芳香酯類5-LOX和mPGES-1抑制劑及應用的製作方法

2024-01-22 11:24:15 2

專利名稱：芳香酯類5-LOX和mPGES-1抑制劑及應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及治療和預防各種炎症的藥物，特別涉及作為5-脂氧合酶(5-L0X)和前列腺素E合成酶(mPGES-1)雙功能抑制劑的芳香酯類化合物，及其製備方法，以及該化合物在製備治療和預防各種炎症藥物中的應用。
背景技術：
炎症是具有血管系統的活體組織對損傷因子所發生的防禦反應，當這種防禦反應過度激活或失去控制時，炎症因子就會攻擊損傷人體自身組織，引發疾病，嚴重時可能危及生命。炎症的產生是一個多分子參與調控的複雜過程，在藥物研發的前期考慮所選擇的藥物靶標在疾病整體網絡中的作用，研發多靶標藥物有望減少毒副作用，對於炎症的治療有
著重要意義。花生四烯酸(AA)代謝網絡是產生炎症因子的網絡，在AA代謝網絡中，磷脂被磷脂酶A2(PLA2)水解釋放出花生四烯酸，隨後通過兩條代謝路徑:(一)通過環氧合酶(COX)的作用生成各種前列腺素(PGs)，該通路產生炎症的關鍵酶有C0X-2、前列腺素E合成酶(mPGES-1) ; (二)通過5-脂氧合酶(5-L0X)的作用生成白三烯(LTs)、脂質過氧化物，產生炎症的關鍵酶有5-L0X、白三烯A4水解酶(LTA4H)。研究表明，這兩條通路間存在著相互影響，單一抑制一條通路將導致炎症因子通過另一條通路表達。設計同時作用於該網絡中的兩條通路中的多功能抑制劑可有以下優點:一、同時抑制兩條代謝途徑產生的炎症因子白三烯和前列腺素，增加抗炎效果，避免了因一條代謝途徑的抑制導致另一條代謝途徑的激活的情況。二、多功能抑制劑對單一酶的抑制效果較單功能抑制劑小，所引起的副作用也較小(例如雙功能抑制劑達 布菲隆，抑制效果與已上市藥物吲哚美辛相當，已被證明不具有腸胃毒性)。5-脂氧合酶(EC 1.13.11.34)是代謝花生四烯酸產生炎症介質白三烯類化合物的關鍵酶(Radmark, 0.；SamueIsson, B., Regulation of 5-lipoxygenase enzymeactivity.Biochem.Bioph.Res.C0.2005，338 (I)，102-110.)。5-L0X 的調節對炎症相關疾病的發生和發展有重要的作用，該酶被認為是抗炎藥物設計的重要靶標之一。齊留通(zileuton)是目前唯一進入臨床研究並作為處方藥使用的5-L0X抑制劑(Lehnigk,B.;Rabe，K.F.;Dent，G.;Herst，R.S.；Carpentier, P.J.;Magnussen，H.，Effects ofa5-lipoxygenase inhibitor，ABT—761，on exercise-1nduced bronchoconstriction andurinaryLTE4in asthmatic patients.Eur.Respir.J.1998，11 (3)，617-623.)，用於治療哮喘相關的疾病。前列腺素E合成酶(EC 5.3.99.3)是代謝花生四烯酸產生炎症介質前列腺素類化合物的關鍵酶(Friesen，R.W.;Mancini，J.A.，Microsomal prostaglandinE-2synthase-l(mPGES-1):A novel ant1-1nflammatory therapeutic target.J.Med.Chem.2008，51，(14)，4059-4067.)。mPGES-1在1999年被發現，它位於前列腺素類炎症介質產生通路的最末端，僅在炎症誘導下才上調表達量，mPGES-1被認為是可避免毒副作用的炎症藥物靶標，目前還沒有mPGES-1抑制劑進入臨床試驗。

發明內容
本發明的目的是提供一種芳香酯化合物，作為同時抑制5-脂氧合酶和前列腺素E合成酶的雙功能抑制劑。本發明的另一目的在於提供上述芳香酯化合物的製備方法。本發明的目的還在於提供上述芳香酯化合物在製備治療和預防各種炎症藥物中的應用。本發明建立了 5-脂氧合酶(5-L0X)的比較模建模型，用分子動力學模擬和已知抑制劑的分子對接優化該模型後，在Specs化合物庫中進行5-L0X抑制劑的虛擬篩選，然後結合化合物與前列腺素E合成酶(mPGES-1)結構模型的分子對接結果，對化合物骨架進行結構優化，設計併合成了一類芳香酯化合物。並對該類芳香酯化合物進行5-L0X和mPGES-1的體外和全血的酶活測試，證實其5-脂氧合酶和前列腺素E合成酶的雙功能抑制劑活性。本發明所提供的芳香酯類化合物具有如下結構通式:
權利要求
1.一種芳香酯類化合物，具有如下通式的結構
2.如權利要求I所述的芳香酯類化合物，其特徵在於，所述芳香酯類化合物是下列化合物之一 3，5_二硝基苯甲酸-I-萘酯、3，5_二硝基苯甲酸苯酯、3，5_二硝基苯甲酸-3-甲基苯酯、3, 5- 二硝基苯甲酸-3-正丙基苯酯、3, 5- 二硝基苯甲酸-3-苯基苯酯、3, 5- 二硝基苯甲酸-4-苯基苯酯、3，5- 二硝基苯甲酸_2，3- 二氟苯酯、3，5- 二硝基苯甲酸_2，3- 二氯苯酯、3-硝基苯甲酸-I-萘酯和3-羧基苯甲酸-I-萘酯。
3.權利要求I或2所述芳香酯類化合物的製備方法，如下反應式所示
4.權利要求I或2所述芳香酯類化合物作為5-L0X和mPGES-1抑制劑的用途。
5.權利要求I或2所述芳香酯類化合物在製備治療或預防炎症的藥物中的應用。
6.一種藥物組合物，含有權利要求I或2所述芳香酯類化合物或其藥用鹽，和藥物載體。
7.如權利要求6所述的藥物組合物，其特徵在於，所述藥用鹽為所述芳香酯類化合物與無機酸形成的鹽，所述無機酸包括鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸。
8.如權利要求6所述的藥物組合物，其特徵在於，所述藥用鹽為所述芳香酯類化合物與有機酸形成的鹽，所述有機酸包括檸檬酸、琥珀酸、枸櫞酸、醋酸、酒石酸、甲磺酸。
9.如權利要求6 8任一所述的藥物組合物，其特徵在於，所述藥物載體包括無毒固態、半固態或液態填充劑、稀釋劑、佐劑、包裹材料。
全文摘要
本發明公開了一種作為5-脂氧合酶(5-LOX)和前列腺素E合成酶(mPGES-1)的雙功能抑制劑的芳香酯類化合物，具有式III所示結構，其中R1、R2各自代表氫、硝基或羧基；R3、R4、R5各自代表氫、苯基、C1～C3烷基或滷素，或者R4與R3或R5成環，聯合代表1，3-丁二烯亞基。這類化合物對5-LOX與mPGES-1的體外和全血的酶活測試，證實其5-脂氧合酶和前列腺素E合成酶的雙功能抑制劑活性，可用於製備治療和預防各種炎症的藥物。
文檔編號A61K31/24GK103254086SQ20121048499
公開日2013年8月21日 申請日期2012年11月23日 優先權日2012年2月20日
發明者來魯華, 劉瑩, 吳屹然, 尚爾昌, 賀衝, 何珊 申請人:北京大學