲狀腺激素受體興奮劑。用於這些實驗中的方法與上述用於使用ATPA和13-順式PA過程中所述方法一致。這些方法的結果顯示共同給予AGN193109和所述核受體興奮劑加強所述核受體興奮劑的抗增生活性。更準確地說，在圖19中所示結果顯示用地塞米松(10-11-10-6M)或ATRA(10-12-10-6M)單一藥物處理RPE細胞基本不能夠抑制RPE細胞的增生。然而，用地塞米松(10-11-10-6M)和10-8或10-6M的AGN193109處理RPE細胞阻遏RPE細胞增生到大約為用ATRA處理所引起的抑制的程度。類似地，圖20中所示結果顯示AGN193109加強甲狀腺激素的抗增生活性。與使用地塞米松所得結果類似，RPE細胞的增生對於使用甲狀腺激素(10-11-10-6M)單獨藥物處理為不應的。然而，使用甲狀腺激素(10-11-10-6M)和AGN193109(10-8或10-6M)共同處理RPE細胞，以甲狀腺激素依賴性方式抑制RPE細胞的增生。我們得出結論AGN193109使得初級RPE培養物對於這些核受體興奮劑的抗增生作用敏感。AGN193109介導這些作用的機理可能涉及調節NCP/RAR的相互作用。此外，我們檢驗了對於視黃醛衍生物興奮劑敏感的其它實驗系統中AGN193109對於標記基因表達的作用。已知MRP8和stromelysin基因在各種生物系統中受到視黃醛衍生物興奮劑的抑制作用。例如，Wilkinson等人[JCellSci.91221(1988)]和Madsen等人[J.Invest.Dermatol.99299(1992)]已經公開在牛皮癬中MRP8基因的表達被提高。相反，在人的牛皮癬皮膚(Nagpaletal.，submitted1995)、在人的角化細胞培養物[Chandraratnaetal.J.Invest.Dermatol.102625(1994)]和在培養的人的新生包皮角化細胞[Thacheretal.J.Invest.Dermatol.104594(1995)]中視黃醛衍生物興奮劑AGN190168阻遏MRP8基因的表達。Nagpal等人[J.Biol.Chem.270923(1995)]已經公開了在培養的人的新生包皮角化細胞中，視黃醛衍生物興奮劑例如AGN190168阻遏stromelysinmRNA的水平。我們分析了在用AGN191183興奮劑或AGN193109處理培養的人的新生包皮角化細胞後，這些基因調節的表達。實施例20介紹用於顯示AGN193109抑制在培養的角化細胞中的MRP-8的表達。實施例20AGN193109抑制在角化細胞中的MRP-8的表達根據Nagpal等人[J.Biol.Chem.270923(1995)]所述方法將初期的包皮角化細胞分離並在購自Clonetics的角化細胞生長培養基(KGM)中培養。用AGN191183(10-7M)或AGN193109(10-6M)處理3天後，按照標準方法，自處理和對照角化細胞中分離總的細胞RNA。使用作為甘油醛磷酸鹽脫氫酶(GAPDH)看家基因或MRP-8特異的引物將其mRNA逆轉錄成為cDNA，它然後在擴增記錄中作為模板。所述GAPDH引物具有以下序列5』-CCACCCATGGCAAATTCCATGGCA-3』(SEQIDNO6)和5』-TCTAGACGGCAGGTCAGGTCCACC-3』(SEQIDNO7)。所述MRP-8引物具有的序列為5』-ACGCGTCCGGAAGACCTGGT-3』(SEQIDNO8)和5』-ATTCTGCAGGTACATGTCCA-3』(SEQIDNO9)。從12個循環開始到21個循環結束的每一個循環PCR擴增後，轉移來自MRP-8擴增反應的等份試樣(10μl)。類似地，從15個循環開始到24個循環結束的每一個PCR循環後，轉移GAPDH擴增反應的等份試樣。將樣品在2％瓊脂糖凝膠中進行電泳並通過溴化3，8-二氨基-5-乙基-6-苯基菲啶嗡染色檢測所分離的擴增產物。所述擴增產物的染色強度作為對於給定的引物系列特異性的起始mRNA的定量測定。該過程的結果顯示AGN191183和AGN193109獨立地抑制MRP-8在角化細胞中的表達。所述染色GAPDH擴增產物的強度在代表自對照物、AGN191183就AGN193109處理的角化細胞中分離的起始物質的凝膠的流道中基本為相等的。代表GAPDH擴增產物的弱帶為在相應在18個循環的PCR擴增後轉移的樣品的流道中首先可檢測到的。在凝膠的不同流道中等量染色強度表明等量的起始物質用於所有樣品中。因此，在代表MRP-8擴增產物的染色帶的強度中的差異表示在不同的起始樣品中MRP-8mRNA表達中的差異。如同所預料的，與未處理的對照相比，在AGN191183(10-7M)處理的培養基中使MRP-8擴增信號被抑制。如通過染色擴增產物的較低強度所判斷的，AGN193109(10-6M)處理培養的角化細胞也阻遏MRP8的表達。如下列實施例中所述，AGN193109也抑制在角化細胞中第二標記基因的表達。Nagpal等人[J.Biol.Chem.270923(1995)]公開了stromelysinmRNA表達在培養的人的新生包皮角化細胞中受RAR特異性興奮劑的下行調節。Nicholson等人[EMBOJ.94443(1990)]公開AP-1啟動子元件在stromelysin-1基因的視黃醛衍生物依賴性負性調節中起著重要的作用。從而，確定AGN193109是否可以改變該基因的表達是重要的。實施例21介紹用於證明AGN193109在無外源性加入的視黃醛衍生物興奮劑存在的情況下抑制stromelysin-1基因的表達。實施例21AGN193109抑制在培養的角化細胞中的stromelysin-1的表達用RAR興奮劑AGN191183(10-7M)或AGN193109(10-6M)將初期包皮角化細胞模式處理或處理24小時。由模式處理和視黃醛衍生物處理的角化細胞製備的總的RNA反式轉錄並完全按照Nagpal等人[J.Biol.Chem.270923(1995)]所述方法，使用β-肌動蛋白或stromelysin-1寡引物使所形成的cDNAPCR擴增。從PCR擴增的18個循環開始的每3個循環後，自所述PCR擴增反應轉移樣品(10μl)。將該樣品在2％瓊脂糖凝膠中進行電泳並在溴化3，8-二氨基-5-乙基-6-苯基菲啶鎓染色後進行檢測。這些過程的結果表明AGN193109在沒有外源性加入的視黃醛衍生物興奮劑的情況下抑制stromelysin基因表達。更準確地說，代表β-肌動蛋白擴增產物的溴化3，8-二氨基-5-乙基-6-苯基菲啶鎓染色帶在PCR的18個循環後的瓊脂糖凝膠中是容易檢測的。儘管所有帶強度隨著所述擴增作用循環的增加而增加，代表AGN191183處理細胞的樣品中染色帶強度略有降低。這表明稍降低量的RNA必定已經存在於相應用AGN191183處理的細胞的起始樣品中。該結果也表明stromelysin-1mRNA在PCR擴增的33個循環開始的模式處理的角化細胞中是可檢測的。如所期待的，如通過與來自模式處理樣品的樣品相比的較弱的帶的強度所判斷的，AGN191183(10-7M)處理後，stromelysin-1mRNA的表達受到抑制。當使常態化到β-肌動蛋白擴增產物的強度並與在MRP-8表達測定中所獲得的結果一致時，角化細胞的AGN193109(10-6M)處理導致下行調節stromelysin-1mRNA的水平。實際上，由AGN193109處理刺激的下行調節與用RAR興奮劑AGN191183處理角化細胞引起的下行調節無區別。正如在此所公開的，AGN193109可以具有調節共同給予的甾體超家族興奮劑活性的三種可能作用中的任何一種。首先，AGN193109可以沒有作用。其次，AGN193109可以拮抗所述興奮劑的作用，從而導致所述興奮劑活性的降低。最後，AGN193109可以加強所述興奮劑的活性，從而導致由所述興奮劑產生的測定的效果的刺激作用。具有可以被AGN193109所調節的活性的化合物包括視黃醛衍生物受體興奮劑和與甾體受體超家族的其它成員結合的興奮劑。後一類型的興奮劑包括維生素D受體興奮劑、糖皮質激素受體興奮劑和甲狀腺激素受體興奮劑。具有目前未知配體的過氧化物酶增生劑-激活受體、雌激素受體和孤兒受體也可以被AGN193109加強。其中所述甾體超家族興奮劑為RAR興奮劑的情況下，AGN193109可以拮抗或加強該興奮劑的活性。其中與AGN193109結合使用的興奮劑為可以與除了RAR外的核受體結合的化合物的情況下，共同給予AGN193109將沒有作用或對該興奮劑系統變得敏感，以至使該興奮劑的活性得到加強。用於檢測在具體系統中AGN193109將具有三種可能活性中的哪一種的一般化實例性方法如下。本說明書介紹AGN193109與甾體受體超家族興奮劑共同給藥的每種可能的結果。用於評價AGN193109調節核受體興奮劑活性的能力的生物學系統包括(但不限於)已建立組織培養細胞系、病毒轉化細胞系、體外-體內初級培養細胞和利用活體的體內研究。在這類系統中，AGN193109生物作用的測定可以包括測定各種生物學端點(endpoint)的任何一個。這些端點包括細胞增生分析、程序化細胞死亡分析(apoptosis)、通過基因表達測試的細胞差異狀態分析、細胞在裸鼠中形成腫瘤能力的分析和短暫和穩定的引種報告基因構成物後基因表達的分析。為了說明，指定為mRNA「X」的mRNA種在自器官「Z」分離的初級培養的「Y」細胞中由基因「X」表達。在標準的培養條件下，其中保留幾個「Y」細胞遺傳標記，包括基因「X」的表達，加入視黃醛衍生物興奮劑導致「X」mRNA富餘性的降低。通過分離細胞mRNA和通過聚合酶鏈反應、核糖核酸酶保護或RNA印跡方法例如Northern分析測定XmRNA富餘性水平可以評價基因X的表達的分析。在分離器官Z後，在合適的生長培養基中培養初級Y細胞。然後，將該初級培養物接種到用於放大細胞群的組織培養接種板中。該步驟有助於將所述細胞分離成4個樣品組，以便可以使用各種劑量的視黃醛衍生物興奮劑和AGN193109。第一組為對照組，只接受溶媒。第二組以足以提供最終濃度為10-11-10-6M的量接受RAR興奮劑、視黃酸(在乙醇中給予)。最低劑量可以根據所述系統的敏感性由經驗確定。該確定方法在本領域內普通技術人員所知的一般實驗範圍內。第三組將以處理第二組細胞所用的相同劑量接受所述核受體興奮劑和接受常量的AGN193109。用於處理第三組細胞的AGN193109的劑量將由經驗確定，但應該接近於AGN193109對於RAR亞型的親合力常數(Kd)(即至少10-8M)。第四組接受最低劑量的AGN193109，包括用於在第三組中興奮劑共同給藥。作為該劑量制度的改變將用AGN193109代替上述實施例中所述的視黃醛衍生物興奮劑，具體在第二組中，並用常量的視黃醛衍生物興奮劑代替AGN193109，具體在第三和第四組中。在合適的孵育期後，以適於檢測作為興奮劑活性的指示器測定的生物學端點的方式收穫細胞。例如，分析AGN193109對於基因表達的視黃酸依賴性調節的作用包括在自根據上述四種方案中每一種處理的細胞收穫的mRNA儲備中，比較mRNA種X的富餘性。來自所述對照細胞的RNA將用作測定XmRNA的基線表達並代表相應於不阻遏的條件。將該水平與用視黃酸處理的細胞衍生的mRNA的儲備中測定的水平相比較可以測定該興奮劑對於基因表達的作用。然後，可以將定量水平的產生於視黃酸處理的特異性mRNAs表達與來自用單獨的AGN193109或與視黃酸結合的AGN193109平行處理細胞的mRNA富餘性相比較。該一般化的實例介紹了共同給予AGN193109對於由視黃醛衍生物興奮劑阻遏的基因表達作用的分析的同時，該實例另外也介紹了共同給予AGN193109對於由視黃醛衍生物興奮劑所誘導的基因的作用的分析。用於確定是否AGN193109將作為興奮劑、作為負性激素髮揮作用或在特定系統中無作用的重要特徵包括定量地比較存在和不存在AGN193109情況下所述作用的大小。其中AGN193109加強共同給予的興奮劑的活性的實例為與視黃酸共同給予AGN193109產生相對單獨用視黃酸處理的細胞所測水平的被進一步阻遏的XmRNA表達的水平的情況。更準確地說，比較在Y軸上的生物作用(即對XmRNA富餘性的阻遏作用)對於X軸上的興奮劑的劑量(對數尺度)的劑量應答曲線，能夠比較存在和不存在AGN193109共同給藥的情況下，興奮劑介導對XmRNA富餘性的阻遏作用。通過在所述劑量應答曲線中向左位移而表明AGN193109使對於所述興奮劑的生物應答敏感化，從而加強所述興奮劑活性的能力。更準確地說，在存在AGN193109的情況下，將需要較少的興奮劑以便獲得與單獨使用所述興奮劑所獲得的相同的生物學作用。共同給予興奮劑的AGN193109介導的拮抗作用的實例為其中與視黃酸共同給予AGN193109產生與單獨用視黃酸處理的細胞中所測水平相比被阻遏較低的XmRNA表達的水平的情況。比較在存在和不存在AGN193109情況下，XmRNA阻遏對於興奮劑劑量的log值的劑量應答曲線表明在所述劑量應答曲線中向右位移。更準確地說，在存在AGN193109的情況下，需要更多的興奮劑以便獲得與單獨使用所述興奮劑所獲得的相同的生物學作用。其中AGN193109介導拮抗作用或加強作用的上述實例介紹AGN193109與視黃醛衍生物興奮劑共同給藥的實驗結果。然而，如果與AGN193109共同給予的所述興奮劑為能夠與除了RAR之外的甾體受體超家族成員結合併激活，則不是拮抗該興奮劑，AGN193109可能對於所述興奮劑的活性沒有作用。如果AGN193109與這類興奮劑共同處理產生與單獨使用興奮劑處理細胞所測水平相同的mRNA表達的水平，則AGN193109通過促進RARNCP結合影響NCPs的有效性的能力在該系統中不顯示。這是AGN193109對於共同給予的興奮劑沒有作用的實例。拮抗作用實例在實施例7中所述方法中例舉了用於測定AGN193109與視黃醛衍生物興奮劑共同給藥作用的一般化的實例中所介紹的方法。使用乙醇(對照，組1)、最終濃度為10-9-10-6M的AGN193109(組2)、與10-8M的視黃酸共同給藥的終濃度為10-9-10-6M的AGN193109(組3)或視黃酸(10-8M，組4)處理與三種視黃酸受體之一共轉染的CV-1細胞和所述視黃醛衍生物興奮劑誘導的MTV-TREp-Luc受體構成物。將組1的螢光素酶活性與組4的螢光素酶活性相比能夠測定在無加入的AGN193109存在下測定視黃醛衍生物興奮劑誘導的螢光素酶報告基因的表達。將在組3細胞中螢光素酶報告基因表達與在組4細胞中測定的結果相比較表明AGN193109在該系統中作為視黃醛衍生物興奮劑的抑制劑發揮作用。拮抗作用的實例用於測定AGN193109與視黃醛衍生物興奮劑共同給藥作用的一般化的實例中所介紹的方法在實施例17中類似地用於測定AGN193109在ECE-16-1轉化的頸上皮細胞中作為視黃醛衍生物興奮劑介導的對EGF-刺激的細胞增生阻遏作用的拮抗劑的功能。在該過程中，ECE-16-1細胞的處理包括單獨用EGF處理對照樣品(組1)、用EGF和AGN193109的組合物以終濃度為10-6M(組2)處理樣品、用終濃度為10-10-10-6MEGF和AGN193109的組合物與濃度為10-8M的單劑量的視黃醛衍生物興奮劑AGN191183共同給藥(組3)處理樣品和用濃度為10-8M的EGF和AGN191183組合物(組4)處理樣品。在處理三天後，測定細胞增生速率。測定由EGF已經刺激增生的細胞是可能的，因為包括其它對照處理，其中將細胞置於不含有EGF的限定培養基中。將組1中細胞的數目與組4中細胞的數目比較能夠測定RAR興奮劑AGN191183阻遏EGF-刺激的ECE-16-1細胞的增生。比較組3與組4表明AGN193109拮抗該系統中RAR興奮劑的活性。增強作用實例用於測定AGN193109與視黃醛衍生物興奮劑共同給藥作用的一般化的實例中所介紹的方法也用於實施例14中，以便確定AGN193109加強在用1，25-二羥基維生素D3誘導的MTV-VDRE-Luc報告基因轉染的Hela細胞中核受體興奮劑的活性。轉染細胞的處理包括單獨溶媒(對照，組1)、終濃度為10-10-10-7M的1，25-二羥基維生素D3(組2)、終濃度為10-10-10-7M的1，25-二羥基維生素D3與終濃度為10-8或10-7M的AGN193109共同給藥(組3)和以終濃度為10-8或10-7M的AGN193109的單一藥物處理(組4)。將組1(對照)細胞中所測螢光素酶活性與組2細胞螢光素酶活性比較能夠確定1，25-二羥基維生素D3刺激螢光素酶活性為劑量依賴性的。比較在組4(AGN193109單獨給藥處理)細胞中測定的螢光素酶活性與在組3(共同給予AGN193109)細胞中測定的螢光素酶活性，類似地能夠在給定濃度的AGN193109的存在下測定劑量依賴性1，25-二羥基維生素D3刺激的螢光素酶活性。在該情況下，零值代表在單獨用AGN193109(組4)處理的細胞中螢光素酶活性。該劑量制度考慮比較1，25-二羥基維生素D3三種劑量應答曲線。比較無AGN193109情況下1，25-二羥基維生素D3的劑量應答曲線與代表共同給予AGN193109(10-8或10-7M)的曲線的結果證明如通過在半數最大應答中向左位移所證實的加強所述興奮劑的活性。增強作用的實例在用於測定AGN193109與視黃醛衍生物興奮劑共同給藥的作用的一般化的實例中所述方法進一步用於在實施例19中測定AGN193109加強在人視網膜色素上皮細胞的初級培養物中RAR興奮劑的抗增生活性。細胞的處理包括單獨的乙醇溶媒(組1)、以終濃度為10-10-10-6M的視黃酸(組2)、以終濃度為10-10-10-6M的視黃酸共同給予10-6MAGN193109(組3)和以終濃度為10-10-10-6M單獨的AGN193109(組4)。比較使用組1和組2細胞獲得的測定結果考慮確定通過視黃酸的劑量依賴性抑制這些細胞的增生。類似地，比較使用組3細胞獲得的結果與組1所獲結果考慮確定在共同給予AGN193109的情況下，通過視黃酸的劑量依賴性抑制這些細胞的增生。組4證明AGN193109當作為單獨處理藥物時，基本上沒有改變這些細胞增生速率的能力。比較在組2和組3中產生的視黃酸介導細胞增生的阻遏作用的劑量應答曲線為AGN193109使初級RPE細胞對於所述RAR興奮劑的抗增生作用敏感，從而加強RAR興奮劑活性的結論提供基礎。如上所述，Agarwal等人[CancerRes.542108(1994)]認為與HPV永生化ECE-16-1細胞生長不同，CaSki細胞的生長不受用視黃醛衍生物興奮劑處理的抑制。如同在此所公開的內容，我們出乎意外地發現在不存在視黃醛衍生物興奮劑的情況下，CaSki細胞的生長受到AGN193109的抑制。以下實施例解釋AGN193109如何用於抑制體內CaSki細胞瘤的生長。實施例22在給予AGN193109後抑制CaSki細胞瘤在裸鼠中的生長將1×106CaSki細胞注射到一組裸鼠的每一隻中。使用對於本領域內技術人員所熟知的技術評價腫瘤的形成。注射後，將小鼠隨機分成對照組和試驗組。所述對照組接受空白藥。試驗組給予AGN193109。給予空白藥的動物接受胃內插管給予玉米油。在治療期間，試驗組的動物每天接受20μmol/kg玉米油中的AGN193109。使用有刻度的測徑器測定以立方毫升為單位的腫瘤體積。以腫瘤體積作為時間的函數作圖。通過在研究期間腫瘤的大小和數目來判斷，接受AGN193109的小鼠與對照組小鼠的腫瘤相比顯示其腫瘤在生長速率上明顯較低。該結果提供體內的證明即AGN193109抑制對包括給予視黃醛衍生物興奮劑的治療具有耐藥性的晚期頸癌的生長。如上所述，CaSki細胞為頸腫瘤的模型，它們對於視黃醛衍生物興奮劑治療不應答。然而，我們公開在不用視黃醛衍生物興奮劑治療的情況下，用AGN193109抑制CaSki細胞的生長。AGN193109抑制CaSki細胞增生的能力提示AGN193109可以用於治療對於視黃醛衍生物興奮劑治療不敏感的頸癌。下列實施例介紹一種能用於評價AGN193109在治療頸癌方面的治療效果的方法。實施例23評價在患有頸癌的患者中AGN193109的治療效果首先鑑定具有晚期頸癌的患者。根據本領域內普通技術人員所熟知的方法進行頸組織活檢。根據標準技術將來自擴散腫瘤的細胞在組織培養基中繁殖，以便提供足以分成三個樣品組的細胞數目。為此使用Agarwal等人[CancerRes.542108(1994)]所述的培養條件。第一組作為對照組並接受單獨的溶媒(乙醇)。第二組用濃度為10-10-10-6M的RAR興奮劑視黃酸處理。第三組用劑量範圍在10-10-10-6M的AGN193109處理。每日為細胞提供新的生長培養基並提供對於每個樣品組為適當的上述視黃醛衍生物。三天後，使用電子細胞計數器記錄細胞個數。比較對照培養物中細胞的數目與在視黃酸處理培養物中細胞的數目的結果表明RAR興奮劑基本不抑制培養的頸癌細胞的生長速度。相反，用AGN193109處理的細胞顯示當與對照組中的細胞計數相比時，在細胞數目上顯示劑量依賴性降低。其中AGN193109處理抑制培養的頸癌細胞增生的結果顯示AGN193109是用於治療具有轉移的頸癌患者的有用的治療劑。在目的是證明AGN193109在所述疾病中的有益的治療作用的隨機臨床研究中，招募已經經過外科手術除去主要的腫瘤的頸癌患者。將患者分成兩組。第一組為對照組而第二組用AGN193109治療。將AGN193109與藥學上可接受的賦形劑混合產生適於全身給藥的組合物，所用技術為本領域內的技術人員所熟知的。所述對照組給予空白製劑試驗組給予含有AGN193109負性激素的所述製劑。以最大耐受劑量給藥於患者每隔一天給藥，持續三個月到一年。通過測定一定時間後的無疾病存活使所述研究的結果定量。接受AGN193109的各患者顯示在無疾病存活上的顯著地增加，包括顯示其轉移疾病完全緩解的一些不成比例的患者。該結果顯示AGN193109具有體內治療對視黃醛衍生物興奮劑例如視黃酸的抗增生作用不應答的頸癌的用途。如上所述，AGN193109加強在人視網膜色素上皮細胞的初級培養物中RAR興奮劑的抗增生活性。因此，合理的期待在體內共同給予AGN193109和RAR興奮劑增加該興奮劑的治療指數，因為為獲得相同的治療終點將需要較少量的RAR興奮劑。此外，已經證明AGN193109使得人視網膜色素上皮細胞的初級培養物對於糖皮質激素和甲狀腺激素受體興奮劑的抗增生作用敏感。下列PVR兔模型將用於兩種獨立的研究中，以便證明通過共同給予AGN193109和RAR興奮劑(13-順式視黃酸)或分別給予甲狀腺激素受體興奮劑增加治療指數。引人注意的是由Sen等人[Arch.Opthalmol.1061291(1988)]提出的兔視網膜重新脫離模型已經用於證明在體外抑制初級RPE細胞增生的視黃醛衍生物興奮劑也降低體內視網膜脫離的次數[Araiaetal.Invest.Opthalmol.34522(1993)]。從而，對於它們作為預防視網膜脫離的藥物而言，在體外和體內視黃醛衍生物的興奮劑的活性之間的聯繫已經建立。下列實施例解釋AGN193109如何可以用於針對預防視網膜脫離的治療用途中。實施例24AGN193109在治療增生性玻璃體視網膜病(PVR)中增加甾體超家族受體興奮劑的治療性的用途在第一個研究中，根據Sen等人(Arch.Opthalmol.1061291(1988)]所述的方法將人RPE細胞注射入兔眼的玻璃體腔。玻璃體腔內注射後，將兔分為五組第一組(對照)通過玻璃體內注射單獨接受溶媒。第二組通過玻璃體內注射接受作為單獨藥物治療的視黃酸(100μg)。第三組通過玻璃體內注射接受作為單獨藥物治療的AGN193109(100μg)。第四組通過玻璃體內注射接受以組2給藥量的1/10劑量的RAR興奮劑(視黃酸)(10μg)。第五組通過玻璃體內注射接受AGN193109(100μg)和視黃酸(10μg)的組合物。在玻璃體內注射人RPE細胞後一天動物接受單獨玻璃體內注射適當的治療藥物。通過間接檢眼鏡檢查法在第7天、第14天和第28天檢查兔子並就牽引性視網膜脫離的次數和嚴重性評分。注射100μg視黃酸組中的兔子顯示與對照組兔子或單獨接受AGN193109或視黃酸(10μg)的兔子相比顯著地降低視網膜脫離的次數和嚴重性。共同給予AGN193109和視黃酸(10μg)組中的兔子與對照組、AGN193109或視黃酸(10μg)組中的兔子相比顯示顯著地降低視網膜脫離的次數和嚴重性。這些結果證明AGN193109改善PVR體內模型中RAR興奮劑視黃酸的治療指數。在第二個研究中，首先提供將人RPE細胞注射入兔眼的玻璃體腔中的兔子，然後分成四個組。第一組(對照)通過玻璃體內注射單獨接受溶媒。第二組通過玻璃體內注射接受作為單獨藥物治療的甲狀腺激素(100μg)。第三組通過玻璃體內注射給予作為單獨藥物治療的AGN193109(100μg)。第四組給予AGN193109(100μg)和甲狀腺激素(100μg)的組合物。通過間接檢眼鏡檢查法在第7天、第14天和第28天檢查兔子並就牽引性視網膜脫離的次數和嚴重性評分。比較所述四個組中視網膜脫離的次數和嚴重性的結果顯示用AGN193109或甲狀腺激素的單獨藥物治療當與對照組兔子相比不抑制視網膜脫離。相反，給予AGN193109和甲狀腺激素組合物的組的兔子顯示明顯降低視網膜脫離的次數和嚴重性。該結果證明AGN193109改善PVR體內模型中甲狀腺激素的治療指數。以下實施例介紹AGN193109如何用於提高RAR興奮劑用於治療視網膜重新再附著外科手術後患者的治療指數。實施例25增加RAR興奮劑13-順式視黃酸治療指數首先鑑定具有由PVR引起的視網膜脫離的一些成年自願者。每個人均經過使用本領域內標準技術進行的視網膜脫離的外科修復手術。然後，將患者分成五組。對照組由經過視網膜脫離外科修復且沒有接受任何視黃醛類化合物的患者所組成。第二組在手術後每天兩次口服接受40mg13-順式視黃酸達四周。第三組在手術後每日兩次口服接受40mgAGN103109達四周。第四組在手術後每天兩次口服接受4mg13-順式視黃酸達四周。在手術後每天兩次口服接受40mgAGN103109結合4mg的13-順式視黃酸達四周。基本按照Fekrat等人[Ophthalmology102412(1995)]所述進行治療方案和評價藥物效力。使用為本領域內普通技術人員所熟知的檢眼鏡檢查技術監測在9個月的時間內在所有五個組中術後患者視網膜重複脫離的次數和嚴重性。接受40mg口服13-順式視黃酸的患者當與對照組患者、每天兩次接受4mg的13-順式視黃酸的患者或每日兩次接受40mgAGN193109的患者相比時顯示明顯地降低視網膜重複脫離的次數。檢驗在手術後每天兩次聯合接受口服40mgAGN103109和口服4mg的13-順式視黃酸達四周患者組的結果顯示在該患者組中的治療結果等同或好於術後每天兩次接受口服40mg的13-順式視黃酸達四周的患者的治療效果。該結果證明AGN193109負性激素通過降低PVR患者中視網膜重複脫離的次數和嚴重性改善RAR興奮劑的治療指數。用於鑑定核受體負性激素的一般化檢測以上我們已經證明AGN193109可以作為能夠阻遏RAR核受體的基礎轉錄活性的負性激素髮揮作用。其次，我們已經介紹了使用由ERE-tk-Luc螢光素酶報告質粒和ER-RXR-α及RAR-γ-VP-16受體表達質粒共轉染的CV-1細胞，以便為簡單拮抗劑的RAR配體與那些具有負性激素活性的配體區別開來的檢測方法。我們已經得出結論RAR負性激素通過促進提高RAR和NCPs之間的相互作用介導阻遏RAR介導的轉錄活性。此外，我們已經證明AGN193109可以以與甾體超家族的核受體的成員之間相互分享NCPs一致的方式加強其它核受體興奮劑的作用。如此，可以指定並篩選配體以便鑑定在這些非RAR核受體上具有負性激素活性的化合物。我們的基於使用由ERE-tk-Luc螢光素酶報告質粒和ER-RXR-α及RAR-γ-VP-16受體表達質粒共轉染的CV-1細胞的RAR負性激素篩選的方法一般可以被採用，以至將RAR-γ-VP-16質粒的RAR-γ部分轉化為過氧化物酶增生劑激活受體(PPAR)、維生素D受體(VDR)、甲狀腺激素受體(T3R)或任何其它能夠與RXR異質二聚的甾體超家族核受體。與這些質粒共轉染的CV-1細胞可以表達高基礎水平的螢光素酶活性。能夠結合取代RAR-γ部分的受體的配體結合結構域的配體通過測定其阻遏螢光素酶活性的能力可以容易地被篩選負性激素活性。對於不與RXR異質二聚的的甾體超家族核受體(例如糖皮質激素和雌激素受體)而言，使用GR-VP-16或ER-VP-16受體和由融合異質啟動子元件和螢光素酶或其它報告基因的適宜的糖皮質激素或雌激素應答元件組成的螢光素酶報告質粒可以取得最終結果。一般化的負性激素篩選測試方法的基本特徵為包括至少用於篩選反向興奮劑的特定核受體的配體結合結構域和用於將所述核受體配體結構域集中於報告基因的啟動子的方法。這可以通過使用受體的天然DNA結合位點或可選通過構成具有異質DNA結合結構域的嵌合受體及相應使用在DNA調節元件控制下的報告基因(它可以被所述異質DNA結合結構域識別)而被達到。在優選實施方案中，表達可用於篩選反向興奮劑的核受體的質粒可以表達作為含有組合激活結構域例如HSVVP-16激活結構域的融合蛋白的該核受體，以便提供容許的高基礎活性。該高基礎活性有效地增加測試的靈敏度，從而使得能夠分析在沒有加入的核受體興奮劑的情況下阻遏基礎轉錄活性的核受體配體。下列實施例介紹可以用於篩選在甲狀腺激素受體上具有負性激素活性的化合物的一個方法。實施例26鑑定甲狀腺激素受體負性激素的方法用螢光素酶報告質粒ERE-tk-Luc和質粒ER-RXR-α及T3R-VP-16共轉染CV-1細胞。T3R-VP-16與RAR-γ-VP-16相同，除了RAR-γ-VP-16受體的RAR-γ部分已經被甲狀腺激素受體cDNA所代替。如此，T3R-VP-16表達在與甲狀腺激素受體的N端結構中的HSVVP-16的激活結構域的融合蛋白。為此使用標準的轉染和細胞培養方法。在轉染後，漂洗細胞並提供含有已經用活性炭提取的10％牛胚胎血清的生長培養基。用單獨的溶媒(乙醇)、甲狀腺激素(10-9-10-10M)或化合物TR-1(10-9-10-6M)處理細胞。TR-1為合成的甲狀腺激素受體配體，它顯示在競爭性結合研究中對於所述甲狀腺激素受體強的親合力，然而它在使用甲狀腺激素應答報告基因和甲狀腺激素受體表達質粒的短暫共轉染反式激活測試中不激活轉染的甲狀腺激素受體。此外，TR-1能夠拮抗甲狀腺激素介導的反式激活及本身為甲狀腺受體拮抗劑。分析來自用ERE-tk-Luc、ER-RXR-α及T3R-VP-16轉染的CV-1細胞的螢光素酶活性顯示在溶媒處理的細胞中高基礎水平的螢光素酶報告基因活性。用甲狀腺激素處理的細胞顯示以劑量依賴性方式螢光素酶的活性略有增加。用TR-1處理的細胞顯示在螢光素酶活性中劑量依賴性降低。這表明TR-1顯示甲狀腺受體反向興奮劑活性，假定是由於增加了NCP與甲狀腺激素受體的相互作用。通過用RAR興奮劑處理阻遏人初級視網膜色素上皮細胞的增生速度。該觀察的治療值已經顯示在視網膜重新附著手術後的術後使用視黃醛衍生物治療中。以上我們已經證明AGN193109RAR負性激素可以使初級RPE細胞對於在共同給藥過程中的ATRA和13-順式視黃酸的抗增生作用敏感。此外，AGN193109也顯示使RPE細胞對於其它核受體興奮劑的抗增生作用敏感。更準確地說，AGN193109使RPE細胞對於糖皮質激素興奮劑、地塞米松和甲狀腺激素興奮劑3，3』，5-三碘代甲狀腺氨酸(T3)的抗增生作用敏感。這些數據與我們的工作模型一致，其中AGN193109調節在所述核受體家族成員之間分享的NCPs的有效性。用甲狀腺激素受體反向興奮劑TR-1處理RPE細胞將類似地改變分享NCPs的有效性，以至與非甲狀腺受體興奮劑例如RAR興奮劑13-順式視黃酸共同給藥將導致與作為單獨藥物處理的13-順式視黃酸相比增強對於RPE培養物的抗增生作用。下列實施例介紹可用於使初級RPE細胞對於RAR興奮劑的抗增生活性更敏感的一個方法。引人注意的是，該實施例進一步介紹通過與負性激素共同給藥如何加強RAR興奮劑的活性。實施例27通過共同給予TR-1甲狀腺激素反向興奮劑使初級視網膜色素上皮細胞對於RAR興奮劑的抗增生作用敏感根據標準方法得到人初級RPE細胞並培養。將該培養的細胞分成四個組並如下處理。組1接受單獨的溶媒(乙醇)。組2用濃度在10-11-10-6M的13-順式視黃酸處理。組3用濃度在10-11-10-1M的甲狀腺激素反向興奮劑TR-1處理。組4用濃度在10-11-10-6M的13-順式視黃酸及TR-1共處理。在總的五天處理過程中每兩天為細胞重新提供新的生長培養基並用合適的化合物重新處理。通過用電子細胞計數器測定培養物中的細胞數目使在所述試驗過程中的增生速率定量。TR-1處理細胞(組3)顯示基本與對照組(組1)細胞相同的細胞增生的速率並且這種反向興奮劑對於所述培養物測定的生長速度沒有影響。用13-順式視黃酸(組2)處理的細胞顯示在細胞數目上的劑量依賴性降低。比較在組4細胞(共同給予13-順式RA和TR-1)的細胞增生中的劑量依賴性降低與在組3中所獲得結果證明如同通過組4相對組2細胞，所述RAR興奮劑的劑量應答曲線向左位移所確定的，共同給予TR-1甲狀腺激素受體反向興奮劑使RPE培養物對於13-順式視黃酸的抗增生作用敏感。權利要求1.能夠與選自RARα、RARβ和RARγ的視黃酸受體亞型結合的視黃醛衍生物拮抗劑或負性激素在製備用於治療哺乳動物的病理症狀(所述症狀對視黃醛衍生物拮抗劑或負性激素的治療敏感)的藥物中的用途。2.根據權利要求1的用途，其中所述藥物用於改善由於給予所述哺乳動物視黃醛衍生物所引起的毒性或不需要的副作用。3.根據權利要求2的用途，其中所述藥物用於改善由於所述哺乳動物服用視黃醛衍生物藥物或維生素A或維生素A前體引起的預先存在的病理症狀。4.根據權利要求1的用途，其中所述藥物用於局部給藥。5.根據權利要求1的用途，其中所述藥物用於全身性給藥。6.根據權利要求1的用途，其中所述視黃醛衍生物拮抗劑或負性激素與Kd低於約1微摩爾的視黃醛衍生物受體的亞型結合。7.根據權利要求1的用途，其中所述負性激素或拮抗劑具有下式有下式其中X為S、O、NR』，其中R』為H或1-6個碳原子的烷基，或X為[C(R1)2]n其中R1為H或1-6個碳原子的烷基，及n為0-2之間的整數；R2為氫、1-6個碳原子的低級烷基、F、Cl、Br、I、CF3、1-6個碳原子的氟取代烷基、OH、SH、1-6個碳原子的烷氧基或1-6個碳原子的烷硫基；R3為氫、1-6個碳原子的低級烷基或F；m為0-3的整數；o為0-3的整數；Z為-C≡C-，-N＝N-，-N＝CR1-，-CR1＝N，-(CR1＝CR1)n』-其中n』為0-5的整數，-CO-NR1-，-CS-NR1-，-NR1-CO，-NR1-CS，-COO-，-OCO-，-CSO-，-OCS-；Y是苯基或萘基或選自吡啶基、噻吩基、呋喃基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基、咪唑基和吡唑基的雜芳基，所述苯基和雜芳基可選被一個或兩個R2基團取代，或當Z為-(CR1＝CR1)n』-和n』為3、4或5時，則Y代表在該(CR1＝CR1)n』基團和B之間的直接價鍵；A為(CH2)q其中q為0-5，具有3-6個碳原子的低級支鏈烷基，具有3-6個碳原子的環烷基、具有2-6個碳原子和1或2個雙鍵的鏈烯基，具有2-6個碳原子和1或2個三鍵的炔基；B為氫，COOH或其藥學上可接受的鹽，COOR8，CONR9R10，-CH2OH，CH2OR11，CH2OCOR11，CHO，CH(OR12)2，CHOR13O，-COR7，CR7(OR12)2，CR7OR13O或三-低級烷基甲矽烷基，其中R7為烷基、環烷基或含有1-5個碳原子的鏈烯基，R8為1-10個碳原子的烷基或三甲基甲矽烷基烷基其中所述烷基具有1-10個碳原子，或5-10個碳原子的環烷基，或R8為苯基或低級烷基苯基，R9和R10獨立為氫，1-10個碳原子的烷基，或5-10個碳原子的環烷基，或苯基或低級烷基苯基，R11為低級烷基、苯基或低級烷基苯基，R12為低級烷基，及R13為2-5個碳原子的二價烷基，和R14為(R15)r-苯基，(R15)r-萘基或(R15)r-雜芳基，其中所述雜芳基具有選自O、S和N的1-3個雜原子，r為0-5的整數，和R15獨立為H，F，Cl，Br，I，NO2，N(R8)2，NH(R8)COR8，NR8CON(R8)2，OH，OCOR8，OR8，CN，具有1-10個碳原子的烷基，具有1-10個碳原子的氟代烷基，具有1-10個碳原子和1-3個雙鍵的鏈烯基，具有1-10個碳原子和1-3個三鍵的炔基，或三烷基甲矽烷基或三烷基甲矽烷氧基其中所述烷基獨立具有1-6個碳原子。8.根據權利要求7的用途，其中在所述拮抗劑或負性激素的式中，Y為苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基。9.根據權利要求7的用途，其中在所述拮抗劑或負性激素的式中，Y為苯基。10.根據權利要求9的用途，其中在所述拮抗劑或負性激素的式中，所述苯環為1，4(對位)取代。11.根據權利要求7的用途，其中在所述拮抗劑或負性激素的式中，Y為萘基。12.根據權利要求7的用途，其中在所述拮抗劑或負性激素的式中，Y為吡啶基。13.根據權利要求7的用途，其中在所述拮抗劑或負性激素的式中，Y為噻吩基或呋喃基。14.根據權利要求7的用途，其中在所述拮抗劑或負性激素的式中，Z為-(CR1＝CR1)n』-和n』為3、4或5及Y代表在該(CR1＝CR1)n』基團和B之間的直接價鍵。15.根據權利要求7的用途，其中在所述拮抗劑或負性激素的式中，R2為H、F或CF3。16.根據權利要求7的用途，其中在所述拮抗劑或負性激素的式中，R3為H或甲基。17.根據權利要求7的用途，其中在所述拮抗劑或負性激素的式中，R14為(R15)r-苯基。18.根據權利要求7的用途，其中在所述拮抗劑或負性激素的式中，R14為(R15)r-雜芳基。19.根據權利要求18的用途，其中在所述拮抗劑或負性激素的式中，R14為(R15)r-雜芳基其中所述雜芳基為具有1或2個雜原子的5或6元環。20.根據權利要求19的用途，其中在所述拮抗劑的式中所述雜芳基選自2-吡啶基、3-吡啶基、2-噻吩基和2-噻唑基。21.根據權利要求7的用途，其中在所述拮抗劑或負性激素的式中，R15為H、CF3、F、低級烷基、低級烷氧基、羥基或氯。22.根據權利要求7的用途，其中在所述拮抗劑或負性激素的式中，Z為-C≡C-。23.根據權利要求7的用途，其中在所述拮抗劑或負性激素的式中，Z為-N＝N-。24.根據權利要求7的用途，其中在所述拮抗劑或負性激素的式中，Z為-CO-NR1-。25.根據權利要求7的用途，其中在所述拮抗劑或負性激素的式中，Z為-CS-NR1-。26.根據權利要求25的用途，其中在所述拮抗劑或負性激素的式中，R1為H。27.根據權利要求7的用途，其中在所述拮抗劑或負性激素的式中，Z為-COO-。28.根據權利要求7的用途，其中在所述拮抗劑或負性激素的式中，Z為-(CR1＝CR1)n』-和n』為1。29.根據權利要求7的用途，其中在所述拮抗劑或負性激素的式中，X為[C(R1)2]n和n為1或0。30.根據權利要求7的用途，其中在所述拮抗劑或負性激素的式中，X為S、O或NR』。31.根據權利要求1的用途，其中所述拮抗劑或負性激素具有下式其中R1為H或1-6個碳原子的烷基；R2為氫、1-6個碳原子的低級烷基、F、Cl、Br、I或CF3、1-6個碳原子的氟取代烷基、OH、SH、1-6個碳原子的烷氧基或1-6個碳原子的烷硫基；R3為氫、1-6個碳原子的低級烷基或F；m為0-3的整數；o為0-3的整數；A為(CH2)q其中q為0-5，具有3-6個碳原子的低級支鏈烷基，具有3-6個碳原子的環烷基、具有2-6個碳原子和1或2個雙鍵的鏈烯基，具有2-6個碳原子和1或2個三鍵的炔基；B為氫，COOH或其藥學上可接受的鹽，COOR8，CONR9R10，-CH2OH，CH2OR11，CH2OCOR11，CHO，CH(OR12)2，CHOR13O，-COR7，CR7(OR12)2，CR7OR13O或三-低級烷基甲矽烷基，其中R7為烷基、環烷基或含有1-5個碳原子的鏈烯基，R8為1-10個碳原子的烷基或三甲基甲矽烷基烷基其中所述烷基具有1-10個碳原子，或5-10個碳原子的環烷基，或R8為苯基或低級烷基苯基，R9和R10獨立為氫，1-10個碳原子的烷基，或5-10個碳原子的環烷基，或苯基或低級烷基苯基，R11為低級烷基、苯基或低級烷基苯基，R12為低級烷基，及R13為2-5個碳原子的二價烷基，和R14為(R15)r-苯基，(R15)r-萘基或(R15)r-雜芳基，其中所述雜芳基具有選自O、S和N的1-3個雜原子，r為0-5的整數，和R15獨立為H，F，Cl，Br，I，NO2，N(R8)2，NH(R8)COR8，NR8CON(R8)2，OH，OCOR8，OR8，CN，具有1-10個碳原子的烷基，具有1-10個碳原子的氟代烷基，具有1-10個碳原子和1-3個雙鍵的鏈烯基，具有1-10個碳原子和1-3個三鍵的炔基，或三烷基甲矽烷基或三烷基甲矽烷氧基其中所述烷基獨立具有1-6個碳原子。32.根據權利要求31的用途，其中在所述拮抗劑或負性激素的式中，R14為(R15)r-苯基，(R15)r-吡啶基，(R15)r-噻唑基和(R15)r-噻吩基。33.根據權利要求32的用途，其中在所述拮抗劑或負性激素的式中，R15獨立為H，CH3，C2H5，F，CF3，Cl，CH3O或OH。34.根據權利要求33的用途，其中在所述拮抗劑或負性激素的式中，A為(CH2)n其中n為0-5及其中B為COOH或其藥學上可接受的鹽、COOR8或CONR9R10。35.根據權利要求34的用途，其中在所述拮抗劑或負性激素的式中，R1為CH3，R2為H或F和R3為H。36.根據權利要求35的用途，其中在所述拮抗劑或負性激素的式中，n為0及B為COOH、其藥學上可接受的鹽或COOC2H5。37.根據權利要求1的用途，其中所述拮抗劑或負性激素具有下式其中R1為H或1-6個碳原子的烷基；R2為氫、1-6個碳原子的低級烷基、F、Cl、Br、I或CF3、1-6個碳原子的氟取代烷基、OH、SH、1-6個碳原子的烷氧基或1-6個碳原子的烷硫基；R3為氫、1-6個碳原子的低級烷基或F；m為0-3的整數；o為0-3的整數；X1為O或S；X2為O或NR1；A為(CH2)q其中q為0-5，具有3-6個碳原子的低級支鏈烷基，具有3-6個碳原子的環烷基、具有2-6個碳原子和1或2個雙鍵的鏈烯基，具有2-6個碳原子和1或2個三鍵的炔基；B為氫，COOH或其藥學上可接受的鹽，COOR8，CONR9R10，-CH2OH，CH2OR11，CH2OCOR11，CHO，CH(OR12)2，CHOR13O，-COR7，CR7(OR12)2，CR7OR13O或三-低級烷基甲矽烷基，其中R7為烷基、環烷基或含有1-5個碳原子的鏈烯基，R8為1-10個碳原子的烷基或三甲基甲矽烷基烷基其中所述烷基具有1-10個碳原子，或5-10個碳原子的環烷基，或R8為苯基或低級烷基苯基，R9和R10獨立為氫，1-10個碳原子的烷基，或5-10個碳原子的環烷基，或苯基或低級烷基苯基，R11為低級烷基、苯基或低級烷基苯基，R12為低級烷基，及R13為2-5個碳原子的二價烷基，和R14為(R15)r-苯基，(R15)r-萘基或(R15)r-雜芳基，其中所述雜芳基具有選自O、S和N的1-3個雜原子，r為0-5的整數，和R15獨立為H，F，Cl，Br，I，NO2，N(R8)2，NH(R8)COR8，NR8CON(R8)2，OH，OCOR8，OR8，CN，具有1-10個碳原子的烷基，具有1-10個碳原子的氟代烷基，具有1-10個碳原子和1-3個雙鍵的鏈烯基，具有1-10個碳原子和1-3個三鍵的炔基，或三烷基甲矽烷基或三烷基甲矽烷氧基其中所述烷基獨立具有1-6個碳原子。38.根據權利要求37的用途，其中在所述拮抗劑或負性激素的式中，R14為(R15)r-苯基，(R15)r-吡啶基，(R15)r-噻唑基和(R15)r-噻吩基。39.根據權利要求38的用途，其中在所述拮抗劑或負性激素的式中，R15獨立為H，CH3，C2H5，F，CF3，Cl，CH3O或OH。40.根據權利要求39的用途，其中在所述拮抗劑或負性激素的式中，A為(CH2)n其中n為0-5及其中B為COOH或其藥學上可接受的鹽、COOR8或CONR9R10。41.根據權利要求40的用途，其中在所述拮抗劑或負性激素的式中，R1為CH3，R2為H或F和R3為H。42.根據權利要求41的用途，其中在所述拮抗劑或負性激素的式中，n為0及B為COOH、其藥學上可接受的鹽或COOC2H5。43.根據權利要求1的用途，其中所述拮抗劑或負性激素具有下式其中R1為H或1-6個碳原子的烷基；R2為氫、1-6個碳原子的低級烷基、F、Cl、Br、I或CF3、1-6個碳原子的氟取代烷基、OH、SH、1-6個碳原子的烷氧基或1-6個碳原子的烷硫基；R3為氫、1-6個碳原子的低級烷基或F；m為0-3的整數；o為0-3的整數；A為(CH2)q其中q為0-5，具有3-6個碳原子的低級支鏈烷基，具有3-6個碳原子的環烷基、具有2-6個碳原子和1或2個雙鍵的鏈烯基，具有2-6個碳原子和1或2個三鍵的炔基；B為氫，COOH或其藥學上可接受的鹽，COOR8，CONR9R10，-CH2OH，CH2OR11，CH2OCOR11，CHO，CH(OR12)2，CHOR13O，-COR7，CR7(OR12)2，CR7OR13O或三-低級烷基甲矽烷基，其中R7為烷基、環烷基或含有1-5個碳原子的鏈烯基，R8為1-10個碳原子的烷基或三甲基甲矽烷基烷基其中所述烷基具有1-10個碳原子，或5-10個碳原子的環烷基，或R8為苯基或低級烷基苯基，R9和R10獨立為氫，1-10個碳原子的烷基，或5-10個碳原子的環烷基，或苯基或低級烷基苯基，R11為低級烷基、苯基或低級烷基苯基，R12為低級烷基，及R13為2-5個碳原子的二價烷基；R14為(R15)r-苯基，(R15)r-萘基或(R15)r-雜芳基，其中所述雜芳基具有選自O、S和N的1-3個雜原子，r為0-5的整數，和R15獨立為H，F，Cl，Br，I，NO2，N(R8)2，NH(R8)COR8，NR8CON(R8)2，OH，OCOR8，OR8，CN，具有1-10個碳原子的烷基，具有1-10個碳原子的氟代烷基，具有1-10個碳原子和1-3個雙鍵的鏈烯基，具有1-10個碳原子和1-3個三鍵的炔基，或三烷基甲矽烷基或三烷基甲矽烷氧基其中所述烷基獨立具有1-6個碳原子。44.根據權利要求43的用途，其中在所述拮抗劑或負性激素的式中，R14為(R15)r-苯基，(R15)r-吡啶基，(R15)r-噻唑基和(R15)r-噻吩基。45.根據權利要求44的用途，其中在所述拮抗劑或負性激素的式中，R15獨立為H，CH3，C2H5，F，CF3，Cl，CH3O或OH。46.根據權利要求45的用途，其中在所述拮抗劑或負性激素的式中，A為(CH2)n其中n為0-5及其中B為COOH或其藥學上可接受的鹽、COOR8或CONR9R10。47.根據權利要求46的用途，其中在所述拮抗劑或負性激素的式中，R1為CH3，R2為H或F和R3為H。48.根據權利要求47的用途，其中在所述拮抗劑或負性激素的式中，n為0及B為COOH、其藥學上可接受的鹽或COOC2H5。49.根據權利要求1的用途，其中所述拮抗劑或負性激素具有下式其中R2為氫、1-6個碳原子的低級烷基、F、Cl、Br、I或CF3、1-6個碳原子的氟取代烷基、OH、SH、1-6個碳原子的烷氧基或1-6個碳原子的烷硫基；R3為氫、1-6個碳原子的低級烷基或F；m為0-3的整數；o為0-3的整數；A為(CH2)q其中q為0-5，具有3-6個碳原子的低級支鏈烷基，具有3-6個碳原子的環烷基、具有2-6個碳原子和1或2個雙鍵的鏈烯基，具有2-6個碳原子和1或2個三鍵的炔基；B為氫，COOH或其藥學上可接受的鹽，COOR8，CONR9R10，-CH2OH，CH2OR11，CH2OCOR11，CHO，CH(OR12)2，CHOR13O，-COR7，CR7(OR12)2，CR7OR13O或三-低級烷基甲矽烷基，其中R7為烷基、環烷基或含有1-5個碳原子的鏈烯基，R8為1-10個碳原子的烷基或三甲基甲矽烷基烷基其中所述烷基具有1-10個碳原子，或5-10個碳原子的環烷基，或R8為苯基或低級烷基苯基，R9和R10獨立為氫，1-10個碳原子的烷基，或5-10個碳原子的環烷基，或苯基或低級烷基苯基，R11為低級烷基、苯基或低級烷基苯基，R12為低級烷基，及R13為2-5個碳原子的二價烷基；R14為(R15)r-苯基，(R15)r-萘基或(R15)r-雜芳基，其中所述雜芳基具有選自O、S和N的1-3個雜原子，r為0-5的整數，和R15獨立為H，F，Cl，Br，I，NO2，N(R8)2，NH(R8)COR8，NR8CON(R8)2，OH，OCOR8，OR8，CN，具有1-10個碳原子的烷基，具有1-10個碳原子的氟代烷基，具有1-10個碳原子和1-3個雙鍵的鏈烯基，具有1-10個碳原子和1-3個三鍵的炔基，或三烷基甲矽烷基或三烷基甲矽烷氧基其中所述烷基獨立具有1-6個碳原子。50.根據權利要求49的用途，其中在所述拮抗劑或負性激素的式中，R14為(R15)r-苯基，(R15)r-吡啶基，(R15)r-噻唑基和(R15)r-噻吩基。51.根據權利要求50的用途，其中在所述拮抗劑或負性激素的式中，R15獨立為H，CH3，C2H5，F，CF3，Cl，CH3O或OH。52.根據權利要求51的用途，其中在所述拮抗劑或負性激素的式中，A為(CH2)n其中n為0-5及其中B為COOH或其藥學上可接受的鹽、COOR8或CONR9R10。53.根據權利要求52的用途，其中在所述拮抗劑或負性激素的式中，R2為H或F和R3為CH3，及o為2。54.根據權利要求53的用途，其中在所述拮抗劑或負性激素的式中，n為0及B為COOH、其藥學上可接受的鹽或COOC2H5。55.根據權利要求1的用途，其中所述拮抗劑或負性激素具有下式其中X為O或S；R2為氫、1-6個碳原子的低級烷基、F、Cl、Br、I或CF3、1-6個碳原子的氟取代烷基、OH、SH、1-6個碳原子的烷氧基或1-6個碳原子的烷硫基；R3為氫、1-6個碳原子的低級烷基或F；m為0-3的整數；o為0-3的整數；A為(CH2)q其中q為0-5，具有3-6個碳原子的低級支鏈烷基，具有3-6個碳原子的環烷基、具有2-6個碳原子和1或2個雙鍵的鏈烯基，具有2-6個碳原子和1或2個三鍵的炔基；B為氫，COOH或其藥學上可接受的鹽，COOR8，CONR9R10，-CH2OH，CH2OR11，CH2OCOR11，CHO，CH(OR12)2，CHOR13O，-COR7，CR7(OR12)2，CR7OR13O或三-低級烷基甲矽烷基，其中R7為烷基、環烷基或含有1-5個碳原子的鏈烯基，R8為1-10個碳原子的烷基或三甲基甲矽烷基烷基其中所述烷基具有1-10個碳原子，或5-10個碳原子的環烷基，或R8為苯基或低級烷基苯基，R9和R10獨立為氫，1-10個碳原子的烷基，或5-10個碳原子的環烷基，或苯基或低級烷基苯基，R11為低級烷基、苯基或低級烷基苯基，R12為低級烷基，及R13為2-5個碳原子的二價烷基；R14為(R15)r-苯基，(R15)r-萘基或(R15)r-雜芳基，其中所述雜芳基具有選自O、S和N的1-3個雜原子，r為0-5的整數，和R15獨立為H，F，Cl，Br，I，NO2，N(R8)2，NH(R8)COR8，NR8CON(R8)2，OH，OCOR8，OR8，CN，具有1-10個碳原子的烷基，具有1-10個碳原子的氟代烷基，具有1-10個碳原子和1-3個雙鍵的鏈烯基，具有1-10個碳原子和1-3個三鍵的炔基，或三烷基甲矽烷基或三烷基甲矽烷氧基其中所述烷基獨立具有1-6個碳原子。56.根據權利要求55的用途，其中在所述拮抗劑或負性激素的式中，R14為(R15)r-苯基，(R15)r-吡啶基，(R15)r-噻唑基和(R15)r-噻吩基。57.根據權利要求56的用途，其中在所述拮抗劑或負性激素的式中，R15獨立為H，CH3，C2H5，F，CF3，Cl，CH3O或OH。58.根據權利要求57的用途，其中在所述拮抗劑或負性激素的式中，A為(CH2)n其中n為0-5及其中B為COOH或其藥學上可接受的鹽、COOR8或CONR9R10。59.根據權利要求57的用途，其中在所述拮抗劑或負性激素的式中，X為S。60.根據權利要求59的用途，其中在所述拮抗劑或負性激素的式中，R2為H或F和R3為H。61.根據權利要求60的用途，其中在所述拮抗劑或負性激素的式中，n為0及B為COOH、其藥學上可接受的鹽或COOC2H5。62.根據權利要求1的用途，其中所述拮抗劑或負性激素具有下式其中R1為氫或1-6個碳原子的烷基；其中R2為氫、1-6個碳原子的低級烷基、F、Cl、Br、I或CF3、1-6個碳原子的氟取代烷基、OH、SH、1-6個碳原子的烷氧基或1-6個碳原子的烷硫基；R3為氫、1-6個碳原子的低級烷基或F；m為0-3的整數；o為0-3的整數；B為氫，COOH或其藥學上可接受的鹽，COOR8，CONR9R10，-CH2OH，CH2OR11，CH2OCOR11，CHO，CH(OR12)2，CHOR13O，-COR7，CR7(OR12)2，CR7OR13O或三-低級烷基甲矽烷基，其中R7為烷基、環烷基或含有1-5個碳原子的鏈烯基，R8為1-10個碳原子的烷基或三甲基甲矽烷基烷基其中所述烷基具有1-10個碳原子，或5-10個碳原子的環烷基，或R8為苯基或低級烷基苯基，R9和R10獨立為氫，1-10個碳原子的烷基，或5-10個碳原子的環烷基，或苯基或低級烷基苯基，R11為低級烷基、苯基或低級烷基苯基，R12為低級烷基，及R13為2-5個碳原子的二價烷基；R14為(R15)r-苯基，(R15)r-萘基或(R15)r-雜芳基，其中所述雜芳基具有選自O、S和N的1-3個雜原子，r為0-5的整數，和R15獨立為H，F，Cl，Br，I，NO2，N(R8)2，NH(R8)COR8，NR8CON(R8)2，OH，OCOR8，OR8，CN，具有1-10個碳原子的烷基，具有1-10個碳原子的氟代烷基，具有1-10個碳原子和1-3個雙鍵的鏈烯基，具有1-10個碳原子和1-3個三鍵的炔基，或三烷基甲矽烷基或三烷基甲矽烷氧基其中所述烷基獨立具有1-6個碳原子。63.根據權利要求62的用途，其中在所述拮抗劑或負性激素的式中，R14為(R15)r-苯基，(R15)r-吡啶基，(R15)r-噻唑基和(R15)r-噻吩基。64.根據權利要求63的用途，其中在所述拮抗劑或負性激素的式中，R15獨立為H，CH3，C2H5，F，CF3，Cl，CH3O或OH。65.根據權利要求64的用途，其中在所述拮抗劑或負性激素的式中，B為COOH或其藥學上可接受的鹽、COOR8或CONR9R10。66.根據權利要求65的用途，其中在所述拮抗劑或負性激素的式中，R1為CH3，R2為H或F和R3為H或CH3。67.根據權利要求66的用途，其中在所述拮抗劑或負性激素的式中，n為0及B為COOH、其藥學上可接受的鹽或COOC2H5。68.根據權利要求1的用途，其中所述拮抗劑或負性激素具有下式其中R1為H或1-6個碳原子的烷基；R2為氫、1-6個碳原子的低級烷基、F、Cl、Br、I或CF3、1-6個碳原子的氟取代烷基、OH、SH、1-6個碳原子的烷氧基或1-6個碳原子的烷硫基；R3為氫、1-6個碳原子的低級烷基或F；m為0-3的整數；o為0-3的整數；A為(CH2)q其中q為0-5，具有3-6個碳原子的低級支鏈烷基，具有3-6個碳原子的環烷基、具有2-6個碳原子和1或2個雙鍵的鏈烯基，具有2-6個碳原子和1或2個三鍵的炔基；B為氫，COOH或其藥學上可接受的鹽，COOR8，CONR9R10，-CH2OH，CH2OR11，CH2OCOR11，CHO，CH(OR12)2，CHOR13O，-COR7，CR7(OR12)2，CR7OR13O或三-低級烷基甲矽烷基，其中R7為烷基、環烷基或含有1-5個碳原子的鏈烯基，R8為1-10個碳原子的烷基或三甲基甲矽烷基烷基其中所述烷基具有1-10個碳原子，或5-10個碳原子的環烷基，或R8為苯基或低級烷基苯基，R9和R10獨立為氫，1-10個碳原子的烷基，或5-10個碳原子的環烷基，或苯基或低級烷基苯基，R11為低級烷基、苯基或低級烷基苯基，R12為低級烷基，及R13為2-5個碳原子的二價烷基；R14為(R15)r-苯基，(R15)r-萘基或(R15)r-雜芳基，其中所述雜芳基具有選自O、S和N的1-3個雜原子，r為0-5的整數，和R15獨立為H，F，Cl，Br，I，NO2，N(R8)2，NH(R8)COR8，NR8CON(R8)2，OH，OCOR8，OR8，CN，具有1-10個碳原子的烷基，具有1-10個碳原子的氟代烷基，具有1-10個碳原子和1-3個雙鍵的鏈烯基，具有1-10個碳原子和1-3個三鍵的炔基，或三烷基甲矽烷基或三烷基甲矽烷氧基其中所述烷基獨立具有1-6個碳原子。69.根據權利要求68的用途，其中在所述拮抗劑或負性激素的式中，R14為(R15)r-苯基，(R15)r-吡啶基，(R15)r-噻唑基和(R15)r-噻吩基。70.根據權利要求69的用途，其中在所述拮抗劑或負性激素的式中，R15獨立為H，CH3，C2H5，F，CF3，Cl，CH3O或OH。71.根據權利要求70的用途，其中在所述拮抗劑或負性激素的式中，A為(CH2)n其中n為0-5及其中B為COOH或其藥學上可接受的鹽、COOR8或CONR9R10。72.根據權利要求71的用途，其中在所述拮抗劑或負性激素的式中，R1為CH3，R2為H或F和R3為H。73.根據權利要求72的用途，其中在所述拮抗劑或負性激素的式中，n為0及B為COOH、其藥學上可接受的鹽或COOC2H5。74.根據權利要求1的用途，其中所述拮抗劑或負性激素具有下式其中R1為H或1-6個碳原子的烷基；R2為氫、1-6個碳原子的低級烷基、F、Cl、Br、I或CF3、1-6個碳原子的氟取代烷基、OH、SH、1-6個碳原子的烷氧基或1-6個碳原子的烷硫基；R3為氫、1-6個碳原子的低級烷基或F；m為0-3的整數；o為0-3的整數；A為(CH2)q其中q為0-5，具有3-6個碳原子的低級支鏈烷基，具有3-6個碳原子的環烷基、具有2-6個碳原子和1或2個雙鍵的鏈烯基，具有2-6個碳原子和1或2個三鍵的炔基；B為氫，COOH或其藥學上可接受的鹽，COOR8，CONR9R10，-CH2OH，CH2OR11，CH2OCOR11，CHO，CH(OR12)2，CHOR13O，-COR7，CR7(OR12)2，CR7OR13O或三-低級烷基甲矽烷基，其中R7為烷基、環烷基或含有1-5個碳原子的鏈烯基，R8為1-10個碳原子的烷基或三甲基甲矽烷基烷基其中所述烷基具有1-10個碳原子，或5-10個碳原子的環烷基，或R8為苯基或低級烷基苯基，R9和R10獨立為氫，1-10個碳原子的烷基，或5-10個碳原子的環烷基，或苯基或低級烷基苯基，R11為低級烷基、苯基或低級烷基苯基，R12為低級烷基，及R13為2-5個碳原子的二價烷基；R14為(R15)r-苯基，(R15)r-萘基或(R15)r-雜芳基，其中所述雜芳基具有選自O、S和N的1-3個雜原子，r為0-5的整數，和R15獨立為H，F，Cl，Br，I，NO2，N(R8)2，NH(R8)COR8，NR8CON(R8)2，OH，OCOR8，OR8，CN，具有1-10個碳原子的烷基，具有1-10個碳原子的氟代烷基，具有1-10個碳原子和1-3個雙鍵的鏈烯基，具有1-10個碳原子和1-3個三鍵的炔基，或三烷基甲矽烷基或三烷基甲矽烷氧基其中所述烷基獨立具有1-6個碳原子。75.根據權利要求74的用途，其中在所述拮抗劑或負性激素的式中，R14為(R15)r-苯基，(R15)r-吡啶基，(R15)r-噻唑基和(R15)r-噻吩基。76.根據權利要求75的用途，其中在所述拮抗劑或負性激素的式中，R15獨立為H，CH3，C2H5，F，CF3，Cl，CH3O或OH。77.根據權利要求76的用途，其中在所述拮抗劑或負性激素的式中，A為(CH2)n其中n為0-5及其中B為COOH或其藥學上可接受的鹽、COOR8或CONR9R10。78.根據權利要求77的用途，其中在所述拮抗劑或負性激素的式中，R1為CH3，R2為H或F和R3為H或CH3。79.根據權利要求78的用途，其中在所述拮抗劑或負性激素的式中，n為0及B為COOH、其藥學上可接受的鹽或COOC2H5。全文摘要芳基取代和芳基及(3－氧代－1－丙烯基)－取代的苯並吡喃、苯並噻喃、1,2－二氫喹啉和5,6－二氫萘衍生物具有視黃醛衍生物負性激素和/或拮抗劑樣的生物活性。為了預防或降低RAR興奮劑對於所結合的受體位點的作用,本發明的RAR拮抗劑可以給予哺乳動物包括人類。尤其可以給予或與視黃醛衍生物藥物共同給予所述RAR興奮劑,以便預防或改善由視黃醛衍生物或維生素A或維生素A前體引起的毒性或副作用。所述視黃醛衍生物負性激素可用於加強其它視黃醛衍生物和核受體興奮劑的活性。例如,視黃醛衍生物負性激素(稱為AGN193109)在體外反式激活測試中有效地增加其它視黃醛衍生物和甾體激素的效力。此外,反式激活測試可以用於鑑定具有負性激素活性的化合物。這些測試方法基於負性激素下行調節設計用來加工組成性轉錄激活因子結構域的嵌合視黃醛衍生物受體能力。文檔編號C07CGK1360890SQ01143840公開日2002年7月31日申請日期2001年12月10日優先權日1995年9月1日發明者E·S·克萊恩,A·T·約翰森,A·M·斯坦德文,R·L·貝爾德,S·J·吉勒特,楊翠仙,S·納帕爾,V·維利貢達,滕敏,R·A·錢德拉拉納申請人:阿勒根公司

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