一種原研製品質頭孢拉定的製備方法及組合物的製作方法
2023-10-26 00:55:47 1
一種原研製品質頭孢拉定的製備方法及組合物的製作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物化學領域，尤其涉及一種原研製品質頭孢拉定的製備方法及組合 物。
【背景技術】
[0002] 頭孢拉定是第一代注射或口服的頭孢烯類的內醯胺抗生素藥物，主藥對耐藥性 金葡萄球菌和肺類克雷伯氏菌有較強的殺菌作用，對溶血性鏈球菌、肺類球菌、大腸埃希 菌、部分變形桿菌均有抗菌作用，具有抗菌譜廣、殺菌力強，過敏反應小、對內醯胺酶具有 較高穩定性等優點。臨床上主要用於治療呼吸道、泌尿道、皮膚及軟組織等感染。
[0003] 頭孢拉定的原研公司為百時美施貴寶，根據美國roA橙皮書資料庫可知批准時間 為1982.01.01，商標名為￥￡11)3￡?(泛捷復），並在中國上市。
[0004] 目前頭孢拉定原料藥的生產主要為化學合成和酶法合成。
[0005] 酶法合成是採用青黴素轉移醯化酶催化反應。如申請號200480018394.8,名稱為 "製備頭孢拉定的方法"的專利申請公開了一種頭孢拉定的製備方法，採用在酶的作用下， 使7-氨基脫乙醯氧基頭孢烷酸(7-ADCA)與活化形式的D-二氫苯基甘氨酸反應得到頭孢拉 定，此方法避免了環境汙染，但由於催化酶價格昂貴，而且選擇性很強，且催化效果受氣溫、 溼度、PH值等外部因素的影響很大；同時在反應中還存在產物、副產物對反應的抑制問題， 使催化劑的催化性不能達到最大發揮。所以，目前酶法合成頭孢拉定並不適用於工業化生 產。
[0006] 化學合成法一般以7-ADCA經四甲基胍(TMG)或DBU(1，8-二氮雜二環[5.4.0]^ 碳-7-烯)保護後，與雙氫苯甘氨酸經保護後的中間體雙氫苯甘氨酸鄧鈉鹽經特戊醯氯製成 的混合酸酐縮合、水解、結晶而成。但特戊醯氯屬危險化學品，易燃，遇明火、高熱或與氧化 劑接觸，有引起燃燒爆炸的危險，受熱或遇水分解放熱，放出有毒的腐蝕性煙氣，故雙氫苯 甘氨酸鄧鈉鹽與特戊醯氯合成混合酸酐反應條件苛刻，反應劇烈，不易控制，很容易出現安 全隱患。
【發明內容】
[0007] 有鑑於現有技術的上述缺陷，本發明所要解決的技術問題是提供一種新型原研製 品質頭孢拉定的製備方法及組合物。
[0008] 為實現上述目的，本發明提供了一種原研製品質頭孢拉定的製備方法，包括以下 步驟：
[0009] (1)在二氯甲烷溶劑中，加入雙氫苯甘氨酸醯氯鹽酸鹽，降溫至-20°C~-30°C，加 入經1，8-二氮雜二環[5，4，0 ]十一碳-7-烯保護後的7-ADCA，混合後進行縮合反應；
[0010] (2)反應結束後，加入水、鹽酸經水解反應後體系分層，有機相層待用，水層進行真 空蒸饋保留非饋出液；
[0011] (3)非餾出液進行結晶，然後過濾，濾液待用，濾餅洗滌乾燥後得到頭孢拉定；
[0012] (4)合併所述有機相層和所述濾液，回收提取頭孢拉定。
[0013] 優選地，所述步驟(1)中的7-ADCA與雙氫苯甘氨酸醯氯鹽酸鹽的質量比為1:1.2。
[0014] 優選地，所述步驟（1)中的1,8-二氮雜二環[5,4,0]^碳-7-烯與7-ADCA的質量 為
[0015] 優選地，所述步驟(2)中真空蒸餾直至水溶液中殘留的二氯甲烷量小於0.8 % w/w。
[0016] 進一步地，所述步驟(4)中的回收提取工藝包括以下步驟：
[0017] (5)將合併液經聚醯胺膜處理濃縮至合併液原始體積的15%~25%，得到濃縮液 1，透過液待用；
[0018] (6)透過液經聚醯胺膜處理濃縮至透過液原始體積的10%~15%，得到濃縮液2;
[0019 ](7)將濃縮液1和濃縮液2合併，通過e-萘酚絡合提取頭孢拉定。
[0020] 通過上述步驟，濃縮時，避免採用旋轉蒸發等方式造成的有效成分的分解，濃縮 時，不存在相變，大大降低了能耗，並實現廢液中頭孢的回收率，實現了資源的循環利用，保 護了環境。
[0021] 本發明還提供了一種原研製品質頭孢拉定組合物，按重量計，所述組合物組成如 下：
[0022] L-精氨酸400~600份；
[0023] 頭孢拉定1000份；
[0024] 所述頭孢拉定通過上述製備方法製得。
[0025]本發明具有以下有益效果：
[0026] (1)本發明頭孢拉定的製備方法簡單易行，整個流程反應條件相對溫和，原料成本 低，汙染少，製備得到的頭孢拉定組合物質量穩定，質量高；
[0027] (2)通過將頭孢拉定、鹽酸、殘餘的二氯甲烷的混合體系進行真空蒸餾，易形成穩 定的頭孢拉定水相，避免了溶液中頭孢拉定鹽酸鹽的不可控的結晶，從而避免結晶前過濾 不可控結晶步驟導致頭孢拉定的降解以及產率的降低，也進一步減少頭孢拉定可能存在的 二氯甲烷而使產品質量得到改善。
【具體實施方式】
[0028]實施例1(頭孢拉定的製備）
[0029] (1)加入100g 7-ADCA，二氯甲烷500ml，通入氮氣，攪拌，加入120ml N-甲基乙醯 胺，加熱至45 °C，緩慢加入再緩慢加入90g 1，8-二氮雜二環[5，4，0 ]十一碳-7-烯，恆溫回流 反應1.5~2小時得到7-ADCA矽脂；
[0030] (2)二氯甲烷300ml中加入加入120g雙氫苯甘氨酸醯氯鹽酸鹽，降溫至-20 °C~-30 °C ;緩慢滴加0°C的7-ADCA矽脂，維持-5°c~-10°c，縮合反應2小時；
[0031] (3)向水解罐中加入500ml水，冷卻至2°C，將上步縮合反應後的反應液和140ml的 濃鹽酸加入至水解罐中，l〇°C下攪拌15min，靜置，分離有機相層待用；水層快速加熱至38 °C，同時在真空條件下蒸餾，以出去殘留的二氯甲烷；當GC色譜顯示二氯甲烷濃度為0.7% w/w時，停止蒸餾，得到穩定的頭孢拉定澄清溶液(非餾出液）。
[0032] (3)非餾出液加入三乙胺調節pH至3.0,加入晶種，繼續用三乙胺調節pH至5~5.5， 冷卻至5°C，靜置過夜結晶，得到結晶液。將結晶液過濾，濾液待用，濾餅用水和丙酮洗滌後， 真空乾燥，得到頭孢拉定。
[0033]實施例2(頭孢拉定的回收）
[0034]合併實施例1中的有機相層和所述濾液，將合併液通過0.45wii微孔過濾膜，然後慄 入聚醯胺膜裝置處理，先濃縮至合併液原始體積的65%~75%，然後再加入現體積的1-2倍 的水，再濃縮至合併液原始體積的15%~25%，得到濃縮液1，透過液待用；
[0035]透過液慄入聚醯胺膜裝置處理，濃縮至透過液原始體積的10%~15%，得到濃縮 液2;
[0036]將濃縮液1和濃縮液2合併，通過萘酚絡合方式提取頭孢拉定。
[0037]實施例3(組合物的製備）
[0038]取L-精氨酸、實施例1製備的頭孢拉定，重量計，按照L-精氨酸400份，頭孢拉定 1000份的配比，置於注射用水中，攪拌使其溶解。於QZR-5型噴霧乾燥器中噴霧乾燥，進口溫 度105°C~115°C，出口溫度50°C~55°C，進料量25~40ml/min，噴頭壓力0 ? 25~0 ? 40kgf/ cm2,與旋風分離器處收集混粉，即得成品。取成品，按分裝裝量為0.765克(相當於頭孢拉定 0.5克)進行分裝，之後乳蓋、包裝，即得。
[0039]實施例4(組合物的製備）
[0040]取L-精氨酸、實施例1製備的頭孢拉定，重量計，按照L-精氨酸600份，頭孢拉定 1000份的配比，置於注射用水中，攪拌使其溶解。於QZR-5型噴霧乾燥器中噴霧乾燥，進口溫 度105°C~115°C，出口溫度50°C~55°C，進料量25~40ml/min，噴頭壓力0 ? 25~0 ? 40kgf/ cm2,與旋風分離器處收集混粉，即得成品。取成品，按分裝裝量為0.765克(相當於頭孢拉定 0.5克)進行分裝，之後乳蓋、包裝，即得。
[0041 ] 實施例5
[0042]對隨機購買的3家已上市（分別計為市售-1、市售-2及市售-3)注射用頭孢拉定 (〇.5g規格)及實施例3隨機批次製備的注射用頭孢拉定進行質量檢測。所得數據見表1。 [0043]表1質量檢測結果
[0046]以上數據可以看出，在含量均勻度方面，實施例3要大大高於已上市的3家市售品， 且具有更低的含水量，說明本發明製備的樣品具有較優的質量。
[0047]以上詳細描述了本發明的較佳具體實施例。應當理解，本領域的普通技術人員無 需創造性勞動就可以根據本發明的構思作出諸多修改和變化。因此，凡本技術領域中技術 人員依本發明的構思在現有技術的基礎上通過邏輯分析、推理或者有限的實驗可以得到的 技術方案，皆應在由權利要求書所確定的保護範圍內。
【主權項】
1. 一種原研製品質頭孢拉定的製備方法，其特徵在於，包括以下步驟： (1) 在二氯甲烷溶劑中，加入雙氫苯甘氨酸醯氯鹽酸鹽，降溫至-20°C~-30°C，加入經 1，8-二氮雜二環[5，4，0 ]十一碳-7-烯保護後的7-ADCA，混合後進行縮合反應； (2) 反應結束後，加入水、鹽酸經水解反應後體系分層，有機相層待用，水層進行真空蒸 餾保留非餾出液； (3) 非餾出液進行結晶，然後過濾，濾液待用，濾餅洗滌乾燥後得到頭孢拉定； (4) 合併所述有機相層和所述濾液，回收提取頭孢拉定。2. 如權利要求1所述的原研製品質頭孢拉定的製備方法，其特徵在於，所述步驟（1)中 的7-ADCA與雙氫苯甘氨酸醯氯鹽酸鹽的質量比為1:1.2。3. 如權利要求1所述的原研製品質頭孢拉定的製備方法，其特徵在於，所述步驟（1)中 的1，8_二氮雜二環[5,4,0]^碳-7-烯與7-ADCA的質量比為1:1. 1。4. 如權利要求1所述的原研製品質頭孢拉定的製備方法，其特徵在於，所述步驟(2)中 真空蒸餾直至水溶液中殘留的二氯甲烷量小於〇.8%w/w。5. 如權利要求1所述的原研製品質頭孢拉定的製備方法，其特徵在於，所述步驟(4)中 的回收提取工藝包括以下步驟： (5) 將合併液經聚醯胺膜處理濃縮至合併液原始體積的15%~25%，得到濃縮液1，透 過液待用； (6) 透過液經聚醯胺膜處理濃縮至透過液原始體積的10%~15%，得到濃縮液2; (7) 將濃縮液1和濃縮液2合併，通過β-萘酚絡合提取頭孢拉定。6. -種原研製品質頭孢拉定組合物，其特徵在於，按重量計，所述組合物組成如下： L-精氨酸400~600份； 頭孢拉定1000份； 所述頭孢拉定通過權利要求1-5任一項所述製備方法製得。
【專利摘要】本發明在KR840002043(B1)和US4235900(A)基礎之上公開了一種原研製品質頭孢拉定的製備方法，包括：(1)溶劑中加入雙氫苯甘氨酸醯氯鹽酸鹽，降溫，加入保護後的7?ADCA，混合後進行縮合反應；(2)反應結束後加入水、鹽酸經水解反應，有機相層待用，水層真空蒸餾保留非餾出液；(3)非餾出液結晶過濾，濾液待用，濾餅洗滌乾燥得到頭孢拉定；(4)合併所述有機相層和所述濾液，回收提取頭孢拉定。本發明還公開了原研製品質頭孢拉定的組合物。本發明製備的頭孢拉定及其組合物達到原研製品質，製備方法簡單易行，整個流程反應條件相對溫和，原料成本低，汙染少，製備得到的頭孢拉定組合物質量穩定、質量高。
【IPC分類】A61K31/545, A61P31/04, C07D501/04, C07D501/12, A61K31/198, C07D501/22
【公開號】CN105713011
【申請號】CN201610221366
【發明人】傅苗青, 趙葉青, 孫濱, 許蕾, 朱旭偉, 馬慶雙, 周白水, 王雷
【申請人】中山市金城道勃法製藥有限公司, 山東金城醫藥化工股份有限公司