用於抑制煙醯胺磷酸核糖基轉移酶(nampt)的哌啶衍生物和組合物的製作方法

2023-12-08 19:53:51

用於抑制煙醯胺磷酸核糖基轉移酶(nampt)的哌啶衍生物和組合物的製作方法
【專利摘要】本發明涉及用於抑制NAMPT的化合物和組合物、它們的合成、應用和解毒劑。本發明示例性化合物如下所示。
【專利說明】用於抑制煙醯胺磷酸核糖基轉移酶(NAMPT)的哌啶衍生物和組合物
[0001]優先權聲明
[0002]本申請要求2011年5月9日提交的美國臨時申請61/483，937和2011年7月28日提交的美國臨時申請61/512，546的優先權，將這兩篇美國臨時申請全部弓丨入到本申請中作為參考。
【技術領域】
[0003]本發明涉及用於抑制煙醯胺磷酸核糖基轉移酶(nicotinamidephosphoribosyltransferase, 「NAMPT」)的化合物和組合物、它們的合成、應用和解毒劑。
【背景技術】
[0004]煙醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)在細胞能量代謝和細胞信號傳導中都發揮基本作用。在能量代謝中，吡啶環的化學性質使NAD在由多種脫氫酶催化的氫化物轉移反應中容易接受和捐贈電子。
[0005]在下面的專利申請中已描述了製備用作煙醯胺烯腺嘌呤基核苷酸的形成的抑制劑的一類(包括數種亞類)化合物和它們作為抗腫瘤劑的用途，所述專利申請為；W000/50399、TO97/48695、TO97/48696、TO97/48397、TO99/31063、TO99/31060、TO99/31087、W099/31064、W000/50399 和 W003/80054。
[0006]這些抑制劑中的一種即(E)-N-[4-(l-苯甲醯基哌啶-4-基)丁基]_3_(批啶-3-基)_丙烯醯胺(也稱作AP0866、FK866、WK175或WK22.175且在下文中稱作FK866 [國際非專利藥品名稱])在所述文獻中被作為抗癌藥物著重描述。FK866可被用於治療牽涉細胞凋亡失調的疾病例如癌症。現有技術已證明，FK866幹擾煙醯胺腺嘌呤二核苷酸(在本申請下文中也稱作NAD)的生物合成並誘導凋亡細胞死亡而無任何DNA損傷效應。
[0007]另外，FK866((E)-N-[4_(1-苯甲醯基哌啶-4-基)丁基]_3_(批啶_3_基)丙烯醯胺)在HepG2細胞中誘導細胞凋亡,但對細胞能量代謝不具有初始作用(primaryeffect)ο (Hasmann M, Schemainda 1.FK866, a Highly SpecificNoncompetitiveInhibitor of Nicotinamide PhosphoribosyItransferase，Representsa NovelMechanism for Induction of Tumor Cell Apoptosis.Cancer Res2003 ；63:7436-7442.[PubMed: 14612543])。FK866抑制NAMPT並耗盡NAD的細胞但不引起即刻細胞毒性，這暗示，對於抗依賴煙醯胺來合成NAD的癌細胞來說，FK866是有前景的藥物。NAMPT-FK866複合物的晶體結構揭示了所述化合物在NAMPT的煙醯胺結合位點結合以抑制其活性。已在鼠腎細胞癌模型中對FK866進行測試且已證明其表現出抗腫瘤、抗轉移和抗血管形成活性(Drevs J, et al.Antiangiogenic potency of FK866/K22.175, a newinhibitorof intracellular NAD biosynthesis, in murine renal cell carcinoma.AnticancerRes2003 ；23:4853-4858.[PubMed:14981935])。
[0008]在小鼠乳癌模型中，FK866也誘導腫瘤生長延遲和腫瘤放射敏感性增強，伴隨著NAD水平、pH和能量狀態的劑量依賴性降低。在THP-1和K562白血病細胞系中，已觀察到FK866對抗腫瘤藥1-甲基-3-硝基-1-亞硝基胍鎗(MNNG)-誘導的細胞死亡的化學增敏作用(Pogrebniak A, et al.Chemopotentiating effects of a novel NAD biosynthesisinhibitor, FK866, incombination with antineoplastic agents.Eur J Med Res2006 ；11:313-321.[PubMed:17052966])。
[0009]在異種移植物模型中評價GMX1777的效力且通過液相色譜/質譜測量GMX1778的藥代分布及其對煙醯胺腺嘌呤二核苷酸細胞水平的作用。(Beauparlant P., etal.Preclinical development of the nicotinamidephosphoribosyl transferaseinhibitor prodrug GMX1777.Anticancer Drugs.2009June.20 (5):346-54)。
[0010]GMX1777為GMX1778的水溶性靜脈內給藥的前藥，所述GMX1778是Gemin X從LEOPharma在許可得到的(LE0編號分別為:EB1627和CHS828)。這些化合物和其它取代的氰基胍具有表1所示的結構。本發明沒有一個化合物是氰基胍。
[0011]表1:
[0012]
【權利要求】
1.式II化合物或其藥用鹽，所述式II化合物為:
2.權利要求1的化合物，其中W為-C(O)-。
3.權利要求1的化合物，其中W為-S(O)2'
4.權利要求1-3中任一項的化合物，其中η為4。
5.權利要求1-4中任一項的化合物，其中R3為H。
6.權利要求1-5中任一項的化合物，其中R選自任選取代的以下基團:噻吩並吡啶基、IH-吡咯並吡啶基、吡咯並吡啶基、咪唑並吡啶基、吡唑並吡啶基、喹啉基和呋喃並吡啶基。
7.權利要求6的化合物，其中R選自噻吩並[2，3-c]吡啶-2-基、IH-吡咯並[3，2-c]吡啶-2-基、IH-吡咯並[3，2-c]吡啶-2-基、咪唑並[1，2-a]吡啶-6-基、批唑並[3，4_b]吡啶-5-基、喹啉-6-基和呋喃並[2，3-c]吡啶-2-基。
8.權利要求1-7中任一項的化合物，其中G選自任選取代的以下基團:芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基。
9.權利要求8的化合物，其中G選自任選取代的以下基團:苯基、噻唑基、吡啶基、哌啶基、咪唑基、呋喃基、噁唑基、吡啶基、環己基、吲哚基、苯並二氧戊環基、苯並噻吩基、苯並噻唑基、咪唑並吡啶基和氮雜吲哚基。
10.權利要求9的化合物，其中G選自任選取代的以下基團:苯基、噻唑-4-基、批啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噴B朵-2-基、噴B朵-6-基、咪唑_2_基、咪唑-4-基、哌啶-4-基、呋喃-3-基、噁唑-4-基、吡啶-2-基、環己基、苯並二氧戊環基、苯並噻吩基、苯並噻唑基、咪唑並[1，2-a]吡啶-6-基和IH-吡咯並[3，2-c]吡啶-2-基。
11.權利要求9和10中任一項的化合物，其中G取代有1-4個取代基，所述取代基選自滷素、氣基、氰!基、羥基、烷基、滷代烷基、烷氧基、酸基、滷代烷氧基、芳基、雜芳基、烷氧基燒基和疏基。
12.權利要求9和10中任一項的化合物，其中G取代有1-3個取代基，所述取代基選自滷素、氰!基、烷基、滷代烷基、烷氧基、滷代烷氧基、芳基和雜芳基。
13.權利要求1-8中任一項的化合物，其中G選自任選取代的以下基團:咪唑並[I, 2-a]吡啶-6-基、IH-吡咯並[3，2-c]吡啶基、噻吩並[2，3_c]吡啶_2_基和呋喃並[2，3-c]吡澱~2~基。
14.權利要求1-5中任一項的化合物，其中G選自任選取代的以下基團:咪唑並[I, 2-a]吡啶-6-基、IH-吡咯並[3，2-c]吡啶基、噻吩並[2，3_c]吡啶_2_基和呋喃並[2，3-c]吡啶-2-基且R選自噻吩並[2，3-c]吡啶-2-基、IH-吡咯並[3，2-c]吡啶-2-基、IH-吡咯並[3，2-c]吡啶-2-基、咪唑`並[l，2-a]吡啶_6_基、吡唑並[3，4_b]吡啶_5_基、喹啉-6-基和呋喃並[2，3-c]吡啶-2-基。
15.權利要求8的化合物，其中G為噻吩並[2，3-c]吡啶-2-基。
16.權利要求8的化合物，其中G為咪唑並[1，2-a]吡啶基。
17.一種化合物或其藥用鹽，所述化合物選自:
18.—種藥物組合物，其包含治療有效量的權利要求1的至少一種化合物或其藥用鹽和至少一種藥用載體。
19.在患者中抑制煙醯胺磷酸核糖基轉移酶(「NAMPT」)的方法，所述方法包括給藥治療有效量的權利要求1的至少一種化合物或其藥用鹽。
20.在患者中抑制NAMPT的方法，所述方法包括給藥治療有效量的權利要求18的藥物組合物。
21.在患者中通過抑制所述患者中的NAMPT來治療、預防、抑制或消除疾病或病症的方法，所述方法包括給藥治療有效量的權利要求1的至少一種化合物或其藥用鹽，其中所述疾病或病症選自癌症、卵巢癌、乳癌、子宮癌、結腸癌、宮頸癌、肺癌、前列腺癌、皮膚癌、膀胱癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、霍奇金病、病毒感染、人免疫缺陷病毒、肝炎病毒、皰疹病毒、單純皰疹、炎性障礙、腸易激症候群、炎性腸病、類風溼性關節炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨關節炎、骨質疏鬆、皮炎、特應性皮炎、銀屑病、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化症、銀屑病性關節炎、強直性脊柱炎、移植物抗宿主病、阿爾茨海默病、心血管意外、動脈粥樣硬化、糖尿病、腎小球腎炎、代謝症候群、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、多發性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、鱗狀上皮細胞癌、腎癌、尿道和膀胱癌、頭和頸癌、腦和中樞神經系統癌症。
22.在患者中通過抑制所述患者中的NAMPT來治療疾病或病症的方法，所述方法包括給藥治療有效量的權利要求18的組合物，其中所述疾病或病症選自癌症、卵巢癌、乳癌、子宮癌、結腸癌、宮頸癌、肺癌、前列腺癌、皮膚癌、膀胱癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、霍奇金病、病毒感染、人免疫缺陷病毒、肝炎病毒、皰疹病毒、單純皰疹、炎性障礙、腸易激症候群、炎性腸病、類風溼性關節炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨關節炎、骨質疏鬆、皮炎、特應性皮炎、銀屑病、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化症、銀屑病性關節炎、強直性脊柱炎、移植物抗宿主病、阿爾茨海默病、心血管意外、動脈粥樣硬化、糖尿病、腎小球腎炎、代謝症候群、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、多發性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、鱗狀上皮細胞癌、腎癌、尿道和膀胱癌、頭和頸癌、腦和中樞神經系統癌症。
23.權利要求22的方法，其中所述疾病為癌症。
24.權利要求23的方法，其中所述癌症選自白血病、淋巴瘤、卵巢癌、乳癌、子宮癌、結腸癌、宮頸癌、肺癌、前列腺癌、皮膚癌、CNS癌症、膀胱癌、胰腺癌和霍奇金病。
25.權利要求18的藥物組合物，其還包含治療有效量的一種或多種其它治療劑。
26.權利要求2 5的藥物組合物，其中所述一種或多種其它治療劑選自細胞毒性劑、順鉬、多柔比星、泰索帝、泰素、依託泊苷、伊立替康、開普拓、託泊替康、紫杉醇、多西紫杉醇、埃坡黴素、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、替莫唑胺、環磷醯胺、SCH66336、替吡法尼(Zamestra?)、R115777、L778,123、BMS214662、iressa?、Tarceva' C225,GLEEVEC?、IntiOIii1、Peg-1ntron?、芳香酶複合劑、阿糖胞苷、阿黴素、癌得星、吉西他濱、烏拉莫司汀、氮芥、異環磷醯胺、美法侖、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、三亞乙基硫代磷醯胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈佐星、達卡巴嗪、氟脲嘧啶脫氧核苷、阿糖胞苷、6-巰嘌呤、6-硫鳥嘌呤、磷酸氟達拉濱、奧沙利鉬、雷可瓦寧、奧沙利鈿(ELOXATIN、、、噴司他丁、長春鹼、長春新鹼、長春地辛、博來黴素、放線菌素D、柔紅黴素、多柔比星、表柔比星、伊達比星、光輝黴素?、脫氧考福黴素、絲裂黴素-C、L-天冬醯胺酶、替尼泊苷17 α -炔雌醇、己烯雌酚、睪酮、潑尼松、氟甲睪酮、丙酸屈他雄酮、睪內酯、醋酸甲地孕酮、甲潑尼龍、甲睪酮、潑尼松龍、曲安西龍、氯烯雌醚、羥孕酮、氨魯米特、雌莫司汀、醋酸甲羥孕酮、亮丙瑞林、氟他胺、託瑞米芬、戈舍瑞林、卡鉬、羥基脲、安B丫唳、丙卡巴肼、米託坦、米託蒽醌、左旋咪唑、諾維本、阿那曲唑、來曲唑、卡培他濱、雷洛昔芬、屈洛昔芬、六甲嘧胺、阿瓦斯丁、赫賽汀、百克沙、萬珂、澤瓦林、三氧二砷、希羅達、長春瑞濱、葉吩姆鈉、艾比特思、脂質體、噻替派、六甲蜜胺、美法侖、曲妥單抗、來羅唑、氟維司群、依西美坦、異環磷醯胺、利妥昔單抗、C225、Campath、亞葉酸和地塞米松、比卡魯胺、卡鉬、苯丁酸氮芥、順鉬、來曲唑、甲地孕酮、戊柔比星和長春鹼。
27.權利要求18的藥物組合物，其還包含救援劑。
28.權利要求27的藥物組合物，其中所述救援劑選自煙醯胺、煙酸和煙醯胺單核苷酸(NMN) ο`
【文檔編號】A61P31/18GK103874686SQ201180072205
【公開日】2014年6月18日 申請日期:2011年9月2日 優先權日:2011年5月9日
【發明者】K.W.拜爾, T.鮑梅斯特, A.J.巴克梅爾特, K.H.克洛德菲爾特, B.韓, J.D.昆茨, J.林, D.J.雷諾茲, C.C.史密斯, Z.王, X.鄭 申請人:福馬Tm有限責任公司