具有自適應控制的電解藥物輸送泵的製作方法

2023-10-07 19:01:59

專利名稱：具有自適應控制的電解藥物輸送泵的製作方法
技術領域：
在各個實施例中，本發明涉及藥物輸送泵。特別地，本發明的實施例涉及藥物輸送泵，該藥物輸送泵的致動可為動態且自適應控制的。
背景技術：
藥物治療通常需要把治療劑(例如藥劑、藥物等)給藥至患者身體的特定部位。隨著患者壽命延長並被診斷出患有慢性病和/或無力症，可能的結果將是更需要把更多蛋白藥品、小分子藥物和其他藥劑置入遍及患者整個身體中的靶區。然而，一些疾病難以用當前可用的療法治療和/或需要把藥物給藥至難以觸及的解剖區域。患者眼睛是難以觸及的解剖區域的最好例子，而且，許多危及視力的疾病難以用目前存在的許多療法治療，這些疾病包括色素性視網膜炎、老年性黃斑病變(AMD)、糖尿病視網膜病變和青光眼。例如，口服藥物會具有系統性副作用；局部用藥會引起刺痛並引起病人不良適應性；注射通常需要去醫院，而且會引起痛苦，並有感染的風險；以及，持續釋放藥物的植入物在藥物耗盡後必須取出來(以及通常，適應臨床症狀而改變劑量的能力有限)。另一個例子是癌症，諸如乳腺癌或者腦膜瘤，其通常通過靜脈注射向患者給藥大劑量的高毒性化學治療藥物，如雷帕黴素、貝伐單抗H^UnAVASTIN)或者伊立替康 (CPT-Il)，這會致使在靶區以外出現很多不期望的副作用。還一個例子是藥物輸送至膝蓋， 在膝蓋處，藥物難以穿過無血管的軟骨組織來治療如骨關節炎的疾病。可植入藥物輸送裝置(例如，藥物輸送泵)通常允許把藥品溶液有控制地輸送到指定靶區，該可植入藥物輸送裝置可以具有可重複填充的藥物儲存器、用於輸送藥物的插管、止回閥等。當藥物儲存器中的藥物耗盡時，醫生能夠用例如注射器重新填充儲存器而保留抑制在患者體內的裝置。這種方法可以使植入所需的外科切口最小，通常避免了以後或重複性的介入性外科手術或過程。可植入藥物輸送泵，特別是在眼科應用中，通常利用被動藥物輸送機制(例如，在手指按在藥物儲存器上時把藥物泵出)。這些傳統的、被動驅動的藥物輸送泵的一個局限在於它們不能動態地響應泵內的變化(例如，故障、阻塞等)或響應藥物輸送靶區內的變化 (例如，增高的壓力、泵插管的撓度、引起插管周圍壓力的炎症等)。具備能夠響應這些變化的能力不僅能夠改善泵的治療價值，而且改善了安全性。主動藥物輸送泵，特別是反饋驅動泵，代表了超越被動驅動泵的實質性改進。通常，這些反饋驅動泵是電動機械泵。它們通常使用控制器單元，其接收來自監測目標治療區的傳感器的輸入，以及作為響應，引導藥物或治療劑的釋放以實現期望的結果。因此在每個劑量周期內釋放的藥物量主要由靶區的現狀決定，並確定為依據靶區狀況的許可可變。然而，藥物治療方案可能需要藥物在固定時間間隔以固定量給藥而不管藥物輸送靶區的變化條件。由於通過現有閉環反饋驅動系統產生的劑量水平高度依賴於治療區域的參數並因此容易波動，它們不足以在周期性間隔上輸送固定的藥物劑量。例如，靶區的狀況變化，諸如阻塞或其他的生化或生理事件，會導致輸送至靶區的可變水平的藥物。因此，有維持目標劑量水平而不管這些變化的反饋驅動泵的需求。此外，雖然基於靶區狀況的反饋在許多治療應用中是重要的，而在藥物給藥中的失誤也會由泵自身內的狀況變化引起。傳統的泵通常不考慮這些變化，這同樣會導致可變的釋放藥物量。因此，同樣有動態響應泵自身內的狀況變化的藥物輸送系統的需求，以例如在周期性時間間隔上連續地釋放固定的藥物劑量。

發明內容
在各個實施例中，本發明的特徵是外用的或可植入的藥物輸送泵，其包括動態、自適應控制系統。該控制系統可操作該泵以使得在固定時間間隔上基本將固定量的藥物或治療劑釋放至目標治療區域。在某些實施例中，控制系統持續地監測(直接或間接地)泵內部的狀況，其對泵激勵的程度和持續時間有影響，並因此影響釋放藥物量。如這裡所使用的， 術語「基本」指的是士 10% (例如，按重量或體積)，以及某些實施例中為士5%。在一個實施例中，藥物輸送泵是電化學激勵泵，如電解驅動泵。對比於電動機械泵，電化學激勵泵提供了針對藥物輸送系統的多個優勢。例如，它們通常少有活動部件，這使得它們小且便攜，以及這使得它們比電動機械泵不易發生機械故障。特別地是，電化學激勵泵適合於需要小的泵尺寸的環境，諸如眼科環境。如這裡進一步描述，電解驅動泵通常使用電極以產生電化學活性氣體，其可變地加壓包含於隔離腔中的藥物從而以可控制方式分配藥物。分配的藥物量取決於由泵致動器可變產生的氣體壓力，而這又依賴於經過電極的電流。由於這些電解驅動泵內的內在可變性(例如，氣體體積和/或電解質的量會在每個泵循環之間變化)，這裡描述的自適應控制設計能夠具有重要的優勢，這將在下文進一步說明。一般而言，在一個方面，本發明的實施例的特徵在於藥物輸送泵，其包括藥物儲存器、用於從儲存器引導液體至目標位置的插管、用於推動來自儲存器的液體穿過插管的泵致動器、以及用於控制致動器的電路。特別地，該電路控制致動器以i)初始地輸送隨時間 (例如，在周期性時間間隔上或通過連續注射)基本固定的液體劑量至目標部位，和ii)補償泵的狀況變化以維持或恢復隨時間(例如，在周期性時間間隔上或通過連續注射)基本固定的液體劑量至目標部位的輸送。一般而言，在另一方面，本發明的實施例的特徵在於一種將從藥物輸送泵輸送藥物至患者的方法，該藥物輸送泵包括藥物儲存器和泵致動器，該致動器用於推動液體從儲存器進入患者體內。該方法包括建立藥物儲存器和患者(即，目標部位)之間的流體連通， 以及包括控制泵致動器。特別地是，控制該致動器以i)初始地從藥物儲存器輸送隨時間 (例如，在周期性時間間隔上或通過連續注射)基本固定的液體劑量至患者，和ii)補償泵的狀況變化以維持或恢復隨時間(例如，在周期性時間間隔上或通過連續注射)基本固定的液體劑量至患者的輸送。
在各個實施例中，控制電路包括存儲器，其用於存儲在先前輸送事件時候(例如， 每個輸送時間間隔時候)的泵的狀況。此外，藥物輸送泵還包括流量傳感器，用於測量通過插管並進入患者的流體流速，以及電路可以至少部分地基於流速分析控制泵致動器。電路還可以基於已存儲的先前劑量時的泵的狀況和/或致動器的實時數據控制致動器。如前所述，藥物輸送泵可以是電解驅動泵。更特別地，泵致動器可以包括電解腔、 隔開電解腔和藥物儲存器並提供了它們之間流體屏障的可膨脹隔膜、以及引起在電解腔內放出氣體的電解電極。氣體的放出擴張了隔膜從而推動流體從藥物儲存器進入插管。在各個實施例中，通過改變供給電極的激勵電流來調節隔膜的膨脹。在其他實施例中，通過改變電極的激勵持續時間來調節隔膜的膨脹。如這裡所描述的，可通過恆定電流或時變電流波形驅動電解電極。一般而言，在還一方面，本發明的實施例的特徵在於藥物輸送泵，其包括藥物儲存器、電解腔、電解電極、隔開電解腔和藥物儲存器並提供了它們之間流體屏障的可膨脹隔膜、用於從藥物儲存器引導流體至目標部位的插管、以及基於目標部位的狀況(例如，目標部位上一個或多個生化參數的變化、目標部位上的電活性的變化、和/或目標部位上壓力的變化)用於調節隔膜擴張的電路。該泵還包括傳感器用於探測這些狀況。對它們來說， 可以激勵電解電極以引起氣體在電解腔內放出，這使得隔膜擴張從而推動流體從藥物儲存器進入插管。通過參考下面的說明書、附圖以及權利要求會使這裡公開的本發明的這些及其他目的以及益處和特徵更加顯而易見。此外，應該理解，即使在這裡沒有明確，這裡所述的各個實施例的特徵不是互斥的，而是可以各種組合和互換存在。


附圖中，相似的參考數字通常指不同視圖中的相同部件。以及，附圖不必是按比例的，而重點通常在於說明本發明的原理。在下面說明中，參考下面附圖描述本發明的各個實施例，其中圖1示意性地以截面視圖示出了根據本發明的一個實施例的可植入藥物輸送泵；圖2示意性地以截面視圖示出了根據本發明的另一個實施例的可植入藥物輸送泵；圖3是根據本發明的一個實施例的藥物輸送泵的框圖；圖4是表示如何使圖1-3所描述的每個藥物輸送泵適應泵內的變化狀況從而輸送目標劑量水平的示例；圖5A示出了沒有反饋控制操作的泵的示例性流量和激勵曲線圖；圖5B示出了隨著泵的效率降低在一個更長的時期激勵泵致動器的泵的示例性流量和激勵曲線圖；圖5C示出了隨著泵的效率降低增加泵的激勵電流的泵的示例性流量和激勵曲線圖；圖6是患者眼睛截面圖，其示意了根據本發明的一個實施例的藥物輸送泵植入患者眼睛中。
具體實施例方式總地來說，本發明的實施例是關於外用或可植入的藥物輸送泵(不管它們是否是可重複使用以及可重新填充的泵、一次性泵等)，該藥物輸送泵的致動是動態且自適應控制的。例如，實施例的藥物輸送泵可以是可植入患者體內的，如患者眼中或腦中。在某些實施例中，可植入藥物輸送泵結合了小尺寸且可重新填充的藥物儲存器。該小尺寸最小化了藥物輸送泵對患者的不適感，而該重新填充儲存器允許泵在原處重新填充而不用替換。這樣， 液體，如藥物溶劑，能夠在一段較長時間內供給至患者。A.示例件藥物輸送泵本發明的實施例可結合各種類型的藥物輸送泵來使用，而不管它們是否是外用泵或可植入患者體內的泵。圖1和2示意性地說明了植入患者眼睛104中的示例性可植入藥物輸送泵100(即，示例性電解或電解驅動泵100)的兩個變型。然而泵100可以替換為植入患者身體的其他部位中。例如，它可以植入到大腦的蛛網膜下腔空間以向大腦提供化學治療或提供另一種類型的治療(例如，通過對直接對大腦軟組織給藥)；植入到患者身體任何部位處的腫瘤附近以提供化學治療；植入到對葡萄糖代謝不好的胰腺中以提供觸發胰島素釋放的藥劑(例如蛋白質、病毒載體等)；在患者體外而使插管置於皮下或腹腔中以輸送胰島素；植入膝蓋中以提供治療骨關節炎或其他軟骨疾病的藥物；植入到靠近脊柱以提供止痛藥或消炎藥；或植入到其他地方。如圖1和2所示，泵100的實施例包括兩個主要組件一對腔108、112，其至少部分地由壁115包繞；以及插管120。如圖1所示，包繞腔108、112的壁115包括或由以下組成獨立的聚對二甲苯薄膜116 ；以及在其之上的隔離保護殼128，其由相對剛性的生物相容性材料(例如，醫學級的聚丙烯)製成。可替代地，如圖2所示，壁115可僅僅對應於保護殼128，其塗敷有聚對二甲苯。上腔108限定了藥物儲存器，其在用於治療患者時可以含有以液體形式給藥的藥物。對於下腔112來說，下腔112包括液體，其在該液體被電解時，產生氣態產物。例如，該液體可以是水，其可由所施加電壓電解分離為氫氣和氧氣。可替代地，作為其他示例，該電解液可以是鹽溶液(即，H2O中的NaCl)或者是含有硫酸鎂或硫酸鈉的溶液。在一個實施例中，兩個腔108,112由褶皺隔膜124隔開。換言之，隔膜IM提供了兩個腔108、112之間的流體屏障。類似於獨立薄膜116，隔膜124可由例如聚對二甲苯構成。如圖1所示，獨立薄膜116作為對藥物儲存器108的外部屏障，保護殼1 提供了抵住薄膜116施力的硬表面。在這種情況下，外殼1 帶有孔以允許眼睛、大腦或其他體液流動。可替代地，如圖2 所示，保護殼1 可以自身作為針對藥物儲存器108的外部屏障，且無孔。在圖1和2所描述的兩個實施例中，保護殼128能夠阻止施加在藥物儲存器108上的外部壓力。如圖1所示，保護殼128的底部126(即，底板126)可以包括縫合孔130。類似的，儘管未在圖1或2 中示出，插管120也可以沿其側面包括縫合孔。縫合孔130可用來在患者體內將泵100縫合(即，錨固)在適當位置。同樣如圖1所示，為了給泵100供能並能在其間進行數據傳送，可在腔108、112下 (即，介於藥物儲存器108的獨立聚對二甲苯薄膜116的底部和保護殼128的底板1 之間)(例如，密封地)嵌入電池和控制電路132，並且把感應線圈136集成在保護殼128內 (例如，通過注入成型)。圖2更清楚的示意了用於容納電池和常規控制電路132的密封外罩135，但為了簡化起見，沒有描述容納於其中的組件。密封外罩135由生物相容性材料 (例如，鈦)或金屬合金製成。密封外罩135的底部是平的，或者可以是凹面的以幫助可植入泵100安裝在患者眼睛104上。在一個實施例中，感應線圈136允許與外部裝置(例如，手持機)無線(例如，射頻)通信。手持機可以用來發送無線信號至控制電路132以編程、重新編程、操作、校準或者是配置泵100的其他操作。在一個實施例中，控制電路132通過跨越電解儲存器112底部的金屬互連件(通路)138與電解腔112內的電解電極134電通信。電解電極134可由例如鉬、金、和/或其他金屬製成。如下文進一步描述的，控制電路132控制泵100的抽吸作用，其包括下文描述的閉環控制過程。在一個實施例中，如圖1所示，插管120將藥物儲存器108連接到插在給藥部位的止回閥140。止回閥140可以是單向止回閥，其阻止任何液體回流進入藥物儲存器108。可替代的，或另外的，如圖2所示，止回閥140可以集成並定位在插管120的近端(即，處於最接近藥物儲存器108的一端)。然而，更一般而言，止回閥140可以定位在沿插管120的任何位置。此外，一個或多個用於監測藥物流量、以及進而能夠測量通過插管120的已輸送藥物體積和/或藥物流速的流量傳感器144可以結合在插管120的近端、中間或遠端部分中的一個或多個。任選的，如圖1所示，一個或多個目標部位傳感器148也可以集成在插管 120的遠端(S卩，在離藥物儲存器108最遠的一端)以測量給藥部位(例如，玻璃體腔、肩關節囊、膝關節囊、腦室、椎管等)上的一個或多個參數。例如，可利用目標部位傳感器148來感測目標部位處生物或生化參數的變化(例如，特定分析物濃度的變化、存在或不存在特定生化標記，等)、目標部位處電活動的變化(其可以例如由生理變化而引起)、以及目標部位處壓力的變化中的一個或多個。在一個實施例中，目標部位傳感器148提供反饋(S卩，實時測量)至控制電路132從而通過閉環控制過程測量藥物流量。例如，藥物靶區內增大的壓力可以證明來自泵100的藥物流量的減少。如圖1所示，插管120可以是獨立聚對二甲苯薄膜116的延伸。可替代的，如圖2 所示，插管120可以是連接至保護殼1 的獨立組件(例如，聚對二甲苯組件)。例如，可以穿過形成在保護殼128中的流體連通口插入插管120的近端，並通過例如生物相容性環氧樹脂膠150與之粘結。矽樹脂套IM可以圍繞插管120的一部分設置(參加圖幻，但這是可選的(參見圖1)。在一個實施例中，如圖1所示，藥物儲存器108裝配有填充口 152且該填充口由密封劑(例如，生物相容性環氧樹脂)156密封至獨立薄膜116和保護殼128。在又一實施例中，如圖2所示，可以形成通過保護殼128的孔，並把填充口 152置於孔中。在另一個實施例中，填充口 152可形成在泵100上其他位置處並通過管子連接到藥物儲存器108。例如， 填充口 152可以用生物相容性材料模製而成，耦合到密封罩135上的配合凹口上，並通過管子連接到藥物儲存器108。在一個實施例中，管子通過在圍繞藥物儲存器108的壁上形成的流體連通口插入，並通過生物相容性環氧樹脂膠與之粘結。在任一種情況下，填充口 152 和藥物儲存器108流體連通，並允許泵100的操作者(例如醫生)在原處(例如，在泵100 植入在患者眼睛104中時)重新填充藥物儲存器108。一般來說，可以通過把再填充針插入並穿過填充口 152而重新填充藥物儲存器108。在各個實施例中，泵100的主要部件(S卩，一對腔108、112和插管120)可採用多層聚對二甲苯工藝進行單片微加工和集成。可在微加工步驟之後，為泵100裝配填充口 152、 保護殼128以及其他組件。工作時，當向電解電極134提供電流時，電解質產生氣體，使褶皺隔膜IM膨脹 (即，在圖1和2中向上方移動隔膜1M)，並迫使液體(例如，藥物)流出藥物儲存器108 進入和通過插管120，並流出其遠端以到達給藥的目標部位。可膨脹隔膜IM中的褶皺或其他摺疊允許大程度的膨脹，而不會在隔膜1 鬆弛時犧牲藥物儲存器108內的容積。當停止電流時，電解氣體凝結回液態，並且隔膜124恢復到其節省空間的褶皺狀態。B.基於內部泵的狀況的自適應控制一般而言，電解驅動泵100對提供給電解電極134的給定輸入電流的響應依賴於藥物儲存器108內剩餘的液體量。例如，如果藥物儲存器108接近排空，在開始增加壓力和起動抽吸作用前需要更多的電流以引起藥物儲存器108至其「充滿」配置。另一方面，如果藥物儲存器108完全充滿，在藥物輸送開始前只需要非常小的電流。類似的，電解驅動泵 100對給定輸入電流的響應還依賴於電解腔112內的氣/液比。特別地，藥物儲存器108充滿藥物時(例如，當電解腔112以低氣/液比工作時)與藥物儲存器108接近排空時(例如，當電解腔112以高氣/液比工作時)相比，泵100的響應將會非常不同。此外，其他因素能夠引起電解驅動泵100的響應以隨時間變化，這些其他因素包括，例如，電解電極134 的降解、電解腔112內電解質濃度的變化、止回閥140的流動特性的變化、以及由於組織生長或一些其他機制而在插管120出口處形成的限制。由於這些因素，電解泵100是內在可變的。因此，根據該變化的自適應控制能夠使泵100具有很大的優勢。例如，如下文進一步說明的，通過分析先前劑量來確定泵100如何響應給定輸入電流，能夠獲得針對當前劑量的最佳設置(例如，提供最精確和最少劑量的設置)。這在劑量體積相比於藥物儲存器108的容積較小時顯得特別有利。在這種情況下，泵100的狀態參數(例如，藥物儲存器108中剩餘的藥物體積、電解腔112內的液/氣比、電極134的狀況、止回閥140的特性等)從一個劑量到緊接下來的劑量是幾乎相同的， 因此，先前劑量是對當前劑量的極好預測。圖3是藥物輸送泵200的框圖，其更加詳細地描述了控制電路132。藥物輸送泵 200可以是任何類型的外用或內用泵，其具有推動液體從藥物儲存器108進入並通過插管 120的致動器204。例如，藥物輸送泵200可以是電解驅動泵，並參照上述圖1和2所描述的，泵致動器204可以包括電解腔112、可膨脹隔膜124、以及電解電極134。對於控制電路 132來說，控制電路132包括計算機存儲器208，用於存儲泵200的一個或多個狀況；以及自適應控制器212，用於基於泵200狀況的變化控制泵致動器204。可選地，控制電路132還可以包括一個或多個模塊來將從流量傳感器144接收到的原始數據轉化為有意義的值(例如，轉化為以NL/min表示的流速)和/或將從泵致動器204接收到的類似原始數據轉化為有意義的值。可替代地，由該模塊(或該多個模塊)執行的功能可替換為由自適應控制器 212執行。計算機存儲器208可作為任意類型的易失性或非易失性(例如，快閃記憶體)存儲器實現，而自適應控制器212和/或上文描述的模塊可作為能夠提供這裡描述的功能的任意的軟體程序、硬體裝置、或它們的組合來實現。例如，自適應控制器212和/或上文描述模塊的每個可以是專用集成電路(ASIC)或現場可編程門陣列(FPGA)。可替代地，自適應控制器212可以使用能夠用任何適合的程式語言或多種程式語言(例如，C++、，C#、JaVa、Vis ual Basic、LISP、BASIC、PERL等)來編程的通用微處理器(例如由ht el公司提供的任意的 PENTIUM微處理器)來實現。本領域技術人員能夠較容易地實現這些合適的控制編程而無需過多的實驗。在一個特定實施例中，如下面所描述的，編程控制電路132以周期性時間間隔從藥物儲存器108輸送固定劑量的藥物至目標部位，並配置控制電路132，把在每一個時間間隔上的泵200的狀況存儲在計算機存儲器208中。在每個給藥間隔上(或在其他周期性間隔上)可存儲的一些示例性而非限制性的泵200的內部狀況包括通過電解電極134的電流、電解電極134的跨電壓、或電解電極134的電阻；用於驅動電解電極134的總電荷；通過插管120的最大藥物流速；通過插管120的藥物流動方式的任何變化；泵200達到通過插管120的藥物的特定流速所需要的激勵時間；流動藥物從特定流速緩降至零流速所需要的時間；泵200的初始激勵和通過插管120的藥物的初始流動之間的時間延遲；泵致動器204 的效率(其在電解驅動泵200的情形中，可由泵送通過致動器204的電荷量和由此生成的氣體量之間的比值定義)；藥物儲存器108的內部壓力；泵200經歷的加速度；特別涉及流量傳感器144結構體系的流量傳感器參數(例如，在流量傳感器144是電阻式溫度探測器時，可能需要存儲傳感器和發熱元件的電阻)；以及泵致動器204、藥物儲存器108、和/或插管120的物理尺寸，它們可能由於阻塞、結疤或其他生化/生理事件而改變。在一個實施例中，這些參數通過使用物理傳感器直接或間接地測量，諸如，流量傳感器144，藥物儲存器108或插管120內的壓力傳感器，加速計、陀螺儀、高度計，接近電解電極134的傳感器(例如，用來測量電解電極134的電阻、通過其中的電流、和/或電解電極 134處的電壓或跨電壓)，或散布在泵200中的任意其他傳感器。在其他實施例中，這些參數通過使用已知關係來確定。例如，通過插管120的藥物流速可以通過在插管120中使用的壓力傳感器並利用壓力和流速之間的已知線性關係來確定。在另一實施例中，這些參數中的大部分可通過分析用於驅動泵致動器204的電波形和/或通過分析由流量傳感器144 感測的流動曲線來確定。在所有的情形中，如下文所描述的，控制電路132的自適應控制器212能夠接收並處理參數數據並補償泵200的任何狀況變化，從而調節其操作以維持目標劑量水平。該「自補償」可以通過存儲上文所述的在輸送先前劑量時的泵200狀態的參數數據並通過考慮實時參數值來確定在進行下一劑量事件時用於電解電極134的最佳激勵電流和/或其激勵持續時間來實現。例如，如圖3所示，自適應控制器212可以接收、分析並處理來自先前劑量的存儲參數、來自泵致動器204的實時數據以及來自流量傳感器144的實時數據(例如，流速數據)，從而確定並引導恰當的輸出信號至泵致動器204 (即，為了以恰當方式驅動泵200)。 針對初始給藥，或在上述數據不可用的情形時(例如，由於泵200的復位動作)，自適應控制器212可以利用一組預定參考的參數值。這些參考值可以具體為所使用的具體電解電極 134的特性、所使用的電解溶液的類型、和/或電解致動器204、藥物儲存器108和插管120 的物理尺寸。在操作電解驅動泵200的一個模式中，使用恆定電流在可變量時間上驅動電解電極134。在該模式中，該恆定電流使通過插管120的藥物流速單調上升直至關閉電流，此時， 泵200中剩餘壓力引起流速的緩慢衰退直至流速為零。在針對該操作模式的功能性示例中，在每個給藥間隔上將以下三個參數存儲在計算機存儲器208中為驅動泵200而提供給電解電極134的電流(I)；通過插管120的最大藥物流速(Fmax)；以及在泵致動器204停用 (ym)後，由泵200基於剩餘壓力輸送的液體(即，藥物)的體積。該存儲的信息然後用在將來劑量中以改善給藥速度和精確性。例如，可以基於先前劑量數據調節用於驅動將來劑量的電流(例如，如果最大流速太小則增加，以及最大流速太高則降低)，從而保持每個劑量的持續時間、並保持每個劑量所輸送的藥物體積相對地恆定。在一個實施例中，這通過如下所述的線性方式來實現I當前=F最佳/、大,先前X I先前其中Isti是在目前劑量期間要供給電解電極134的電流，Fee是通過插管120的期望最大藥物流速，F^t5w是在先前劑量期間通過插管120的最大藥物流速，以及I MJ在先前劑量期間供給電解電極134的電流。作為另一示例，泵致動器204的關閉時間可以替換為可調節的，或可額外調節的 (例如，如果在泵致動器204停用後所輸送的藥物體積低於期望的則延遲關閉時間，以及如果在泵致動器204停用後所輸送的藥物體積高於期望的，則提早關閉時間)以保持所輸送的藥物體積保持相對恆定。這裡也可以使用線性近似來實現，其中泵致動器204在滿足如下條件後立即停用V累積+F/、大,先前XV關閉,先前=V目標其中Vwr是目前為止當前劑量所輸送的總藥物體積，F是通過插管120的實時藥物流速；F^0是先前劑量通過插管120的最大藥物流速，Vgia,^^是先前劑量在泵致動器 204關閉後所輸送的藥物體積，以及Vgfe是將要輸送的藥物的目標體積。在該方式中，自適應控制器212不斷地調節激勵泵200的方式並計算出泵200特性上的系統性、非隨機的變化。當泵200是電解驅動泵時，對啟動通過插管120的藥物流動並隨後達到特定流速所需的電流量以及當電解電極134不再施加電流後從藥物儲存器108輸送的液體量的確定和控制是特別有利的。特別地，第一個參數是重要的，這是因為通過插管120的藥物流動並之後達到特定流速所需的電流量取決於藥物儲存器108中剩餘的液體多少。使用過低的電流在能量上並不經濟，這是由於即使插管120中沒有或有非常低的藥物流過，所有系統也都將要運轉。另一方面，使用過高的電流將導致藥物流速過衝至不安全水平。第二個參數同樣是重要的，這是因為在泵200關閉後所輸送的藥物體積主要取決於電解腔112中的氣 /液比。針對泵200時間周期中後期使用的劑量(例如，其中泵200以電解腔112內高氣/ 液比運轉)，在泵200完全停止前有太多的氣體需要排出。但針對前期的劑量，情況卻相反。本領域普通技術人員應該理解的是，除了上面給出的兩個示例，自適應控制器212 可以在控制泵致動器204時，以及最終在從藥物儲存器108配給藥物時，識別和分析泵200 內部狀況上的許多其他變化。例如，可能會期望泵200能使在一段指定時間內的每個劑量達到最佳流速(Fett),然後讓剩餘的劑量維持該流速。實現這種情況的一種方式是通過使用恆定電流(Imij)驅動泵200的電解電極134以起動每個劑量，直到達到最佳流速(Fett),此時得到來自流量傳感器144的反饋並使用算法(例如，比例-積分-微分 (「PID」)算法或其他算法)調節供給電解電極134的電流，從而讓剩餘劑量維持最佳流速 (Fm)0換言之，可以使用時變電流波形來驅動泵200。在一個實施例中，為了在一段指定時間內(t最優)達到最佳流速(Fett),逐個劑量地調節起動電流(Ifffe)。以類似於之前的方式，這可以通過使用線性近似(然而，本領域普通技術人員應該理解的是，也可以對此處獲得的任何參數應用非線性近似)來實現。更具體而言，當前劑量的起動電流(Ifft3ti)能夠通過使用先前劑量的起動電流(IffHtJ)和在先前劑量流速達到最佳流速(Fett)花費的時間Umj)來計算，如下所示I開始，當前=t先前/t最優X I開始,先前現參照圖4，示例性圖表300示意了上述對藥物劑量水平自適應控制的效果。在該示例中，在每個釋放事件期間待輸送的目標劑量水平是200納升(nL)。事件1對應基於參照參數值計算的ISOnL初始給藥劑量。然後，自適應控制器212針對泵200參數(例如，如上所述的，可增加提供給電解電極134的電流量和/或其激勵時間以增加輸送給目標部位的藥物體積)計算合理的調節值，直到在事件2上達到200nL的目標輸送。如所示意的，在事件1和事件2之間可以存在因自適應控制器212過度補償且泵200輸送了多於目標劑量的劑量(例如，205nL)的時間點304。在這種情況下，自適應控制器212改進其針對泵200 參數的調節值(例如，可降低提供給電解電極134的電流量和/或其激勵時間以降低輸送給目標部位的藥物體積)，直到實際達到了在事件2上的200nL的目標輸送。繼續圖4的圖標300所描述的示例，由於泵200的一個或多個參數的變化，事件3 中的劑量於是下降至190nL。能夠變化並導致所輸送藥物劑量的這種降低(即，導致泵200 效率的降低)的泵200自身內的示例性狀況包括電解電極134的降解(例如，衝蝕或腐蝕)、電解腔112的溶液中電解質濃度的減少、和/或一般的機械或化學損耗。作為響應，自適應控制器212隨後如上所述的進行補償以使得泵200在事件4上釋放準確的藥物量。因此，泵200動態地作用於泵200狀況的變化。圖5A描繪了在沒有控制電路132提供的反饋控制(例如，針對應用開環控制系統的泵)下的泵200操作時的示例性流量曲線400和激勵曲線404。如圖所示，儘管激勵電流保持相同(在圖5A中針對前期和後期劑量的激勵曲線404重疊)，但由於泵送效率降低，後期輸送的藥物量減少。圖5B描繪了在由控制電路132提供的反饋控制下泵200操作時的示例性流量曲線408和激勵曲線412。特別地，圖5B示出了針對後期劑量如何增加泵送時間以補償減少的泵200的效率。更具體地，針對後期劑量，泵200以相同電流激勵更長的時間，從而成功輸送了目標劑量。圖5C同樣描繪了在由控制電路132提供的反饋控制下泵200操作的示例性流量曲線416和激勵曲線420。特別地，圖5C示出了如何通過提高後期劑量的激勵電流以保持前期和後期劑量的給藥時間恆定，同時仍能補償減少的泵200的效率。前期和後期劑量的流量曲線416重疊，說明在這兩個劑量期間輸送了相同藥物量。C.基於目標部位狀況的自適應控制在其他實施例中，再次參照圖1至圖3，自適應控制器212同樣能夠接收來自監測藥物輸送治療區域的目標部位傳感器148的信息，並隨後在某些時間周期改變目標劑量。 更特別地，如果治療區域的變化(例如，症狀的惡化或改善、生物或生化參數的變化、電活動變化、壓力變化等)需要更高或更低劑量水平或需要在劑量頻率上變化，自適應控制器 212能夠控制泵致動器204以調節劑量並將其維持在新水平直到需要另一改變。換言之，自適應控制器212可以激勵泵200以達到期望結果，諸如具體生理狀態或生化參數的規律。 如之前的，由目標傳感器148感測的參數(例如，壓力、溫度等)可以存儲在計算機存儲器 208中用於後期使用(例如，用於對比以確定待輸送藥物的合理劑量)。作為示例，假設泵200每分鐘輸送200nL的初始目標劑量。在一段時間後，由於治療區域的變化或給藥體系的變化，劑量需要減少至150nL。則自適應控制器212可以操作泵致動器204以使得每30分鐘輸送150nL藥物，直到由於治療區域上發生另一變化或由泵 200使用者發出了指令，或是其他情況。有利地是，這種靈活性便於泵200能應用於更廣泛的治療方案，這些治療方案可能要求在一段相當長的時期內會有不同劑量或不同劑量頻率的交疊。可選地，自適應控制器212可以編程以響應泵200自身狀況的變化以及同時響應目標治療區域狀況的變化。換言之，自適應控制器212可以接受來自泵200內部傳感器或其他裝置以及來自目標治療傳感器148的數據，分析這兩組數據，並控制泵致動器204以計算這兩組數據。可替代地，在另一個實施例中，如果該確定性的參數是泵200自身的而不是治療區域的，則自適應控制器212可以編程以例如基於因生理變化或結疤而在靶區內形成的阻塞來制止起動動作。P.動傑、自適應控制藥物輸送泵的示例件應用圖6示意性說明了根據本發明一個實施例的植入到患者眼睛中的藥物輸送泵 100,200.如圖所示，泵100、200置於眼結膜上，以及從中插入插管120的遠端進入眼睛後房。這樣，插管120的遠端(以及，因此，藥物儲存器108)與患者流體連通。之後藥物輸送泵100、200將治療液體通過插管120和止回閥140給藥至眼睛後房，其中止回閥140如前文所述用於阻止液體回流。特別地，通過使用自適應控制器212和其他控制電路132以上文所述的任意方式(例如，基於泵自身狀況變化和/或基於目標部位狀況)來控制泵致動器204，從而從藥物儲存器108輸送一個或多個液體劑量穿過插管120並進入患者眼睛。在其他實施例中，泵100、200用於給藥液體至眼睛前房，其與後房由晶狀體隔開。 然而，更一般的是，可應用如前所提及的泵100、200來給藥液體至患者身體的任何部位。作為另外示例，泵100、200可以是粘附於身體的電解驅動泵，用於藥物注入至患者皮下組織。例如，泵100、200可以在三到七天內連續地輸送胰島素至患者身體。儘管患者可能需要重新計算他或她的胰島素輸送(例如，隨時間增加或減少基本速率)，以及編程泵100、200以在飯後提供間歇性大劑量峰值的胰島素。因此，該示例中的泵100、200能夠調節電解以增加或減少胰島素流量，從而隨時間來精確地輸送準確的液體體積。此外，在一段較長時間上的藥物輸送，如三天，會使泵100、200經受新的環境狀況。例如，患者可能駕車從低海拔到高海拔高度或者在密閉飛機裡飛行。泵100、200能夠使用兩個環境信號(例如，高度計、壓力變化、流速變換等)來調節藥物流量並確保準確的藥物輸送。作為又一個示例，泵100、200可以使用來自加速計或陀螺儀的輸入來感測患者位置。例如，泵100、200能夠感測患者在之前7天晚10點至早6點的時間(由於，例如，患者在睡覺)是平臥的。在這種情況下，泵100、200則可以識別患者的睡眠時間(S卩，從感測到患者處於平臥位置)或REM睡眠周期，隨後使用該信息來注入不同的藥物體積(或在指定時間的藥物)，從而來適應最佳狀況。例如，可以在睡眠時間調節泵100、200的流速至由醫生預定的量(例如，通常最好的是在REM睡眠周期期間注入一些青光眼藥物至患者眼內從而使藥物更好地遍布在整個眼中，而一些用於視網膜的諸如抗-VEGF藥物會作用一個月的時間，因此應該平靜地注入玻璃體內；此外，應當在睡眠期間以較低基礎速率注入胰島素或注入更少的止痛藥物)用於注入。與理解患者何時在睡眠形成對比，泵100、200還可以識別患者何時在運動或患者何時不是仰臥的，並相應地調節藥物注入(例如，調節到醫生預編程的針對在某些動作期間的注入)。有利的是，能夠將這裡描述的控制電路132用於特性不相同的泵，這或是由於使用者選擇的偏愛或是由於在製造過程中產生的變化。例如，使用的電極或電解液的類型決定了電解驅動泵的性能。然而控制電路132具有足夠的魯棒性和通用性以適應以各種參數值操作的泵。作為另一示例，流量傳感器元件的電阻的製造加工偏差可以通過控制電路132 的自適應性質得到調節。更具體而言，由加工偏差引起的流量傳感器元件的電阻不匹配會導致產生偏移，對此控制電路132能夠補償。可選地，控制電路132還可以通過監測某些關鍵的泵參數來增強泵100、200的安全性以及效能。例如，可以針對每個參數或針對對應於具體泵狀態的一些總參數組合來限定允許範圍，在此允許範圍泵100、200持續正常運轉。如果單個參數或一些總參數組合沒有落入這些預定範圍，則將在泵100、200內觸發動作，諸如關閉或給使用者發出需要做出響應的報警。例如，泵100、200可以通過光照、聲音、震動或打擊來報警患者。在一個實施例中，編程以在患者移動時產生報警從而最大可能性的使患者接收到報警，以及還有在患者睡眠時避免報警來保存電池能量。在一個特定示例中，控制電路132能夠響應並預知流量傳感器144的故障。其中， 例如，流量傳感器144包括一組發熱器和電阻溫度探測器，由於使用中經歷的熱應力，這些元件中的一個可能會在不確定數量的劑量後開始發生故障。控制電路132能夠周期性的 (例如，逐個劑量地)監測到發熱元件的電阻，並探測電阻的變化，其能夠指示開始故障或完全故障(諸如開路)。包括傳感器和致動器的利用電阻或電容元件的其他泵組件也可以類似的由控制電路132監測以保證正常的功能運轉。描述了本發明的某些實施例後，對本領域普通技術人員顯而易見的是可以使用包括此處公開概念的其他實施例而不背離本發明的精神和範圍。例如，儘管已經主要描述了自適應控制器212和其他控制電路132結合電解驅動泵使用，而這僅是示意性的。本領域普通技術人員應該容易的意識和理解到自適應控制器212和其他控制電路132還可以應用到其他類型的藥物輸送泵中，諸如基於如電滲透、機械激勵、或壓力驅動機制的那些藥物輸送泵。因此，所述實施例在各方面應理解為僅是示例性的而不是限制性的。
權利要求
1.一種藥物輸送泵，包括藥物儲存器；插管，其用於將液體從儲存器引導至目標部位；泵致動器，其用於推動來自儲存器的液體穿過插管；以及電路，其用於控制致動器以i)初始地輸送隨時間基本固定的液體劑量至目標部位，和 )補償泵的狀況變化以維持或恢復隨時間基本固定的液體劑量至目標部位的輸送。
2.權利要求1所述的泵，其中所述電路包括存儲器，其用於存儲先前輸送事件時泵的狀況。
3.權利要求1所述的泵，還包括流量傳感器，其用於測量通過插管的液體的流速。
4.權利要求3所述的泵，其中所述電路至少部分地基於所述流速的分析控制致動器。
5.權利要求4所述的泵，其中所述電路還基於所存儲的先前劑量時泵的狀況控制致動ο
6.權利要求4所述的泵，其中所述電路還基於來自致動器的實時數據控制致動器。
7.權利要求1所述的泵，其中所述致動器包括電解腔；可膨脹隔膜，其隔開所述腔和所述儲存器並提供它們之間的流體屏障；以及電解電極，導致在電解腔內放出氣體，由此擴張隔膜從而推動液體從所述儲存器進入所述插管。
8.權利要求7所述的泵，其中所述可膨脹隔膜通過改變供給電極的激勵電流來調節。
9.權利要求7所述的泵，其中所述可膨脹隔膜通過改變電極的激勵持續時間來調節。
10.權利要求7所述的泵，其中所述電解電極通過恆定電流來驅動。
11.權利要求7所述的泵，其中所述電解電極通過時變電流波形來驅動。
12.權利要求1所述的泵，其中所述基本固定的液體劑量在周期性時間間隔上輸送至目標部位。
13.權利要求1所述的泵，其中所述基本固定的液體劑量隨時間連續注射輸送至目標部位。
14.一種從藥物輸送泵輸送藥物至患者的方法，該藥物輸送泵包括藥物儲存器和泵致動器，該致動器用於推動液體從儲存器進入患者體內，該方法包括建立藥物儲存器和患者之間的流體連通；以及控制該致動器以i)初始地從藥物儲存器輸送隨時間基本固定的液體劑量至患者，和 )補償泵的狀況變化以維持或恢復隨時間基本固定的液體劑量至患者的輸送。
15.權利要求14所述的方法，還包括存儲先前劑量事件時泵的狀況。
16.權利要求14所述的方法，還包括測量進入患者的液體流速。
17.權利要求16所述的方法，其中控制泵致動器包括分析以下中的至少一個流速、已存儲的先前劑量的泵狀況或來自致動器的實時數據。
18.權利要求14所述的方法，其中所述泵是電解驅動泵，以及其中控制所述泵包括改變供給電解電極的激勵電流。
19.權利要求14所述的方法，其中所述泵是電解驅動泵，以及其中控制所述泵包括改變電解電極的激勵持續時間。
20.權利要求14所述的方法，其中所述泵是電解驅動泵，以及其中控制所述泵包括採用恆定電流驅動電解電極。
21.權利要求14所述的方法，其中所述泵是電解驅動泵，以及其中控制所述泵包括採用時變電流波形驅動電解電極。
22.權利要求14所述的方法，其中所述基本固定的液體劑量在周期性時間間隔上輸送至目標部位。
23.權利要求14所述的方法，其中所述基本固定的液體劑量隨時間連續注射輸送至目標部位。
全文摘要
基於泵狀況的變化控制藥物輸送泵的致動。
文檔編號A61M5/00GK102576385SQ201080046911
公開日2012年7月11日 申請日期2010年8月18日 優先權日2009年8月18日
發明者F·蔣, J·什, J·布倫南, S·卡菲 申請人:迷你泵有限責任公司