用於抑制人硬脂醯CoA去飽和酶的吡啶衍生物的製作方法

2023-12-05 20:27:56

專利名稱：用於抑制人硬脂醯CoA去飽和酶的吡啶衍生物的製作方法
技術領域：
本發明通常涉及硬脂醯CoA去飽和酶抑制劑領域，以及這類化合物在治療和/或預防多種人類疾病中的用途，所述硬脂醯CoA去飽和酶抑制劑例如是雜環衍生物，所述人類疾病包括由硬脂醯CoA去飽和酶(SCD)介導的疾病，優選由SCD1介導的疾病，尤其是與升高的脂質水平相關的疾病、心血管疾病、糖尿病、肥胖症、代謝症候群等疾病。
背景技術：
醯基去飽和酶催化來自飲食來源或肝臟中從頭合成的脂肪酸中雙鍵的形成。哺乳動物合成至少三種不同鏈長特異性的脂肪酸去飽和酶，該脂肪酸去飽和酶可催化在δ-9、δ-6及δ-5位置上雙鍵的引入。硬脂醯CoA去飽和酶(SCDs)在飽和脂肪酸的C9-C10位置上引入雙鍵。優選的底物為棕櫚醯基CoA(16:0)及硬脂醯基CoA(18:0)，其可分別轉化成棕櫚油醯基CoA(16:1)及油醯基CoA(18:1)。所得單不飽和脂肪酸為用於併入磷脂質、甘油三酯及膽固醇酯的底物。
已克隆出許多哺乳動物的SCD基因。例如，已經從大鼠中克隆出二種基因(SCD1、SCD2)，且已經從小鼠分離出四種SCD基因(SCD1、2、3和4)。雖然自1970年代就已知了SCD在大鼠及小鼠中的基本生物化學作用(Jeffcoat，R.等人，Elsevier Science(1984)，Vol.4，pp.85-112；de Antueno，RJ，Lipids(1993)，Vol.28，No.4，pp.285-290)，但僅在最近才發現與人類疾病過程有直接關聯。
已經在人類中表徵出了單一的SCD基因，即SCD1。Brownlie等人的PCT公開專利申請WO 01/62954中描述了SCD1，本文將其公開的全部內容引入作為參考。最近已鑑別出了第二種人SCD同工酶，且因為其與其它的小鼠或大鼠同工酶具有很少的序列同源性，因此將其命名為人SCD5或hSCD5(PCT公開專利申請WO 02/26944，本文將其全文引入作為參考)。
迄今為止，特異性抑制或調節SCD活性的為小分子的類似藥物的化合物是未知的。某些長鏈烴在過去已被用來研究SCD活性。已知的實例包括硫代脂肪酸、環丙烯類脂肪酸及某些共軛亞油酸異構體。特別地，認為順-12，反-10共軛亞油酸抑制SCD酶活性並降低SCD1 mRNA的豐度，而順-9，反-11共軛亞油酸則不能。還已知環丙烯類脂肪酸，諸如在蘋婆籽及棉花籽中發現的環丙烯類脂肪酸抑制SCD活性。例如，蘋婆酸(8-(2-辛基環丙烯基)辛酸)及錦葵酸(7-(2-辛基環丙烯基)庚酸)分別為在其C9-C10位置上具有環丙烯環的蘋婆醯基脂肪酸和錦葵醯基脂肪酸的C8和C16衍生物。認為這些試劑可通過與酶的直接相互作用來抑制SCD酶活性，從而抑制δ-9去飽和作用。可抑制SCD活性的其它試劑包括硫代脂肪酸，如9-硫代硬脂酸(也被稱為8-壬基硫代辛酸)及其它具有sulfxoy部分的脂肪酸。
這些已知的δ-9去飽和酶活性調節劑不能用於治療與SCD1生物活性相關的疾病和病症。已知的SCD抑制劑化合物對SCD或δ-9去飽和酶均不具有選擇性，因為其還抑制其它去飽和酶和酶。硫代脂肪酸、共軛亞油酸及環丙烯脂肪酸(錦葵酸及蘋婆酸)既不能在合理的生理劑量下使用，也不是SCD1生物活性的特異性抑制劑，反而它們卻顯示出對其它去飽和酶的交叉抑制作用，尤其是環丙烯脂肪酸對δ-5及δ-6去飽和酶的交叉抑制作用。
缺乏SCD酶活性的小分子抑制劑是主要的科學及醫學挫折，因為目前引入注目的證據表明SCD活性直接涉及普遍的人類疾病過程例如參見Attie，A.D.等人的「Relationship between stearoyl-CoAdesaturate activity and plasma triglycerides in human and mousehypertriglyceridemia(人類和小鼠高甘油三酯血症中硬脂醯CoA去飽和酶活性和血漿甘油三酯間的關係)」，J.Lipid Res.(2002)，Vol.43，No.11，pp.1899-907；Cohen，P.等人的「Role for stearoyl-CoA desaturate-1 inleptin-mediated weight loss(硬脂醯CoA去飽和酶-1在瘦素介導的體重減輕中的作用)」，Science(2002)，Vol.297，No.5579，pp.240-3；Ntambi，J.M.等人的「Loss of stearoyl-CoA desaturate-1 function protectsmice against adiposity(硬脂醯CoA去飽和酶-1功能的喪失保護小鼠免於肥胖)」，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.(2002)，Vol.99，No.7，pp.11 482-6。
本發明通過提供可用於調節SCD活性並調節脂質水平，尤其是血漿脂質水平的一類新化合物解決了上述問題，所述化合物可用於治療SCD介導的疾病，如與血脂異常相關的疾病以及脂質代謝紊亂，尤其治療是與升高的脂質水平相關的疾病、心血管疾病、糖尿病、肥胖症、代謝症候群等疾病。
發明概述本發明提供了調節硬脂醯CoA去飽和酶活性的雜環衍生物。本發明還涵蓋了使用這類衍生物調節硬脂醯CoA去飽和酶活性的方法及包含這類衍生物的藥物組合物。
因此，一方面，本發明提供了通式(I)化合物，其立體異構體、其對映異構體或其互變異構體、或立體異構體的混合物、其藥物可接受的鹽或其前藥 其中x和y均獨立地為0、1、2或3；G為-N＝或-C(R4)＝；J和K均獨立地為N或C(R10)；L和M均獨立地為-N＝或-C(R4)＝，前提是當G為-C(R4)＝時，L和M不同時為-C(R4)＝，且當G為-N＝時，L和M不同時為-N＝；V為化學鍵、-N(R1)-、-N(R1)C(O)-、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-S(O)p-(其中p為0、1或2)、-S(O)pN(R1)-(其中p為1或2)；W為化學鍵、-N(R1)C(O)-、-C(O)N(R1)-、-OC(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)N(R1)-、-O-、-N(R1)-、-S(O)t-(其中t為0、1或2)、-N(R1)S(O)p-(其中p為1或2)、-S(O)pN(R1)-(其中p為1或2)、-C(O)-、-OS(O)2N(R1)-、-OC(O)-、-C(O)O-或-N(R1)C(O)O-；每一R1獨立地選自氫、C1-C12烷基、C2-C12羥烷基、C4-C12環烴基烷基和C7-C19芳烷基；R2選自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羥烷基、C2-C12羥烯基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12環烴基、C4-C12環烴基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12雜環基、C3-C12雜環基烷基、C1-C12雜芳基和C3-C12雜芳基烷基；或R2為具有2至4個環的多環結構，其中所述環獨立地選自環烴基、雜環基、芳基和雜芳基，且其中部分或所有的環可彼此稠合；R3選自氫、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羥烷基、C2-C12羥烯基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12環烴基、C4-C12環烴基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12雜環基、C3-C12雜環基烷基、C1-C12雜芳基和C3-C12雜芳基烷基；或R3為具有2至4個環的多環結構，其中所述環獨立地選自環烴基、雜環基、芳基和雜芳基，且其中部分或所有的環可彼此稠合；每一R4獨立地選自氫、氟、氯、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、滷代烷基、氰基、硝基或-N(R9)2；或者兩個相鄰的R4基團和其所連接的碳一起可以形成芳基、雜芳基或雜環基環體系；R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a均獨立地選自氫或C1-C3烷基；或者R5與R5a一起、R6與R6a一起、或R7與R7a一起、或R8與R8a一起為氧代基團，前提是當V為-C(O)-時，R6與R6a一起或R8與R8a一起不形成氧代基團，而其餘的R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a均獨立地選自氫或C1-C3烷基；或者R5、R5a、R6和R6a之一與R7、R7a、R8和R8a之一一起形成化學鍵或亞烷基橋，而其餘的R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a均獨立地選自氫或C1-C3烷基；每一R9獨立地選自氫或C1-C6烷基；以及R10獨立地選自氫、氟、氯、C1-C12烷基或C1-C12烷氧基。
另一方面，本發明提供了治療哺乳動物的，優選為人的SCD介導的疾病或疾病狀態的方法，其中該方法包括將治療有效劑量的上述本發明化合物對需要該治療的哺乳動物給藥。
另一方面，本發明提供了用於治療、預防和/或診斷與SCD生物活性相關的疾病或疾病狀態的化合物或藥物組合物，所述疾病或疾病狀態例如為包括心血管病症和/或代謝症候群(包括血脂異常、胰島素抵抗及肥胖症)在內的疾病。
另一方面，本發明為具有升高的脂質水平的患者提供預防或治療與升高的脂質水平相關的疾病或疾病狀態的方法，該脂質水平例如為血漿脂質水平，尤其為升高的甘油三酯或膽固醇水平，所述方法包括將治療或預防有效劑量的本文公開的組合物對所述患者給藥。本發明還涉及具有降低動物脂質水平，尤其是甘油三酯及膽固醇水平的治療能力的新化合物。
另一方面，本發明提供包含前述的本發明化合物和藥物可接受的賦形劑的藥物組合物。在一實施方案中，本發明涉及在藥物可接受的載體中含有一定量的本發明化合物的藥物組合物，該量為當對動物，優選對哺乳動物，最優選對人類患者給藥時，有效調節甘油三酯水平或治療與血脂異常相關的疾病和脂質代謝紊亂。在這種組合物的實施方案中，所述患者在所述化合物給藥前以及所述化合物以有效降低所述脂質水平的量存在之前，該患者已經具有升高的脂質水平，如升高的血漿甘油三酯或膽固醇。
另一方面，本發明提供了治療患有硬脂醯CoA去飽和酶(SCD)介導的疾病或疾病狀態的患者或預防患者發展為硬脂醯CoA去飽和酶(SCD)介導的疾病或疾病狀態的方法，該方法包括將治療有效劑量的化合物對患有該疾病或疾病狀態的患者或處於患有該疾病或疾病狀態危險之中的患者給藥，該化合物在對所述患者給藥時，抑制SCD活性。
另一方面，本發明提供了使用由本文公開的方法鑑別的化合物來治療涉及脂質代謝的一系列疾病的方法。因此，本文公開了基於篩選分析的具有所述活性的一系列化合物，該篩選分析用於從測試化合物庫中鑑定出調節所述SCD的生物活性且可用於治療與脂質的血清水平相關的人類疾病或疾病狀態的治療劑，所述脂質例如甘油三酯、VLDL、HDL、LDL和/或總膽固醇。
應了解與通式(I)化合物相關的本發明範圍並不旨在涵蓋已知化合物，該化合物包括但不限於以下公開中公開的和/或要求保護的任何特定化合物PCT公開的專利申請WO 2005/040109；PCT公開的專利申請WO 2005/021548；美國專利申請2005/0130989；PCT公開的專利申請WO 03/045921和WO 03/075929；PCT公開的專利申請WO 01/096327；以及歐洲公開的專利申請1 156 045。
發明的詳細說明定義由表明在指定化學基團中發現的碳原子總數的簡化符號在前面標示本文中命名的某些化學基團。例如，C7-C12烷基描述具有總數為7至12個碳原子的如下定義的烷基，以及C4-C12環烴基烷基描述具有總數為4至12個碳原子的如下定義的環烴基烷基。簡化符號中的碳原子總數不包括可能存在於所述基團的取代基中的碳。
因此，除非另有相反的說明，否則說明書和所附權利要求中所用的如下術語具有如下的含意「甲氧基」指-OCH3基。
「氰基」指-CN基。
「硝基」指-NO2基。
「三氟甲基」指-CF3基。
「氧代」指＝O取代基。
「硫代」指＝S取代基。
「烷基」指直鏈或支鏈的烴鏈基團，所述烴鏈基團僅由碳和氫原子組成、不含不飽和，具有1至12個碳原子，優選1至8個碳原子或1至6個碳原子，且通過單鍵與分子的其餘部分連接，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)等等。除非說明書中另有明確說明，烷基可被如下基團之一任意取代烷基、烯基、滷素、滷代烯基、氰基、硝基、芳基、環烴基、雜環基、雜芳基、-OR14、-OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)(S(O)tR16)(其中t為1至2)、-S(O)tOR16(其中t為1至2)、-S(O)tR16(其中t為0至2)和-S(O)tN(R14)2(其中t為1至2)，其中每一R14獨立地為氫、烷基、滷代烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基(被一或多個選自滷素或滷代烷基的基團任意取代)、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；以及每一R16為烷基、滷代烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且其中除非另有說明，每一上述取代基是未取代的。
「C1-C3烷基」指含有1至3個碳原子的上述定義的烷基。C1-C3烷基可以如對烷基基團所定義的那樣被任意取代。
「C1-C6烷基」指含有1至6個碳原子的上述定義的烷基。C1-C6烷基可以如對烷基基團所定義的那樣被任意取代。
「C1-C12烷基」指含有1至12個碳原子的上述定義的烷基。C1-C12烷基可以如對烷基基團所定義的那樣被任意取代。
「C2-C6烷基」指含有2至6個碳原子的上述定義的烷基。C2-C6烷基可以如對烷基基團所定義的那樣被任意取代。
「C3-C6烷基」指含有3至6個碳原子的上述定義的烷基。C3-C6烷基可以如對烷基基團所定義的那樣被任意取代。
「C3-C12烷基」指含有3至12個碳原子的上述定義的烷基。C3-C12烷基可以如對烷基基團所定義的那樣被任意取代。
「C6-C12烷基」指含有6至12個碳原子的上述定義的烷基。C6-C12烷基可以如對烷基基團所定義的那樣被任意取代。
「C7-C12烷基」指含有7至12個碳原子的上述定義的烷基。C7-C12烷基可以如對烷基基團所定義的那樣被任意取代。
「烯基」指僅由碳和氫原子組成、含有至少一個雙鍵、具有2至12個碳原子、優選2至8個碳原子且通過單鍵與分子的其餘部分連接的直鏈或支鏈的烴鏈基團，例如乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1，4-二烯基等等。除非說明書中另有明確說明，烯基可已被如下基團之一任意取代烷基、烯基、滷素、滷代烷基、滷代烯基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、環烴基、環烴基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-OR14、-OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)(S(O)tR16)(其中t為1至2)、-S(O)tOR16(其中t為1至2)、-S(O)tR16(其中t為0至2)和-S(O)tN(R14)2(其中t為1至2)，其中每一R14獨立地為氫、烷基、滷代烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；以及每一R16為烷基、滷代烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且其中每一上述取代基是未取代的。
「C3-C12烯基」指含有3至12個碳原子的上述定義的烯基。C3-C12烯基可以如對烯基基團所定義的那樣被任意取代。
「C2-C12烯基」指含有2至12個碳原子的上述定義的烯基。C2-C12烯基可以如對烯基基團的上述定義那樣被任意取代。
「亞烷基」及「亞烷基鏈」指僅由碳和氫組成、不含不飽和且具有1至12個碳原子、優選1至8個碳原子、將分子的其餘部分與基團相連接的直鏈或支鏈的二價烴鏈，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、正亞丁基等等。亞烷基鏈可以通過該鏈中的一個碳或通過該鏈中的任意二個碳與分子的其餘部分和基團連接。亞烷基鏈可以被如下基團之一任意取代烷基、烯基、滷素、滷代烯基、氰基、硝基、芳基、環烴基、雜環基、雜芳基、-OR14、-OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)(S(O)tR16)(其中t為1至2)、-S(O)tOR16(其中t為1至2)、-S(O)tR16(其中t為0至2)和-S(O)tN(R14)2(其中t為1至2)，其中每一R14獨立地為氫、烷基、滷代烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基(被一或多個選自滷素或滷代烷基的基團任意取代)、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；以及每一R16為烷基、滷代烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且其中除非另有說明，每一上述取代基是未取代的。
「亞烯基」及「亞烯基鏈」指僅由碳及氫組成、含有至少一個雙鍵、且具有2至12個碳原子、將分子的其餘部分與基團相連接的直鏈或支鏈二價烴鏈，例如亞乙烯基、亞丙烯基、正亞丁烯基等等。亞烯基鏈可通過單鍵與分子的其餘部分連接以及可通過雙鍵或單鍵與所述基團連接。亞烷基鏈與分子的其餘部分的連接點以及其與基團殘基的連接點可以是通過鏈中的一個碳或任二個碳。亞烯基鏈可已被如下基團之一任意取代烷基、烯基、滷素、滷代烯基、氰基、硝基、芳基、環烴基、雜環基、雜芳基、-OR14、-OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)(S(O)tR16)(其中t為1至2)、-S(O)tOR16(其中t為1至2)、-S(O)tR16(其中t為0至2)和-S(O)tN(R14)2(其中t為1至2)，其中每一R14獨立地為氫、烷基、滷代烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基(被一或多個選自滷基或滷代烷基的基團任意取代)、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；以及每一R16為烷基、滷代烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且其中除非另有說明，每一上述取代基是未取代的。
「亞烷基橋」指僅由碳和氫組成、不含不飽和且具有1至12個碳原子、優選具有1至8個碳原子、連接相同環結構的兩個不同碳的直鏈或支鏈的二價烴橋，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、正亞丁基等等。亞烷基橋可連接所述環結構中的任意兩個碳。
「烷氧基」指通式-ORa的基團，其中Ra為上述定義的烷基。烷氧基基團的烷基部分可以如對烷基基團的上述定義那樣被任意取代。
「C1-C6烷氧基」指含有1至6個碳原子的上述定義的烷氧基。C1-C6烷氧基基團的烷基部分可以如對烷基基團的上述定義那樣被任意取代。
「C1-C12烷氧基」指含有1至12個碳原子的上述定義的烷氧基。C1-C12烷氧基基團的烷基部分可以如對烷基基團的上述定義那樣被任意取代。
「C3-C12烷氧基」指含有3至12個碳原子的上述定義的烷氧基。C3-C12烷氧基的烷基部分可以如對烷基基團的上述定義那樣被任意取代。
「烷氧基烷基」指通式-Ra-O-Ra的基團，其中每一Ra獨立地為上述定義的烷基。氧原子可與任一烷基基團中的任意碳成鍵。烷氧基烷基基團的每一烷基部分可以如對烷基基團的上述定義那樣被任意取代。
「C2-C12烷氧基烷基」指含2至12個碳原子的上述定義的烷氧基烷基基團。C2-C12烷氧基烷基基團的每一烷基部分可以如對烷基基團的上述定義那樣被任意取代。
「C3烷氧基烷基」指含3個碳原子的上述定義的烷氧基烷基基團。C3烷氧基烷基基團的每一烷基部分可以如對上述烷基基團所定義的那樣被任意取代。
「C3-C12烷氧基烷基」指含有3至12個碳原子的上述定義的烷氧基烷基基團。C3-C12烷氧基烷基基團的每一烷基部分可以如對烷基基團的上述定義那樣被任意取代。
「烷基磺醯基」指通式-S(O)2Ra基團，其中Ra為上述定義的烷基。烷基磺醯基基團的烷基部分可以如對烷基基團的上述定義那樣被任意取代。
「C1-C6烷基磺醯基」指具有1至6個碳原子的上述定義的烷基磺醯基基團。C1-C6烷基磺醯基基團可以如對烷基磺醯基基團的上述定義那樣被任意取代。
「芳基」指僅由氫和碳組成、且含6至19個碳原子、優選6至10個碳原子的芳香族單環或多環烴環體系，其中所述環體系可以是部分飽和或完全飽和。芳基包括但不限於諸如芴基、苯基及萘基的基團。除非說明書中另有明確說明，術語「芳基」或前綴「芳-(ar-)」(如「芳烷基」)指包括被一個或多個取代基任意取代的芳基基團，所述取代基選自烷基、烯基、滷素、滷代烷基、滷代烯基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、環烴基、環烴基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)(S(O)tR16)(其中t為1至2)、-R15-S(O)tOR16(其中t為1至2)、-R15-S(O)tR16(其中t為0至2)和-R15-S(O)tN(R14)2(其中t為1至2)，其中每一R14獨立地為氫、烷基、滷代烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；每一R15獨立地為化學鍵或直鏈或支鏈的亞烷基鏈或亞烯基鏈；以及每一R16為烷基、滷代烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且其中每一上述取代基是未取代的。
「芳烷基」指通式-RaRb的基團，其中Ra為上述定義的烷基且Rb為上述定義的一個或多個芳基基團，例如苄基、二苯基甲基等等。芳烷基基團的芳基部分可以如對芳基基團的上述定義那樣被任意取代。芳烷基基團的烷基部分可以如對烷基基團的上述定義那樣被任意取代。
「C7-C12芳烷基」指含有7至12個碳原子的上述定義的芳烷基基團。C7-C12芳烷基基團的芳基部分可以如對芳基基團的上述定義那樣被任意取代。C7-C12芳烷基基團的烷基部分可以如對烷基基團的上述定義那樣被任意取代。
「C7-C19芳烷基」指含有7至19個碳原子的上述定義的芳烷基基團。C7-C19芳烷基基團的芳基部分可以如對芳基基團的上述定義那樣被任意取代。C7-C19芳烷基基團的烷基部分可以如對烷基基團的上述定義那樣被任意取代。
「C13-C19芳烷基」指含有13至19個碳原子的上述定義的芳烷基基團。C13-C19芳烷基基團的芳基部分可以如對芳基基團的上述定義那樣被任意取代。C13-C19芳烷基基團的烷基部分可以如對烷基基團的上述定義那樣被任意取代。
「芳烯基」指通式-RcRb的基團，其中Rc為上述定義的烯基且Rb為上述定義的一個或多個芳基，其可如上所述被任意取代。芳烯基基團的芳基部分可以如對芳基基團的上述定義那樣被任意取代。芳烯基基團的烯基部分可以如對烯基基團的上述定義那樣被任意取代。
「芳氧基」指通式-ORb的基團，其中Rb為上述定義的芳基。芳氧基基團的芳基部分可以如上述定義那樣被任意取代。
「芳基-C1-C6烷基」指通式-Rh-Ri的基團，其中Rh為具有1至6個碳的無支鏈的烷基基團，以及Ri為與該烷基基團的末端碳原子連接的芳基基團。
「環烴基」指僅由碳和氫原子組成、具有3至15個碳原子、優選具有3至1 2個碳原子、且為飽和或不飽和、通過單鍵與分子的其餘部分連接的穩定非芳香族單環或雙環烴基團，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環癸基(decalinyl)等等。除非說明書中明確說明，否則術語「環烴基」指包括被一個或多個取代基任意取代的環烴基，該取代基選自烷基、烯基、滷素、滷代烷基、滷代烯基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、環烴基、環烴基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)(S(O)tR16)(其中t為1至2)、-R15-S(O)tOR16(其中t為1至2)、-R15-S(O)tR16(其中t為0至2)和-R15-S(O)tN(R14)2(其中t為1至2)，其中每一R14獨立地為氫、烷基、滷代烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；每一R15獨立地為化學鍵或直鏈或支鏈的亞烷基鏈或亞烯基鏈；以及每一R16為烷基、滷代烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且其中每一上述取代基是未取代的。
「C3-C6環烴基」指具有3至6個碳原子的上述定義的環烴基。C3-C6環烴基基團可以如對環烴基基團的上述定義那樣被任意取代。
「C3-C12環烴基」指具有3至12個碳原子的上述定義的環烴基。C3-C12環烴基基團可以如對環烴基基團的上述定義那樣被任意取代。
「環烴基烷基」指通式-RaRd基團，其中Ra為上述定義的烷基基團，且Rd為上述定義的環烴基基團。環烴基烷基基團的環烴基部分可以如對環烴基基團的上述定義那樣被任意取代。環烴基烷基基團的烷基部分可以如對烷基基團的上述定義那樣被任意取代。
「C4-C12環烴基烷基」指具有4至12個碳原子的上述定義的環烴基烷基基團。C4-C12環烴基烷基基團可以如對環烴基烷基基團的上述定義那樣被任意取代。
「滷素」指溴、氯、氟或碘。
「滷代烷基」指被一個或多個上述定義的滷素基團取代的上述定義的烷基基團，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1-溴甲基-2-溴乙基等等。滷代烷基基團的烷基部分可以如對烷基基團的上述定義那樣被任意取代。
「滷代烯基」指被一個或多個上述定義的滷素基團取代的上述定義的烯基基團，例如2-溴乙烯基、3-溴丙-1-烯基等等。滷代烯基基團的烯基部分可以如對烯基基團的上述定義那樣被任意取代。
「雜環基」指由碳原子和1至5個選自氮、氧和硫的雜原子組成的穩定的3至18元非芳香族環基團。為了本發明的目的，所述雜環基可為單環、雙環、三環或四環環體系，其可包括稠合環體系或橋環體系，且所述雜環基中的氮、碳或硫原子可任選地被氧化；氮原子可以任選地被季銨化；且雜環基基團可以部分飽和或全部飽和。這類雜環基的實例包括但不限於二氧環戊基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、異噻唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫吡喃基、硫代嗎啉基、噻嗎啉基、1-氧代-硫代嗎啉基和1，1-二氧代-硫代嗎啉基。除非說明書中另有明確說明，否則術語「雜環基」指包括被一或多個取代基任意取代的上述定義的雜環基，該取代基選自烷基、烯基、滷素、滷代烷基、滷代烯基、氰基、氧代、硫代、硝基、芳基、芳烷基、環烴基、環烴基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)(S(O)tR16)(其中t為1至2)、-R15-S(O)tOR16(其中t為1至2)、-R15-S(O)tR16(其中t為0至2)和-R15-S(O)tN(R14)2(其中t為1至2)，其中每一R14獨立地為氫、烷基、烯基、滷代烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；每一R15獨立地為化學鍵或直鏈或支鏈的亞烷基鏈或亞烯基鏈；以及每一R16為烷基、烯基、滷代烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且其中每一上述取代基是未取代的。
「C3-C12雜環基」指具有3至12個碳的上述定義的雜環基。C3-C12雜環基可以如對雜環基基團的上述定義那樣被任意取代。
「雜環基烷基」指通式-RaRe基團，其中Ra為上述定義的烷基基團且Re為上述定義的雜環基基團，且如果雜環基為含氮的雜環基，則該雜環基可在該氮原子處與烷基基團連接。雜環基烷基基團的烷基部分可以如對烷基基團的上述定義那樣被任意取代。雜環基烷基基團的雜環基部分可以如對雜環基基團的上述定義那樣被任意取代。
「C3-C12雜環基烷基」指具有3至12個碳的上述定義的雜環基烷基。C3-C12雜環基烷基基團可以如對雜環基烷基基團的上述定義那樣被任意取代。
「雜芳基」指由碳原子和1至5個選自氮、氧和硫的雜原子組成的5至18元芳環基團。為了本發明的目的，所述雜芳基可為單環、雙環、三環或四環環體系，其可包括稠合環體系或橋環體系；且雜芳基中的氮、碳或硫原子可任選地被氧化；氮原子可任選地被季銨化。實例包括但不限於氮雜基、吖啶基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、苯並吲哚基、苯並噻二唑基、苯並萘並呋喃基、苯並噁唑基、苯並間二氧雜環戊烯基(benzodioxolyl)、苯並噁英基(benzodioxinyl)、苯並吡喃基、苯並吡喃酮基、苯並呋喃基、苯並呋喃酮基、苯並噻吩基(苯並苯硫基)、苯並三唑基、苯並[4，6]咪唑並[1，2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯並呋喃基、呋喃基、呋喃酮基、異噻唑基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、中氮茚基、異噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮雜基、噁唑基、環氧乙烷基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、2，3-二氮雜萘基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎寧環基、異喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基及苯硫基。除非說明書中另有明確說明，否則術語「雜芳基」旨在包括被一或多個取代基任意取代的上述定義的雜芳基基團，該取代基選自烷基、烯基、滷素、滷代烷基、滷代烯基、氰基、氧代、硫代、硝基、芳基、芳烷基、環烴基、環烴基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)(S(O)tR16)(其中t為1至2)、-R15-S(O)tOR16(其中t為1至2)、-R15-S(O)tR16(其中t為0至2)和-R15-S(O)tN(R14)2(其中t為1至2)，其中每一R14獨立地為氫、烷基、烯基、滷代烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；每一R15獨立地為化學鍵或直鏈或支鏈的亞烷基鏈或亞烯基鏈；且每一R16為烷基、烯基、滷代烷基、環烴基、環烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且其中每一上述取代基是未取代的。
「C1-C12雜芳基」指具有1至12個碳原子的上述定義的雜芳基。C1-C12雜芳基基團可以如對雜芳基基團的上述定義那樣被任意取代。
「C5-C12雜芳基」指具有5至12個碳原子的上述定義的雜芳基。C5-C12雜芳基可以如對雜芳基基團的上述定義那樣被任意取代。
「雜芳基烷基」指通式-RaRf基團，其中Ra為上述定義的烷基，且Rf為上述定義的雜芳基。雜芳基烷基基團的雜芳基部分可以如對雜芳基基團的上述定義那樣被任意取代。雜芳基烷基基團的烷基部分可以如對烷基基團的上述定義那樣被任意取代。
「C3-C12雜芳基烷基」指具有3至12個碳原子的上述定義的雜芳基烷基。C3-C12雜芳基烷基基團可以如對雜芳基烷基基團的上述定義那樣被任意取代。
「雜芳基環烴基」指通式-RdRf基團，其中Rd為上述定義的環烴基基團，且Rf為上述定義的雜芳基基團。雜芳基環烴基基團的環烴基部分可以如對環烴基基團的上述定義那樣被任意取代。雜芳基環烴基基團的雜芳基部分可以如對雜芳基基團的上述定義那樣被任意取代。
「雜芳基烯基」指通式-RbRf基碳，其中Rb為上述定義的烯基基團，且Rf為上述定義的雜芳基基團。雜芳基烯基基團的雜芳基部分可以如對雜芳基基團的上述定義那樣被任意取代。雜芳基烯基基團的烯基部分可以如對烯基基團的上述定義那樣被任意取代。
「羥烷基」指通式-Ra-OH基團，其中Ra為上述定義的烷基。羥基可在該烷基基團內的任一碳上與該烷基連接。羥烷基基團的烷基部分可以如對烷基基團的上述定義那樣被任意取代。
「C2-C12羥烷基」指含有2至12個碳原子的上述定義的羥烷基基團。C2-C12羥烷基基團的烷基部分可以如對烷基基團的上述定義那樣被任意取代。
「C3-C12羥烷基」指含有3至12個碳原子的上述定義的羥烷基基團。C3-C12羥烷基基團的烷基部分可以如對烷基基團的上述定義那樣被任意取代。
「C7-C12羥烷基」指含有7至12個碳原子的上述定義的羥烷基基團。C7-C12羥烷基基團的烷基部分可以如對烷基基團的上述定義那樣被任意取代。
「羥烯基」指通式-Rc-OH基團，其中Rc為上述定義的烯基。羥基可以在該烯基基團內的任一碳上與該烯基連接。羥烯基基團的烯基部分可以如對烯基基團的上述定義那樣被任意取代。
「C2-C12羥烯基」指含有2至12個碳原子的上述定義的羥烯基。C2-C12羥烯基基團的烯基部分可以如對烯基基團的上述定義那樣被任意取代。
「C3-C12羥烯基」指含有3至12個碳原子的上述定義的羥烯基。C3-C12羥烯基基團的烯基部分可以如對烯基基團的上述定義那樣被任意取代。
「羥基-C1-C6-烷基」指通式-Rh-OH基團，其中Rh為具有1至6個碳原子的直鏈烷基，且羥基與末端碳原子連接。
「三滷代烷基」指被三個上述定義的滷素基團取代的上述定義的烷基基團，例如三氟甲基。三滷代烷基基團的烷基部分可以如對烷基基團的上述定義那樣被任意取代。
「C1-C6三滷代烷基」指具有1至6個碳原子的上述定義的三滷代烷基。C1-C6三滷代烷基可以如對三滷代烷基基團的上述定義那樣被任意取代。
「三滷代烷氧基」指通式-ORg基團，其中Rg為上述定義的三滷代烷基。三滷代烷氧基基團的三滷代烷基部分可以如對三滷代烷基基團的上述定義那樣被任意取代。
「C1-C6三滷代烷氧基」指具有1至6個碳原子的上述定義的三滷代烷氧基基團。C1-C6三滷代烷氧基基團可以如對三滷代烷氧基基團的上述定義那樣被任意取代。
「多環結構」指包含2至4個環的多環環體系，其中所述環獨立地選自上述定義的環烴基、芳基、雜環基或雜芳基。每一環烴基可以如對環烴基基團的上述定義那樣被任意取代。每一芳基可以如對芳基基團的上述定義那樣被任意取代。每一雜環基可以如對雜環基基團的上述定義那樣被任意取代。每一雜芳基可以如對雜芳基基團的上述定義那樣被任意取代。所述環可通過化學鍵與其它環連接，或者部分或所有環可彼此稠合。實例包括但不限於被芳基基團取代的環烴基基團；被芳基基團取代的環烴基基團，該芳基基團依次被另一芳基基團取代；等等。
「前藥」指可在生理條件下或通過溶劑分解作用轉化為本發明的生物活性化合物的化合物。因此，術語「前藥」指藥物可接受的本發明化合物的代謝前體。在對需要該前藥的個體給藥時，前藥可以是無活性的，但在體內轉化為本發明的活性化合物。前藥通常在體內快速轉化，產生本發明的母體化合物，例如通過在血液中的水解作用被快速轉化。前藥化合物通常在哺乳動物生物體中提供關於溶解度、組織相容性或延釋的優點(參見Bundgard，H.，Design of Prodrugs(前藥的設計)(1985)，pp.7-9，21-24(Elsevier，Amsterdam))。
在Higuchi，T.，等人，「Pro-drugs as Novel Delivery Systems(前藥作為新穎的輸送系統)，」A.C.S.Symposium Series，Vol.14和Edward B.Roche編輯的Bioreversible Carriers in Drug Design(醫藥設計中的生物可逆載體)，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987年中提供了有關前藥的討論，本文將二者的全文引入作為參考。
術語「前藥」還旨在包括當將該前藥對哺乳動物個體給藥時，在體內釋放出本發明的活性化合物的任何共價鍵結合的載體。通過以這樣一種方式修飾本發明化合物中存在的官能團來製備本發明化合物的前藥，該方式為這種修飾或者以常規操作或者在體內被裂解為本發明的母體化合物。前藥包含本發明的化合物，其中羥基、氨基或巰基基團與任意基團成鍵，在將本發明化合物的前藥對哺乳動物給體給藥時，所述成鍵的基團裂解以分別形成游離的羥基、游離的氨基或游離的巰基。前藥的實例包括但不限於本發明化合物中醇或胺官能團的乙酸鹽、甲酸鹽及苯甲酸鹽衍生物等。
「穩定的化合物」和「穩定的結構」旨在表示化合物足夠穩定以便能夠從反應混合物中分離出有用程度的純度，並組方為有效治療劑。
「哺乳動物」包含人類和家畜，如貓、狗、豬、牛、綿羊、山羊、馬、兔等。
「任意的」或「任意地」指隨後敘述的狀況可能出現或可能不出現，且該敘述包括所述事件或情形出現的情況及不會出現的情況。例如，「任意取代的芳基」指所述芳基可能被取代或可能不被取代，且該敘述包括取代的芳基基團和未取代的芳基基團。
「藥物可接受的載體、稀釋劑或賦形劑」包括但不限於已經被美國食品藥物管理局認可在人類或家畜中使用的可接受的任何佐劑、載體、賦形劑、助流劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、味道增強劑、表面活性劑、潤溼劑、分散劑、助懸劑、穩定劑、等滲劑、溶劑或乳化劑。
「藥物可接受的鹽」包括酸加合鹽及鹼加合鹽。
「藥物可接受的酸加合鹽」指保持游離鹼的生物學有效性和性質的那些鹽，所述酸加合鹽在生物學或其它方面是合適的並且是使用無機酸或有機酸來形成的，無機酸例如但不限於鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，有機酸例如但不限於乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗壞血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、樟腦酸、樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環己烷基氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羥基乙烷磺酸、甲酸、富馬酸、粘酸、龍膽酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、穀氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、羥乙酸、馬尿酸、異丁酸、乳酸、乳糖醛酸、月桂酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲烷磺酸、黏酸、萘-1，5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、煙酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、丙酸、焦穀氨酸、丙酮酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸、十一烯酸等。
「藥物可接受的鹼加合鹽」指保持游離酸的生物學有效性和性質的那些鹽，所述鹼加合鹽在生物學或其它方面是合適的。向游離酸中加入無機鹼或有機鹼來製備這些鹽。由無機鹼衍生的鹽包括但不限於鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁鹽等。優選的無機鹽為銨、鈉、鉀、鈣合鎂鹽。由有機鹼衍生的鹽包括但不限於伯胺、仲胺和叔胺的鹽、包括天然存在的取代的胺在內的取代的胺的鹽、環胺和鹼性離子交換樹脂的鹽，例如氨、異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二環己胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、海巴明(hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、苄胺(benethamine)、苯乙二胺(benzathine)、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可鹼、三乙醇胺、氨基丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺樹脂等等的鹽。特別優選的有機鹼為異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環己胺、膽鹼和咖啡因。
結晶化通常會產生本發明化合物的溶劑化物。本文所用的術語「溶劑化物」指包含帶有一個或多個溶劑分子的一個或多個本發明化合物分子的聚集體。所述溶劑可為水，在這種情況下所述溶劑化物為水合物。或者，所述溶劑可能為有機溶劑。因此，本發明化合物可以以水合物的形式存在，包括一水合物、二水合物、半水合物、一倍半水合物、三水合物、四水合物等等，以及相應的溶劑化形式存在。本發明的化合物可為真正的溶劑化物，但在其它情況下，本發明的化合物可以僅保留不定的水或為水和某些不定溶劑的混合物。
「藥物組合物」指本發明的化合物與本領域中通常接受的用於將所述生物活性化合物輸送至諸如人等哺乳動物體內的介質所形成的製劑。這類介質包括所有藥物可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑。
「治療有效劑量」指當對哺乳動物給藥時，優選對人給藥時，本發明所述化合物足以有效治療(如下所定義)哺乳動物的，優選人的SCD介導的疾病或疾病狀態的量。根據所述化合物、疾病狀態及其嚴重性以及待治療的哺乳動物的年齡，組成「治療有效之量」的本發明化合物的量將會不同，但本領域普通技術人員根據其自身知識和本公開可以常規地確定本發明化合物的量。
本文所用的「進行治療」或「治療」涵蓋了在患有所關注的疾病或病症的哺乳動物，優選人類中治療所關注的疾病或疾病狀態，以及包括(i)預防疾病或疾病狀態在哺乳動物中發生，尤其是當該哺乳動物易感於所述疾病狀態，但尚未被診斷出患有該疾病狀態；(ii)抑制所述疾病或疾病狀態，即阻止其發展；或(iii)緩解所述疾病或疾病狀態，即使所述疾病或疾病狀態消退。
本文所用的術語「疾病」及「疾病狀態」可相互交換使用，或可以是不同的，因為特殊的疾病或疾病狀態可能沒有已知的致病因子(因此不能用病因學解決)，因此其不被公認為疾病而是為不合適的疾病狀態或症狀，其中臨床醫生已經鑑定出或多或少的特異系列症狀。
本發明所述化合物或其藥物可接受的鹽可含一個或多個不對稱中心，且因此產生對映異構體、非對映異構體和其它立體異構體形式，可根據絕對立體化學將其定義成(R)-或(S)-，或為胺基酸的(D)-或(L)-。本發明旨在包括所有的這類可能的異構體，以及其外消旋形式和光學純形式。可使用手性合成子或手性試劑製備旋光的(+)和(-)、(R)-和(S)-、或(D)-和(L)-異構體，或使用諸如採用手性柱的HPLC等常規技術進行拆分。當本文所述的化合物含有烯雙鍵或其它幾何不對稱中心時，除非另有明確說明，否則所述化合物旨在包括E和Z幾何異構體。同樣的，還旨在包括所有的互變異構形式。
「立體異構體」指由相同的鍵鍵合的相同原子構成的，但具有不可互換的不同三維結構的化合物。本發明包括多種立體異構體及其混合物，且包括「對映異構體」，對映異構體指分子彼此為不可疊加的鏡像的兩個立體異構體。
「互變異構體」指質子從分子的一個原子向同一分子的另一個原子上移動。本發明包括任何所述化合物的互變異構體。
本文所用的化學命名原則及結構圖使用且依據Chemdraw 7.0.1版(可以從Cambridgesoft Corp.，Cambridge，MA獲得)所用的化學命名特徵。對於本文所用的複雜的化學名，在取代基相連接的基團前命名該取代基。例如，環丙基乙基包括具有環丙基取代基的乙基主鏈。化學結構圖中，除了某些碳原子被假定鍵合足夠的氫原子以完成配價以外，所有的鍵都是確定的。
例如，通式(I)化合物，其中x和y為1；G為-C(H)＝，L為-C(H)＝，M為-N＝，J和K均為N；V為-C(O)-，W為-N(H)C(O)-，R4為氫，R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a均為氫，R2為正己基且R3為2-三氟甲基-5-(正己基)氨基苯基)，即下式化合物 在本文中命名為N-己基-2-[4-(5-己氨基-2-三氟甲基苯甲醯基)哌嗪-1-基]異煙醯胺。
本發明化合物的某些基團在本文中被描述為本發明化合物的兩個部分間的連接。例如，在如下通式(I)中 W被描述為例如-N(R1)C(O)-、-C(O)N(R1)-或-N(R1)C(O)N(R1)-；且V被描述為例如-C(O)-或-C(S)-。該敘述旨在將與R2基團連接的W基團描述如下R2-N(R1)C(O)-、R2-C(O)N(R1)-或R2-N(R1)C(O)N(R1)-；且旨在將與R3基團連接的V基團描述如下-C(O)-R3或-C(S)-R3。換言之，鑑於上述通式(I)，W和V連接基團的敘述意味著式系由左邊讀到右邊。
發明的實施方案在發明概述中上述的通式(I)化合物中，一實施方案是其中J和K均為N的通式(I)化合物，即通式(Ia)化合物 在該組化合物中，亞組化合物是如下化合物，其中x和y均獨立地為0或1；G為-N＝或-C(R4)＝；J和K均獨立地為N或C(R10)；L和M均獨立為-N＝或-C(R4)＝，但前提是當G為-C(R4)＝時，L和M不同時為-C(R4)＝，以及前提是當G為-N＝時，L和M不同時為-N＝；V為化學鍵、-N(R1)-、-N(R1)C(O)-、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-S(O)p-(其中p為1或2)或-S(O)pN(R1)-(其中p為1或2)；W為化學鍵、-N(R1)C(O)-、-C(O)N(R1)-、-OC(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)N(R1)-、-O-、-N(R1)-、-S(O)t-(其中t為0、1或2)、-N(R1)S(O)p-(其中p為1或2)、-S(O)pN(R1)-(其中p為1或2)、-C(O)-、-OS(O)2N(R1)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(R1)C(O)O-或-C(R1)2-；每一R1獨立地選自氫、C1-C12烷基、C2-C12羥烷基、C4-C12環烴基烷基和C7-C19芳烷基；R2選自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羥烷基、C2-C12羥烯基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12環烴基、C4-C12環烴基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12雜環基、C3-C12雜環基烷基、C1-C12雜芳基和C3-C12雜芳基烷基；R3選自氫、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羥烷基、C2-C12羥烯基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12環烴基、C4-C12環烴基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12雜環基、C3-C12雜環基烷基、C1-C12雜芳基和C3-C12雜芳基烷基；每一R4獨立選自氫、氟、氯、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、滷代烷基、氰基、硝基或-N(R9)2；R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a均獨立地選自氫或C1-C3烷基；以及每一R9獨立地選自氫或C1-C6烷基。
在該亞組化合物中，一套化合物為其中W是-N(R1)C(O)-且V是-C(O)-的化合物。
在該套化合物中，亞套化合物是如下化合物，其中x和y均為1；G為-C(R4)＝；R1為氫或C1-C12烷基；R3為被一或多個取代基任意取代的苯基，該取代基選自滷素、氰基、硝基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6三滷代烷基、C1-C6三滷代烷氧基、C1-C6烷基磺醯基、-N(R9)2-、-OC(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2N(R9)2、環烴基、雜環基、雜芳基和雜芳基環烴基，但前提是R3不為被任意取代的噻吩基取代的苯基，R4為氫；以及每一R9為氫或C1-C6烷基。
該亞套化合物的特定實施方案包括但不限於以下化合物N-己基-2-[4-(5-己氨基-2-三氟甲基苯甲醯基)哌嗪-1-基]異煙醯胺；N-己基-2-[4-(5-己氨基-2-三氟甲基苯甲醯基)哌嗪-1-基]異煙醯胺；5-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲醯基)哌嗪-1-基]-N-戊基煙醯胺；以及5-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲醯基)哌嗪-1-基]-N-己基煙醯胺。
在上述該套化合物中，另一亞套化合物是如下化合物，其中x和y均為1；G為-C(R4)＝；R1為氫或C1-C12烷基；R2為C7-C12烷基、C2-C12烯基、C7-C12羥烷基、C2-C12烷氧基烷基、C2-C12羥烯基、C3-C12環烴基、C4-C12環烴基烷基、C7-C19芳烷基、C3-C12雜環基烷基或C3-C12雜芳基烷基；以及R4為氫。該亞套化合物的特定實施方案包括但不限於N-(3-環丙基丙基)-2-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲醯基)哌嗪-1-基]異煙醯胺。
在本文下述的反應方案、製備和實施例中公開了如何製備發明概述中所述的和上述的本發明化合物及其用途。
在一實施方案，本發明所述方法涉及通過將有效劑量的本發明化合物給藥，治療和/或預防由硬脂醯CoA去飽和酶(SCD)，尤其是人SCD(hSCD)介導的疾病，優選與血脂異常相關的疾病和脂質代謝紊亂，且尤其為與升高的脂質水平相關的疾病、心血管疾病、糖尿病、肥胖症、代謝症候群等等。
本發明還涉及含有本發明化合物的藥物組合物。在一實施方案中，本發明涉及含有在藥物可接受載體中的一定量的本發明化合物的藥物組合物，該化合物的量為當對動物，優選哺乳動物，最優選人類患者給藥時有效調節甘油三酯水平或治療與血脂異常相關的疾病和脂質代謝紊亂。在該組合物的一實施方案中，在本發明所述化合物給藥前以及本發明所述化合物以可有效降低脂質水平的量存在之前，患者具有升高的脂質水平，如升高的甘油三酯或膽固醇。
本發明化合物的效用和測試本發明涉及化合物、藥物組合物和使用該化合物及藥物組合物來治療和/或預防由硬脂醯CoA去飽和酶(SCD)，尤其是人SCD(hSCD)介導的疾病的方法，優選為與血脂異常相關的疾病和脂質代謝紊亂，且尤其是與升高的血漿脂質水平相關的疾病、尤其是心血管疾病、糖尿病、肥胖症、代謝症候群等等，通過將有效劑量的SDC調節劑，尤其是抑制劑對需要這種治療的患者給藥來實施該方法。
通常，本發明提供了治療患有與血脂異常相關的疾病和/或脂質代謝紊亂的患者或預防患者發展為與血脂異常相關的疾病和/或脂質代謝紊亂的方法，其中動物，尤其是人的脂質水平超出正常範圍(即不正常的脂質水平，如升高的血漿脂質水平)，尤其是高於正常水平的水平，優選其中所述脂質為脂肪酸，如游離的或複合的脂肪酸、甘油三酯、磷脂或膽固醇，例如其中LDL-膽固醇水平是升高的或HDL-膽固醇水平是降低的，或它們的任意組合，其中所述與脂質相關的疾病狀態或疾病為SCD介導的疾病或疾病狀態，所述方法包括將治療有效劑量的本發明化合物或包含本發明化合物的藥物組合物對動物給藥，例如對哺乳動物，尤其是人類患者給藥，其中該化合物調節SCD活性，優選調節人SCD1的活性。
本發明化合物調節，優選抑制人SCD酶的活性、尤其是人SCD1的活性。
採用下文實施例6中描述的分析，可確定本發明化合物在調節，尤其抑制SCD活性中的通常值。或者，可以在工業標準動物模型中建立化合物在治療病症和疾病的通常值，所述工業標準動物模型用於證明化合物在治療肥胖症、糖尿病或升高的甘油三酯或膽固醇水平或用於改善葡萄糖耐量的有效性。該模型包括Zucker肥胖fa/fa大鼠(可以從Harlan Sprague Dawley，Inc.(Indianapolis，Indiana)得到)，或Zucker糖尿病肥胖大鼠(ZDF/GmiCrl-fa/fa)(可以從Charles River Laboratories(Montréal，Quebec)得到)。
本發明的化合物為δ-9去飽和酶的抑制劑且可用於治療人類及其它生物體的疾病及病症，包括所有那些由異常的δ-9去飽和酶生物活性造成的、或可通過調節δ-9去飽和酶生物活性進行改善的人類疾病和病症。
如本文所定義的，SCD介導的疾病或疾病狀態包括但不限於心血管疾病、血脂異常(包括但不限於血清甘油三酯水平紊亂、高甘油三酯血症、VLDL、HDL、LDL、脂肪酸脫飽和指數(例如18∶1/18∶0脂肪酸，或者本文其它處所定義的其它脂肪酸的比例)、膽固醇及總膽固醇、高膽固醇血症以及膽固醇病症(包括特徵為有缺陷的膽固醇逆轉運的病症)、家族性混合型高脂血症、冠狀動脈疾病、動脈粥樣硬化、心臟病、腦血管疾病(包括但不限於中風、缺血性中風及短暫性腦缺血發作(TIA))、外周血管性疾病以及缺血性視網膜病，或與之相關的疾病或疾病狀態。在優選實施方案中，本發明化合物將提高患者的HDL水平和/或降低甘油三酯水平和及/或降低LDL或非HDL膽固醇水平。
SCD介導疾病或疾病狀態還包括代謝症候群(包括但不限於血脂異常、肥胖症和胰島素抵抗、高血壓、微白蛋白血症、高尿酸血症和血液高凝狀態)、X症候群、糖尿病、胰島素抵抗、葡萄糖耐量減低、非胰島素依賴性糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病、糖尿病併發症、體重異常(包括但不限於肥胖症、超重、惡病質和厭食症)、體重減輕、體重指數以及與瘦素相關的疾病。在優選實施方案中，本發明化合物用於治療糖尿病和肥胖症。
本文所用的術語「代謝症候群」是用於描述疾病狀態的公認的臨床術語，該疾病狀態包括II型糖尿病、葡萄糖耐量減低、胰島素抵抗、高血壓、肥胖症、增加的腹圍、高甘油三酯血症、低HDL、高尿酸血症、血液高凝狀態和/或微白蛋白血症的組合。
SCD介導的疾病或疾病狀態還包括脂肪肝、肝臟脂肪變性、肝炎、非酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝炎、急性脂肪肝、妊娠脂肪肝、藥物誘導的肝炎、紅細胞生成性原卟啉症(erythrohepatic protoporphyria)、鐵超負荷病症、遺傳性血色病、肝纖維化、肝硬化、肝癌以及與其相關的疾病狀態。
SCD介導的疾病或疾病狀態還包括但不限於原發性高甘油三酯血症、續發於另一病症或疾病的高甘油三酯血症，未知或未指明病因學的高甘油三酯血症，或與之相關的疾病或疾病狀態，所述另一病症或疾病例如高脂蛋白血症、家族性組織細胞性網狀細胞增多症、脂蛋白脂酶缺乏症、載脂蛋白缺乏(如ApoCII缺乏或ApoE缺乏)等。
SCD介導的疾病或疾病狀態還包括多不飽和脂肪酸(PUFA)異常的病症或皮膚病症，所述皮膚病症包括但不限於溼疹、痤瘡、牛皮癬、瘢痕瘤瘢痕形成或預防、與黏膜的產生或諸如單不飽和脂肪酸、蠟酯等黏膜分泌物相關的疾病。
SCD介導的疾病或疾病狀態還包括炎症、鼻竇炎、哮喘、胰腺炎、骨關節炎、類風溼性關節炎、囊性纖維化及月經前期症候群。
SCD介導的疾病或症狀還包括但不限於癌、瘤形成、惡性腫瘤、轉移、腫瘤(良性或惡性)、致癌作用、肝癌等，或與之相關的疾病或疾病狀態。
SCD介導的疾病或疾病狀態還包括需要增加瘦體重或精益肌肉量的疾病狀態，例如需要通過強健肌肉來增強性能。本文還包括肌病和脂質肌病，如肉毒鹼棕櫚醯基轉移酶缺乏症(CPT I或CPT II)。該治療可用於人類及畜牧業，包括對牛、豬或禽類家畜或任何其它動物給藥，以降低甘油三酯的產生和/或提供更加瘦的肉產品和/或更健康的動物。
SCD介導的疾病或疾病狀態還包括神經學疾病、精神病學疾病、多發性硬化症、眼疾病以及免疫病症，或與之相關的疾病或疾病狀態。
SCD介導的疾病或疾病狀態還包括病毒疾病或病毒感染，或與之相關的疾病或疾病狀態，所述病毒包括但不限於所有的正鏈RNA病毒、冠狀病毒、SARS病毒、與SARS相關的冠狀病毒、披膜病毒(Togaviruses)、微小核糖核酸病毒(Picornaviruses)、柯薩奇病毒、黃熱病病毒、黃病毒科、α病毒(披蓋病毒科)，其包括風疹病毒、東方馬腦炎病毒、西方馬腦炎病毒、委內瑞拉馬腦炎病毒、辛德比斯病毒、塞姆利基森林病毒、基孔肯亞病毒、歐利翁尼翁-尼翁病毒(O′nyong′nyongvirus)、羅斯河病毒、馬亞羅病毒、α病毒；星狀病毒科，其包括星狀病毒、人類星狀病毒；嵌杯樣病毒科，其包括豬水皰疹病毒、諾沃克病毒、嵌杯樣病毒、牛嵌杯樣病毒、豬嵌杯樣病毒、戊型肝炎；冠狀病毒科，其包括冠狀病毒、SARS病毒、鳥傳染性支氣管炎病毒、牛冠狀病毒、犬冠狀病毒、貓傳染性腹膜炎病毒、人冠狀病毒299E、人冠狀病毒OC43、鼠肝炎病毒、豬流行性腹瀉病毒、豬血凝性腦脊髓炎病毒、豬傳染性腸胃炎病毒、大鼠冠狀病毒、火雞冠狀病毒、兔冠狀病毒、伯爾尼病毒、布裡達病毒；黃病毒科，其包括C型肝炎病毒、西尼羅病毒、黃熱病病毒、聖路易斯腦炎病毒、登革熱屬、庚型肝炎病毒、流行性乙型腦炎病毒、墨萊溪谷腦炎病毒、中歐蜱傳腦炎病毒、遠東蜱傳腦炎病毒、科薩努爾森林病毒、跳躍病病毒、波瓦桑病毒、鄂木斯克出血熱病毒、Kumilinge病毒、Absetarov anzalova hypr病毒、伊列烏斯病毒、羅西奧腦炎病毒、Langat病毒、瘟病毒、牛病毒性腹瀉、豬瘟病毒、Rio Bravo屬、Tyuleniy屬、Ntaya屬、烏幹達S屬、Modoc屬；小核糖核酸病毒科，其包括柯薩奇A病毒、鼻病毒、A型肝炎病毒、腦心肌炎病毒、門戈病毒、ME病毒、人脊髓灰質炎病毒1、柯薩奇B病毒；馬鈴薯Y病毒科，其包括馬鈴薯Y病毒、黑麥草花葉病毒、大麥黃化花葉病毒。此外，還可以是由肝炎病毒、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、人類免疫缺陷病毒(HIV)引起的或與之相關的疾病或感染。可治療的病毒感染包括病毒使用RNA中間體作為複製周期一部分的病毒感染(肝炎或HIV)；另外，還可以是由諸如流感冒和副流感病毒等RNA負鏈病毒引起的或與之相關的疾病或感染。
本說明書中鑑定出的化合物通過諸如硬脂醯CoA去飽和酶1(SCD1)等δ-9去飽和酶來實現抑制多種脂肪酸的去飽和作用(例如硬脂醯CoA的C9-C10去飽和作用)。同樣地，這些化合物抑制多種脂肪酸及其下遊代謝產物的生成。這可能造成硬脂醯CoA或棕櫚醯CoA及多種脂肪酸的其它上遊前體的蓄積，這可能會造成負反饋圈，引起脂肪酸代謝全部改變。這些結果中的任何一種結果可能最終帶來由化合物所提供的整體治療益處。
通常，成功的SCD抑制治療劑將滿足部分或全部的以下標準。口服利用度應該等於或大於20％。動物模型效能小於約2mg/Kg、1mg/Kg或0.5mg/Kg，並且目標人類劑量為50至250mg/70Kg，但超出該範圍的劑量也是可接受(「mg/Kg」指每千克進行給藥個體體重的毫克化合物)。治療指數(或毒性劑量與治療劑量之比)應大於100。效價(以IC50值表示)應低於10μM，優選低於1μM，並且最優選低於50nM。IC50(「抑制濃度-50％」)是在SCD生物活性分析中，在特定時段內達到50％SCD活性抑制所需的化合物量的測量值。測定SCD酶活性，優選小鼠或人SCD酶活性的任何方法均可用於分析本發明方法中使用的化合物在抑制所述SCD活性中的活性。在15分鐘微粒體分析中，本發明化合物表現出IC50優選低於10μM、低於5μM、低於2.5μM、低於1μM、低於750nM、低於500nM、低於250nM、低於100nM、低於50nM，並且最優選低於20nM。本發明化合物可以顯示可逆抑制作用(即競爭性抑制)，且優選不抑制其它鐵結合蛋白。所需給藥優選不應超過每天約一次或兩次或不超過用餐次數。
使用Brownlie等人在supra.文獻中描述的SCD酶和微粒體分析步驟可以容易地完成本發明化合物作為SCD抑制劑的鑑定。當在該分析中測試時，在測試化合物的濃度為10μM下，本發明化合物具有低於50％的剩餘SCD活性，優選在測試化合物的濃度為10μM下，具有低於40％的剩餘SCD活性，並且更優選在測試化合物的濃度為10μM下具有低於30％的剩餘SCD活性，並且甚至更優選在測試化合物的濃度為10μM下具有低於20％的剩餘SCD活性，因此表明本發明化合物為SCD活性的有效抑制劑。
這些結果為分析測試化合物和SCD之間的構效關係(SAR)提供了基礎。某些R基團傾向於提供更有效的抑制性化合物。SAR分析是本領域技術人員的工具之一，如今可用於鑑別本發明化合物用做治療劑使用的優選實施方案。
測試本文公開的化合物的其它方法對於本領域技術人員也是容易得到的。因而，此外，可以在體內完成所述接觸。在一這樣的實施方案中，通過將所述化學劑對患有與甘油三酯(TG)或極低密度脂蛋白(VLDL)相關病症的動物給藥，並且隨後檢測所述動物的血漿甘油三酯水平的變化，從而鑑定可用於治療與甘油三酯(TG)或極低密度脂蛋白(VLDL)相關病症的治療劑，以完成步驟(a)中所述的接觸。在該實施方案中，所述動物可以是人類，例如患有該病症並且需要治療所述病症的人類患者。
在該體內方法的特定實施方案中，所述動物的SCD1活性的所述變化是活性降低，優選其中所述SCD1調節劑基本上不抑制δ-5去飽和酶、δ-6去飽和酶或脂肪酸合成酶的生物活性。
用於化合物評價的模型系統可以包括但不限於肝微粒體的使用，例如來自以高碳水化合物膳食維持的小鼠的肝微粒體，或來自包括患有肥胖症的人在內的人類供者的肝微粒體。還可以使用無限增殖細胞系，例如HepG2(來自人類肝臟)、MCF-7(來自人類乳腺癌)以及3T3-L1(來自小鼠脂細胞)。還可使用諸如小鼠原代肝細胞等原代細胞系以測試本發明化合物。當使用整個動物時，也可以使用用作原代肝細胞源的小鼠，其中所述小鼠以高碳水化合物膳食維持以增加微粒體中的SCD活性和/或提高血漿甘油三酯水平(即18∶1/18∶0之比)；或者可以使用餵食正常膳食的小鼠或具有正常甘油三酯水平的小鼠。使用針對高甘油三酯血症設計的轉基因小鼠的小鼠模型還可用作小鼠表型組資料庫。兔子和倉鼠也可以用作動物模型，尤其是表達CEPT(膽固醇酯轉運蛋白)的動物模型。
確定本發明化合物的體內有效性的另一合適方法是在所述化合物給藥後通過測量個體的去飽和作用指數來間接測量其對SCD酶抑制作用的影響。本說明書中使用的「去飽和作用指數」指產物與來自給定組織樣品的被測量的SCD酶底物的比。可以使用三種不同的方程18∶1n-9/18∶0(油酸比硬脂酸)；16∶1n-7/16∶0(棕櫚油酸比棕櫚酸)；和/或16∶1n-7+18∶1n-7/16∶0(測量16∶0去飽作用的全部反應產物與16∶0底物的比)來計算該指數。主要在肝臟或血漿甘油三酯中測量去飽和作用指數，但也可以在來自多種組織的其它選定的脂質部分中測量。一般說來，去飽和作用指數是用於血漿脂質譜的工具。
許多人類疾病和病症是異常的SCD1生物活性的結果，並且可以通過使用本發明的治療劑調節SCD1生物活性而獲得改善。
SCD表達的抑制還可以影響膜磷脂的脂肪酸組成以及甘油三酯和膽固醇酯的產生或水平。磷脂的脂肪酸組成最終決定膜的流動性，而對甘油三酯和膽固醇酯組成的作用會影響脂蛋白的代謝及肥胖。
在進行本發明的操作中，當然可以理解所指的特殊緩衝液、介質、試劑、細胞、培養條件等並不受限制，而應將其理解為包括本領域普通技術人員認為在此處討論的特定背景下所關注的或有價值的所有相關的材料。例如，通常可以使用一種緩衝系統或培養基來代替另一種緩衝系統或培養基，並且仍可達到類似的但不相同的結果。本領域技術人員具有關於該體系的足夠的知識和方法論，因而無需過度實驗就能夠進行這樣的替代以最佳地實現使用本文公開的方法和操作所達到的目的。
本發明的藥物組合物和給藥本發明還涉及含有本文公開的本發明化合物的藥物組合物。在一實施方案中，本發明涉及在藥物可接受載體中含有一定量的本發明化合物的組合物，所述量為當對動物，優選對哺乳動物，最優選對人類患者給藥時，該化合物有效調節甘油三酯水平或治療與血脂異常相關的疾病和脂質代謝紊亂。在該組合物的一實施方案中，在本發明所述化合物給藥以及本發明化合物以有效降低所述脂質水平的量存在之前，所述患者具有升高的脂質水平，例如升高的甘油三酯或膽固醇。
本文使用的藥物組合物還含有包括任何合適的稀釋劑或賦形劑在內的藥物可接受的載體，所述藥物可接受的載體包括本身並不誘導產生對接受所述組合物的個體有害的抗體的藥劑，並且可以給藥而不會有不適當的毒性。藥物可接受的載體包括但不限於液體，例如水、鹽水、甘油和乙醇等。REMINGTON′S PHARMACEUTICAL SCIENCES(Mack Pub.Co.，N.J.current edition)中有藥物可接受的載體、稀釋劑以及其它賦形劑的詳細討論。
本領域技術人員知道如何確定用於治療本文所關注的疾病和病症的化合物的適合劑量。通常基於動物研究的初步證據，通過關於人類的劑量範圍的研究來確定治療劑量。劑量必須足以達到期望的治療效果而又不對患者造成不期望的副作用。對於動物，優選劑量範圍為0.001mg/Kg至10,000mg/Kg，包括0.5mg/Kg、1.0mg/Kg和2.0mg/Kg，但超出該範圍的劑量仍然是可以接受的。給藥方案可以是每天一次或兩次，但更多或更少的給藥次數也是令人滿意的。
本領域技術人員對確定給藥方法(口服、靜脈、吸入、皮下等)、劑型、合適的藥物賦形劑以及與將化合物輸送至需要治療的個體的相關的其它物質也是熟悉的。
在本發明的另一用途中，出於對比目的，可以將本發明的化合物作為示例性試劑用於體外或體內研究，以尋找也可用於治療或預防本文公開的多種疾病的其它化合物。
本發明化合物的製備應當理解，在以下說明中，只有當取代基的組合和/或所述通式的變體可以得到穩定的化合物時，這類取代基的組合和/或所述通式的變體才是允許的。
本領域技術人員可以理解，在下所述的方法中，中間體化合物的官能團可能需要被適當的保護基保護。這樣的官能團包括羥基、氨基、巰基和羧酸。合適的羥基保護基包括三烷基甲矽烷基或二芳基烷基甲矽烷基(例如叔丁基二甲基甲矽烷基、叔丁基二苯基甲矽烷基或三甲基甲矽烷基)、四氫吡喃基、苄基等等。合適的氨基、咪基和胍基保護基包括叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等等。合適的巰基保護基包括-C(O)-R」(其中R」是烷基、芳基或芳烷基)、對甲氧基苄基、三苯甲基等。合適的羧酸保護基包括烷基、芳基或芳烷基酯類。
根據本領域技術人員公知的和本文描述的標準技術可以引入或除去保護基。
Green，T.W.和P.G.M.Wutz，Protective Groups in Organic Synthesis(有機合成中的保護基)(1999)，3rd Ed.，Wiley中詳細地描述了保護基的用途。所述保護基還可以是聚合物樹脂，例如Wang樹脂或2-氯三苯甲基氯樹脂。
本領域技術人員還可以理解，雖然本發明化合物的這些被保護的衍生物本身可能不具有藥物活性，但是將其對哺乳動物給藥並且隨後在體內代謝以形成具有藥物活性的本發明化合物。因此，這樣的衍生物可被稱之為「前藥」。本發明化合物的所有前藥均被包括在本發明的範圍內。
以下反應方案說明了製備本發明所述化合物的方法。應該理解，本領域技術人員可以通過類似的方法或通過本領域技術人員已知的方法製備這些化合物。通常，可由諸如Sigma Aldrich、Lancaster Synthesis，Inc.，、Maybridge、Matrix Scientific、TCI和Fluorochem USA等來源獲得起始組分，或者根據本領域技術人員已知的來源合成起始組分(例如參見Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms，and Structure(高等有機化學反應、機理及結構)，5th edition(Wiley，December2000))，或者如本發明所述製備起始組分。
另外，本領域技術人員還可使用與以下公開中公開的方法相類似的方法製備本發明化合物PCT公開的專利申請WO 03/075929；PCT公開的專利申請WO 03/045921；PCT公開的專利申請WO 01/096327；以及歐洲公開的專利申請1 156 045。
在以下反應方案中，除非另有明確定義，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R7a、R8、R8a和V的定義均如本說明中所定義。PG代表保護基，如BOC、苄基等。
通常，可採用反應方案1中所述的一般操作合成本發明通式(I)化合物，其中G為-C(R4)＝，J和K均為N，M為-N＝，V為-C(O)-，且W為-N(R1)C(O)-)。
反應方案1 在諸如但不限於甲苯的回流溶劑中，將通過本領域技術人員公知的方法由其對應的酸得到的酯化合物101與哌嗪102反應，形成化合物103。在諸如但不限於二異丙基乙胺的鹼存在下，在諸如但不限於二氯甲烷的溶劑中使103與適當的醯氯反應，獲得醯胺產物104。在氰化鈉存在下，通過104與適當的胺的反應，使104中的酯基團轉化成醯胺105。或者，可使用諸如但不限於氫氧化鋰的鹼，使104中的酯基團水解成相對應的酸。因此，可在諸如但不限於二異丙基乙胺、1-羥基-1H-苯並三唑和1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺的鹼存在下，在諸如但不限於二氯甲烷的溶劑中，通過與適當的胺反應由104的酸形成醯胺105，或者在諸如但不限於二異丙基乙胺的鹼存在下，在諸如但不限於二氯甲烷的溶劑中通過104的酸的醯氯衍生物與適當的胺反應而形成醯胺105。
通常，可採用反應方案2中所述的一般操作合成本發明的通式(I)化合物，其中G為-N＝，J和K均為N；M為-C(R4)＝；V為-C(O)-；且W為-N(R1)C(O)-)。
反應方案2 可在諸如但不限於二異丙基乙胺的鹼存在下，在諸如但不限於二氯甲烷的溶劑中，被保護的哌嗪106與適當的醯氯反應，獲得醯胺產物107。可通過使用Green，T.W.和P.G.M.Wutz，有機合成中的保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)(1999)，3rd Ed.，Wiley中所述的酸性條件，將化合物107中的保護基，通常為叔丁氧基羰基基團去除，獲得所需的產物108。可在過渡金屬催化劑(例如乙酸鈀或三(二亞苄基丙酮)二鈀(0))、鹼(例如叔丁醇鈉或叔丁醇鉀)存在下，在諸如但不限於甲苯、DMF或二噁烷的溶劑中，通過使溴化合物109與環化的胺化合物108反應來進行Buchwald/Hartwig胺化反應，形成化合物110(例如參見Buchwald，S.L.等人的J.Org.Chem.2000，65，1158)。可通過在氰化鈉存在下使酯110與適當的胺(過量)直接反應獲得最終產物111，或通過用諸如但不限於氫氧化鋰的鹼將酯110水解後得到的其酸或其醯氯衍生物與適當的胺(過量)反應獲得最終產物111。
雖然任何本領域技術人員可根據上文公開的通用技術製備本發明化合物，但為了方便起見，關於本發明化合物的合成技術的更多具體細節提供於本說明書的其它地方。而且，合成中所用的所有試劑及反應條件均是本領域技術人員所公知的，且可從一般的商業來源獲得。
製備1[2-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲醯基)哌嗪-1-基]異煙酸甲酯的合成A.使2-氯異煙酸(1.000g，6.340mmol)與5滴濃硫酸的無水甲醇(50mL)混合物回流3小時。真空濃縮反應混合物，用20mL水稀釋並用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機相，乾燥並濃縮。所得化合物未經進一步純化就用於下一步反應中。收率0.816g，75％。
B.使2-氯異菸鹼酸甲酯(0.816g，4.76mmol)與哌嗪(1.638g，19.02mmol)的無水甲苯(20mL)混合物加熱回流24小時。真空濃縮反應混合物，用水(20mL)稀釋，用二氯甲烷萃取。將有機層乾燥並真空濃縮。所得化合物未經進一步純化就用於下一反應中。收率0.308g，30％。
C.在環境溫度下，向2-哌嗪-1-基-異菸鹼酸甲酯(0.308g，1.392mmol)與二異丙基乙胺(0.28mL，1.61mmol)的無水二氯甲烷(20mL)溶液中滴加5-氟-2-三氟甲基苯甲醯氯。使反應混合物在環境溫度下攪拌15分鐘，接著用二氯甲烷稀釋並用水洗滌。將有機層乾燥並真空濃縮。殘餘物通過柱層析進行純化。獲得標題化合物，收率18％(0.100g)。
製備25-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲醯基)哌嗪-1-基]-煙酸甲酯的合成A.使5-溴煙酸(1.000g，4.95mmol)與5滴濃硫酸的無水甲醇(30mL)混合物回流3小時。真空濃縮反應混合物，用20mL水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將有機相干燥並濃縮。所得殘餘物可未經進一步純化就用於下一步反應中。收率0.965g，90％。
B.使5-溴煙酸甲酯(0.5g，2.32mmol)、(5-氟-2-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基甲酮(0.767g，2.78mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.0053g，0.006mmol)、BINAP(0.011g，0.017mmol)和叔丁醇鈉(0.03 12g，0.0033mmol)的無水甲苯(5mL)混合物加熱至80℃，持續24小時。真空濃縮反應混合物，用水(10mL)稀釋並用乙酸乙酯萃取。殘餘物通過柱層析進行純化，獲得標題化合物，收率65％(0.620g)。
製備3(5-氟-2-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基-甲酮的合成A.4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲醯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1)的合成向哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.500g，2.684mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入二異丙基乙胺(0.694g，5.368mmol，0.93mL)。將混合物攪拌2分鐘，接著滴加5-氟-2-三氟甲基苯甲醯氯(0.608g，2.684mmol，0.41mL)的二氯甲烷(5mL)溶液。再攪拌10分鐘後，將混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，接著用水洗滌。用無水硫酸鈉乾燥有機層，將溶液用於下一步反應中。
B.向上述得到溶液中滴加三氟乙酸(5-6mL)，直到起始物質消失為止(用TLC監測)。真空濃縮混合物，用二氯甲烷(25mL)稀釋，用水洗滌。用無水硫酸鈉乾燥有機層並真空濃縮，獲得標題化合物，收率90％(0.667g)，其不需進一步純化。
製備43-環丙基丙胺的合成A.將對甲苯磺醯氯(7.20g，37.8mmol)加入到2-環丙基乙醇(4.00g，46.4mmol)的吡啶(10mL)和二氯甲烷(60mL)冷卻(0℃)溶液中。使反應混合物在環境溫度下攪拌過夜，然後乙醚(200mL)稀釋，並依次用水、10％HCl、水集合鹽水洗滌，接著用無水Na2SO4乾燥。去除溶劑後獲得甲苯-4-磺酸2-環丙基乙酯(8.1g，89％)，且未經進一步純化就用於下一步中。
B.使甲苯-4-磺酸2-環丙基乙酯(8.1g，33.7mmol)、氰化鈉(5.0g，102mmol)和四丁基碘化銨(0.5g)的DMF(30mL)混合物在90℃下加熱過夜。接著將反應混合物冷卻至環境溫度，用乙醚(200mL)稀釋，用水和鹽水洗滌並用無水Na2SO4乾燥，去除溶劑後獲得3-環丙基丙腈(3.2g，99％)。
C.在0℃下將濃硫酸(2.73mL)滴加到氫化鋁鋰(3.792g，99.43mmol)的40mL乙醚的劇烈攪拌醚溶液中。接著使反應混合物升溫至環境溫度並攪拌1小時。滴加3-環丙基丙腈(3.085g，32.47mmol)的乙醚(10mL)溶液。使所得混合物回流加熱2小時，接著冷卻至0℃，隨後用水緩慢猝滅。加入NaOH溶液(2g於18mLH2O中)，且從所得氫氧化鋁沉澱中傾析有機相，用乙醚(3×20mL)洗滌。合併所有醚部分，蒸餾溶劑獲得淡黃色液體3-環丙基丙胺(2.01g，62.5％)。
通過以下(但不限於)實施例示例性說明本發明化合物的合成。
實施例1N-(3-環丙基丙基)-2-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲醯基)哌嗪-1-基]異煙醯胺的合成使2-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲醯基)哌嗪-1-基]異煙酸甲酯(0.100g，0.243mmol)、3-環丙基丙胺(0.165g，1.25mmol)、三乙胺(1.82mmol，0.253mL)和氰化鈉(0.012g，0.251mmol)的甲醇(6mL)混合物加熱回流過夜。真空濃縮反應混合物，用乙酸乙酯稀釋並用水洗滌。將有機層用無水Na2SO4乾燥並濃縮。殘餘物通過柱層析進行純化。獲得白色粉末狀的標題化合物，收率48％(0.016g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.21(d，J＝4.8Hz，1H)，7.75-7.7(m，1H)，7.22-7.18(m，1H)，7.08-7.03(m，2H)，6.8-6.78(m，1H)，6.23(s，1H)，3.98-3.88(m，1H)，3.87-3.74(m，1H)，3.73-3.61(m，2H)，3.59-3.52(m，2H)，3.48-3.39(m，2H)，3.33-3.23(m，2H)，1.78-1.65(m，2H)，1.28-1.18(m，2H)，0.73-0.61(m，1H)，0.46-0.37(m，2H)，0.08-0.01(m，2H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ166.0，162.6，159.2，148.4，144.9，137.1，129.5，127.8，125.1，123.3，122.9，121.5，116.7，116.4，114.9，114.7，113.9，110.0，105.7，46.6，44.9，41.5，40.0，32.0，29.6，10.5，4.5。MS(ES+)m/z479(M+1)。
實施例2N-己基-2-[4-(5-己氨基-2-三氟甲基苯甲醯基)哌嗪-1-基]異煙醯胺的合成使2-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲醯基)哌嗪-1-基]異煙酸甲酯(0.030g，0.073mmol)、正己胺(1mL)和氰化鈉(0.015g)的混合物加熱至100℃並持續一夜。真空濃縮反應混合物，用乙酸乙酯稀釋並用水洗滌。將有機層用無水Na2SO4乾燥並濃縮。殘餘物通過柱層析進行純化。獲得白色固體狀的標題化合物，收率53％(0.022g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.21(d，J＝5.1Hz，1H)，7.43(d，J＝8.7Hz，1H)，7.1(s，1H)，6.8(d，J＝5.1Hz，1H)，6.6-6.56(m，1H)，6.38(d，J＝2.1Hz，1H)，6.23(s，1H)，3.96-3.76(m，2H)，3.73-3.65(m，2H)，3.6-3.5(m，2H)，3.45-3.28(m，4H)，3.13-3.06(m，2H)，1.65-1.52(m，4H)，1.42-1.2(m，12H)，0.91-0.82(m，6H)。13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ168.3，166.2，159.5，150.9，148.6，143.8，135.7，128.2，128.1，127.8，126.3，114.2，113.9，113.8，111.9，110.1，109.5，105.4，46.6，44.95，44.86，43.4，41.3，40.2，31.51，31.46，29.7，29.5，29.1，26.7，26.6，22.6，22.5，14.0。MS(ES+)m/z562(M+1)。
實施例32-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲醯基)哌嗪-1-基]-N-己基異煙醯胺的合成使2-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲醯基)哌嗪-1-基]異煙酸甲酯(0.035g，0.085mmol)、正己胺(1mL)和氰化鈉(0.008g，0.170mmol)的混合物在環境溫度下攪拌過夜。真空濃縮反應混合物，用乙酸乙酯稀釋並用水洗滌。將有機層用無水Na2SO4乾燥，然後濃縮。殘餘物通過柱層析進行純化。獲得白色粉末狀的標題化合物，收率86％(0.035g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.21(d，J＝5.1Hz，1H)，7.45-7.7(m，1H)，7.22-7.18(m，1H)，7.07-7.03(m，2H)，6.79-6.78(m，1H)，6.22(s，1H)，3.97-3.77(m，2H)，3.73-3.65(m，2H)，3.6-3.5(m，2H)，3.45-3.3(m，2H)，3.1-3.23(m，2H)，1.63-1.51(m，2H)，1.39-1.22(m，6H)，0.872(t，J＝6.6Hz，3H)。13CNMR(75 MHz，CDCl3)δ166.1，165.9，162.6，159.3，145.6，143.8，137.1，129.5，129.5，125.1，123.3，121.5，116.7，116.4，114.9，114.6，110.2，105.5，46.6，44.8，41.5，40.2，31.5，29.5，26.6，22.5，14.0。MS(ES+)m/z481(M+1)。
實施例45-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲醯基)哌嗪-1-基]-N-戊基煙醯胺的合成使5-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲醯基)哌嗪-1-基]煙酸甲酯(0.035g，0.085mmol)、正戊胺(1mL)和氰化鈉(0.008g，0.170mmol)的混合物在環境溫度下攪拌過夜。真空濃縮反應混合物，用乙酸乙酯稀釋並用水洗滌。將有機層用無水Na2SO4乾燥，然後濃縮。殘餘物通過柱層析進行純化。獲得白色固體狀的標題化合物，收率85％(0.033g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.5-8.3(m，2H)，7.76-7.71(m，2H)，7.24-7.19(m，1H)，7.08-7.04(m，1H)，6.44(s，1H)，4.1-3.82(m，2H)，3.46-3.34(m，6H)，3.21-3.17(m，2H)，1.68-1.52(m，2H)，1.42-1.22(m，4H)，0.98-0.8(m，3H)。13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ 165.9，165.87，165.5，162.6，146.5，140.4，137.8，136.9，130.95，129.6，125.56，123.3，122.5，116.8，116.5，114.9，114.7，48.1，48.0，46.5，41.4，40.3，29.2，29.1，22.4，13.9。MS(ES+)m/z467(M+1)。
實施例55-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲醯基)哌嗪-1-基]-N-己基煙醯胺的合成使5-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲醯基)哌嗪-1-基]煙酸甲酯(0.035g，0.085mmol)、正己胺(1mL)和氰化鈉(0.008g，0.170mmol)的混合物在環境溫度下攪拌過夜。真空濃縮反應混合物，用乙酸乙酯稀釋並用水洗滌。將有機層用無水Na2SO4乾燥，然後濃縮。殘餘物通過柱層析進行純化。獲得白色固體狀的標題化合物，收率80％(0.030g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.5-8.3(m，2H)，7.76-7.67(m，2H)，7.24-7.19(m，1H)，7.08-7.04(m，1H)，6.36(s，1H)，4.07-3.84(m，2H)，3.48-3.3(m，6H)，3.23-3.15(m，2H)，1.68-1.52(m，2H)，1.42-1.22(m，6H)，0.85(t，J＝6.6Hz，3H)。13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ 165.9，162.6，136.9，129.6，125.1，123.3，122.9，121.4，116.8，116.6，114.9，47.9，46.5，41.4，40.3，31.5，29.4，26.6，22.5，14.0。MS(ES+)m/z 467(M+1)。
實施例6使用小鼠肝微粒體測定測試化合物的硬脂醯CoA去飽和酶抑制活性使用SCD酶和Brownlie等人的PCT公開專利申請WO 01/62954中所述的微粒體分析方法可以容易地實施本發明化合物作為SCD抑制劑的鑑定。
小鼠肝微粒體的製備經輕度氟烷(礦物油中含15％氟烷)麻醉的以高碳水化合物低脂膳食餵飼的雄性ICP小鼠在高酶活性期間通過放血使其死亡。立即用冷的0.9％NaCl溶液洗滌肝臟，稱重並用剪刀切碎。除非另有說明，所有操作均在4℃下進行。將肝臟在含0.25M蔗糖、62mM磷酸鉀緩衝液(pH7.0)、0.15M KCl、1.5mM N-乙醯基半胱氨酸、5mM MgCl2和0.1mMEDTA的溶液(1∶3w/v)中，採用4衝程的Potter-Elvehjem組織勻漿器將肝臟勻漿化。將均漿在10,400×g下離心20分鐘以除去粒線體和細胞碎片。上清液經3-層紗布過濾並在105,000×g下離心60分鐘。用小的玻璃/特氟綸均漿器使微粒體片狀沉澱物緩慢地再懸浮於相同的勻漿化溶液中，且儲存在-70℃下。經過酶評價不存在粒線體汙染。使用胎牛血清蛋白作為標準測量蛋白質濃度。
用測試化合物孵育小鼠肝臟微粒體通過將2mg微粒體蛋白加入到含0.20μCi底物脂肪酸(1-14C棕櫚酸)的預孵育管中使開始反應，微粒體蛋白在1.5ml勻漿化溶液中的最終濃度為33.3μM，該勻漿化溶液含42mM NaF、0.33mM煙醯胺、1.6mMATP、1.0mM NADH、0.1mM輔酶A和10μM濃度的測試化合物。將該試管劇烈地呈渦旋形振蕩，並且在振蕩水浴(37℃)中孵育15分鐘後，終止反應並分析脂肪酸。
如下分析脂肪酸用10％KOH使反應混合物皂化，獲得游離的脂肪酸，並在甲醇中用BF3使其進一步甲基化。使用Hewlett Packard 1090，Series II色譜儀，通過高效液相色譜(HPLC)分析脂肪酸甲酯，該色譜儀配備有設定在205nm的二極體陣列檢測器、帶有固體閃爍盒(對於14C-檢測，效率為97％)的放射性同位素檢測器(Model 171，Beckman，CA)，以及與帶有μBondapak C-18(Beckman)插入物的前置柱相連接的反相ODS(C-18)Beckman柱(250mm×4.6mm id.；粒度μm)。以1ml/min的流速，用乙腈/水(95∶5v/v)等度分離脂肪酸甲酯，且通過與可靠標準比較進行鑑定。或者，可通過毛細管柱氣相色譜(GC)或薄層色譜(TLC)分析脂肪酸甲酯。
本領域技術人員應了解對該分析可進行多種修改，這些修改可用於測定測試化合物對微粒體中的硬脂醯CoA去飽和酶活性的抑制。
當在該分析中進行測試時，本發明的代表性化合物顯示了作為SCD抑制劑的活性。活性定義為在測試化合物的期望濃度下剩餘的SCD酶活性的百分比。
本文將本說明書中提及的和/或申請數據表中所列的所有美國專利、美國專利申請公開、美國專利申請、外國專利、外國專利申請以及非專利出版物的全部內容引入作為參考。
由前述中可以了解，雖然為了示例性說明目的描述了本發明的具體實施方案，但在不偏離本發明的精神和範圍的條件下可進行各種修改。因此，本發明只受所附權利要求的限制。
權利要求
1.抑制人硬脂醯CoA去飽和酶(hSCD)活性的方法，其包括將hSCD源與通式(I)化合物、其立體異構體、其對映異構體或其互變異構體、或其立體異構體的混合物、其藥物可接受的鹽或其前藥相接觸， 其中x和y均獨立地為0、1、2或3；G為-N＝或-C(R4)＝；J和K均獨立地為N或C(R10)；L和M均獨立地為-N＝或-C(R4)＝，其前提是當G為-C(R4)＝時，L和M不同時為-C(R4)＝，以及當G為-N＝時，L和M不同時為-N＝；V為化學鍵、-N(R1)-、-N(R1)C(O)-、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-S(O)t-(其中t為0、1或2)或-S(O)pN(R1)-(其中p為1或2)；W為化學鍵、-N(R1)C(O)-、-C(O)N(R1)-、-OC(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)N(R1)-、-O-、-N(R1)-、-S(O)t-(其中t為0、1或2)、-N(R1)S(O)p-(其中p為1或2)、-S(O)pN(R1)-(其中p為1或2)、-C(O)-、-OS(O)2N(R1)-、-OC(O)-、-C(O)O-或-N(R1)C(O)O-；每一R1獨立地選自氫、C1-C12烷基、C2-C12羥烷基、C4-C12環烴基烷基和C7-C19芳烷基；R2選自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羥烷基、C2-C12羥烯基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12環烴基、C4-C12環烴基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12雜環基、C3-C12雜環基烷基、C1-C12雜芳基和C3-C12雜芳基烷基；或R2為具有2至4個環的多環結構，其中所述環獨立地選自環烴基、雜環基、芳基和雜芳基，且其中部分或所有的所述環可以彼此稠合；R3選自氫、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羥烷基、C2-C12羥烯基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12環烴基、C4-C12環烴基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12雜環基、C3-C12雜環基烷基、C1-C12雜芳基和C3-C12雜芳基烷基；或R3為具有2至4個環的多環結構，其中所述環獨立地選自環烴基、雜環基、芳基和雜芳基，且其中部分或所有的所述環可以彼此稠合；每一R4獨立地選自氫、氟、氯、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、滷代烷基、氰基、硝基或-N(R9)2；或者兩個相鄰的R4基團和其所連接的碳一起可以形成芳基、雜芳基或雜環基環體系；R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a均獨立地選自氫或C1-C3烷基；或者R5與R5a一起、R6與R6a一起、或R7與R7a一起、或R8與R8a一起為氧代基團，但前提是當V為-C(O)-時，R6與R6a一起或R8與R8a一起不形成氧代基團，而其餘的R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a均獨立地選自氫或C1-C3烷基；或者R5、R5a、R6和R6a之一與R7、R7a、R8和R8a之一一起形成化學鍵或亞烷基橋，而其餘的R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a均獨立地選自氫或C1-C3烷基；每一R9獨立地選自氫或C1-C6烷基；以及R10獨立地選自氫、氟、氯、C1-C12烷基或C1-C12烷氧基。
2.治療哺乳動物的由硬脂醯-CoA去飽和酶(SCD)介導的疾病或疾病狀態的方法，其中所述方法包括將治療有效劑量的通式(I)化合物、其立體異構體、其對映異構體或其互變異構體、或其立體異構體的混合物、其藥物可接受的鹽或其前藥對需要所述治療的所述哺乳動物給藥， 其中x和y均獨立地為0、1、2或3；G為-N＝或-C(R4)＝；J和K均獨立地為N或C(R10)；L和M均獨立地為-N＝或-C(R4)＝，但前提是當G為-C(R4)＝時，L和M不同時為-C(R4)＝，以及當G為-N＝時，L和M不同時為-N＝；V為化學鍵、-N(R1)-、-N(R1)C(O)-、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-S(O)t-(其中t為0、1或2)或-S(O)pN(R1)-(其中p為1或2)；W為化學鍵、-N(R1)C(O)-、-C(O)N(R1)-、-OC(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)N(R1)-、-O-、-N(R1)-、-S(O)t-(其中t為0、1或2)、-N(R1)S(O)p-(其中p為1或2)、-S(O)pN(R1)-(其中p為1或2)、-C(O)-、-OS(O)2N(R1)-、-OC(O)-、-C(O)O-或-N(R1)C(O)O-；每一R1獨立地選自氫、C1-C12烷基、C2-C12羥烷基、C4-C12環烴基烷基和C7-C19芳烷基；R2選自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羥烷基、C2-C12羥烯基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12環烴基、C4-C12環烴基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12雜環基、C3-C12雜環基烷基、C1-C12雜芳基和C3-C12雜芳基烷基；或者R2為具有2至4個環的多環結構，其中所述環獨立地選自環烴基、雜環基、芳基和雜芳基，且其中部分或所有的所述環可以彼此稠合；R3選自氫、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羥烷基、C2-C12羥烯基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12環烴基、C4-C12環烴基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12雜環基、C3-C12雜環基烷基、C1-C12雜芳基和C3-C12雜芳基烷基；或者R3為具有2至4個環的多環結構，其中所述環獨立地選自環烴基、雜環基、芳基和雜芳基，且其中部分或所有的所述環可以彼此稠合；每一R4獨立地選自氫、氟、氯、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、滷代烷基、氰基、硝基或-N(R9)2；或者兩個相鄰的R4基團和其所連接的碳一起可以形成芳基、雜芳基或雜環基環體系；R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a均獨立地選自氫或C1-C3烷基；或者R5與R5a一起、R6與R6a一起、或R7與R7a一起、或R8與R8a一起為氧代基團，但前提是當V為-C(O)-時，R6與R6a一起或R8與R8a一起不形成氧代基團，而其餘的R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a均獨立地選自氫或C1-C3烷基；或者R5、R5a、R6和R6a之一與R7、R7a、R8和R8a之一一起形成化學鍵或亞烷基橋，而其餘的R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a均獨立地選自氫或C1-C3烷基；每一R9獨立地選自氫或C1-C6烷基；以及R10獨立地選自氫、氟、氯、C1-C12烷基或C1-C12烷氧基。
3.如權利要求2所述的方法，其中所述哺乳動物為人類。
4.如權利要求3所述的方法，其中所述疾病或疾病狀態選自II型糖尿病、葡萄糖耐量減低、胰島素抵抗、肥胖症、脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、血脂異常和代謝症候群及上述的任意組合。
5.如權利要求4所述的方法，其中所述疾病或疾病狀態為II型糖尿病。
6.如權利要求4所述的方法，其中所述疾病或疾病狀態為肥胖症。
7.如權利要求4所述的方法，其中所述疾病或疾病狀態為代謝症候群。
8.如權利要求4所述的方法，其中所述疾病或疾病狀態為脂肪肝。
9.如權利要求4所述的方法，其中所述疾病或疾病狀態為非酒精性脂肪性肝炎。
10. 通式(I)化合物、其立體異構體、其對映異構體或其互變異構體、或其立體異構體的混合物、其藥物可接受的鹽或其前藥， 其中x和y均獨立地為0、1、2或3；G為-N＝或-C(R4)＝；J和K均獨立地為N或C(R10)；L和M均獨立地為-N＝或-C(R4)＝，但前提是當G為-C(R4)＝時，L和M不同時為-C(R4)＝，以和當G為-N＝時，L和M不同時為-N＝；V為化學鍵、-N(R1)-、-N(R1)C(O)-、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-S(O)p-(其中p為0、1或2)或-S(O)pN(R1)-(其中p為1或2)；W為化學鍵、-N(R1)C(O)-、-C(O)N(R1)-、-OC(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)N(R1)-、-O-、-N(R1)-、-S(O)p-(其中p為0、1或2)、-N(R1)S(O)p-(其中p為1或2)、-S(O)pN(R1)-(其中p為1或2)、-C(O)-、-OS(O)2N(R1)-、-OC(O)-、-C(O)O-或-N(R1)C(O)O-；每一R1獨立地選自氫、C1-C12烷基、C2-C12羥烷基、C4-C12環烴基烷基和C7-C19芳烷基；R2選自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羥烷基、C2-C12羥烯基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12環烴基、C4-C12環烴基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12雜環基、C3-C12雜環基烷基、C1-C12雜芳基和C3-C12雜芳基烷基；或R2為具有2至4個環的多環結構，其中所述環獨立地選自環烴基、雜環基、芳基和雜芳基，且其中部分或所有的所述環可以彼此稠合；R3選自氫、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羥烷基、C2-C12羥烯基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12環烴基、C4-C12環烴基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12雜環基、C3-C12雜環基烷基、C1-C12雜芳基和C3-C12雜芳基烷基；或R3為具有2至4個環的多環結構，其中所述環獨立地選自環烴基、雜環基、芳基和雜芳基，且其中部分或所有的所述環可以彼此稠合；每一R4獨立地選自氫、氟、氯、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、滷代烷基、氰基、硝基或-N(R9)2；或者兩個相鄰的R4基團和其所連接的碳一起可以形成芳基、雜芳基或雜環基環體系；R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a均獨立地選自氫或C1-C3烷基；或者R5與R5a一起、R6與R6a一起、或R7與R7a一起、或R8與R8a一起為氧代基團，但前提是當V為-C(O)-時，R6與R6一起或R8與R8a一起不形成氧代基團，而其餘的R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a均獨立地選自氫或C1-C3烷基；或者R5、R5a、R6和R6a之一與R7、R7a、R8和R8a之一一起形成化學鍵或亞烷基橋，而其餘的R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a均獨立地選自氫或C1-C3烷基；每一R9獨立地選自氫或C1-C6烷基；以及R10獨立地選自氫、氟、氯、C1-C12烷基或C1-C12烷氧基。
11.如權利要求10所述的化合物，其中J和K均為N，即具有如下通式(Ia)的化合物
12.如權利要求11所述的化合物，其中x和y均獨立地為0或1；G為-N＝或-C(R4)＝；J和K均獨立地為N或C(R10)；L和M均獨立地為-N＝或-C(R4)＝，但前提是當G為-C(R4)＝時，L和M不同時為-C(R4)＝，以及當G為-N＝時，L和M不同時為-N＝；V為化學鍵、-N(R1)-、-N(R1)C(O)-、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-S(O)p-(其中p為1或2)或-S(O)pN(R1)-(其中p為1或2)；W為化學鍵、-N(R1)C(O)-、-C(O)N(R1)-、-OC(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)N(R1)-、-O-、-N(R1)-、-S(O)t-(其中t為0、1或2)、-N(R1)S(O)p-(其中p為1或2)、-S(O)pN(R1)-(其中p為1或2)、-C(O)-、-OS(O)2N(R1)-、-OC(O)-、-C(O)O-或-N(R1)C(O)O-；每一R1獨立地選自氫、C1-C12烷基、C2-C12羥烷基、C4-C12環烴基烷基和C7-C19芳烷基；R2選自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羥烷基、C2-C12羥烯基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12環烴基、C4-C12環烴基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12雜環基、C3-C12雜環基烷基、C1-C12雜芳基和C3-C12雜芳基烷基；R3選自氫、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羥烷基、C2-C12羥烯基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12環烴基、C4-C12環烴基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12雜環基、C3-C12雜環基烷基、C1-C12雜芳基和C3-C12雜芳基烷基；每一R4獨立地選自氫、氟、氯、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、滷代烷基、氰基、硝基或-N(R9)2；R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a均獨立地選自氫或C1-C3烷基；以及每一R9獨立地選自氫或C1-C6烷基。
13.如權利要求12所述的化合物，其中W為-N(R1)C(O)-且V為-C(O)-。
14.如權利要求13所述的化合物，其中x和y均為1；G為-C(R4)＝；R1為氫或C1-C12烷基；R3為被一或多個取代基任意取代的苯基，所述取代基選自滷素、氰基、硝基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6三滷代烷基、C1-C6三滷代烷氧基、C1-C6烷基磺醯基、-N(R9)2-、-OC(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2N(R9)2、環烴基、雜環基、雜芳基和雜芳基環烴基，但前提是R3不為被任意取代的噻吩基取代的苯基，R4為氫，以及每一R9為氫或C1-C6烷基。
15.如權利要求14所述的化合物，其選自如下N-己基-2-[4-(5-己氨基-2-三氟甲基苯甲醯基)哌嗪-1-基]異煙醯胺；N-己基-2-[4-(5-己氨基-2-三氟甲基苯甲醯基)哌嗪-1-基]異煙醯胺；5-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲醯基)哌嗪-1-基]-N-戊基煙醯胺；以及5-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲醯基)哌嗪-1-基]-N-己基煙醯胺。
16.如權利要求13所述的化合物，其中x和y均為1；G為-C(R4)＝；R1為氫或C1-C12烷基；R2為C7-C12烷基、C2-C12烯基、C7-C12羥烷基、C2-C12烷氧基烷基、C2-C12羥烯基、C3-C12環烴基、C4-C12環烴基烷基、C7-C19芳烷基、C3-C12雜環基烷基或C3-C12雜芳基烷基；以及R4為氫。
17.如權利要求16所述的化合物，其選自如下N-(3-環丙基丙基)-2-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲醯基)哌嗪-1-基]異煙醯胺。
18.藥物組合物，包括藥物可接受的賦形劑或載體和治療有效劑量的通式(I)化合物、其立體異構體、對映異構體或互變異構體、或其立體異構體的混合物、其藥物可接受的鹽或其前藥 其中x和y均獨立地為0、1、2或3；G為-N＝或-C(R4)＝；J和K均獨立地為N或C(R10)；L和M均獨立地為-N＝或-C(R4)＝，但前提是當G為-C(R4)＝時，L和M不同時為-C(R4)＝，以及當G為-N＝時，L和M不同時為-N＝；V為化學鍵、-N(R1)-、-N(R1)C(O)-、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-S(O)p-(其中p為0、1或2)或-S(O)pN(R1)-(其中p為1或2)；W為化學鍵、-N(R1)C(O)-、-C(O)N(R1)-、-OC(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)N(R1)-、-O-、-N(R1)-、-S(O)t-(其中t為0、1或2)、-N(R1)S(O)p-(其中p為1或2)、-S(O)pN(R1)-(其中p為1或2)、-C(O)-、-OS(O)2N(R1)-、-OC(O)-、-C(O)O-或-N(R1)C(O)O-；每一R1獨立地選自氫、C1-C12烷基、C2-C12羥烷基、C4-C12環烴基烷基和C7-C19芳烷基；R2選自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羥烷基、C2-C12羥烯基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12環烴基、C4-C12環烴基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12雜環基、C3-C12雜環基烷基、C1-C12雜芳基和C3-C12雜芳基烷基；或R2為具有2至4個環的多環結構，其中所述環獨立地選自環烴基、雜環基、芳基和雜芳基，且其中部分或所有的所述環可以彼此稠合；R3選自氫、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羥烷基、C2-C12羥烯基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12環烴基、C4-C12環烴基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12雜環基、C3-C12雜環基烷基、C1-C12雜芳基和C3-C12雜芳基烷基；或R3為具有2至4個環的多環結構，其中所述環獨立地選自環烴基、雜環基、芳基和雜芳基，且其中部分或所有的所述環可以彼此稠合；每一R4獨立地選自氫、氟、氯、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、滷代烷基、氰基、硝基或-N(R9)2；或者兩個相鄰的R4基團和其所連接的碳一起可以形成芳基、雜芳基或雜環基環體系；R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a均獨立地選自氫或C1-C3烷基；或者R5與R5a一起、R6與R6a一起、或R7與R7a一起、或R8與R8a一起為氧代基團，但前提是當V為-C(O)-時，R6與R6a一起或R8與R8a一起不形成氧代基團，而其餘的R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a均獨立地選自氫或C1-C3烷基；或者R5、R5a、R6和R6a之一與R7、R7a、R8和R8a之一一起形成化學鍵或亞烷基橋，而其餘的R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a均獨立地選自氫或C1-C3烷基；每一R9獨立地選自氫或C1-C6烷基；以及R10獨立地選自氫、氟、氯、C1-C12烷基或C1-C12烷氧基。
全文摘要
公開了治療哺乳動物的，優選人的SCD－介導的疾病或疾病狀態的方法，其中該方法包括將通式(I)化合物對需要該治療的哺乳動物給藥，其中x、y、G、J、K、L、M、W、V、R
文檔編號A61P3/10GK101090724SQ200580039737
公開日2007年12月19日 申請日期2005年9月20日 優先權日2004年9月20日
發明者拉金德·坎博日, 維什努墨西·庫德穆魯 申請人:澤農醫藥公司