一種拉米夫定脂質體固體製劑的製作方法

2024-01-26 11:30:15 1

專利名稱：一種拉米夫定脂質體固體製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種拉米夫定脂質體固體製劑及其製法，進一步涉及其在治療慢性乙 型肝炎中的應用，屬於醫藥技術領域。
背景技術：
慢性B型肝炎是我國常見的慢性傳染病之一，嚴重危害人民健康。慢性B型肝炎 的治療也是一個長期的過程，治療目標就是最大限度地抑制或消除HBV，減輕肝細胞炎症壞 死及幹纖維素化，延緩和阻止疾病進展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其併發症的 發生，從而改善生活質量和延長存活時間。慢性B型肝炎治療主要包括抗病毒、免疫調節、 抗炎保肝、抗纖維化和對症治療，其中抗病毒治療是關鍵，只要有適應症，且條件允許，就應 該進行規範的抗病毒治療。常用治療藥物包括拉米夫定、阿德福韋酯和恩替卡韋等。拉米夫定，屬於核苷類抗病毒藥，對體外及實驗性感染動物體內的B型肝炎病毒 (HBV)有較強的抑制作用。拉米夫定可在HBV感染細胞和正常細胞內代謝生成拉米夫定三 磷酸鹽，它是拉米夫定的活性形式，既是HBV聚合酶的抑制劑，亦是此聚合酶的底物。拉米 夫定三磷酸鹽滲入到病毒DNA鏈中、阻斷病毒DNA的合成。拉米夫定三磷酸鹽不幹擾正常 細胞脫氧核苷的代謝，它對哺乳動物DNA聚合酶α和β的抑制作用微弱，對哺乳動物細胞 DNA含量幾乎無影響。拉米夫定對線粒體的結構、DNA含量及功能無明顯的毒性。對大多數 B型肝炎患者的血清HBV DNA檢測結果表明，拉米夫定能迅速抑制HBV複製，其抑制作用持 續於整個治療過程，同時使血清氨基轉移酶降至正常。長期應用可顯著改善肝臟壞死炎症 性改變，並減輕或阻止肝臟纖維化的進展。拉米夫定口服後吸收良好，成人口服拉米夫定0. Ig約1小時左右達血藥峰濃度 (Cmax) 1. 1 1. 5ug/ml，生物利用度為80% 85%。拉米夫定與食物同時服用可使達峰時間 (Tmax)延遲0. 25 2. 5小時、血藥峰濃度(Cmax)下降10 40%，但生物利用度不變。靜脈 給藥研究結果表明拉米夫定平均分布容積(Vd)為1. 3L/kg，平均系統清除率為0. 3L/h/kg， 拉米夫定主要(> 70% )經有機陽離子轉運系統經腎清除，血消除半衰期(t1/2)為5 7 小時。在治療劑量範圍內，拉米夫定的藥物代謝動力學呈線性關係，血漿蛋白結合率低。體 外研究顯示與血清白蛋白結合率< 16% 36%。拉米夫定可通過血-腦脊液屏障進入腦 脊液。拉米夫定主要以藥物原型經腎臟排洩，腎臟排洩約佔總清除量的70%左右，僅5% 10 %被代謝成反式硫氧化物的衍生物。中國專利CN101461790A公開了一種拉米夫定片劑及製備方法，由拉米夫定100 份、微晶纖維素90-100份、羧甲澱粉鈉15-25份、羥丙甲纖維素1-5份、硬脂酸鎂1_5份、 50%乙醇90-110份組成。中國專利CN101199491A公開了一種拉米夫定片及其製備方法， 由150份的拉米夫定、70-90份的澱粉、5-10份的幹澱粉、1_1. 5份的硬脂酸鎂、15-20份的 10%的定粉漿製成。由於拉米夫定的水溶性很差，上述專利製備的產品均存在溶出度低的 現象，現上市銷售產品同樣存在溶出度低的問題，而且穩定性也很差，這也是目前該品種存 在的共同的難題。

發明內容
本發明人經過長期認真地研究，發現採用二棕櫚醯磷脂醯甘油、脫氧膽酸鈉、膽固 醇這三種材料按照特定比例的組合，將其與拉米夫定按一定比例製備成脂質體，再將該脂 質體製備成固體製劑，解決了脂質體的穩定性和包封率不佳的技術問題，獲得了意想不到 的製劑效果，從而提供了質量優良的脂質體固體製劑。雖然該脂質體的優良性質的機理還 不是特別明確，但是本發明人預期本發明製劑的效果可能是二棕櫚醯磷脂醯甘油、脫氧膽 酸鈉、膽固醇三種材料的共同和/或協同作用的結果。而對於本領域常用的膜材料磷脂和 膽固醇，例如天然磷脂和合成磷脂，比如蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、蛋黃磷脂醯甘油、蛋 黃磷脂醯絲氨酸、蛋黃磷脂醯肌醇、大豆卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、大豆磷脂醯甘油、大豆磷 脂醯絲氨酸、大豆磷脂醯肌醇、二油醯磷脂醯膽鹼、二硬脂酸磷脂醯膽鹼、二棕櫚醯磷脂醯 膽鹼、二肉豆蔻醯磷脂醯膽鹼、二月桂醯磷脂醯膽鹼、二油醯磷脂醯甘油、二硬脂酸磷脂醯 甘油、二棕櫚醯磷脂醯甘油、二肉豆蔻醯磷脂醯甘油、二月桂醯磷脂醯甘油等，採用其中任 一種或兩種，按照本領域常規技術，製備得到的拉米夫定脂質體都會存在穩定性較差、包封 率低等問題，尤其在高溫40°C、相對溼度75% 士5%加速試驗下，這些缺點更為明顯，既不 利於貯存，也不利於臨床應用。因此，本發明的目的在於提供一種拉米夫定脂質體固體製劑，先通過活性成分拉 米夫定和二棕櫚醯磷脂醯甘油、脫氧膽酸鈉、膽固醇的組合製備成脂質體，再和其他可藥用 賦形劑混合製成固體製劑，極大提高了其在水中的溶解性，有利於藥物製劑的溶出，而且拉 米夫定被脂質體包裹，製劑的穩定性得到了很大的提高。本發明提供的拉米夫定脂質體固體製劑，包括拉米夫定、二棕櫚醯磷脂醯甘油、脫 氧膽酸鈉、膽固醇和適於製備固體製劑的其他可藥用賦形劑，各組分重量份數比例為拉米夫定1份二棕櫚醯磷脂醯甘油 2. 2-13份脫氧膽酸鈉1.3-7份膽固醇0.8-5份其他可藥用賦形劑 40-80份。在本發明的一個優選實施方案中，所述的拉米夫定脂質體固體製劑中各組分重量 份數為拉米夫定1份二棕櫚醯磷脂醯甘油3. 1-8. 8份脫氧膽酸鈉1.6-4. 6份膽固醇1-2. 4份其他可藥用賦形劑50-70份。在本發明的一個優選實施方案中，所述的拉米夫定脂質體固體製劑由上述列出的 組分組成。在本發明的一個優選實施方案中，所述的拉米夫定脂質體固體製劑包含拉米夫定 1份、二棕櫚醯磷脂醯甘油3. 1份、脫氧膽酸鈉1. 6份、膽固醇1份。在本發明的一個優選實施方案中，所述的拉米夫定脂質體固體製劑包含拉米夫定1份、二棕櫚醯磷脂醯甘油8. 8份、脫氧膽酸鈉4. 6份、膽固醇2. 4份在本發明的優選實施方案中，所述脂質體固體製劑包括片劑、分散片或膠囊劑。在本發明中，所述適於製備固體製劑的基他可藥用賦形劑選自稀釋劑、崩解劑、粘 合劑、助流劑、潤滑劑及其組合，其用量可以由本領域技術人員根據各賦形劑在固體製劑中 的一般用量進行選擇。進一步地，作為優選，稀釋劑可以選自預膠化澱粉、甘露醇、山梨醇、糊精、葡萄糖、 蔗糖中的一種或多種的組合，優選為預膠化澱粉和甘露醇。其用量可以為所述固體製劑總 重量的 10% -90% (w/w)，優選為 30% -80% (w/w)。進一步地，作為優選，崩解劑可以選自低取代羥丙纖維素、交聯聚維酮、交聯羧甲 基纖維素鈉中的一種或多種的組合，優選為交聯聚維酮。其用量可以為所述固體製劑總重 量的 1% -15% (w/w)，優選為 5% -10% (w/w) ο進一步地，作為優選，粘合劑可以選自聚維酮K30、羧甲基纖維素鈉、黃原膠、阿拉 伯膠、甲基纖維素、乙基纖維素中的一種或多種的組合，優選為聚維酮K30。其用量可以為所 述固體製劑總重量的0. 05% -3% (w/w)，優選為1% -2% (w/w)。進一步地，作為優選，助流劑或潤滑劑可以選自滑石粉、微粉矽膠、硬脂酸鋅、聚乙 二醇4000、硬脂酸中的一種或多種的組合，優選為滑石粉和微粉矽膠。其用量可以為所述固 體製劑總重量的0.5% -8% (w/w)，優選為1% -5% (w/w)。在本發明中，拉米夫定(Lamivudine)的化學名為(2R-順式)_4_氨基(2_羥 甲基-1，3-氧硫雜環戊-5-基)-IH-嘧啶-2-酮，分子式=C8H11N3O3S,分子量229. 26，結構 式為
權利要求
一種拉米夫定脂質體固體製劑，其特徵在於包括拉米夫定、二棕櫚醯磷脂醯甘油、脫氧膽酸鈉、膽固醇和適於製備固體製劑的其他可藥用賦形劑，所述組分重量份數比例為拉米夫定 1份二棕櫚醯磷脂醯甘油2.2 13份脫氧膽酸鈉1.3 7份膽固醇0.8 5份其他可藥用賦形劑 40 80份。
2.根據權利要求1所述的脂質體固體製劑，其特徵在於所述組分重量份數比例為 拉米夫定1份二棕櫚醯磷脂醯甘油 3. 1-8. 8份 脫氧膽酸鈉1. 6-4. 6份膽固醇1-2. 4份其他可藥用賦形劑 50-70份。
3.根據權利要求1或2所述的脂質體固體製劑，其中其他可藥用賦形劑選自稀釋劑、崩 解劑、粘合劑、助流劑、潤滑劑及其組合。
4.一種製備權利要求1-3中任一項所述的脂質體固體製劑的方法，其特徵在於包括如 下步驟(1)脂質體的製備將拉米夫定和二棕櫚醯磷脂醯甘油、脫氧膽酸鈉、膽固醇一起製備 成脂質體固體；(2)固體製劑的製備將脂質體固體和其他可藥用賦形劑混合製備拉米夫定固體制 劑，其中所述可藥用其他賦形劑選自稀釋劑、崩解劑、粘合劑、助流劑、潤滑劑及其它們的組合。
5.根據權利要求4所述的製備方法，其特徵在於步驟(1)脂質體的製備具體包括如下 步驟(a)將二棕櫚醯磷脂醯甘油、脫氧膽酸鈉、膽固醇溶於有機溶劑中，混合均勻，於旋轉薄 膜蒸發器上減壓除去有機溶劑，得到磷脂膜；(b)加入緩衝溶液，用pH調節劑調pH為5.5-6. 6，振搖，攪拌，使磷脂膜完全水化，高速 勻質乳化，微孔濾膜過濾，製得空白脂質體混懸液；(c)將拉米夫定分散於水中，再加入空白脂質體混懸液中，保溫60-70°C攪拌60-90分 鍾，噴霧乾燥，製得脂質體固體。
6.根據權利要求4所述的製備方法，其特徵在於步驟(2)固體製劑的製備包括如下步驟(d)將拉米夫定脂質體固體和稀釋劑、崩解劑混合，過篩混合均勻，加入粘合劑溶液制 備軟材，過篩制粒，乾燥；(e)將幹顆粒和助流劑或潤滑劑混合均勻，過篩整粒；(f)壓片或填充膠囊，製得拉米夫定脂質體固體製劑。
7.根據權利要求5所述的製備方法，其特徵在於所述緩衝溶液選自磷酸鹽緩衝液、枸 櫞酸鹽緩衝液、醋酸鹽緩衝液、硼酸鹽緩衝液和碳酸鹽緩衝液中的一種，優選pH值為5. 8的 上述緩衝液，更優選PH值為5. 8的磷酸-磷酸氫二鉀緩衝溶液。
8.根據權利要求5所述的製備方法，其特徵在於所述pH調節劑選自氫氧化鉀、碳酸氫 鈉、碳酸鈉、枸櫞酸鈉、鹽酸、枸櫞酸、磷酸中的一種或多種，優選為磷酸和氫氧化鉀。
9.根據權利要求5所述的製備方法，其特徵在於所述有機溶劑選自氯仿、二氯甲烷、乙 醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、異丙醇、丙酮、乙醚、乙腈、苯甲醇、正己烷中的一種或幾種，優選 為甲醇和乙腈體積比為1 4的混合溶劑、異丙醇和丙酮體積比為2 1的混合溶劑和二 氯甲烷和正丁醇體積比為11的混合溶劑。
10.一種權利要求1-3任一項所述的或根據權利要求4-9中任一項的方法製備得到的 拉米夫定脂質體固體製劑在治療慢性B型肝炎中的應用。
全文摘要
本發明公開了一種拉米夫定脂質體固體製劑，還公開了其在治療慢性B型肝炎中的應用，所述脂質體固體製劑包括拉米夫定、二棕櫚醯磷脂醯甘油、脫氧膽酸鈉、膽固醇，該固體製劑可以為片劑、分散片、膠囊等，其具有優點包封率高、穩定性好，並且提高了溶出率等，在治療慢性B型肝炎中，該固體製劑顯示出良好的安全性、耐藥性和更有效的抗病毒作用，較低的耐藥率和病毒反跳率。
文檔編號A61P1/16GK101953773SQ20101027743
公開日2011年1月26日 申請日期2010年9月10日 優先權日2010年9月10日
發明者楊明貴 申請人:海南美蘭史克製藥有限公司