一種苯並咪唑類驅蟲藥丙氧咪唑的製備工藝的製作方法
2024-04-06 07:41:05
專利名稱：一種苯並咪唑類驅蟲藥丙氧咪唑的製備工藝的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種苯並咪唑類驅蟲藥的製備工藝，具體涉及一種採用縮合、硝化、還原、環合反應製得丙氧咪唑產品的工藝。
背景技術：
丙氧咪唑，又名奧苯達唑，化學名為5-丙氧基苯並咪唑-2-氨基甲酸甲酯，是一種獸用的廣譜高效的抗寄生蟲藥物。丙氧咪唑能阻止蟲體內三磷酸腺甙(ATP)的合成，不可逆性地抑制蟲體從腸道內攝取葡萄糖，最後導致蟲體因攝取能量不足而逐漸死亡。用於治療馬和其他反芻動物(牛羊等)的蛔蟲、圓線蟲、線蟲、蟯蟲以及肺蠕蟲。丙氧咪唑對大型馬類圓線蟲成蟲、小型馬類圓線蟲成蟲以及大型蟯蟲的成蟲和幼蟲均有良效。丙氧咪唑不僅對勾蟲和蛔蟲有效，驅鞭蟲的療效也可達70%左右。丙氧咪唑最初由美國史克福製藥公司研製成功。1980年上海醫藥工業研究院開始仿製，並與江蘇金壇縣獸藥廠聯合開發成功。目前國內外報導的合成路線如下
權利要求
1.一種苯並咪唑類驅蟲藥丙氧咪唑的製備工藝，主要以合成的方法製得，其特徵在於 步驟如下(1)以對乙醯氨基酚(撲熱息痛)為原料，在有機溶劑、水鹼中，在相轉移催化劑的作用下，與滷代丙烷經縮合反應，得對丙氧基乙醯苯胺；(2)對丙氧基乙醯苯胺經硝化反應得到對丙氧基鄰硝基乙醯苯胺；(3)對丙氧基鄰硝基乙醯苯胺，經還原反應得到對丙氧基鄰苯二胺；(4)對丙氧基鄰苯二胺經環合反應得到丙氧咪唑。
2.根據權利要求1中所述的苯並咪唑類驅蟲藥丙氧咪唑的製備工藝，其特徵在於，反應步驟(1)中，縮合反應有機溶劑選自氯苯、硝基苯；鹼選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、 碳酸鈉類無機鹼，滷代丙烷選自氯丙烷、溴丙烷類，相轉移催化劑選自多聚二乙醇、四丁基氯化銨、四丁基溴化銨、四丁基氫氧化鈉、α -磷醯基亞碸、苄基三乙基氯化銨、苄基三乙基溴化銨、六甲基磷磺胺。
3.根據權利要求2所述的苯並咪唑類驅蟲藥丙氧咪唑的製備工藝，其特徵在於，反應步驟(1)中，縮合溶劑為氯苯，鹼為氫氧化鈉，滷代丙烷為溴丙烷，相轉移催化劑為苄基三乙基氯化銨。
4.根據權利要求1所述的苯並咪唑類驅蟲藥丙氧咪唑的製備工藝，其特徵在於，所述各成分的配比如下以對乙醯氨基酚為基數，有機溶劑的量為對乙醯氨基酚(撲熱息痛)的重量比的3 5倍，水為重量比的2 4倍，鹼為1. 1 1.5倍的摩爾比，滷代丙烷為1. 1 1. 5倍摩爾比，相轉移催化劑為0. 001 0. 05倍重量比，反應溫度為20°C至回流溫度，反應時間為1 50小時。
5.根據權利要求4所述的苯並咪唑類驅蟲藥丙氧咪唑的製備工藝，其特徵在於，反應步驟(1)中，溶劑的量選4倍重量比，水選2倍的重量比，鹼選1. 3倍的摩爾比，滷代丙烷選 1. 3倍摩爾比，相轉移催化劑選0. 02倍重量比，反應溫度選有機溶劑的回流反應溫度，反應時間選M小時。
6.根據權利要求1中所述的苯並咪唑類驅蟲藥丙氧咪唑的製備工藝，其特徵在於反應步驟(2)中，硝化反應有機溶劑選自氯苯、硝基苯；有機溶劑選自氯苯、硝基苯，硝化試劑為硝酸，硝酸的濃度為40% 98% ；硝酸量為1. 02 1. 06倍摩爾量，硝化反應溫度為-6°C 500C，保溫溫度20 60°C，保溫時間0. 5 3小時。
7.根據權利要求6所述的苯並咪唑類驅蟲藥丙氧咪唑的製備工藝，其特徵在於反應步驟(2)中，硝酸濃度選67%，硝酸量選為1. 05倍摩爾量，硝化溫度選25°C，保溫溫度選45°C， 保溫時間選1小時。
8.根據權利要求1所述的苯並咪唑類驅蟲藥丙氧咪唑的製備工藝，其特徵在於反應步驟(3)中，鹼選自氫氧化鈉、氫氧化鉀類無機鹼，還原劑選自硫化鈉、硫化鉀、硫氫化鈉、硫氫化鉀、硫化鹼以及水合胼類，還原劑為1. 2 3倍摩爾比，反應溫度為20°C 回流溫度，反應時間1 M小時。
9.根據權利要求1所述的苯並咪唑類驅蟲藥丙氧咪唑的製備工藝，其特徵在於反應步驟(4)中，酸類選自乙二酸、乙酸、甲酸、酒石酸類有機酸類，反應溶劑選自三氯甲烷、二氯甲烷、甲苯類有機溶劑，重結晶溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇類醇類，環合試劑選自S-甲基異脲甲酸甲酯、0-甲基異脲甲酸甲酯、氰胺基甲酸甲酯類；反應溫度為40°C 80°C，反應時間1 8小時。
全文摘要
本發明涉及一種苯並咪唑類驅蟲藥丙氧咪唑的製備工藝，其製備過程是經過縮合、硝化、還原、環合反應製得丙氧咪唑產品。本方法利用相轉移催化劑，對丙氧咪唑的縮合和硝工藝方案進行一勺燴工藝改進，該合成新工藝省去了縮合中間體出料的步驟，提升收率，降低物料的單耗，硝化反應操作的安全性得到了有效的改善，適合工業化生產。
文檔編號C07D235/30GK102250012SQ20111013790
公開日2011年11月23日 申請日期2011年5月26日 優先權日2011年5月26日
發明者倪林明, 朱志勇, 許小祥, 陳榮 申請人:江蘇寶眾寶達藥業有限公司