3-(2-羥基-4-甲氧苯基)-1-(4-甲氧基)-1-丙醇的製備方法
2023-11-07 14:47:12
專利名稱：：3-(2-羥基-4-甲氧苯基)-1-(4-甲氧基)-1-丙醇的製備方法
技術領域：
：本發明涉及一種3-(2-羥基-4-甲氧苯基)-1-(4-甲氧基)-l-丙醇的合成方法，屬有機化學合成工藝
技術領域：
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背景技術：
：3-(2-羥基-4-甲氧苯基)-1-(4-甲氧基)-l-丙醇具有活血化淤及抑制血小板凝聚的作用。其結構式如下.OCHOH該產品的用途廣闊，有很好的市場前景。但目前的合成方法步驟繁多，實驗條件要求較高，相關文獻如下l.Jurd，Leonard,Tetrahedron(1967)，23(3)，1057-64，將4，，7-二甲氧基黃烷-2-烯(0.40g)在50X乙酸的蒸汽下(20ml)加熱1小時。冷卻後，析出2'-羥基-4，4'-二甲氧基二氫查爾酮的晶體(0.31《。將2'-羥基-4，4'-二甲氧基二氫查爾酮(0.40g)溶解在在甲醇(5.0ml)和硼氫化鈉(0.40g)反應。加水後將產物3-(2-羥基-4-甲氧苯基)_1_(4-甲氧)-l-丙醇從甲醇中重結晶出來，得到無色片狀晶體(0.30g)。此方法需要的原料特殊，不符合應用的廣泛性。2.1ark-Lewis，J.W.，McGarry，E.J.，AustralianJournalofChemistry(1973)，26(4)，809-18，將三氟化硼醚(0.9ml)溶於二甘醇二甲醚(15ml)中後，滴加到7，4'-二甲氧基黃烷-3-烯(1.3g)和硼氫化鈉溶於二甘醇二甲醚的溶液中，邊攪拌邊滴加，45min滴完。溫度保持0-5t:，氮氣流保護。在0-5t:下，繼續攪拌lhr後往該溶液加水。在室溫下，將3mol/L的氫氧化鈉和30%的過氧化氫加入到反應液中將有機硼烷氧化。反應液繼續攪拌2小時後加水稀釋，用醚萃取後產物被分離成中性和酚類組份。將醚萃取物用冰水洗幾次以除去二甘醇二甲醚，用無水MgSC^乾燥，減壓蒸餾後得到白色膠狀的中性和酚類產物。用正己烷將中性產物重結晶，得到了3-(2-羥基-4-甲氧苯基)-l-(4-甲氧)-l-丙醇片狀晶體(324mg，產率24%)。此合成方法步驟多，操作複雜，產率低。
發明內容本發明的目的在於提供一種3-(2-羥基-4-甲氧苯基)-1-(4-甲氧基)-l-丙醇的製備方法。該方法以2-苄氧基-4-甲氧基苯甲醛為原料，在氮氣保護下在鹼的醇溶液中與4-甲氧基苯乙酮進行羥醛縮合反應，得到4'-苄氧基-4，6'-二甲氧基查耳酮，然後在鹼的醇溶液中及催化劑的存在下，加氫還原，並脫保護基團，得到目標產物。其反應式如下formulaseeoriginaldocumentpage4根據上述反應機理，本發明採用如下技術方案3-(2-羥基-4-甲氧苯基)-1-(4-甲氧基)-l-丙醇的製備方法，其特徵在於該方法的具體步驟為a.2-苄氧基-4-甲氧基苯甲醛與4-甲氧基苯乙酮在鹼的醇溶液中進行羥醛縮合反應得到2-苄氧基-4，4'-二甲氧基查耳酮；b.將步驟a所得的2-苄氧基-4，4'-二甲氧基查耳酮在鹼的醇溶液中進行催化加氫還原反應，並脫保護基團，得目標產物3-(2-羥基-4-甲氧苯基)-1-(4-甲氧基)-l-丙醇。上述的羥醛縮合反應的反應條件為在惰性氣氛下，將以2-苄氧基-4-甲氧基苯甲醛與4-甲氧基苯乙酮在鹼的醇溶液中進行羥醛縮合反應至原料4-甲氧基苯乙酮反應完全，反應溫度為60IO(TC;得到桔色固體，該桔色固體經過濾、重結晶得到黃色針狀晶體2-苄氧基-4，4'-二甲氧基查耳酮；所述的鹼為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀，所述的醇為甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇，並且鹼與醇的質量體積比為lg:(8ml20ml);4-甲氧基苯乙酮與2-苄氧基-4-甲氧基苯甲醛的質量比為1:(11.5);上述的催化加氫還原反應的反應條件為以Pd/C為催化劑，反應溫度為2540°C，時間為28小時，得粗產物，該粗產物經過濾、重結晶的目標產物3-(2-羥基-4-甲氧苯基)-l-(4-甲氧基)-l-丙醇；所述的鹼為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀，所述的醇為甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇，並且鹼與醇的質量體積比為lg:(8ml20ml)。所述的催化劑Pd/C的組成配比為2%、5%或10%，催化劑Pd/C與2-苄氧基_4，4'-二甲氧基查耳酮質量比為1:(0.51.5);所用的加氫條件為通入氫氣的壓力保持為515mmHg。本發明中所使用的原料2-苄氧基-4-甲氧基苯甲醛的製備方法參見SynthesisandanticanceractivityofbenzyloxybenzaldehydederivativesagainstHL-60cells丄inChin-Fen;YangJai-Sing;etal.，Bioorganic&MedicinalChemistry(2005)，13(5)，1537-1544。本發明中進行的羥醛縮合反應的方法參見Synthesisandactivityofanewseriesofchalconesasaldosereductaseinhibitors.FabioSeveri，StefaniaBenvenuti，etal.[J].Eur丄Med.Chem.(1998)，33，859-866。本發明方法操作安全簡單，所得產品純度高，動物急性毒性試驗結果表明，該化合物對動物無毒性。抗血小板聚集抑制實驗表明，該化合物具有良好的抑制血小板凝聚的活性。具體實施方式實施例一在Nj呆護的250ml三口瓶中，加入3.38g(0.014mol)2-苄氧基-4-甲氧基苯甲醛，2.1g(0.014mol)4-甲氧基苯乙酮，在攪拌下加入由125mL乙醇和13.1g(0.234mol)KOH配成的溶液。完成後加熱回流，用TLC跟蹤反應，4小時原料點消失。反應過程中逐漸析出大量桔色固體物質，反應結束後濾出該桔色固體，即2-苄氧基-4，4'-二甲氧基查耳酮，烘乾得4.64g，用50mL乙酸乙酯重結晶得到黃色針狀晶體4.3g。用高效液相色譜法檢測純度為98%;收率82%。在三口瓶(帶汞封)中加入1.^(mmmol)t苄氧基-4，4'-二甲氧基查耳酮，100mL乙醇溶解，加入20mLlmol/LNaOH溶液，0.8g10%Pd/C催化劑。室溫下磁力攪拌，通入氫氣。密封體系，控制進氣閥，使汞柱保持10mmHg。當汞封中的汞柱保持30min不再變時，停止反應，過濾去除催化劑。旋轉蒸發溶劑，得粗品0.67g，用10mL乙酸乙酯重結晶。得到無色片狀晶體0.61g。熔點159.5-159.8°C。熔點和結構解析UV-VIS、IR、NMR、MS的各項參數皆與J.W.Clark-Lewis，McGarry(1973)的文獻值一致。用高效液相色譜法檢測純度為97%，收率73%。實施例二在N2保護的250ml三口瓶中，加入3.73g(0.0154mol)2-節氧基-4-甲氧基苯甲醛，2.1g(0.014mol)4-甲氧基苯乙酮，在攪拌下加入由50mL丙醇和5.6g(0.1mol)KOH配成的溶液。完成後加熱回流，用TLC跟蹤反應，6小時原料點消失。反應過程中逐漸析出大量黃色固體物質，反應結束後濾出該黃色固體，即為2-苄氧基-4，4'-二甲氧基查耳酮，烘乾得4.41g，用50mL乙酸乙酯重結晶得到黃色針狀晶體4.0g。HPLC:用高效液相色譜法檢測純度為96.8%，收率76.4%。在三口瓶(帶汞封)中加入1.^(mmmol)t苄氧基-4，4'-二甲氧基查耳酮，100mL乙醇溶解，加入15mLlmol/LNaOH溶液，2g5^Pd/C催化劑。室溫下磁力攪拌，通入氫氣。密封體系，控制進氣閥，使滎柱保持15mmHg。當滎封中的滎柱保持30min不再變時，停止反應，過濾去除催化劑。旋轉蒸發溶劑，得粗品0.73g，用10mL乙酸乙酯重結晶。得到無色片狀晶體0.69g。熔點159.5-159.8°C。熔點和結構解析UV-VIS、IR、NMR、MS的各項參數皆與J.W.Clark-Lewis，McGarry(1973)的文獻值一致。用高效液相色譜法檢測純度為96.8%，收率74.7%。實施例三在N2保護的250ml三口瓶中，加入4.1g(0.0168mol)2-苄氧基-4-甲氧基苯甲醛，2.1g(0.014mol)4-甲氧基苯乙酮，在攪拌下加入由100mL乙醇和16.8g(0.3mol)KOH配成的溶液。完成後加熱至6(TC，用TLC跟蹤反應，18小時原料點消失。反應過程中逐漸析出大量黃色固體物質，反應結束後濾出該黃色固體，即2-苄氧基-4，4'-二甲氧基查耳酮，烘乾得4.57g，用50mL乙醇重結晶得到黃色針狀晶體4.15g。用高效液相色譜法檢測純度為96%，收率79.3%。在三口瓶(帶汞封)中加入1.^(mmmol)t苄氧基-4，4'-二甲氧基查耳酮，100mL乙醇溶解，加入20mLlmol/LNaOH溶液，0.8g10%Pd/C催化劑。室溫下磁力攪拌，通入氫氣。密封體系，控制進氣閥，使汞柱保持5mmHg。當汞封中的汞柱保持30min不再變時，停止反應，過濾去除催化劑。旋轉蒸發溶劑，得粗品0.71g，用10mL乙酸乙酯重結晶。得到無色片狀晶體0.66g。熔點159.5-159.8°C。熔點和結構解析UV-VIS、IR、NMR、MS的各項參數皆與J.W.Clark-Lewis，McGarry(1973)的文獻值一致。用高效液相色譜法檢測純度為98%，收率71.4%。3-(2-羥基-4-甲氧苯基)-1-(4-甲氧基)-l-丙醇晶體的各項理化數據如下熔點159.5-159.8°C，紫外光譜數據UV入腿(MeOH)201nm(loge3.99)，224nm(loge3.67)，277腿(loge3.17).紅外光譜數據IRo/cm—1，max(KBr)3434，3167，3015，2963，2934，2841，1652，1615，1593，1516，1450，1422，1365，1284，1249，1204，1169，832，816cm—1核磁NMR(500MHZ，CDC13)S:7.25(H，d，H-2')，7.23(H，d，H-6')，6.99(1H，d，J=8Hz，H-6)，6.86(H，d，J=2Hz，H-3')，6.85(1H，d，J=1.5Hz，H-5')，6.48(H，d，J=2.5Hz，H-5)，6.45(1H，m，H-3)，4.98(1H，s，OH)，4.56(1H，d，J丄=3.5Hz，J2=11Hz，CH2-CH-OH)，3.79(3H，s，-OCH3)，3J8(3H，s，-OCH3)，2.90(1H，m，H)，2.66(1H，m，H)，2.17(1H，s，-OH)，2.00(1H，m，H)，1.86(1H，m，H)。13CNMR(500MHz，CDC13)S160.57(C-4)，160.21(C-4')，157.38(C-2)，139.52(C-1，)，131.32(G-6)，128.43(G-2，andC-6')，122.08(G-2，)，114.80(G-3，andC-5')，106.10(C-5)，102.99(C-3)，73.83(C-OH)，55.98(4，-OMe)，55.86(4-OMe)，41.38(C-a)，27.21(C-P)。MSm/z:288(1)，271(16)，270(80)，239(10)，147(13)，137(22)，134(100)，121(38)，119(11)，91(10)，77(11)。X射線單晶衍射(XRD):實驗溫度296(2)K，波長0.71073A，斜方晶系，Pna2(1)，晶胞大小a=9.1250(12)A=90°;b=27.253(4)|P=90°;c=5.9167(8)AY=90°。體積1471.4(3)A3,Z=4，計算密度1.302mg/m3，吸收係數0.092mm-1。血小板數量減少、粘附、聚集或釋放能力降低可導致出血；血小板數量過多，聚集功能過強可增強血液的凝固性，形成血栓，從而引起很多其他心血管疾病，因此血小板的粘附、聚集和釋放是血小板生理條件下活血止血功能的基本條件，也是血小板病理情況下形成血栓以及其他相關疾病的主要因素。本實驗採取比濁法測定3-(2-羥基-4-甲氧苯基)-1-(4-甲氧基)-l-丙醇抗血小板聚集的作用。設立血液中未加任何抗血小板聚集抑制劑的陰性對照組，傳統抗血小板聚集的阿司匹林陽性對照組，以及新化合物實驗組，血樣為健康志願者(一周內未服用過任何抗血小板聚集藥物)的靜脈血，由上海瑞金醫院提供。計算被測樣品抑制血小板聚集的百分率。公式如下瀋劍最大聚集率一樣品最大聚集率lfl]制血小板聚集率(％)=_x1oo%溶劑最大聚集率試驗結果表明，本發明製備的3-(2-羥基-4-甲氧苯基)-1-(4-甲氧基)-l-丙醇抗血小板聚集的作用強於同濃度的阿司匹林陽性對照組，見表2。表2抑制血小板凝聚率均值(n=5)tableseeoriginaldocumentpage7權利要求3-(2-羥基-4-甲氧苯基)-1-(4-甲氧基)-1-丙醇的製備方法，其特徵在於該方法的具體步驟為a.2-苄氧基-4-甲氧基苯甲醛與4-甲氧基苯乙酮在鹼的醇溶液中進行羥醛縮合反應得到2-苄氧基-4，4』-二甲氧基查耳酮；b.將步驟a所得的2-苄氧基-4，4』-二甲氧基查耳酮在鹼的醇溶液中進行催化加氫還原反應，並脫保護基團，得目標產物3-(2-羥基-4-甲氧苯基)-1-(4-甲氧基)-1-丙醇。2.根據權利要求1所述的3-(2-羥基-4-甲氧苯基)-1-(4-甲氧基)-l-丙醇的製備方法，其特徵在於羥醛縮合反應的反應條件為在惰性氣氛下，將以2-苄氧基-4-甲氧基苯甲醛與4-甲氧基苯乙酮在鹼的醇溶液中進行羥醛縮合反應至原料4-甲氧基苯乙酮反應完全，反應溫度為60IO(TC;得到桔色固體，該桔色固體經過濾、重結晶得到黃色針狀晶體2-苄氧基-4，4'-二甲氧基查耳酮；所述的鹼為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀，所述的醇為甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇，並且鹼與醇的質量體積比為lg:(8ml20ml);4-甲氧基苯乙酮與2-苄氧基-4-甲氧基苯甲醛的質量比為1:(11.5);3.根據權利要求1所述的3-(2-羥基-4-甲氧苯基)-1-(4-甲氧基)-l-丙醇的製備方法，其特徵在於在所述的催化加氫還原反應的反應條件為以Pd/C為催化劑，反應溫度為2540°C，時間為28小時，得粗產物，該粗產物經過濾、重結晶的目標產物3-(2-羥基-4-甲氧苯基)-l-(4-甲氧基)-l-丙醇；所述的鹼為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀，所述的醇為甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇，並且鹼與醇的質量體積比為lg:(8ml20ml)。4.根據權利要求3所述的3-(2-羥基-4-甲氧苯基)-1-(4-甲氧基)-l-丙醇的製備方法，其特徵在於所述的催化劑Pd/C的組成配比為2%、5%或10%，催化劑Pd/C與2-苄氧基_4，4'-二甲氧基查耳酮質量比為1:(0.51.5);所用的加氫條件為通入氫氣的壓力保持為515mmHg。全文摘要本發明公開了一種3-(2-羥基-4-甲氧苯基)-1-(4-甲氧基)-1-丙醇的合成方法。本發明以2-苄氧基-4-甲氧基苯甲醛為原料，在鹼的醇溶液中與4-甲氧基苯乙酮進行羥醛縮合反應，得到的中間體產物2-苄氧基-4，4』-二甲氧基查耳酮，然後該中間體再在催化劑Pd/C存在下加氫還原並脫保護基團，最終得到本發明目標產物3-(2-羥基-4-甲氧苯基)-1-(4-甲氧基)-1-丙醇，通過UV、IR、NMR、MS和單晶XRD確證了其結構。本發明方法操作安全簡便，所得產品純度高，動物急性毒性試驗安全性好，具有良好的抑制血小板聚集的活性。文檔編號A61P7/02GK101691324SQ20091019652公開日2010年4月7日申請日期2009年9月25日優先權日2009年9月25日發明者呂敬慈,湯燕金,陳旭,雍克嵐,馬穎清,黃曉月申請人:上海大學