格列吡嗪海藻酸鈣凝膠微丸及其製備方法

2024-03-26 23:49:05 1

專利名稱：：格列吡嗪海藻酸鈣凝膠微丸及其製備方法
技術領域：
：本發明涉及醫藥類，具體涉及治療II型糖尿病藥物格列吡嗪海藻酸鉤凝膠微丸及製備方法。
背景技術：
：糖尿病在全世界已被認為是繼腫瘤、心腦血管疾病後的第三大危害人類健康的"殺手"。目前，全世界已確診的糖尿病的患者約為1.5億，據預測到2025年將達3.0億。據統計，世界上糖尿病的發病率為3%~5%，50歲以上的人平均發病率為10%。有關資料顯示，我國有3000多萬糖尿病患者，每年新增150~200萬患者，而其中11型糖尿病患者佔90%以上。據世界衛生組織最新統計，全世界有糖尿病患者1.25億，平均每分鐘就有6人因患糖尿病死亡，糖尿病造成的死亡，已居當今世界死亡原因的第5位。格列吡嗪是一種第二代磺醯脲類抗糖尿病，英文名稱為Glipizide,化學名為5-甲基-N-[2-[4-[[[(環己氨基)羰基]氨基]磺醯基沐基]乙基]-吡嗪甲醯胺；分子式(:211127化048;分子量445.54;為白色或類白色結晶粉末，無臭，幾乎無味；在丙酮、三氯甲烷或二氧六環中微溶，在乙醇中極微溶解，在水中幾乎不溶，在稀氫氧化鈉溶液中易溶；mp203-208'C,UV225nm;化學結構式如下o格列吡嗪能促進胰島素的分泌，可抑制細胞膜上ATP-敏感的鉀通道，抑制鉀外流，造成細胞的去極化，導致鈣通道開放，鈣離子由細胞外進入細胞內，使胰島素分泌增加；通過抑制磷酸二酯酶的活性，使C-AMP水平增高，細胞內結合鈣分解成游離鈣的作用加強，胰島素分泌增加；還可以加強外周組織對葡萄糖的攝取和利用，使肝臟對胰島素的反應增加，減少肝糖生成；促進脂肪細胞內葡萄糖的轉運，增加脂肪合成；增強內骼肌糖原合成酶的活性，使肌糖原合成增加；降低血小板聚集和黏附，調節血脂，有利於防止動脈粥樣硬化和微血管硬化。格列吡嗪用藥後體內無明顯蓄積，較少引起低血溏，降糖效果明顯。另外，它還具有降低血清膽固醇和甘油三酯，提高高密度脂蛋白，增加血纖維蛋白溶解活性的特點，在降血脂的同時還能改善和減少糖尿病人的併發症。海藻酸及其衍生物為親水性膠態多聚糖,是由卩-(l，4)D-甘露糖醛酸(M)和a-(l,4)L-古羅糖醛酸(G)組成的線形高分子化合物,其分子中含有自由的羧基和羥基,能與多價金屬離子反應形成難溶性凝膠，如海藻酸鈣凝膠,由於凝膠中同時存在海藻酸鈉、海藻酸及海藻酸鈣3種分子結構的相互交錯連接，由於結合力的不均衡，產生較大的空隙，可容納大量的水分。通過調節海藻酸鈉的濃度、鉤離子濃度和水含量,使生成的難溶性凝膠具有溶脹pH敏感性,可作為口服藥物緩(控)釋製劑載體。現有的格列吡嗪普通製劑在胃中崩解，對胃的刺激性較大，會引起噁心、嘔吐、厭食、腹瀉等不良反應，同時容易被胃酸破壞，使得療效降低；而一般的腸溶製劑雖然療效明顯優於普通製劑，但處方工藝相對複雜繁瑣。
發明內容為了克服現有技術的不足，本發明的目的在於提供一種製備過程簡單、顯著降低製劑在胃液的釋放度，進而降低副作用的格列吡嗪海藻酸鉤凝膠微丸。本發明的另一個目的在於提供一種製備上述格列吡嗪海藻酸錦凝膠微丸的方法。本發明是通過以下技術方案來實現的按比例10:1到1:10(w/w)稱取格列吡嗪和海藻酸鈉，混合均勻，加入蒸餾水，攪拌，充分混勾，使得海藻酸鈉的濃度在0.5%~5.0%(w/w)之間；或將相應比例的格列P比嗪加入海藻酸鈉蒸餾水溶液中(濃度在0.5%~5.0%(w/w)之間)，攪拌，充分混勻。將上述混合液在攪拌條件下逐滴滴入0.005~lmol/L的氯化錦溶液中(氯化錦溶液的體積應為格列吡嗪混合液的1至IOO倍)，反應1分鐘至72小時後，將形成的格列吡嗪鈣凝膠微丸過濾取出，蒸餾水衝洗乾淨，烘乾，既得格列吡嗪錦凝膠微丸。反應原理如下每個海藻酸及其衍生物的大分子中都含有自由的羧基和羥基,能與多種金屬離子反應形成凝膠。如將海藻酸鈉加入含鈣離子的介質中,鈣離子將置換海藻酸鈉大分子中的部分氫離子和鈉離子而生成海藻酸鈣分子,反應式為Ca2++HALg+NaAlg=Ca(Alg)2+H++Na+。格列吡嗪海藻酸鈉混合溶液滴入氯化4丐溶液後，海藻酸鈣包裹格列吡嗪凝結成珠球並立即在表面膠凝，呈半透明狀態,隨著鈣離子滲入,珠球內部逐層發生膠凝反應，水分被擠出,珠球收縮,體積和重量減小。在此過程中，格列吡嗪因其疏水性質留存於膠珠中，並最終形成格列吡嗪海藻酸鉤微丸。本發明的有益效果是本發明格列吡嗪海藻酸鈣凝膠微丸釆用天然高分子材料海藻酸鈉作為載體材料，用滴製法一步成型，一方面工藝簡單，生產成本低，適應工業化大生產的需要。另一方面因格列吡嗪的強疏水性，能製得較高包封率和載藥量的凝膠微丸(而一般的藥物難以產生此效果)，該微丸在人工胃液中不溶，減少對胃部的刺激，在人工腸液中溶解釋藥，並且比一般腸溶製劑有八小時以上的緩釋效果，提高治療效果，具有較好的市場前景。圖1為本發明實施例製備的格列吡嗪海藻酸鈣凝膠微丸的累積釋放曲線圖。具體實施例方式下面將詳細說明本發明的具體實施例方式實施例1稱取氯化鈣ll.lg,蒸餾水溶解，定容至500ml，得濃度為0.2mol/L的氯化鈣水溶液。另取格列吡嗪20g和海藻酸鈉2g，混合均勻，加入400ml蒸餾水，攪拌，使其充分混合，然後將混合液在攪拌條件下以200drop/min的速度滴入上述氯化鉤溶液中，反應l分鐘後，80目篩網過濾將凝膠微丸取出，蒸餾水衝洗乾淨，既得格列吡嗪海藻酸鈣凝膠微丸。實施例2稱取氯化鈣4.44g，蒸餾水溶解，定容至200ml,得濃度為0.2mol/L的氯化鉤水溶液。另取格列吡嗪lg和海藻酸鈉2g，混合均勻，加入200ml蒸餾水，攪拌，使其充分混合，然後將混合液在攪拌條件下以80drop/min的速度滴入上述氯化錦溶液中，反應24小時後，80目篩網過濾將凝膠微丸取出，蒸餾水衝洗乾淨，既得格列吡嗪海藻酸鈣凝膠微丸。實施例3稱取氯化鈣ll.lg，蒸餾水溶解，定容至1000ml,得濃度為0.1mol/L的氯化鉤水溶液。另取海藻酸鈉2g加入100ml蒸餾水得2%的海藻酸鈉溶液，稱取格列吡嗪500mg加入上述海藻酸鈉溶液中，攪拌，使其充分混合；然後將該混合液在攪拌條件下以40drop/min的速度滴入氯化鈣溶液中，反應36小時後，80目篩網過濾將凝膠微丸取出，蒸餾水衝洗千淨，既得格列吡嗪海藻酸鉤凝膠微丸。實施例4稱取氯化鈣Ulg，蒸餾水溶解，定容至200ml,得濃度為0.05mol/L的氯化鈣水溶液。另取格列吡嗪400mg和海藻酸鈉4g，混合均勻，加入100ml蒸餾水，攪拌，使其充分混合，然後將該混合液在攪拌條件下以10drop/min的速度滴入上述氯化鈣溶液中，反應72小時後，80目篩網過濾將凝膠微丸取出，蒸餾水衝洗乾淨，既得格列吡嗪海藻酸鈣凝膠微丸。載藥量與包封率的測定方法稱取100mg以上實施例製備的格列吡嗪海藻酸鈣凝膠微丸置500mL量瓶中，加入pH6.8緩衝溶液約300mL,80。C水洛30min,放冷至室溫，超聲30min，使凝膠微丸完全溶解，稀釋至刻度，搖勻，靜置，經0.8pm醋酸纖維素微孔濾膜過濾，棄去初濾液，取續濾液稀釋至5pg/mL,於275nm波長處測定吸光度。根據標準曲線方程，求算凝膠微丸中藥物的含量。其中載藥量(LC"(投入的格列吡嗪總藥量-濾液中格列吡嗪藥量)/微丸的重量xlOOo/;包封率(EE"(投入的格列吡嗪總藥量-濾液中格列吡嗪藥量)/投入的格列吡嗪總藥量x100。/。。測得上述格列吡嗪海藻酸鈣微丸的載藥量為61.3±2.3%,包封率為91.2±5.3%。樣品釋放曲線測定方法取上述實施例中製備的格列吡嗪海藻酸鉤微丸6份，按藥典2005版附錄XD釋放度測定法第二法，方法l,依法搡作，模擬胃液中2小時取樣；模擬腸液中分別在1、2、4、6、8小時取樣，按樣品釋放度測定方法測定分析，計算格列吡嗪累積釋放百分率。以時間點為橫坐標，以每個時間點格列吡嗪累積釋放百分率作為縱坐標，12h小時累積釋放度為100%，繪製釋放曲線。三批樣品在模擬胃液中2小時的釋放均小於2.1%;在模擬腸液中8h累積釋放度大於95。/。。在模擬腸液中的釋放曲線見圖1。樣品釋放度測定方法按藥典2005版二部附錄釋放度測定法的有關規定,確定在模擬胃液中經2h取樣，在模擬腸液中按時間點l、2、4、6、8小時分別取樣，計算累積釋放率。三批樣品在模擬胃液中2小時的釋放均小於2.1%;在模擬腸液中8h累積釋放度大於95%。實施例5本實施例為本發明以上實施例產品對II型糖尿病患者的治療效果。121例不伴腎臟併發症的II型糖尿病患者，隨機分為A、B兩組。A組給予本實施例製得的格列吡嗪海藻酸鈣微丸5-10mg,每曰1次，早餐前服用;B組(對照組)給予格列吡嗪速釋片(滅糖脲)10-30mg,每日2次，早晚餐前服用。實驗持續6周，每2周檢測空腹血糖(FPG)、餐後2小時血糖(A2hPG)、膽固醇(TCH)、甘油三酯(TG)、谷丙轉氨酶(ALT)和尿素氮(BuN)l次。結果如下tableseeoriginaldocumentpage7結果表明本發明實施例製備的格列吡嗪海藻酸鈣微丸能顯著降低患者餐後2小時血糖，與對照組相比，有顯著性差異(PO.Ol)。所有受試者均未出現肝腎損害(PX).05)。這表明，本發明能有效控制糖尿病患者的血糖,效果顯著優於巿售的一般速釋片，並且減少了服藥次數，更容易被患者接納。本發明中液體每滴約25nL。以上已以較佳實施例公開了本發明，然其並非用以限制本發明，凡採用等同替換或者等效變換方式所獲得的技術方案，均落在本發明的保護範圍之內。權利要求1、格列吡嗪海藻酸鈣凝膠微丸，其特徵在於其處方包括格列吡嗪、海藻酸鈉以及氯化鈣，其中格列吡嗪與海藻酸鈉的質量比為10∶1-1∶10，氯化鈣濃度為0.005-1mol/L。2、製備權利要求l所述的格列吡嗪海藻酸鈣凝膠微丸的方法，其特徵在於包括以下步驟(1)、按比例稱取格列吡嗪和海藻酸鈉，加入蒸餾水得格列吡嗪和海藻酸鈉的混合溶液，其中海藻酸鈉的濃度在0.5%~5.0%(w/w)之間；(2)、將步驟(l)中獲得的的混合溶液在攪拌條件下逐滴加入氯化鈣溶液中，氯化錦溶液的體積為混合液的l-100倍，反應l分鐘-72小時，將形成的微丸過濾取出，蒸餾水衝洗乾淨，烘乾，既得格列吡嗪鈣凝膠微丸。3、製備權利要求l所述的格列吡嗪海藻酸鈣凝膠微丸的方法，其特徵在於包括以下步驟(1)、配製濃度在0.5%~5.0%(w/w)之間的海藻酸鈉溶液；(2)、將格列吡嗪在攪拌條件下加入步驟(1)的溶液中，混合均勻；(3)、將步驟(2)獲得的混合溶液在攪拌條件下逐滴加入入氯化鉤溶液中，氯化鈣溶液的體積為格列吡嗪混合液的l-100倍，反應l分鐘-72小時，將形成的微丸過濾取出，蒸餾水衝洗乾淨，烘乾，既得格列吡嗪鈣凝膠微丸。全文摘要本發明涉及格列吡嗪海藻酸鈣凝膠微丸及其製備方法，屬於醫藥
技術領域：
。該方法中配製格列吡嗪和海藻酸鈉的混合溶液，其中可將兩者混合後加入溶劑中溶解或將格列吡嗪加入海藻酸鈉溶液中，格列吡嗪∶海藻酸鈣為10∶1-1∶10(w/w)，海藻酸鈉濃度為0.5％～5.0％(w/w)，將混合溶液在攪拌條件下加入到氯化鈣溶液中，反應1分鐘-72小時，將產物過濾取出，洗淨，乾燥，得格列吡嗪海藻酸鈣凝膠微丸。本發明採用海藻酸鈣微丸作載體，滴製法一步成型，工藝簡單，成本低。製得的微丸在人工胃液中不溶，降低對胃部的刺激性；具有較高的包封率和載藥量，在人工腸液中緩慢釋藥，提高降血糖效果，有較好的市場前景。文檔編號A61K9/16GK101313892SQ20081002507公開日2008年12月3日申請日期2008年5月6日優先權日2008年5月6日發明者呂文莉,平其能,峰操,肖衍宇,範文源申請人:中國藥科大學