作為自分泌運動因子抑制劑的苯並萘啶胺類的製作方法

2023-12-02 23:08:01 1

專利名稱：作為自分泌運動因子抑制劑的苯並萘啶胺類的製作方法
技術領域：
本發明涉及作為自分泌運動因子抑制劑的苯並萘啶胺類及其在治療和/或預防生理和/或病理生理學情況中的用途，特別是各種類型的癌症和自身免疫病和炎性疾病，其中抑制、調節和/或調製磷酸二酯酶或溶血磷脂酶自分泌運動因子起作用。
現有技術
自分泌運動因子(ATX)是對腹水和血漿中溶血磷脂酸水平的升高負有責任的酶(Xu 等人，Clinical Cancer Research 1995,1 :1223 和 Xu 等人，Biochem. J. 1995,309 933)。ATX將溶血磷脂膽鹼(LPC)轉化為溶血磷脂酸(Tokumura等人，J. Biol. Chem. 2002，277 39436 和 Umezu-Gozo 等人，J. Biol. Chem. 2002，158 :227)。LPA是細胞間酯類介質，其影響多種生物和生化過程，諸如例如，平滑肌收縮、凝血因子聚集和細胞凋亡(Tigyi 等人，Prog. Lipid Res 2003,42 :498 和 Mills 等人，Nat. Rev.Cancer 2003，3 :582 和 Lynch 等人，Prost. Lipid Med 2001,64:33)。此外，還可在來自早期和晚期卵巢癌患者的血漿和腹水中發現濃度升高的LPA。LPA在腫瘤細胞增殖和其對相鄰組織的侵入(其可導致轉移)中起著作用(Xu等人,Clinical Cancer Research 1995,
I1223和Xu等人，Biochem. J. Vol. 1995,309 :933)。這些生物學和病理生物學過程由LPA活化G蛋白f禹聯受體而開啟(Contos等人，Mol. Pharm. 2000, 58 :1188)。由於這一原因,希望降低LPA水平以用於治療腫瘤患者。這可通過抑制參與LPA生物合成的酶而實現，所述酶諸如例如是自分泌運動因子(ATX, Sano等人，J. Biol. Chem. 2002，277 :21197和Aoki等人，J. Biol. Chem. 2003，277 :48737)。自分泌運動因子屬於核苷酸焦磷酸酶和磷酸二酯酶家族(Goding等人，Immunol.Rev. 1998,161 :11)、並且代表抗腫瘤治療中的重要起始位點(Mills等人，Nat. Rev. Cancer2003,3 582和Goto等人，J. Cell. Biochem. 2004,92 :1115)，因為其在腫瘤中以升高的程度表達並且引起腫瘤細胞增殖及侵入相鄰組織，這可導致轉移的形成(Nam等人，Oncogene2000,19 :241)。此外，自分泌運動因子與其它血管發生因子一起導致血管發生期間的血管形成(Nam等人，Cancer Res. 2001，61 :6938)。血管發生是腫瘤生長中的重要過程，其保證了對腫瘤的營養供應。由於這一原因，抑制血管發生是癌症和腫瘤治療中的重要起點，其可使得在某些程度上餓死腫瘤(Folkman, Nature Reviews Drug Discovery 2007,6 273-286)。能夠抑制自分泌運動因子的化合物描述在Peng等人(Bioorganic & MedicinalChemistry Letters 2007，17 :1634-1640)中。其中所述的化合物是脂質類似物，其不具有任何與本發明化合物具有共同點的結構特徵。另外的現有技術對比文件如下US 3，637，706、US 3，647，800 和 US 3，674，790 描述了在其 2 位上取代方面不同
於本發明化合物的苯並萘啶衍生物。Yamato M 等人(Journal of Medicinal Chemistry 1989,32(6) 1295-1300)描述了在其2位上取代方面不同於本發明化合物的苯並萘啶衍生物。US 4，751，305和US 4，808, 612描述了在其2位上取代方面不同於本發明化合物的苯並萘啶衍生物。US 4，816，464描述了在其2位上取代方面不同於本發明化合物的具體苯並萘啶衍生物。Yamato M等人(Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1990, 38 (11) :3048-3052描述了在其2位上取代方面不同於本發明化合物的苯並萘啶衍生物。JP 3-218359描述了在其2位上取代方面不同於本發明化合物的苯並萘啶衍生物。Skotnicki JS 等人(Medicinal Chemistry Research 1991,1(4) :254-252)描述了在其10位上取代方面不同於本發明化合物的肼苯並萘啶衍生物。 Pirrung MC 等人(Chemistry & Biology 1995,2(9) :621-626)描述了在其 2 位上取代方面不同於本發明化合物的苯並萘啶衍生物。Youssef, Khairia M 等人(Bulletin of the Faculty of Pharmacy(CairoUniversity) 1995,33(I) :33-39)和 Youssef, Khairia M(A1-Azhar Bulletin of Science1999,10(1) :99-112)描述了在其10位上取代方面不同於本發明化合物的肼苯並萘啶衍生物。對速激肽受體具有拮抗作用的新的萘啶衍生物描述在WO 99/00388中，在其10位上取代方面不同於本發明化合物。WO 2000/035918特別描述了作為速激肽受體拮抗劑的萘啶衍生物，在其2位上取代方面不同於本發明化合物。JP 2002-088081特別描述了作為速激肽受體拮抗劑的萘啶衍生物，在其2位上取代方面不同於本發明化合物。WO 2004/067513特別描述了其2位上取代方面不同於本發明化合物的萘啶衍生物(實施例25)。2009年11月5日提交的國際申請PCT/EP2009/007930描述了在其10位上取代方面不同於本發明化合物的苯並萘啶衍生物。本申請對這些文獻的引述並不說明該引述代表針對本申請的相關現有技術。本發明的描述本發明的目的在於提供新的自分泌運動因子抑制劑。在一個方面中，通過提供式(I)的化合物及其可藥用鹽、溶劑合物和立體異構體，包括其所有比例的混合物令人意外地實現了本發明的目的
權利要求
1.式⑴的化合物
2.根據權利要求I的化合物，其中 D表示Ar ； Ar表示未取代或單-或多取代的苯基，但優選表示單-或多取代的苯基； X，Y各自獨立地表示-CH2-、-C(O)-或-CH2OC(O)-, X優選=-C(O)-, Y優選=-CH2-或-CH2OC (O)-； R1在每種情況中彼此獨立地表示F、Cl、OA或OCH3 ； R2，R3各自獨立地表示H、Ar、被OA單取代的Ar、Het、被A單取代的Het、CH2-Het、A、被OH或NRR或CO-NRR或Het或CO-R單取代的A，或各自獨立地表示I-甲基哌啶_4_基、2-羥乙基、2-二甲氨基乙基、甲基氨基甲醯基甲基、二甲基氨基甲醯基甲基、IH-苯並咪唑-2-基甲基、2-氧代-2-吡咯烷-I-基-乙基、2-氧代-2-哌啶-I-基乙基、2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基、環己基氨基甲醯基甲基、2-(4-甲基哌嗪-I-基)-2-氧代-乙基、2-(4-異丙基哌嗪-I-基)-2_氧代乙基、二乙基氨基甲醯基甲基、2-(4-苄基哌嗪-I-基)-2-氧代乙基、3-氧代_3-喊澱-I-基丙基、批P定~4~基、批P定_3~基、苯基、批P定~2~基或4-甲氧基苯基，其中R2和R3還可以可選地一起形成4-(2-羥乙基)哌嗪-I-基；m表示2 ；η表示O ; P表不O ； q表示O或I ; Het, R、R6、A和Cyc具有權利要求I中所示的含義； 及其可藥用鹽、溶劑合物和立體異構體，包括其所有比例的混合物。
3.根據權利要求1-2的一項或多項的化合物，選自
4.根據權利要求1-3的一項或多項的式(I)的化合物及其可藥用鹽、溶劑合物和立體異構體的製備方法，其特徵在於使式(II)的化合物
5.根據權利要求1-3的一項或多項的式(I)的化合物作為自分泌運動因子抑制劑的用途。
6.藥物，其包含至少一種根據權利要求1-3的一項或多項的式(I)的化合物和/或其可藥用鹽、溶劑合物和立體異構體，包括其所有比例的混合物；和任選的賦形劑和/或輔劑。
7.藥物，其包含至少一種根據權利要求1-3的一項或多項的式(I)的化合物和/或其可藥用鹽、溶劑合物和立體異構體，包括其所有比例的混合物；其用於治療和/或預防生理和/或病理生理學病症，其中抑制、調節和/或調製磷酸二酯酶或溶血磷脂酶自分泌運動因子起作用。
8.藥物，其包含至少一種根據權利要求1-3的一項或多項的式(I)的化合物和/或其可藥用鹽、溶劑合物和立體異構體，包括其所有比例的混合物；其用於治療和/或預防癌症、腫瘤、惡性腫瘤、良性腫瘤、實體瘤、肉瘤、癌、過度增生性疾病、類癌、尤因肉瘤、卡波西肉瘤、腦腫瘤、來源於腦和/或神經系統和/或腦膜的腫瘤、神經膠質瘤、膠質母細胞瘤、神經母細胞瘤、胃癌、腎癌、腎細胞癌、前列腺癌、結締組織腫瘤、軟組織肉瘤、胰腺腫瘤、肝腫瘤、頭腫瘤、頸腫瘤、喉癌、食道癌、甲狀腺癌、骨肉瘤、視網膜母細胞瘤、胸腺癌、睪丸癌、肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、支氣管癌、乳腺癌、乳癌、腸癌、結腸直腸腫瘤、結腸癌、直腸癌、婦科腫瘤、卵巢腫瘤、子宮癌、宮頸癌、宮頸癌、子宮體癌、子宮內膜癌、膀胱癌、泌尿生殖道癌、膀胱癌、皮膚癌、上皮性腫瘤、鱗狀上皮癌、基底細胞癌、spinal iomas、黑素瘤、眼內黑素瘤、白血病、單核球白血病、慢性白血病、慢性髓樣白血病、慢性淋巴性白血病、急性白血病、急性髓樣白血病、急性淋巴性白血病、淋巴瘤、血管發生、動脈硬化、動脈粥樣硬化、眼疾病、葡萄膜炎、脈絡膜新生血管化、糖尿病視網膜病變、自身免疫疾病、炎性疾病、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、慢性炎性腸病(IBD)、關節炎、骨質疏鬆症、骨關節炎、痛風、痛風性關節炎、類風溼性脊柱炎、變應性鼻炎、銀屑病、神經變性疾病、再狹窄、傷口癒合、移植排斥、自身免疫性腸病、自身免疫性肝炎、自身免疫性多內分泌病念珠菌病外胚層營養不良症候群I型(APECED)、大皰性類天皰瘡、慢性胃炎、丘斯症候群、潰瘍性結腸炎、皮肌炎、I型糖尿病、皰疹樣皮炎杜林病、獲得性大皰性表皮鬆解、腎小球腎炎、古德帕斯徹氏症候群、格-巴二氏症候群、橋本甲狀腺炎、硬化性苔癬、線性IgA皮膚病、紅斑狼瘡、顯微鏡下多血管炎、Adamantiades- Behget disease、巴塞多氏病、別赫捷列夫病、克羅恩病、多發性硬化、重症肌無力、PANDAS(與鏈球菌感染相關的兒科自身免疫性神經精神障礙)、盆腔炎性疾病(PID)、落葉型天皰瘡、pemphigus seborrhoicus、尋常型天皰瘡、多軟骨炎、多肌炎、風溼熱、類風溼性關節炎、SAPHO症候群、結節病(伯克病)、斯耶格侖症候群、dematoscIerosis、僵人症候群、交感性眼炎、系統性紅斑狼瘡、變應性血管炎、白癲風、韋格納肉芽腫病和/或乳糜瀉。
9.根據權利要求6-8的一項或多項的藥物，其中該藥物包含至少另一種藥理活性物質。
10.根據權利要求6-8的一項或多項的藥物，其中將該藥物在使用至少另一種藥理活性物質治療前和/或過程中和/或之後施用。
11.藥物組合物，其包含治療有效量的至少一種根據權利要求1-3的一項或多項的化合物。
12.根據權利要求11的藥物組合物，另外包含另一種化合物，其選自生理學可耐受的賦形劑和/或輔劑和/或另外的藥理活性物質，該藥理活性物質並非對應於根據權利要求1-3的一項或多項的化合物。
13.藥盒，其包含治療有效量的至少一種根據權利要求1-3的一項或多項的化合物和/或至少一種根據權利要求11-12的一項或多項的藥物組合物和治療有效量的至少另一種藥理活性物質，該藥理活性物質並非對應於根據權利要求1-3的一項或多項的化合物。
14.式(V)的中間體化合物
全文摘要
本發明涉及作為自分泌運動因子抑制劑的式(I)的苯並萘啶胺類及其在治療和/或預防生理和/或病理生理學病症中的用途，特別是各種類型的癌症和自身免疫病和炎性疾病，其中抑制、調節和/或調製磷酸二酯酶或溶血磷脂酶自分泌運動因子起作用。
文檔編號A61P35/00GK102822171SQ201180015861
公開日2012年12月12日 申請日期2011年2月28日 優先權日2010年3月26日
發明者W·施特勒, M·舒爾茨, K·席曼 申請人:默克專利有限公司