那維啶醯胺衍生物的拆分的製作方法

2024-03-05 06:05:15

專利名稱：那維啶醯胺衍生物的拆分的製作方法
背景技術：
1.發明領域本發明提供一種實施那維啶(narwedine)醯胺的拆分的有效方法，以及加蘭他敏(gantamine)的合成。
2.相關技術的描述那維啶衍生物已經被用於(-)加蘭他敏的合成，(-)加蘭他敏是一種從石蒜科衍生得到的天然產物，其最近被批准為阿爾茨海默病藥物。最初通過提取Causasian雪蓮的球莖來獲得該物質的純形式，但是，最近已經顯示通過全合成來獲得(-)加蘭他敏更加有效。手性或非手性形式的加蘭他敏的合成已經是許多專利和論文的主題。
Barton和Kirby最先合成加蘭他敏的光學活性形式(J.Chem.Soc.，1962(806))，其中他們驗證了一種通過以(+)-加蘭他敏進行種晶來製備(-)那維啶晶體的拆分，其是通過隨後的所述酮的還原來得到所需(-)-加蘭他敏的前體。這表明許多其他的加蘭他敏衍生物能夠用於製備所需的結晶。在它們的操作過程中，它們使用了大量晶種。同樣地，US專利號5,428,159驗證了一種使用(-)那維啶作為晶種且使用僅1-2.5％晶種等價物的類似的拆分過程。在兩種情況的任一種中，醯胺已經在所述(-+)那維啶的合成過程期間被製備以及該醯胺在所述拆分之前被還原為游離胺。因此，如果醯胺前體能夠被拆分以及所述還原在所述合成過程的後期完成，將是有利的。
所述(-+)-加蘭他敏的合成在以前已經被報導通過由聯苯酚(II)的氧化環化的溴醯胺(bromoamide)(I)的合成過程來進行(Kametani，et.al.，J.Chem.Soc.(C)，2602(1969))。該醯胺的拆分仍沒被報導。一個顯然的困難是獲得含有類似結構的晶種來源，因為該化合物不是天然產物。同樣地，所述從胺至醯胺的變化將在所述分子中產生不同的幾何結構以及除去在所述拆分過程中有用的鹼性胺的來源以及還產生極大不同的溶解性。
發明概述本發明驗證一種實施所述那維啶醯胺衍生物(I)的拆分的有效方法。
能夠通過在甲苯-水中以鐵氰化鉀氧化來從所述聯苯酚以可接受的收率完成所述那維啶溴醯胺(I)的製備。人們發現該醯胺衍生物比那維啶本身更難溶於各種有機溶劑中。然而，我們已經發現能夠以良好至優異的旋光拆分而從各種極性溶劑中將其結晶。同樣地，我們已經得到(I)的已還原醇形式的非對映酯且我們已經通過色譜法分離這些酯。這些酯隨後水解，製得能夠在初始研究中被用作晶種的純手性醇。因此，如果所述外消旋溴醯胺(I)被溶於有機溶劑且加入胺鹼和0.5-5％從I製得的醇III的(+)形式以及所述混合物被冷卻到結晶發生的那一點，那麼所述被收集的晶體將顯示出顯著的呈(I)的(-)對映體形式的手性誘導。實際上，在該動態拆分期間獲得大於50％的回收率。
優選的溶劑是醇、乙腈、酮以及THF，然而，所述化合物(I)能夠從其中結晶的任何溶劑在該方法中都是可行的。所述晶種可以是(-)-加蘭他敏、(-)溴醯胺(I)或(+)-溴醯胺醇III。可溶性胺鹼被用作催化劑從而使得在所述(-)-溴醯胺(I)結晶期間剩餘在溶液中的(+)溴醯胺(I)不斷地外消旋化。同樣地，手性胺鹼能夠被用於代替或補充晶種的使用，並具有增加結晶效率的所需效果。所述手性胺可以優選α-苯基乙胺、辛可寧(cinchonine)、辛可尼定(cinchonidine)、麻黃鹼(ephredrine)、N-甲基葡糖胺。如此，化合物(I)與所述胺鹼一起在有機溶劑中加熱來進行溶解。冷卻所述溶液以及然後在所要求的溫度保持一段時間至允許緩慢的結晶。然後，濾出所述結晶的固體、洗滌以及乾燥從而製得光學純度大大提高的(-)-溴醯胺(I)。剩餘的(+-)-溴醯胺(I)可被重複利用在另一旋光拆分過程中而不損失原料。這提供了一種非常經濟的方法。
此外，本發明進一步提供一種下式的化合物 其中R選自H、烷基、芳基和芳基烷基；A1、A2一起構成O；B1和B2是H；Y是H或Me；以及Z是保護基團。該化合物能夠通過使用如上所述用於拆分溴醯胺(I)的晶種或手性胺鹼而被拆分。
所述已被拆分的(-)-溴醯胺I能夠以高收率被轉變為(-)加蘭他敏，這是通過隨後還原所述酮基至具有所要求的立體化學的醇(III)以及最終以氫化鋁鋰還原所述醯胺和溴化物從而製得(-)-加蘭他敏。因此，本發明驗證一種通過有效拆分易得到的化合物I來製備(-)加蘭他敏的有效方法。
表徵本發明的新穎性的各種特性被特別地在其後所附的權利要求書中指出，且形成所述公開的一部分。為了更好地理解本發明、其操作優點以及通過其使用獲得的具體目的，應該參照其中說明和描述本發明的優選實施方案的附圖
以及說明部分。
本發明優選實施方案的詳述實施例一克外消旋溴醯胺(I)被溶解於10.5ml回流的乙腈和三乙基胺的9∶1混合物中。形成透明溶液。所述溶液被冷卻至80℃且向該溶液中加入10mg(1％)光學純的(-)-溴醯胺(I)。然後，所述溶液經三小時被慢慢冷卻至50℃且在攪拌下保持該溫度達16小時。所述產品結晶從而形成混懸液。該混懸液被冷卻至25℃且通過過濾收集所述沉澱，且用4ml冷的異丙醇洗滌。所述濾餅被乾燥從而得到705mg(69.5％收率)(-)-溴醯胺(I)，其通過HPLC分析顯示99.75比0.25(99.5％ee)的異構體比例。
外消旋溴醯胺(I)(436mg)和5mg(-)-加蘭他敏被溶解於28毫升回流的THF和三乙基胺(7∶3比例)中。形成透明溶液且8ml該溶液被蒸餾出。然後，得到的溶液被冷卻至60℃且在攪拌下保持該溫度3小時。所述混合物被冷卻至50℃且保持該溫度過夜。最後，所述漿液被冷卻至25℃以及立即過濾並用冷的THF洗滌從而得到236mg乾燥的(-)-溴醯胺(I)(53％收率)。該產品顯示99.1∶0.9(98.2％ee)的異構體比例。
外消旋溴醯胺(I)(400mg)和4mg(+)-溴醯胺醇(III)被與14ml乙醇和三乙基胺(9∶1比例)加熱至回流從而形成透明溶液。然後，該溶液被冷卻至70℃且在該溫度一些沉澱形成。該混合物被進一步冷卻至50℃且保持該溫度過夜。最後，該混合物被冷卻至室溫且被過濾。以75％收率獲得(-)-溴醯胺(I)且顯示79∶21的異構體比例。
外消旋溴醯胺(I)(400mg)和4mg(+)-溴醯胺醇(III)被溶解在30ml回流的THF和三乙基胺9∶1比例的溶劑中。形成透明溶液。該溶液被蒸餾從而除去10ml溶劑以及接著冷卻至50℃且在攪拌下保持該溫度18小時。所述沉澱的固體在室溫下被過濾出且用4ml THF洗滌。所述產品被乾燥從而製得245mg(61％收率)(-)-溴醯胺(I)，其通過HPLC分析顯示92∶8(84％ee)的異構體比例。
外消旋溴醯胺(I)(400mg)和4mg(+)-溴醯胺醇(III)被溶解在10.5ml回流的丙酮和三乙基胺(9∶1)中從而形成透明溶液。該溶液經3小時被冷卻至40℃且保持在該溫度16小時從而形成白色固體的混懸液。該混合物被冷卻至25℃且被過濾。所述濾餅被用4ml冷的異丙醇洗滌且被乾燥從而得到161mg具有98∶2(96％ee)異構體比例的(-)-溴醯胺(I)。
將外消旋溴醯胺(I)(300mg)和20mg(-)-α甲基苯基乙胺在80℃、4ml乙腈中加熱直到完全溶解。該溶液被冷卻至70℃且白色沉澱形成。不加入晶種。過濾收集該固體且顯示(+)溴醯胺(I)的異構體比例為24∶76。
本發明不被上述的實施方案所限制，其僅被提供作為例子，但是能夠在其後所附的專利權利要求書中所限定的保護範圍內以多種方式被改進。在此引用的參考文獻被以其整體的形式引入本文作為參考。
權利要求
1.一種由外消旋溴醯胺(I)製備(-)對映體的方法，該方法通過下列步驟進行(a)將所述外消旋溴醯胺溶解在含有可溶鹼的有機溶劑中，從而形成混合溶液；(b)以光學活性原料的晶種接種所述混合溶液；以及(c)結晶所述被接種的混合溶液，從而製得光學純度大大提高的(-)溴醯胺(I)。
2.權利要求1的方法，其中所述有機溶劑選自乙腈、醇、丙酮和THF。
3.權利要求1的方法，其中所述可溶鹼是胺。
4.權利要求3的方法，其中所述胺是三烷基胺。
5.權利要求1的方法，其中所述晶種選自(+)溴醯胺醇(III)、(+)加蘭他敏和(-)溴醯胺(I)。
6.手性化合物
7.一種由外消旋溴醯胺(I)製備(-)對映體的方法，該方法通過下列步驟進行(a)將所述外消旋溴醯胺溶解在含有可溶手性胺鹼的有機溶劑中，從而形成混合溶液；(b)結晶所述混合溶液，從而製得光學純度大大提高的(-)溴醯胺(I)。
8.權利要求7的方法，其中所述手性鹼胺選自α-苯基乙胺、辛可寧、辛可尼定、麻黃鹼和N-甲基葡糖胺。
9.權利要求7的方法，其中光學活性原料的晶種被加入所述混合溶液中，從而結晶所述(-)溴醯胺(I)。
10.包括權利要求1的步驟的製備(-)-加蘭他敏的方法，該方法包括將所述(-)溴醯胺(I)轉變為醇，以及還原該醇得到(-)-加蘭他敏。
11.包括權利要求7的步驟的製備(-)-加蘭他敏的方法，該方法包括將所述(-)溴醯胺(I)轉變為醇，以及還原該醇得到(-)-加蘭他敏。
12.一種具有下式的化合物 其中R選自H、烷基、芳基和芳基烷基；A1、A2一起構成O；B1和B2是H；Y是H或Me；以及Z是保護基團。
13.由權利要求12的外消旋化合物製備(-)對映體的方法，該方法通過下列步驟進行(a)將所述外消旋化合物溶解在含有可溶鹼的有機溶劑中，從而形成混合溶液；(b)以光學活性原料的晶種接種所述混合溶液；以及(c)結晶所述被接種的混合溶液，從而製得光學純度大大提高的(-)對映體。
14.由權利要求12的外消旋化合物製備(-)對映體的方法，該方法通過下列步驟進行(a)將外消旋化合物溶解在含有可溶手性胺鹼的有機溶劑中，從而形成混合溶液；(b)結晶所述混合溶液，從而製得光學純度大大提高的(-)對映體。
全文摘要
本發明提供一種實施那維啶醯胺的拆分的有效方法，以及加蘭他敏的合成方法。
文檔編號A61K31/55GK1875004SQ200480027626
公開日2006年12月6日 申請日期2004年9月27日 優先權日2003年9月26日
發明者喬治·施勒默, T·－Y·肖 申請人:喬治·施勒默