在7位上含有取代的苄氧亞氨基基團的新頭孢菌素、其製造方法及藥物應用的製作方法

2023-12-03 11:16:16

專利名稱：在7位上含有取代的苄氧亞氨基基團的新頭孢菌素、其製造方法及藥物應用的製作方法
技術領域：
本發明是關於在7位上側鏈上含有取代的苄氧亞氨基基團的新頭孢菌素、它們的製造方法、藥物應用、含有它們的組合物以及所得到的新的中間產物。
本發明的主題是通式(Ⅰ)的產物，其順式異構體是以(R)或(S)形式或(R，S)混合物，以內鹽或者它們與無機酸或有機酸形成的鹽的形式
式中R1、R2、R3和R5是相同的或不同的，它們表示氫原子、滷原子或選自下列的一種基團1-4個碳原子的羥基、任選地由1個或多個滷原子取代的烷基、含1-4個碳原子的烷氧基、巰基、含1-4個碳原子的烷硫基、硝基、氰基、氨基、含1-4個碳原子的烷基氨基、含2-8個碳原子的二烷基氨基、氨基甲醯基、含2-5個碳原子的(烷基氨基)羰基、含3-9個碳原子的(二烷基氨基)羰基、羧基、含2-5個碳原子的烷氧基羰基、含1-8個碳原子的醯氧基、
式中Rx和Ry是相同的或不同的，表示氫原子或含1-4個碳原子的烷基基團;
R4表示羥基基團或含1-8個碳原子的烷氧基基團;
不言而喻，當R3表示羥基基團或含1-8個碳原子的烷氧基基團時，R1、R2和R5不能都表示氫原子;
A和A′是相同的或不同的，它們表示氫原子、鹼金屬或鹼土金屬、鎂、銨或氨基有機鹼，或者CO2A或CO2A′基團中只有一個或每一個表示CO2
;
波紋線表示，CH2R6基團可以是在E或Z位上，R6表示-以季銨形式-下列基團中的一種
式中X表示CH2、NH、O或S;
Q、J、Y、T、U、V、W和Z是相同的或不同的，它們彼此獨立地表示CH或N，很顯然，這些環狀基團中的每一個含有1-5個雜原子，這些雜原子中至少有一個是氮原子，這些環狀基團可以被一個或多個R或R′基團所取代;
R和R′是相同的或不同的，它們表示滷原子、含1-4個碳原子的烷基基團、含1-4個碳原子的烷氧基基團、滷原子、氰基基團、下列基團中的一種CO2-Q1、CO-NQ1(Q2)、NQ1(Q2)、SO2-NQ1(Q2)、CS-NH2、NH-CO-Q1、CH＝N-OH、CH＝N-O-Q1、CH2-CN、CH2-S-Q1、式中Q1和Q2是相同的或不同的，它們表示氫原子或含1-4個碳原子的烷基;
P1、P2和P3是相同的或不同的，它們表示含有最多4個碳原子的烷基基團，任選地可以被上面對於R和R′所描述的取代基中的一種所取代，P1和P2之間的虛線表示，P1和P2可以任選地與它們所鍵連的氮原子構成一個具有5或6個鍵的雜環。
在上文中，含1-4個碳原子的烷基基團是指甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基基團;
含1-4個碳原子的烷氧基基團是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基基團;
含1-4個碳原子的烷硫基基團是指甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基或叔丁硫基基團;
含1-4個碳原子的烷基氨基基團是指甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基、異丁氨基、仲丁氨基或叔丁氨基基團;
含2-8個碳原子的二烷基氨基基團特別是指二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二異丙氨基、二丁氨基、二異丁氨基、乙基甲氨基、丙基甲氨基、丁基甲氨基、丙基乙氨基基團;
含2-5個碳原子的(烷基氨基)羰基基團特別是指(甲氨基)羰基、(乙氨基)羰基、(丙氨基)羰基、(異丙氨基)羰基、(丁氨基)羰基基團;
含2-5個碳原子的烷氧基羰基基團特別是指甲氧羰基、乙氧羰基基團;
含3-9個碳原子的(二烷基氨基)羰基基團特別是指(二甲氨基)羰基、(二乙氨基)羰基、(二丙氨基)羰基基團;
含1-8個碳原子的醯氧基基團特別是指乙醯氧基、丙醯氧基或苯甲醯氧基基團;
滷原子是指氟、氯、溴或碘原子。
當P1和P2與它們所鍵連的氮原子形成雜環時，它可以是吡咯烷、嗎啉或哌啶。
當P4表示烷氧基基團時，它尤其可以是乙醯氧基、丙醯氧基或苯甲醯氧基基團。
就A′的涵義而言，可以指出的有鈉、鉀、鋰、鈣、鎂或銨的等同物。屬於有機鹼之列的可以指出的有甲胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、N，N-二甲基乙醇胺、三一[(羥甲基)-氨基]-甲烷、乙醇胺、吡啶、甲基吡啶、二環己基胺、嗎啉、苄胺、普魯卡因、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、N-甲基葡糖胺。
(Ⅰ)式的產物也可以以純內鹽的形式、以成鹽的形式或以與酸溶液混合的形式出現。在(Ⅰ)式的產物可以與之成鹽的酸中，特別可以提到的有下列酸乙酸、三氟乙酸、馬來酸、酒石酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、磷酸、硫酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸。
在本發明的優選的方法中，A′表示氫原子，CO2A表示CO-2。
所述的以季銨形式是表示，R6基團由它所含的氮原子中的一個鍵連。
本發明的一個特定的主題是在上面所定義的通式(Ⅰ)中R6表示下列基團之一時的產物
或者是表示下列基團之一時的產物
本發明的一個更為特定的主題是，在上面定義的通式(Ⅰ)中，R6表示喹啉鎓、異喹啉鎓、4-(甲硫基)-吡啶鎓、噻吩並[2，3-b]吡啶鎓、咪唑並(1，2-a)吡啶鎓基團或6，7-二氫-5H-吡啶鎓基團時的產物，R3和R4各自表示羥基基團時的產物以及R2和R5各自表示氯或氟原子時的產物，R1和R2各自表示氟原子的產物以及R2表示甲氧基基團且R1或R5中的一個表示氯原子時的產物。
本發明的一個非常特定的主題是下面所列名稱的產物-(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2，3-二氟-4，5-二羥基苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)咪唑並(1，2-a)吡啶鎓的內鹽;
-(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2，5-二氟-3，4-二羥基苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-咪唑並(1，2-a)吡啶鎓的內鹽;
-(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2-氯-4，5-二羥基-3-甲氧基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)喹啉鎓的內鹽;
-(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2，5-二氯-3，4-二羥基苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-6，7-二氫-5-H-吡啶鎓的內鹽;
-(6R-(3-(E)6α，7β(Z(S＊)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(3，4-二羥基-5-氟苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-喹啉鎓的內鹽;
-[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(2-氯-3，4-二羥基苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙醯基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-喹啉鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的內鹽;
-[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(3-氰基-4，5-二羥基苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙醯基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-喹啉鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的內鹽;
-[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(3-氟-4，5-二羥基苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙醯基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-喹啉鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的內鹽;
-[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(2，5-二氯-3，4-二羥苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙醯基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-喹啉鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的內鹽;
-[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(2，5-二氯-3，4-二羥苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙醯基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-噻吩並[2，3-b]吡啶鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的內鹽;
-[6R-[3(E)，6α，7β[Z(S＊)]]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(3-氰基-4，5-二羥苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙醯基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-噻吩並[2，3-b]吡啶鎓的內鹽;
-[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(2，5-二氯-3，4-二羥苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙醯基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-異喹啉鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的內鹽;
-[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(2，5-二氯-3，4-二羥苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙醯基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-4-(甲硫基)-吡啶鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的內鹽。
此外，本發明的主題是上面所定義的(Ⅰ)式產物的製造方法，其特徵是在必要情況下保護住(Ⅱ)式的芳香醛中的活性基團，使該芳香醛
(式中R1、R2、R3、R4和R5的定義同上)轉變成(Ⅱ)p式的芳香醛，
(式中R1p、R2p、R3p、R4p和R5p分別表示上面所定義的R1、R2、R3、R4和R5的含義或是一個被保護的活性基團)使(Ⅱ)p式的醛均裂成為(Ⅲ)式的α-羥酸，
將該酸酯化成為(Ⅳ)式的α-羥基酯，
(式中R7表示易解離的酯的殘基)用N-羥苯鄰二甲醯亞胺處理該α-羥基酯，得到(Ⅴ)式的衍生物，將
(Ⅴ)式的衍生物還原成為(Ⅵ)式的O-取代的羥胺，
將(Ⅵ)式的產物與(Ⅶ)式的(2-氨基-噻唑基)-二羥乙酸的衍生物縮合，
(式中R8表示氫原子或氨基保護基)生成(Ⅷ)式α-肟基乙酸的衍生物，
使(Ⅷ)式的產物與(Ⅸ)式的7-氨基-3-(3-氯-1-丙烯基)-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環-[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸氫氯化物的酯或它的鹽進行醯胺化，
(式中R9表示易解離的酯的殘基)得到(X)式的7-(N-取代的醯氨基)3-(3-氯-1-丙烯基)-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸的衍生物，
使(Ⅹ)式的產物轉變成(Ⅺ)式的類似的3-(3-碘代-丙烯基)，
用R6式的鹼處理(Ⅺ)式的產物，得到(Ⅻ)式的產物，
必要時，由(Ⅻ)式的產物離析出(E)或(Z)異構體，或者使(Z)異構體轉變成(E)異構體，對(Ⅻ)式的產物進行下列的一種或多種反應，反應可以任何次序進行a)通過水解或通過硫脲的作用，切斷所有的或部分的酯基或氨基保護基或羥基基團;
b)利用鹼使一個或多個羧基酯化或成鹽;
c)利用酸使氨基成鹽;
d)將以R，S混合物形式存在的產物分離成為R或S。
本發明還有一個主題是上述方法的變型，其特徵是，將(Ⅵ)式的O-取代的羥胺與(ⅩⅢ)式的產物縮合，得到前面所定義的(Ⅻ)式的產物
可以由R1p、R2p、R3p、R4p和R5p表示的被保護的羥基是選自醯氧基，例如甲醯氧基、乙醯氧基、丙醯氧基、氯乙醯氧基、溴乙醯氧基、二氯乙醯氧基、三氯乙醯氧基、三氟乙醯氧基、甲氧基乙醯氧基、苯氧基乙醯氧基、苯甲醯氧基、苯甲醯醛氧基、對硝基苯甲醯氧基。還可以舉出下列基團乙氧羰氧基、甲氧羰氧基、丙氧羰氧基、2，2，2-三氯乙氧羰氧基、苄氧羰氧基、叔丁氧羰氧基、1-環丙基乙氧羰氧基、鄰苯二甲醯氧基、丁醯氧基、異丁醯氧基、戊醯氧基、異戊醯氧基、草醯氧基、琥珀醯氧基和新戊醯氧基、苯基乙醯氧基、苯基丙醯氧基、甲磺醯氧基、氯苯甲醯氧基、對硝基苯甲醯氧基、對叔丁基苯甲醯氧基、辛醯氧基、丙烯醯氧基、甲基甲氨醯氧基、苯基氨基甲醯氧基、萘基氨基甲醯氧基。
此外，還可以舉出下列基團苯氧基、4-氯苯氧基、甲苯氧基或叔丁基苯氧基、四氫吡喃氧基、四氫硫代吡喃氧基、甲氧基四氫吡喃氧基、三苯甲氧基、苄氧基、4-甲氧基苄氧基、二苯甲氧基、三氯乙氧基、1-甲基-1-甲氧乙氧基、或烷氧基烷氧基-甲基基團例如甲氧基乙氧基甲基。
兩個相鄰的羥基基團可以通過形成亞甲二氧基、異亞丙二氧基、1，1-環己基雙(氧)、二苯基亞甲二氧基、碳酸鹽的或羥基甲硼基雙(氧)基團而得到保護。
可以由R1p、R2p、R3p、R4p和R5p表示的被保護的羥基基團最好是從下列基團中選擇甲氧基乙氧基甲氧基、丙醯氧基甲氧基、乙醯氧基甲氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、丁醯氧基甲氧基、戊醯氧基甲氧基、新戊醯氧基甲氧基、2-乙醯氧基乙氧基、2-丙醯氧基乙氧基、2-丁醯氧基乙氧基、2-碘乙氧基、2，2，2-三氯乙氧基、乙烯氧基、烯丙氧基、乙炔氧基、丙炔氧基、苄氧基、4-甲氧基苄氧基、4-硝基苄氧基、苯基乙氧基、三苯甲氧基、二苯基甲氧基或3，4-二甲氧基苯氧基。
特別優先選擇的是2-甲氧基乙氧基甲氧基(MEM-O)基團。
由R7和R9表示的易解離的酯基團的殘基是從下列基團中選擇丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、異丙氧基甲基、α-甲氧基乙基、α-乙氧基乙基、甲硫基甲基、乙硫基甲基、異丙硫基甲基、新戊醯氧基甲基、乙醯氧基甲基、丙醯氧基甲基、丁醯氧基甲基、異丁醯氧基甲基、戊醯氧基甲基、異戊醯氧基甲基、叔丁基羰氧甲基、十六烷醯氧基甲基、新戊醯氧基甲基、丙醯氧基乙基、異戊醯氧基乙基、1-乙醯氧基乙基、2-乙醯氧基乙基、1-丙醯氧基乙基、2-丙醯氧基乙基、1-丁醯氧基乙基、2-丁醯氧基乙基、1-(叔丁基羰氧基)乙基、1-乙醯氧基丙基、1-十六烷醯氧基乙基、1-丙醯氧基丙基、1-甲氧基羰氧基乙基、甲氧羰氧基甲基、1-乙醯氧基丁基、1-乙醯氧基己基、1-乙醯氧基庚基、2-苯並[C]呋喃酮基、5，6-二甲氧基2-苯並[C]呋喃酮基、叔丁基羰基甲基、乙烯基、烯丙基、2-氯烯丙基、乙炔基、丙炔基、甲氧基羰基甲基、苄基、4-甲氧基苄基、4-硝基苄基、苯乙基、三苯甲基、二苯基甲基、苯基、4-氯苯基、甲苯基、叔丁基苯基、3，4-二甲氧基苯基、甲氧基乙氧基甲基、二甲基氨基乙基、氰甲基、叔丁氧基羰基甲基、2，2-亞乙二氧基乙基、氰乙基、2，2-二甲氧基乙基、2-氯乙氧基甲基、(2-羥基乙氧基)乙基、2，3-環氧丙基、3-二甲胺基、2-羥丙基、2-羥乙基、2-甲氨基乙氧甲基、(2-氨基乙氧基)甲基、3-甲氧基2，4-噻二唑-5-基、四氫吡喃-2-基、1-甲氧基1-甲基乙基、2-羥基1-甲基乙基、異丙基、氨基甲醯基甲基、氯甲基、2-氯乙基、2，2，2-三氯乙基、2-碘乙基、乙醯基、甲基、2-甲硫基乙基、氰硫基甲基、2-氯1-乙醯氧基乙基、2-溴1-乙醯氧基乙基、2-氟1-乙醯氧基乙基、2-甲氧基1-乙醯氧基乙基、2-甲基1-乙醯氧基丙基、1-甲基1-乙醯氧基乙基、1-(甲氧基乙醯氧基)乙基、1-乙醯基羰氧基乙基、1-羰基乙醯氧基乙基、1-(2-噻吩基)羰氧基乙基、1-(2-呋喃基)羰氧基乙基、1-(5-硝基-2-呋喃基)羰氧基乙基、1-(2-吡咯基)羰氧基乙基、1-(丙醯氧基羰氧基)乙基、1-(丙氧羰氧基)乙基、1-(異丙氧基羰氧基)乙基、1-(甲氧基乙氧基-羰氧基)乙基、1-(烯丙氧基羰氧基)乙基、異丙氧基羰基甲基、1-[(2，3-環氧丙基)氧羰氧基]乙基、1-[(2-呋喃基)甲氧基羰氧基]乙基、1-[(2-氟乙氧基)-羰氧基]乙基、1-(甲氧基-羰氧基)丙基、1-(甲氧基羰氧基)1-甲基乙基、(甲氧基羰氧基)氯甲基、1-(甲氧基羰氧基)-2-氯乙基、1-(甲氧基羰氧基)2-甲氧基乙基、1-(甲氧基羰氧基)烯丙基或5-甲基2-氧代1，3-間二氧雜環戊烯-4-基殘基。
對於R7優先選擇二苯基甲基基團，對於R9優先選擇4-苄基甲氧基或二苯基甲基。
可以由R8表示的氨基保護基例如可以是氨基甲醯基甲基氨基甲醯基、苯基氨基甲醯基、萘基氨基甲醯基基團、以及相應的氨基硫羰基、具有1-6個碳原子的烷基、可以是取代的或未取代的例如最好是三氯乙基、叔丁基或叔戊基、芳烷基例如苄基、4-甲氧基苄基、苯乙基、三苯甲基、3，4-二甲氧基苄基或二苯甲基、取代的或未取代的脂族的、芳族的或雜環的醯基基團例如甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、異戊醯基、氯乙醯基、二氯乙醯基、三氯乙醯基、溴乙醯基、三氟乙醯基、苯甲醯基、甲苯醯基、萘甲醯基、氯苯甲醯基、對硝基苯甲醯基、對叔丁基苯甲醯基、苯氧基乙醯基、辛醯基、癸醯基、丙烯醯基、鄰苯二甲醯基、苯乙醯基、苯基丙醯基、草醯基、琥珀醯基、新戊醯基、低級烷氧基羰基或環烷氧基羰基例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、1-環丙基乙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基、三氯乙氧羰基、芳氧基羰基例如苄氧基羰基。
優先選擇三苯甲基。
以上所列舉的不具有限定作用，很顯然，其它的胺基保護基團也是可以使用的，特別是在肽化學中已知的那些基團。
(Ⅷ)式的酸的官能衍生物例如可以是滷化物、對稱酐或混合酐、醯胺、疊氮化合物或活性酯。
作為混合酐的例子，可以舉出以下幾種與異丁基氯甲酸酯形成的混合酐、與新戊醯氯形成的混合酐以及與對甲苯磺醯氯形成的羧酸-磺酸混合酐。
作為活性酯的例子，可以舉出與2，4-二硝基苯酚形成的酯和與羥基苯並噻唑形成的酯。
作為滷化物的例子，可以舉出氯化物或溴化物。
酐可以通過N，N′-二取代的碳化二亞胺(例如N，N′-二環己基碳化二亞胺)的作用就地形成。
醯化反應最好是在有機溶劑例如二氯甲烷中進行，也可以使用其它溶劑，例如四氫呋喃、氯仿或二甲基甲醯胺。
如果使用醯基滷並且一般說來在反應過程中釋放出氫滷酸時，反應最好是在有機鹼存在的情況下進行，所述的鹼例如是鈉鹼、鉀鹼、碳酸鈉或碳酸鉀、以及酸式碳酸鈉或酸式碳酸鉀、乙酸鈉、三乙胺、吡啶、嗎啉或N-甲基嗎啉。
反應溫度一般是低於或等於環境溫度。
(Ⅷ)式的產物也可以在存在碳化二亞胺例如二異丙基碳化二亞胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(EDC)的情況下直接與(Ⅸ)式的產物進行反應。在下文的實驗部分將給出這種製備方法的實例。
能將R6基團引入(Ⅳ)式產物中的試劑的作用是在下述條件下完成的如果滷原子(Hal)是指例如氯原子，那麼在有碘化鈉存在下用碘原子取代氯原子可以就地進行或者另外單獨地進行，然後在存在或不存在有機溶劑(例如二氯甲烷、乙腈或四氫呋喃)的情況下加入所需要的試劑。
也可以在有四氟硼酸銀存在的條件下，使所需要的R6式的試劑直接對(X)式的產物起作用。
(Ⅻ)式的產物的異構化可以不同於開始時使用的(Ⅹ)或(Ⅺ)式的產物的異構化。當Z異構體被離析出來時，可以按慣用方法、特別是通過碘的作用使這一異構體轉變成E異構體。
根據R7、R8、R9、R1p、R2p、R3p、R4p和R5p的含義，利用一種或多種水解、氫解劑或硫脲對(Ⅻ)式的產物的作用，可以除去R8基團(當R8基團代表氨基保護基時)，可以使R1p、R2p、R3p、R4p和R5p基團分別轉變成R1、R2、R3、R4和R5基團(當它們代表羥基保護基時)，以及/或者可以除去R7和R9基團(當它們表示需要除去的易解離的酯基中的一個時)。
當然，可以做到除去R8並使R1p、R2p、R3p、R4p和R5p基團分別轉變成R1、R2、R3、R4和R5基團(當它們表示羥基保護基時)而影響R7和R9取代基(如果它們必須被保留的話)。在這種情況下所使用的試劑的種類是普通專業技術人員熟知的。在下文的實驗部分將給出這些反應的例子。有關用於除去各種不同保護基團的方法的描述可以參閱例如法國專利申請B.F.2499995。
下面給出優先選擇使用的保護基團的種類對於R8是三苯甲基，對於R7是2-甲氧基乙氧基甲基(保護可以由R1、R2、R3、R4和R5取代基中的一個或多個所表示的羥基基團)、二苯基甲基，對於R9是4-甲氧基苄基或二苯基甲基，最好是使用三氟乙酸，它不含溶劑或者是在一種溶劑(如苯甲醚)或溶劑混合物(如苯甲醚/二氯甲烷)中。然後用三氟乙酸得到鹽。利用鹼例如碳酸三乙胺的作用可以回收游離的鹼。
這些產物的成鹽可以採用慣用方法進行，例如，可以通過無機鹼(如氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀、或者酸式碳酸鈉或酸式碳酸鉀)對以酸形式的產物或對溶劑化物(如乙酸溶劑化物或這種酸的水合物)的作用來實現。也可以使用無機酸鹽，例如磷酸三鈉。此外，還可以使用有機酸鹽，例如具有1-18特別是2-10個碳原子的、飽和或不飽和、直鏈或支鏈脂族羧酸的鈉鹽。這些酸的脂族鏈可以被一個或多個雜原子(如氧或硫)斷開，或者被芳基(如苯基、噻吩基或呋喃基)取代，被一個或多個羥基取代，被一個或多個滷原子(例如氟、氯或溴，特別是氯)取代，被一個或多個低級羧基或烷氧基羰基基團(最好是甲氧羰基、乙氧羰基或丙氧羰基)取代，被一個或多個芳氧基基團(最好是苯氧基)取代。
此外，可以使用能充分溶解的芳香酸作為有機酸，例如最好是由低級烷基取代的苯甲酸。
可以舉出下列酸作為這種有機酸的例子甲酸、乙酸、丙烯酸、丁酸、己二酸、異丁酸、正己酸、異己酸、氯丙酸、丁烯酸、苯乙酸、(2-噻吩基)乙酸、(3-噻吩基)乙酸、(4-乙基苯基)乙酸、戊二酸、己二酸的單乙基酯、己酸、庚酸、癸酸、油酸、硬脂酸、棕櫚酸、3-羥基丙酸、3-甲氧基丙酸、3-甲基硫代丁酸、4-氯丁酸、4-苯基丁酸、3-苯氧基丁酸、4-乙基苯甲酸、1-丙基苯甲酸。
優先選擇用乙酸鈉、2-乙基己酸鈉或二乙基乙酸鈉作為鈉鹽。
上述的成鹽也可以通過有機鹼諸如三乙胺、二乙胺、三甲胺、丙胺、N，N-二甲基乙醇胺、三[(羥甲基)-氨基]甲烷、甲胺、乙醇胺、吡啶、甲基吡啶、二環己基胺、嗎啉和苄胺的作用來實現。
此外它還可以通過精氨酸、賴氨酸、普魯卡因、組氨酸、N-甲基葡糖胺的作用來實現。
成鹽最好是在溶劑或溶劑混合物中例如在水、乙醚、甲醇、乙醇或丙酮中進行。
根據所使用的反應條件，得到的鹽可以是非晶形的或者是結晶形式的。
結晶的鹽最好是通過游離酸與上述脂族羧酸的一種鹽特別是與乙酸鈉進行反應來製備。
利用無機酸或有機酸使產物成鹽是在通常的條件下進行。
任選地使這些產物酯化是在常規條件下進行。這一操作過程通常是通過使(Ⅰ)式的酸或該酸的官能衍生物與下式的衍生物反應來實現的Z-Re式中Z表示羥基基團或滷原子如氯、溴、碘，Re表示要引入的酯基，上文中列舉出該基團的未包羅的清單。在某些情況下，先將胺和/或氧亞氨基上的反應基被保護起來的產物進行酯化然後再除掉胺保護基和氧亞氨基上的反應基的保護基可能比較有利。
(Ⅰ)式的產物含有若干個不對稱的碳原子。在含有兩個不對稱碳原子的頭孢烯核中，這兩個碳原子是在R構型中。另外，在氧亞氨基官能團上的基團也含有一個不對稱碳原子，它可以是R或S形式或者是R+S混合物形式。這兩個非對映異構體的分離可以採用普通專業人員已知的方法進行，例如採用色譜法。
通式(Ⅰ)的產物對於革蘭氏陽性細菌例如葡萄球菌、鏈球菌，特別是對抗青黴素的葡萄球菌具有良好的抗菌活性。它們對於革蘭氏陰性細菌特別是對大腸菌類、克雷伯氏菌屬、沙門氏菌屬、變形桿菌屬和假單胞菌屬特別有效。
這些性質使得所述的產物及其可藥用的鹽適合用作藥物來治療對病菌敏感的疾病，特別是治療葡萄球菌病例如葡萄球菌敗血症、臉或皮膚的惡性葡萄球菌病、膿性皮炎、膿毒性或化膿性潰瘍、炭疽、蜂窩織炎、丹毒、急性的原發的或流行性感冒後的葡萄球菌病、小葉性肺炎、肺化膿。
這些產物也可以用作藥物來治療大腸桿菌病及與其有關的感染(例如變形桿菌屬、克雷伯氏菌屬和沙門氏菌屬的感染)以及由革蘭氏陰性細菌引起的其它疾病。
因此，本發明的主題還涉及將上面所定義的(Ⅰ)式的產物及其可藥用的酸式鹽作為藥物，特別是用作抗菌藥。
本發明的一個更為特定的主題是，將上述(Ⅰ)式中R6選自喹啉鎓、異喹啉鎓、4-(甲硫基)吡啶鎓、吡啶鎓及6，7-二氫5-H-吡啶鎓咪唑並[1，2-a]噻吩並-[2，3-b]-吡啶鎓基團而得到的產物用作藥物。
本發明的一個特定的主題是，將下面所指出的產物及其可藥用的鹽用作藥物，特別是作為抗菌藥-(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2，3-二氟-4，5-二羥基苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)咪唑並(1，2-a)吡啶鎓的內鹽;
-(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2，5-二氟-3，4-二羥基苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-咪唑並(1，2-a)吡啶鎓的內鹽;
-(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2-氯-4，5-二羥基-3-甲氧基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)喹啉鎓的內鹽;
-(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2，5-二氯-3，4-二羥基苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-6，7-二氫-5-H-吡啶鎓的內鹽;
-(6R-(3-(E)6α，7β(Z(S＊)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(3，4-二羥基-5-氟苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-喹啉鎓的內鹽;
-[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(2-氯-3，4-二羥基苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙醯基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-喹啉鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的內鹽;
-[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(3-氰基-4，5-二羥基苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙醯基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-喹啉鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的內鹽;
-[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(3-氟-4，5-二羥基苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙醯基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-喹啉鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的內鹽;
-[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(2，5-二氯-3，4-二羥苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙醯基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-噻吩並[2，3-b]吡啶鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的內鹽;
-[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(2，5-二氯-3，4-二羥苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙醯基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-喹啉鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的內鹽;
-[6R-[3(E)，6α，7β[Z(S＊)]]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(3-氰基-4，5-二羥苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙醯基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-噻吩並[2，3-b]吡啶鎓的內鹽;
-[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(2，5-二氯-3，4-二羥苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙醯基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-異喹啉鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的內鹽;
-[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(2，5-二氯-3，4-二羥苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙醯基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-4-(甲硫基)-吡啶鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的內鹽。
本發明還進一步延伸到含有上面所限定的至少一種藥劑作為活性成分的藥物組合物。
這些組合物可按以下方式給藥含服、直腸內應用、非經腸胃給藥特別是肌肉注射或局部用藥例如塗敷於皮膚或黏膜的局部。
(Ⅰ)式的產物，特別是其中A表示可解離的酯的那些產物，可以通過口服給藥。
本發明的組合物可以是固體的或液體的，可以以人用藥中常用的藥物形式提供，例如普通的或糖衣的片劑、膠囊、顆粒劑、栓劑、注射用製劑、軟膏、乳劑、凝膠，它們可按常規方法製造。可以把上述活性組分與通常在這類藥物組合物中使用的賦形劑摻混起來，所述賦形劑例如有滑石、阿拉伯樹膠、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、可可豆脂、含水或不含水的載體、源於動物或植物的脂肪物質、石蠟衍生物、乙二醇、各種潤溼劑、分散劑或乳化劑以及防腐劑。
這些組合物可特別以粉末形式提供，臨床使用時將其溶解於適當的載體例如不致熱的滅菌水中。
給藥劑量依被治療的疾病、患者、給藥途徑及考慮使用的產物而有所不同。例如，用實施例1中所述產物對病人口服給藥時，劑量可以是每天0.250g至4g之間，通過肌肉內給藥時可以是每天3次、0.500g至1g之間。
(Ⅰ)式的產物也可以用作外科手術器械的消毒劑。
最後，本發明的主題是作為工業產物、特別是作為製備(Ⅰ)式產物所必需的中間產物而得到的、上面所定義的(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅷ)、(Ⅹ)、(Ⅺ)、(Ⅻ)和(ⅩⅢ)式的產物。
在(Ⅵ)式中R1p和R2p各表示氟原子、R3p和R4p各表示由甲氧基乙氧基甲基(M.E.M.)基團取代的羥基基團的化合物(下文中稱之為(ⅥA)式的產物)可以特別地按如下所述製備使(A)式的化合物
(式中Alk表示烷基特別是甲基)與丁基鋰和硼酸三甲酯反應，然後與充氧水反應，得到(B)式的化合物
在有甲酸酐存在的情況下使其與二甲胺反應，得到(C)式的化合物
在有乙酸存在的情況下使該化合物與甲基碘和六亞甲基四胺反應，得到(ⅡD)式的化合物
在存在三溴化硼的條件下除去(ⅡD)式化合物中的烷基基團，得到(E)式的化合物
利用如MEM基團保護(E)式化合物中的羥基基團，得到(F)式的化合物
(式中PG表示羥基保護基)，用下式的有機磷酸酯衍生物處理該產物
(式中Alk1和Alk2是相同的或不同的，表示含1-4個碳原子的烷基)，得到(G)式的化合物
用還原劑例如二異丁基鋁氫化物對其進行處理，得到(H)式的化合物
使該產物與環氧化劑例如與間氯過苯甲酸反應，得到(J)式的化合物
在有氯化鋰存在的情況下用氯化亞銅對該化合物進行處理，得到(K)式的產物
使(K)式的化合物先與氧化劑例如偏過碘酸鈉、再與酯化劑進行反應，得到(L)式的化合物
(式中R7含義同上)，使該化合物與N-羥苯鄰二甲醯亞胺反應，得到(Ⅵa)式的化合物
一般說來，(Ⅱ)式和(A)式的產物是已知的，其中的大部分可由商業渠道買到，其它的則可按下文中有關(Ⅱ)式化合物的製備實施例中所描述的方法來製備。此外，也可以使用文獻中描述的方法，特別是所謂的Rosemund還原、苯甲酸的還原或芳環的甲醯化例如Vilsmeier-Haack反應、Gatterman-Koch反應、Reimer-Tiemann反應或與甲醯氟的反應(J.Am.Chem.Soc.82，2380(1960))。
(Ⅶ)式和(Ⅸ)式的產物也是文獻中已知的，特別是在比利時專利申請BE 864828和歐洲專利申請EP 0333154中有記載。
下列實施例是用來說明本發明而不是用來限定本發明的。
製備例12-氯-3，4-雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯甲醛步驟A2-氯-3，4-二羥基苯甲醛將27.62g的3，4-二羥基苯甲醛(商品)溶解於450cm3的乙酸中，在常溫下使氯通過該溶液鼓泡直至4.48dm3的氯氣被消耗完。持續攪拌16小時，然後將該溶液濃縮，冷卻至0℃，過濾沉澱物，洗滌並乾燥。這樣，收集到7.5g所期望的產物，是由乙酸乙酯再結晶而得到的。熔點(MP)＝196℃。
步驟B2-氯-3，4-雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯甲醛將46cm3二異丙基乙胺加到在120cm3二氯甲烷中含有11.42g前一步驟中製備的產物而構成的懸浮液中，將該混合物冷卻至-10℃然後加入30.14cm3的氯-(2-甲氧基-乙氧基)-甲烷，攪拌1小時，用100cm3水稀釋該混合物，將其分離，然後洗滌有機相，乾燥並將其濃縮。這樣回收得到22.6g所期望的產物。Rf＝0.6(洗脫液乙酸乙酯)質子核磁共振(NMR)分析(CDCl3250 MHz，ppm)3.36(s)，和3.38(s)-OCH33.58(m)(4H)，3.84(m)(2H)和4.06(m)(2H)O-CH2-CH2-O5.29(s)(2H)和5.38(s)(2H)-O-CH2-O7.21(d)和7.71(d)芳族質子(Ar-H)10.36(s)-CH＝O製備例23-甲醯-5，6-雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]苄腈步驟A3-甲醯-6-羥基-5-甲氧基苄腈由23.1g 3-溴-4-羥基-5-甲氧基苯甲醛、9.3g氰化亞銅和140cm3二甲基乙醯胺(DMA)構成的混合物，使其在攪拌下回流2小時。待該混合物冷卻下來後將其澆到冰上，用乙酸乙酯-甲醇的混合物(90-10)萃取，洗滌有機相併使其乾燥，除去溶劑，收集到18g粗產物供下一步使用。MP＝180℃。
步驟B3-甲醯-5，6-二羥基苄腈將18g上一步驟中製備的產物和400cm3二氯甲烷在氮氣中混合到一起，該混合物被冷卻到0℃，加入150cm3的三溴化硼在二氯甲烷中的摩爾溶液，將該混合物在室溫下放置一夜，然後濃縮，再次冷卻到0℃，添加250cm3的鹽酸當量溶液。分離出重結晶的產物，水洗，乾燥，然後由異丙醇-水混合液(1-2)中再結晶，這樣收集到12g所期望的產物。
紅外分析(Nujol)在-NH/OH區域中強烈的和複合的吸收2245cm-1C≡N1700cm-1C＝O1602，1597，1520cm-1芳核質子NMR分析(DMSO 250 MHz，ppm)7.45(d)(J＝2)Ar-H7.73(d)(J＝2)Ar-H9.74CH＝O11.45漂移吸收峰步驟C3-甲醯-5，6-雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苄腈將53.6cm3二異丙基乙胺加到在500cm3二氯甲烷中含有12.6g上一步驟中製備的產物而構成的懸浮液中，使該混合物冷卻至-10℃然後添加35.3cm3氯-(2-甲氧基-乙氧基)-甲烷，攪拌1小時，用100cm3水稀釋該介質，分離，然後洗滌有機相，將其乾燥，濃縮。這樣回收得到21.4g所期望的產物。
紅外分析(CHCl3)不存在OH2235cm-1C≡N1702和2730cm-1CH＝O1592，1582和1485cm-1芳核質子NMR分析(CDCl3250 MHz，ppm)3.37(s)-OCH33.58(m)(4H)，3.85(m)(2H)和4.06(m)(2H)O-CH2-CH2-O5.39(s)(2H)和5.49(s)(2H)-O-CH2-O7.76(d)(1H)和7.92(d)(1H)Ar-H9.90(s)-CH＝O製備例33-氟-4，5-雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]苯甲醛步驟A3-氟-4-羥基-5-甲氧基苯甲醛在0℃下於氮氣氛中，使含10%氟的氮/氟混合氣鼓泡通過由下述成分構成的混合物達2.5小時30.4g 4-羥基-5-甲氧基苯甲醛(香草醛)、100cm3乙腈和250cm3氟利昂。在用硫代硫酸鹽處理、用2N鹽酸使之酸化並用乙酸乙酯萃取之後，洗滌有機相、乾燥、濃縮、用二氯甲烷在對矽膠上色層法分離，收集到2.1g所期望的產物。
Rf＝0.3微量分析 MF＝C7H7FO3C H F計算值% 56.47 4.14 11.16實測值% 56.4 4.1 11.0步驟B3-氟-4，5-二羥基苯甲醛將3.72g上一步驟中製備的產物和60cm3二氯甲烷在氮氣中混合，混合物被冷卻至0℃，添加32cm3的三溴化硼在二氯甲烷中的摩爾溶液，所得混合物在室溫下靜置一夜，然後濃縮、再次冷卻至0℃並酸化。分離結晶產物、用水洗滌並乾燥，這樣收集得到2.83g所期望的粗產物供下一步驟使用。Rf＝0.2[洗脫液丙酮-二氯甲烷(1-9)]步驟C3-氟-4，5-雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]苯甲醛將17cm3二異丙基乙胺加到5.6cm3二氯甲烷中含有2.8g上一步驟中製備的產物而形成的懸浮液中，將其冷卻至-10℃然後加入6.5cm3氯-(2-甲氧基-乙氧基)-甲烷。攪拌1小時，用100cm3水稀釋，分離，然後洗滌有機相、乾燥並濃縮。這樣回收得到5.5g所期望的產物。Rf＝0.55[洗脫液二氯甲烷-丙酮(9-1)]紅外分析(CHCl3)沒有OH1690和2730cm-1共軛的CH＝O質子NMR分析(CDCl3200 MHz，ppm)
3.36(s)和3.37(s)-OCH33.60(m)(4H)，3.85(m)(2H)和3.96(m)(2H)O-CH2-CH2-O5.33(s)和5.36(s)O-CH2-O7.32(dd)7.51(m)Ar-H9.90(m)-CH＝O製備例43-氯-4，5-雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]苯甲醛步驟A3-氯-4，5-二羥基苯甲醛將37.2g商品的5-氯香草醛和800cm3二氯甲烷在氮氣氛中混合，冷卻至0℃，添加三溴化硼在二氯甲烷中形成的300cm3的摩爾溶液，所得混合物在室溫下靜置一夜，濃縮、再次冷卻到0℃並酸化。分離結晶產物，用水洗滌、乾燥並由異丙醇-水混合液(體積比為1∶2)中重結晶，這樣收集到26.6g所期望的產物。MP＞260℃紅外分析(Nujol)3425cm-1-OH+總吸收1672-1660cm-1C＝O1595，1588，1534，1500cm-1芳環質子NMR分析(DMSO 250 MHz，ppm)7.24(d J＝2Hz)和7.44(d J＝2Hz)Ar-H9.90(m)-CH＝O10.40漂移吸收峰步驟B3-氯-4，5-雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]苯甲醛將60.5cm3二異丙基乙胺加到在150cm3二氯甲烷中含有15g上一步驟中製備的產物而形成的懸浮液中，該混合物被冷卻到-10℃然後在45分鐘裡加進39.7cm3氯-(2-甲氧基-乙氧基)-甲烷。攪拌半小時，用100cm3水稀釋，分離，然後洗滌有機相、乾燥、濃縮並在矽膠上用色層法分離，用二氯甲烷-甲醇混合物(99-1)洗脫，這樣回收得到15.9g所期望的產物。
紅外分析(CHCl3)1698和2735cm-1共軛的CH＝O1591，1579，1498cm-1芳環質子NMR分析(CDCl 250 MHz，ppm)3.38(s)-OCH33.57(m)(4H)，3.87(m)(2H)和4.03(m)(2H)O-CH2-CH2-O5.36(s)和5.38(s)O-CH2-O7.59(d)7.62(d)Ar-H9.85-CH＝O製備例53-硝基-4，5-雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]苯甲醛步驟A3-硝基-4，5-二羥基苯甲醛將35g 5-硝基香草醛(商品)和1200cm3二氯甲烷在氮氣中混合，混合物被冷卻到0℃，加進三溴化硼在二氯甲烷中形成的533cm3的摩爾溶液，在環境溫度下放置2天，然後濃縮，剩餘物在300cm3的2N鹽酸中被冷卻(冰浴+甲醇)，在該溫度下攪拌2-3小時，然後在環境溫度下放置16小時。用乙酸乙酯萃取，洗滌有機相、乾燥並使之濃縮，這樣收集得到18g所期望的產物。MP＝260℃紅外分析(Nujol)總吸收NH/OH1682cm-1C＝O
1620，1590，1580，1548和1525cm-1芳環+-NO2步驟B3-硝基-4，5-雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]苯甲醛將13.6cm3的二異丙基乙胺加到在50cm3二氯甲烷中含有18g上一步驟中製備的產物而形成的懸浮液中，冷卻下來後在45分鐘裡添加93.6cm3的氯-(2-甲氧基-乙氧基)-甲烷，在0℃下攪拌2小時，用100cm3的水稀釋，分離，然後洗滌有機相、乾燥、濃縮並在矽膠上用二氯甲烷-丙酮混合物(9-1)洗脫進行色譜分離，得到22.1g所期望的產物。Rf＝0.3紅外分析(CHCl3)1704cm-1CH＝O1608，1578，1546，1496cm-1芳環+NO2質子NMR分析(CDCl3300 MHz，ppm)3.36和3.38-OCH33.55(m)，3.87(m)O-CH2-CH2-O5.41O-CH2-O7.92Ar-H9.93-CH＝O製備例63-碘-4，5-雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]苯甲醛步驟A3-碘-4，5-二羥基苯甲醛將37.2g 5-碘香草醛(商品)和360cm3的二氯甲烷在氮氣中混合，使其冷卻至0℃，添加三溴化硼在二氯甲烷中形成的135cm3的摩爾溶液，在環境溫度下放置16小時，濃縮，再次冷卻至0℃並使之酸化。分離出結晶產物，用水洗滌、乾燥並由異丙醇-水混合物(體積比為1∶2)中重結晶，這樣收集到23.4g所期望的產物。
紅外分析(Nujol)總吸收NM/OH1662(m)1640(F)cm-1C＝O1588，1578，1516cm-1芳環質子NMR分析(DMSO 250 MHz，ppm)7.25(sl)和7.44(sl)Ar-H9.68(m)-CH＝O10.46，10.43cm-1漂移吸收峰步驟B3-碘-4，5-雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]苯甲醛將67cm3二異丙基乙胺加到在640cm3二氯甲烷中含有25.4g上一步驟中製備的產物而形成的懸浮液中，冷卻到10℃然後在45分鐘裡添加44cm3的氯-(2-甲氧基-乙氧基)-甲烷，攪拌半小時，用100cm3水稀釋，分離、然後洗滌有機相、乾燥、濃縮，在矽膠上用乙酸乙酯-己烷(1/1)混合物洗脫進行色譜分離，這樣回收得到25.5g所期望的產物。
紅外分析(CHCl3)不存在OH1698和2730cm-1CH＝O1588，1562，cm-1芳環質子NMR分析(CDCl3250 MHz，ppm)
3.38(sl)(6H)-OCH33.58(m)(4H)，3.84(m)(2H)和4.05(m)(2H)O-CH2-CH2-O5.33(sl)和5.39(sl)O-CH2-O7.68(sl)和7.96(sl)Ar-H9.82-CH＝O製備例73，4，5-三[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]苯甲醛將52cm3二異丙基乙胺加到在160cm3二氯甲烷中含有8g 3，4，5-三羥基苯甲醛(商品)而形成的懸浮液中，使其冷卻至0-5℃然後在1.5小時裡加進35cm3的氯-(2-甲氧基-乙氧基)-甲烷，攪拌，用100cm3的水稀釋，分離，然後洗滌有機相、乾燥並濃縮，這樣回收得到21.75g粗產物供下一步使用。
紅外分析(CHCl3)沒有OH1696cm-1CH＝O1590，1498cm-1芳環質子NMR分析(CDCl3250 MHz，ppm)3.36和3.38(9H)-OCH33.57(m)(6H)，3.85(m)(4H)和3.99(m)(2H)O-CH2-CH2-O5.31(s)(2H)和5.34(s)(4H)O-CH2-O7.43(s)Ar-H9.82-CH＝O製備例82，5-二氯-3，4-雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]苯甲醛步驟A2，5-二氯-3，4-二羥基苯甲醛將27.6g 3，4-二羥基苯甲醛(商品)溶解於300cm3乙酸中，在常溫下使氯鼓泡通過該溶液直至31.24g的氯氣消耗完。持續攪拌42小時，然後濃縮該溶液，將其冷卻至0℃，濾出沉澱物、洗滌並乾燥，這樣收集到13.7g所期望的產物。熔點(MP)176-178℃;Rf＝0.1[洗脫液乙酸乙酯-環己烷(5-5)]質子NMR分析(DMSO 250 MHz，ppm)7.24(d J＝2Hz)和7.44(d J＝2Hz)Ar-H9.90(m)-CH＝O10.40漂移吸收峰步驟B2，5-二氯-3，4-雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]苯甲醛先將60.5cm3二異丙基乙胺然後將11.27cm3氯-(2-甲氧基-乙氧基)-甲烷加到在265cm3乙腈中含有6.83g上一步驟中製備的產物而形成的溶液中，在35℃下攪拌該混合物2小時，將其蒸發至乾燥，剩留物放入二氯甲烷中，洗滌、乾燥、蒸發掉溶劑，在矽膠上用乙酸乙酯-環己烷(6-4)混合物洗脫進行色譜分離，這樣回收得到10.9g所期望的產物。MP 50℃;Rf＝0.3紅外分析(PE580)1690cm-1CH＝O1572，1551cm-1芳環質子NMR分析(CDCl3250 MHz，ppm)3.37和3.38-OCH33.58和4.01(m)(2H)O-CH2-CH2-O5.29和5.36(s)O-CH2-O7.78(s)Ar-H10.36(s)-CH＝O
製備例93-甲氧基-4，5-雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]苯甲醛將34cm3二異丙基乙胺加到在80cm3二氯甲烷中含有8g 3，4-二羥基-5-甲氧基苯甲醛(商品)而形成的懸浮液中，該混合物被冷卻到-5℃/-10℃，然後在半小時裡加入23cm3的氯-(2-甲氧基-乙氧基)-甲烷，攪拌16小時，洗滌有機相、乾燥、過濾、濃縮並在矽膠上用己烷-乙酸乙酯(50-50)混合物洗脫進行色譜分離，回收所期望的產物。Rf＝0.4[洗脫液己烷-乙酸乙酯(30-70)]。
紅外分析(CHCl3在PE580上)沒有OH1696cm-1CH＝O1588，1498cm-1芳環質子NMR分析(CDCl3250 MHz，ppm)3.36(s)(3H)和3.38(s)(3H)O-CH2-CH2-OCH33.57(m)(4H)，3.87(m)(2H)和4.00(m)(2H)O-CH2-CH2-O3.90(s)(3H)Ar-OCH35.31(s)(2H)和5.35(s)(2H)O-CH2-O7.19(d J＝2Hz)(1H)和7.38(d J＝2Hz)(1H)Ar-H在間位上9.80(s)(1H)-CH＝O製備例101-[3-[7β-[[氧代-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙醯基]-氨基]-2-[(4-甲氧基-苄氧基)-羰基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0][辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-噻吩並-[2，3-b]吡啶鎓碘化物步驟A4-甲氧基苄基7β-[[氧代-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙醯基]-氨基]-3-[(Z+E)-3-氯-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯將5g 4-甲氧基苄基7β-氨基-3-[(Z)-3-氯-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯氫氯化物(見歐洲專利申請No.0333154)和0.72g氧代-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]乙酸(見比利時專利申請No.864828)在200cm3二氯甲烷中的混合物在氮氣中攪拌，使其冷卻至0℃然後加進2.315g 1-(3-二甲氨基-丙基)-3-乙基碳化二亞胺(EDC)，接著攪拌40分鐘、洗滌並乾燥，蒸掉溶劑，用二氯甲烷-異丙基醚(9-1)混合物洗脫殘留物並進行色譜分離。收集到5.51g所期望的產物。Rf＝0.3。
步驟B4-甲氧基苄基7β-[[氧代-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙醯基]-氨基]-3-[(Z+E)-3-碘-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯將5.5g上一步驟中製備的產物溶於110cm3丙酮中，添加3.094g碘化鈉，在20℃下攪拌該混合物1.5小時，蒸掉溶劑，將殘留物吸入350cm3二氯甲烷中、洗滌、乾燥、過濾並使之乾燥。過濾所得到的泡沫體，用二氯甲烷-異丙醚(90-10)混合物洗脫殘留物並進行色譜分離，收集到3.93g所期望的碘衍生物。Rf＝0.3紅外分析(CHCl3)1786，1721，1701和1663cm-1C＝O和β-內醯胺
1613，1586，1535，1516cm-1芳香系+共軛系質子NMR分析(CDCl3300 MHz，ppm)3.57-S-CH2-C(C＝CH-)＝C-3.82(s)Ar-OCH33.98(d，J＝8)-CH＝CH-CH2-I5.03(d J＝5)ppmCO-NH-CH(C＝O)-CH-(N-)-S-5.25(AB，J＝12)CO-O-CH2-Ar5.75CO-NH-CH(C＝O)-CH(N-)-S-6.14(dt，J＝16和8)ppm-CH＝CH-CH2-I E同分異構6.8 to 7.4(m)-S-CH＝C(C＝N-)-N＝C(NH-三苯甲基)-和Ar-H三苯甲基8.19(d)CO-CO-NH-CH(C＝O)-CH(N-)-S-步驟C1-[3-[7β-[[氧代-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙醯基]-氨基]-2-[(4-甲氧基-苄氧基)-羰基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0][辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-噻吩並-[2，3-b]吡啶鎓碘化物將3.93g上一步驟中得到的碘衍生物與6g噻吩並[2，3-b]吡啶的混合物在20℃下攪拌1.5小時，使該混合物由400cm3乙醚中沉澱出來，過濾，在真空下乾燥，得到4.12g所期望的產物。Rf＝0.1[洗脫液二氯甲烷-甲醇(92-8)]微量分析MF＝C49H40IN5O6S3C H I N S計算值%: 57.81 3.96 12.46 6.87 9.44實測值%: 57.3 3.9 11.7 6.7 9.6
質子NMR分析(CDCl3，300 MHz，ppm)5.02(d)CO-NH-CH(C＝O)-CH-(N-)-S-5.27(s)-CO-O-CH2-Ar5.6(dd)-CH＝CH-CH2-N+5.74(dt)CO-NH-CH(C＝O)-CH(N-)-S-6.56(d)-CH＝CH-CH2-N+E同分異構7.3三苯甲基的Ar-H8.3-S-CH＝C(C＝N-)-N＝C(NH2)-7.89(d)H在噻吩並[2，3-b]吡啶鎓的2位上，7.71(d)H在噻吩並[2，3-b]吡啶鎓的3位上，8.8(d)H在噻吩並[2，3-b]吡啶鎓的4位上，8.10(m)H在噻吩並[2，3-b]吡啶鎓的5位上。
製備例11[4-氟-(2，3-雙-羥基)-苯基]羥基乙酸在20℃下將51.2g 3-氟鄰苯二酚和36.8g二羥乙酸溶於160cm3水中，使其冷卻至0℃，在該溶液中加入34.8g蘇打在400cm3水中形成的溶液。所得混合物在46℃加熱4小時，然後冷卻到0℃，添加濃鹽酸使pH值達到4.6，用乙醚萃取(蒸發之後收集到14.7g起始的9-氟鄰苯二酚)，用濃鹽酸使水相酸化直至pH值達到1.8，用乙酸乙酯萃取，蒸掉溶劑後得到47.7g所要求的產物(異構體混合物，2，3雙-羥基-4-氟;3，4雙-羥基-5-氟;2-氟-3，4-雙-羥基)，供實施例16的步驟A中使用。
製備例123-溴4，5-雙[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]苯甲醛由5-溴香草醛開始，按製備例4所述進行操作，製備所期望的產物供實施例15中使用。
實施例1[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(2-氯-3，4-二羥基-苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙醯基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-喹啉鎓的內鹽步驟A[2-氯-3，4-雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-羥基乙酸將2.42g氯化鋰和7.02g鉀鹼溶於30cm30℃的水中，向該混合物中加入含有10g 2-氯-3，4-雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基苯甲醛(在製備例1中製備的)、2.8cm3溴仿和38cm3二噁烷的溶液，在攪拌下及0℃溫度下放置24小時，然後再加入2.8cm3溴仿，放置16小時。在100cm3水中稀釋後，用乙醚洗滌該溶液，潷析，冷卻至0℃，酸化直至pH＝2.5-3，用醚萃取。用水洗滌有機相、乾燥、餾出溶劑，收集得到11.4g油狀的所期望的產物。Rf＝0.1[洗脫液二氯甲烷-甲醇-乙酸(89-10-1)]。
紅外分析(CHCl3)在-OH區域(酸+締合的OH)中總吸收1726cm-1複合酸功能基的C＝O1598-1489cm-1芳核質子NMR分析(CDCl3250 MHz，ppm)3.37(s l)(6H)-OCH33.57(m)(4H)，3.81(m)(2H)和4.01(m)(2H)O-CH2-CH2-O5.25(m)(4H)和5.52(s l)(1H)-O-CH2-O和Ar-CH-CO7.11(s l)(2H)Ar-H
步驟B二苯基甲基[2-氯-3，4-雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-羥基乙酸酯在環境溫度及氮氣氛中，將11.4g步驟A中製備的酸溶解於120cm3二氯甲烷中，然後在15℃下添加120cm3的二苯基重氮甲烷在二氯甲烷中形成的0.3摩爾溶液，該混合物在攪拌下及環境溫度條件下放置16小時。然後加入30cm3水，接著潷析，用30cm3乙酸使之酸化，用碳酸氫鈉飽和溶液洗滌，乾燥並蒸發掉溶劑。在矽膠上用乙酸乙酯-己烷(60-40)混合物洗脫進行色譜分離，收集得到8.1g所期望的產物。
紅外分析(CHCl3)3528cm-1非酚的-OH1734cm-1酯功能基的C＝O1597，1496，1487cm-1芳核質子NMR分析(CDCl3300 MHz，ppm)3.36(s)-OCH33.55(s)(4H)，3.82(s)(2H)和4.03(s)(2H)O-CH2-CH2-O5.27(s)和5.29(s)-O-CH2-O5.67(d 在交換之後)Ar-CH(C＝O)-OH6.88(s)CO-O-CHAr27.0(掩蔽的)和7.08(d)偶合的Ar-H(四取代的環的鄰位7.00(2H)，7.18(3H)和7.30(S)(5H)Ar-H步驟C二苯基甲基[2-氯-3，4-雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-苯二甲醯亞氨氧基乙酸酯將2.47g N-羥基苯鄰二甲醯亞胺和7.55g三苯膦加到8.1g步驟B中製備的酯在90cm3四氫呋喃中形成的溶液裡，使其冷卻至10℃，然後向裡面注入3.88cm3二乙基偶氮二羧酸酯(DEAD)，在攪拌下放置16小時。
濃縮溶劑並在矽膠上用乙酸乙酯-己烷(60-40)混合物洗脫進行色譜分離後，收集到6.27g油狀的所期望的產物(Rf＝0.25)。
紅外分析(CHCl3)1739，1755(sh)和1795cm-1C＝O1597，1489cm-1芳核質子NMR分析(CDCl3300 MHz，ppm)3.33和3.37-OCH33.54(m)(4H)，3.82(m)(2H)和3.92(m)(2H)O-CH2-CH2-O5.22(AB 系.)和5.30(AB 系)-O-CH2-O6.50Ar-CH(C＝O)-O-6.93(s)ppmCO-O-CH-Ar27.09(d)，7.41(d)偶合的Ar-H(四取代的環的鄰位)7.44(d)(4H)苯二甲醯亞氨基的Ar-H7.05-7.33ppmAr-H芳族化合物步驟D二苯基甲基氨氧基[2-氯-3，4-雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]乙酸酯將6.27g上一步驟中製備的產物溶於65cm3乙醇中，使該溶液冷卻至5℃然後加入0.47cm3水合肼，將其在5℃保持半小時然後返回到環境溫度保持2小時。在過濾、蒸掉溶劑並在矽膠上用乙酸乙酯洗脫進行色譜分離之後，收集到3.64g油狀的所期望的產物。Rf＝0.3
微量分析 MF＝C29H34ClNO9C H N計算值%: 60.46 5.95 2.43實測值%: 60.1 6.1 2.6紅外分析(CHCl3)3235cm-1-NH21738cm-1酯功能基的C＝O1598，1572，1490cm-1芳核+NH2步驟E[[[1-[2-氯-3，4-雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-羥基]-亞氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]乙酸在氮氣中、室溫條件下及存在7cm3甲醇的情況下，將0.69g上一步驟中製備的產物和0.496g氧代-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]乙酸(見比利時專利申請No.864828中所述)攪拌3小時，除去溶劑，殘餘物在矽膠上用二氯甲烷-甲醇(95-5)混合物洗脫進行色譜分離，收集得到0.726g所期望的產物。Rf＝0.3[洗脫液CHCl2-MEOH(90-10)]微量分析 MF＝C53H50ClN3O11SC H N S Cl計算值%: 65.45 5.18 4.32 3.64實測值%: 63.7 5.1 4.2 3.2 3.1步驟F4-甲氧基苄基7β-[[[[[1-[2-氯-3，4-雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]乙醯基]-氨基]-3-[(Z)-3-氯-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯將0.322g 4-甲氧基苄基7β-氨基-3-[(Z)-3-氯-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯氫氯化物(見歐洲專利申請No.0333154中所述)和0.72g上一步驟中製備的產物放入10cm3二氯甲烷中攪拌，將其冷卻至5℃然後添加0.1803g的1-(3-二甲氨基-丙基)-3-乙基碳化二亞胺(EDC)，攪拌半小時後用10cm3的磷酸氫鉀在10cm3二氯甲烷中的混合液處理，然後潷析、洗滌、乾燥以及餾去溶劑，收集到0.670g所期望的產物。Rf＝0.43[洗脫液二氯甲烷-乙酸乙酯(80-20)]。
步驟G4-甲氧基苄基7β-[[[[[1-[2-氯-3，4-雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙醯基]-氨基]-3-[(Z)-3-碘-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸鹽將0.67g上一步驟中製備的產物置於10cm3丙酮中並與0.223g碘化鈉，在室溫及有碘晶體存在的情況下攪拌1小時。除去溶劑後將殘留物放入二氯甲烷中，洗滌有機相、乾燥、去除溶劑，並在異丙醚中重結晶，得到0.579g碘化產物。Rf＝0.27[洗脫液二氯甲烷-甲醇(90-10)]。
步驟H1-[3-[7β-[[[[[1-[2-氯-3，4-雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙醯基]-氨基]-2-[(4-甲氧基-苄氧基)-羰基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0][辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]喹啉鎓碘化物將0.572g上一步驟中得到的產物溶於6cm3二氯甲烷中，加入0.234g喹啉，攪拌1小時。餾除溶劑，殘留物放入乙醚中，然後結晶和分離，在矽膠上用二氯甲烷-甲醇(9-1)混合物洗脫進行色譜分離，這樣收集到0.235g所期望的產物。Rf＝0.27[洗脫液二氯甲烷-甲醇(90-10)]。
質子NMR分析(CDCl3250 MHz，ppm)3.31 to 3.34-OCH33.73(s)Ar-O-CH23.42 to 4.01CH2-S 和 O-CH2-CH2-O4.92(m)-CH(N-)-S-5.84(m)-NH-CH-C-5.20 to 5.30-O-CH2-O和COO-CH2-Ar5.93 to 6.15＝C-CH2-N+6.40 to 6.55＝CH-CH2-E 同分異構體和 O-CH-Ar解析的6.76H在噻唑環的5位上6.86 to 7.42-CH-Ar，COO-CHAr2，＝C-CH＝CH-E 同分異構體8.05 to 8.25(3H)，8.37(m)(1H)，8.92(d(解析的))(1H)，和10.4(d)喹啉環的氫7.83和8.27-CO-NH-步驟I[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(2-氯-3，4-二羥基-苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙醯基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-喹啉鎓異構體(R)和異構體(S)的內鹽將由0.235g上一步驟中製備的產物和5cm3的含10%的含10%苯甲醚的三氟乙酸構成的混合物在環境溫度下攪拌1小時30分鐘，加進乙醚後對該混合物進行超聲波處理，然後過濾、洗滌、在真空中及室溫下乾燥16小時，離析出0.118g所期望的內鹽。
微量分析 MF＝C32H25ClN6O9S2+1.5 C2HF3O2+0.5HIMW＝1014C H N Cl S F I計算值%: 43.81 2.88 8.28 3.49 6.32 8.42 6.25實測值%: 44.1 2.7 8.5 4.1 6.7 8.5 6.0質子NMR分析(DMSO 300 MHz，ppm)-S-CH2-C(C＝CH-)＝C-用DMSO的水掩蔽5.15(解象的d)ppmCO-NH-CH(C＝O)-CH-(N-)-S-5.72 to 5.89(4H)CO-NH-CH(C＝O)-CH(N-)-S-，Ar-CH(CO-O-)-O-和-CH＝CH-CH2-N+6.38(m)ppm-CH＝CH-CH2-N+E同分異構體6.7 to 6.82-S-CH＝C(C＝N-)-N＝C(NH2)-和鄰苯二酚的Ar-H6.98ppm(d J＝15.5)-CH＝CH-CH2-N+E同分異構體7.30NH28.06(t)(1H)，8.25(m)(2H)，8.54(m)(2H)and9.34(d)(1H)漂移的Ar-H9.29(sl)和9.94(s l)喹啉的H′s9.47(d)和9.58(d)Ar-H和-CO-NH-CH(C＝O)-CH(N-)-S-實施例2[6R-[3-(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(3-氰基-4，5-二羥基-苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙醯基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-喹啉鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的內鹽步驟A[3-氰基-4，5-雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-羥基乙酸由6.2g製備例2的步驟C中得到的產物、4.4g鉀鹼、3.15g溴化鋰、1.7cm3溴仿和15cm3開始，按實施例1的步驟A同樣操作，在-5℃攪拌48小時後得到7.2g粗產物酸，在矽膠上用二氯甲烷-甲醇-乙酸(90-7-3)混合物洗脫對其進行色譜分離後，得到3.42g所需要的產物。Rf＝0.3[洗脫液二氯甲烷-甲醇-乙酸(90-7-3)]紅外分析(CHCl3)在-OH區域(酸+締合的OH)總吸收1721cm-1max+1750cm-1sh.酸功能基的C＝O 2235cm-11602-1586-1489cm-1芳核步驟B二苯基甲基[3-氰基-4，5-雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-羥基乙酸酯在室溫及氮氣中將8.5g步驟A中製備的酸溶解在100cm3二氯甲烷中，然後在15℃下加進75cm3的二苯基重氮甲烷在乙醚中的0.3摩爾溶液，在室溫及攪拌下放置16小時，然後加入30cm3水，接下來潷析，用30cm3乙酸使之酸化，用飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌、乾燥、餾去溶劑。在矽膠上用乙酸乙酯-己烷(50-50)混合物洗脫進行色譜分離，收集到4.2g所需要的產物。Rf＝0.3紅外分析(CHCl3)3525cm-1non-p 非酚的 -OH2235cm-1C＝N
1732和1750cm-1酯功能基的C＝O1600，1585，1495，1490cm-1芳核質子NMR分析(CDCl3300 MHz，ppm)3.32 to 3.47-OCH33.58和3.72O-CH2-CH2-O5.15 to 5.40-O-CH2-O和Ar-CH(C＝O)-OH6.89(s)CO-O-CHAr27.24 to 7.50Ar-H步驟C二苯基甲基[3-氰基-4，5-雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-苯二甲醯亞氨氧基乙酸酯將0.134g N-羥基苯鄰二甲醯亞胺和0.409g三苯膦加到在10cm3四氫呋喃中含有0.430g步驟B中製備的酯而構成的溶液中，使所得混合物冷卻到-10℃然後向裡面注入0.21cm3的二乙基偶氮二羧酸酯(DEAD)，在攪拌下放置16小時。濃縮溶劑並在矽膠上用二氯甲烷-丙酮(95-5)混合物洗脫進行色譜分離之後，收集到0.2g油狀的所需要的產物。Rf＝0.25[洗脫液二氯甲烷-丙酮(97-3)]。
紅外分析(CHCl3)1792(m)，1775(sh)1760(sh)和1738(max)cm-1C＝O 2230cm-1C＝N1604，1586，1490cm-1芳核步驟D二苯基甲基氨氧基[3-氰基-4，5-雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]乙酸酯在氮氣氛中將2.7g上一步驟中製備的產物溶於80cm3乙醇中，使該溶液冷卻至-2℃然後加入0.20cm3水含肼，將其在-2℃保持半小時然後恢復到室溫保持1小時。在過濾、餾除溶劑和在矽膠上用乙酸乙酯-己烷(7-3)混合物洗脫進行色譜分離之後，收集到1.8g油狀的所需要的產物。Rf＝0.25微量分析 MF＝C30H34N2O9C H N計算值%: 63.53 6.04 4.94實測值%: 63.3 6.4 4.6紅外分析(CHCl3)3335cm-1O-NH22230cm-1C＝N1748cm-1酯功能基的C＝O1600，1588，1488cm-1芳核+NH2步驟E[[[1-[3-氰基-4，5-雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑基]乙酸在氮氣中，室溫下及存6cm3甲醇的條件下，將0.650g上一步驟中製備的產物和0.428g氧代-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]乙酸(見比利時專利申請No.864828中所述)攪拌2小時，除去溶劑，將殘留物放入乙醚中，過濾，將濾液在矽膠上用二氯甲烷-甲醇(95-5)混合物洗脫進行色譜分離，共收集到0.841g所期望的產物。MP＝158℃。
紅外分析(CHCl3)3402cm-1＝C-NH總吸收 OH/NH2235cm-1C＝N1755(sh)，1740(Max)和1717(sh)cm-1C＝O1587，1531，1509和1490cm-1芳族、雜環、共軛系質子NMR分析(ppm)3.36(s)和3.43(s)-OCH33.55 to 3.90(m)(6H)和4.05(m)(2H)O-CH2-CH2-O5.03(d)，5.12(d)和5.33(d)-O-CH2-O5.85(s)Ar-CH(C＝O)-O-6.68(s)CO-O-CHAr2，6.87(s)-S-CH＝C(C＝N)-N7.10-7.36(大量的)(27H)，7.67(d)(1H)Ar-H步驟F4-甲氧基苄基7β-[[[[[1-[3-氰基-4，5-雙[2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙醯基]-氨基]-3-[(Z)-3-氯-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯將0.160g 4-甲氧基苄基7β-氨基-3-[(Z)-3-氯-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯氫氯化物(見歐洲專利申請No.0333154中所述)和0.36g上一步驟中的產物在5cm3二氯甲烷中的溶液放在一起攪拌，使之冷卻至5℃然後加入0.0893g EDC，將該混合物攪拌15分鐘後用15cm3的磷酸氫鉀在8cm3二氯甲烷中介質進行處理、潷析、洗滌、乾燥並餾除溶劑。在矽膠上用二氯甲烷-乙酸乙酯(8-2)混合物洗脫進行色譜分離之後，收集到0.349g所期望的產物。Rf＝0.4[洗脫液二氯甲烷-乙酸乙酯(8-2)]。
步驟G4-甲氧基苄基7β-[[[[[1-[3-氰基-4，5-雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙醯基]-氨基]-3-[(Z)-3-碘-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯在室溫及存在碘晶體的情況下，將0.573g上一步驟中製備的產物在7cm3丙酮中的溶液和0.192g碘化鈉攪拌1小時，除去溶劑後將殘餘物放入二氯甲烷中，洗滌有機相、乾燥、除去溶劑，殘餘物由異丙醚中重結晶，收集得到0.463g碘化了的產物。Rf＝0.30[洗脫液二氯甲烷-甲醇(9-2)]步驟H1-[3-[7β-[[[[[3-氰基-4，5-雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-基]-乙醯基]-氨基]-2-[(4-甲氧基-苄氧基)-羰基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0][辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-喹啉鎓碘化物將0.463g上一步驟中得到的產物溶於4cm3二氯甲烷中，添加0.191g喹啉，攪拌1小時，餾除溶劑，殘留物放入乙醚中，結晶，分離，然後在矽膠上用二氯甲烷-甲醇(97-3)洗脫進行色譜分離，這樣收集到0.241g所期望的產物。Rf＝0.27質子NMR分析(CDCl3400 MHz，ppm)3.25(s)，3.27(s)和3.34-OCH33.26-4.04CH2-S和O-CH2-CH2-O3.98(s)Ar-O-CH34.90-5.08和5.15-5.40-CH(N-)-S-，＝C-CH2-N+，-O-CH2-O和COO-CH2-AR5.75-6.05N-CH(C＝O)-CH-(N-)-S和-O-CH(C＝O)-Ar6.38(m)和6.56(m)＝CH-CH-E同分異構體
6.73(m)-S-CH-C(C＝N)-N6.80-7.50三苯甲基的COO-CHAr2，7.9-8.56(5H)，8.56(d)和8.87(d)解象的(1H)，10.27(d)和10.83(d)喹啉環的氫和-NH-步驟I[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(3-氰基-4，5-二羥基-苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙醯基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-喹啉鎓異構體(R)和異構體(S)的內鹽將含有0.241g上一步驟中製備的產物和5cm3含10%苯甲醚的三氟乙酸的混合物在室溫下攪拌1.5小時。添加乙醚後，結晶、過濾、洗滌並在真空及室溫條件下乾燥16小時，離析出0.128g所需要的內鹽。
微量分析 MF＝C33H25N7O9S2+1.4 C2HF3O2+0.4HIC H N S F I%計算值%: 45.8 2.87 10.43 6.83 8.5 5.4實測值%: 44.1 2.7 8.5 7.0 8.4 4.1質子NMR分析(DMSO 300 MHz，ppm)3.53(d)和3.74(d)-S-CH2-C(C＝CH-)＝C-5.14(解象的 d)ppmCO-NH-CH(C＝O)-CH-(N-)-S-5.40(s)Ar-CH(CO-O-)-O-5.76(m)CO-NH-CH(C＝O)-CH(N-)-S-至5.89(m)-CH＝CH-CH2-N+，6.34(m)ppm-CH＝CH-CH2-N+E同分異構體6.76(s)和6.79(s)-S-CH＝C(C＝N-)-N＝C(NH2)-6.98ppm(d J＝16)-CH＝CH-CH2-N+E同分異構體7.11-7.15(m)(2H)Ar-H7.30(m)和10.38(m)漂移的H′s8.06(t)(1H)，8.26(m)(2H)，8.53(m)(2H)，9.33(d)和9.58(d)Ar-H
9.60(d)和9.65(d)-CO-NH-CH(C＝O)-CH(N-)-S-實施例3[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(3-氟-4，5-二羥基-苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙醯基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-喹啉鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的內鹽。
步驟A[3-氟-4，5-雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-羥基乙酸將0.662g溴化鋰和3.6g鉀鹼溶解於13cm30℃的水中，向這一混合物中加入含有5.5g 3-氟-4，5-雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基苯甲醛(在製備例3中合成的)、2.85cm3溴仿和13cm3二噁烷的溶液，在攪拌及0℃條件下放置24小時，然後再加入2.85cm3溴仿，放置一夜。在水中稀釋並用乙醚洗滌後，潷析然後冷卻到0℃，酸化直至pH＝2.5-3，用乙醚萃取。用水洗滌有機相、乾燥、餾除溶劑，收集到5.3g油狀的所需要的產物。
紅外分析(CDCl3)3600cm-1-OH區域(酸+締合的OH)1715cm-1複合酸功能基的C＝O1616，1595和1510cm-1芳核步驟B二苯基甲基[3-氟-4，5-雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-羥基乙酸酯將5.3g步驟A中製備的酸溶於66cm3二氯甲烷中，然後在15℃下加入46cm3的二苯基重氮甲烷在乙醚中(6.5g/cm3)的溶液，在室溫及攪拌條件下放置16小時，然後加入水，潷析、用乙酸酸化、用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌、乾燥並蒸發掉溶劑。在矽膠上用乙酸乙酯-己烷(50-50)混合物洗脫進行色譜分離之後，收集到4.0g所需要的產物。Rf＝0.17紅外分析(CHCl3)3520cm-1非酚的-OH1735cm-1酯功能基的C＝O1615，1595和1509cm-1芳核質子NMR分析(CHCl3250 MHz，ppm)3.33(s)和3.37(s)-OCH33.46(m)，3.57(m)，3.78(m)和3.98(m)O-CH2-CH2-O5.19-5.30-O-CH3-O和Ar-CH(C＝O-O)-O-6.87(s)CO-O-CHAr26.87(m)(1H)，6.97(m)(2H)，7.07(m)(1H)，7.21(m)(3H)和7.32(m)(5H)Ar-H步驟C二苯基甲基[3-氟-4，5-雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-苯二甲醯亞氨氧基乙酸酯將0.77g N-羥基苯鄰二甲醯亞胺和2.42g三苯膦加到2.6g步驟B中製備的酯在28cm3四氫呋喃中形成的溶液裡，冷卻到-10℃後，向該混合物中滴加1.4cm3的二乙基偶氮二羧酸酯(DEAD)，在0℃及攪拌條件下放置1.5小時。在濃縮溶劑並在矽膠上用二氯甲烷-丙酮(95-5)混合物洗脫進行色譜分離後，收集得到2，56g油狀的所需產物。Rf＝0.6[洗脫液二氯甲烷-丙酮(85-15)]。
紅外分析(CHCl3)1794，1752和1738(max)cm-1C＝O
質子NMR分析(CDCl3250 MHz，ppm)3.34(s)和3.33(s)-OCH33.48(m)(2H)，3.56(m)(2H)，3.77(m)(2H)和3.96(m)(2H)O-CH2-CH2-O5.22(m)(4H)-O-CH2-O5.92(s)Ar-CH(C＝O-O)-O-6.92(s)CO-O-CHAr27.00-7.35(m)Ar-H7.75(m)(4H)苯鄰二甲醯亞胺的Ar-H步驟D二苯基甲基氨氧基-[3-氟-4，5-雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]乙酸酯在氮氣氛中將2.4g上一步驟中製備的產物溶於25cm3乙醇中，使這一混合物冷卻至-5℃然後加入0.38cm3的水合肼，將其在-5℃保持2小時，過濾後蒸發掉溶劑，殘留物在矽膠上用乙酸乙酯-己烷(7-3)混合物洗脫進行色譜分離，收集到1.67g油狀的所需產物。Rf＝0.3紅外分析(CHCl3)3340cm-1O-NH21747cm-1酯功能基的C＝O1616，1596，1581，1508和1497cm-1芳核+NH2質子NMR分析(CDCl3300 MHz，ppm)3.34和3.36-OCH33.48，3.56，3.77和3.97O-CH2-CH2-O5.17(s)Ar-CH(C＝O-O)-O-
5.20和5.21-O-CH2-O5.79(s)O-NH26.82(dd)Ar-H在F的鄰位上6.19(s)CO-O-CHAr27.02Ar-H在F的對位上7.05-7.40Ar-H步驟E[[[1-[3-氟-4，5-雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基]-[2-[(三苯甲基)-氨基]-噻唑-4-基]乙酸在氮氣中、室溫及存在20cm3甲醇的條件下，將0.640g上一步驟中得到的產物和0.474g氧代-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]乙酸(見比利時專利申請No.864828中所述)攪拌4.5小時，然後除去溶劑，殘留物在矽膠上用二氯甲烷-甲醇(95-5)混合物洗滌進行色譜分離，共收集到0.612g所期望的產物。Rf＝0.35[洗脫液二氯甲烷-甲醇(9-1)]。
紅外分析(CHCl3)3400cm-1＝C-NH1755(肩峰)，1736(Max)cm-1C＝O1695，1527，1509和1496cm-1芳族，雜環1635cm-1C＝O質子NMR分析(CDCl3，ppm)
3.09(s)和3.22(s)-OCH33.30(m)，3.55(m)，3.60(m)，3.92(m)，O-CH2-CH2-O5.15(s)，5.10(d)和5.20(d)-O-CH2-O5.81(s)Ar-CH(C＝O)-O-6.56(s)CO-O-CHAr2，6.74(s)-S-CH＝C(C＝N)-N7.10-7.33(m)Ar-H步驟F4-甲氧基苄基7β-[[[[[1-[3-氟-4，5-雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基]-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙醯基]-氨基]-3-[(Z)-3-氯-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯。
將0.289g 4-甲氧基苄基7β-氨基-3-[(Z)-3-氯-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯氫氯化物(見歐洲專利申請No.0333154中所述)和0.641g上一步驟中製備的產物在6cm3二氯甲烷中攪拌，冷卻至5℃然後加入0.160g EDC，攪拌半小時後用磷酸氫鉀在二氯甲烷中構成的介質中處理，然後潷析、洗滌、乾燥並蒸發掉溶劑。在矽膠上用二氯甲烷-乙酸乙酯(8-2)混合物洗脫進行色譜分離後，收集到0.678g所期望的產物。Rf＝0.4[洗脫液二氯甲烷-乙酸乙酯(8-2)]步驟G4-甲氧基苄基7β-[[[[[1-[3-氟-4，5-雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基]-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙醯基]-氨基]-3-[(Z)-3-碘-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯。
在室溫及存在碘晶體的情況下，將0.678g上一步驟中得到的產物置於7cm3丙酮中與0.228g碘化鈉一起進行攪拌1小時，除去溶劑後，將殘留物放入二氯甲烷中，洗滌有機相，乾燥，去除溶劑，分離所得殘留物，收集到0.501g碘化了的產物。Rf＝0.2[洗脫液二氯甲烷-甲醇(97-3)]。
步驟H1-[3-[7β-[[[[[1-[3-氟-4，5-雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基]-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙醯基]-氨基]-2-[(4-甲氧基-苄氧基)-羰基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0][辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]喹啉鎓碘化物將0.500g上一步驟中得到的產物溶於2cm3二氯甲烷中，加入0.226cm3喹啉，濃縮溶劑，在室溫下攪拌1小時，加入2cm3二氯甲烷，然後用乙醚進行沉澱，在矽膠上用二氯甲烷-甲醇(97-3)混合物洗脫進行色譜分離，這樣收集得到0.220g所期望的產物。Rf＝0.20步驟I[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-[[羧基-(3-氟-4，5-二羥苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙醯基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-喹啉鎓(R)異構體和(S)異構體的內鹽將含有0.220g上一步驟中製備的產物和5cm3含10%苯甲醚的三氟乙酸在室溫下攪拌1.5小時，加入15cm3乙醚後，洗滌並乾燥所產生的沉澱物，得到0.0994g所需要的內鹽。
微量分析 MF＝C32H25FN6O9S2+1.2C2HF3O2+0.5HIC H N S F I計算值%: 44.8 2.89 9.12 6.95 9.48 6.88實測值%: 44.7 2.8 8.8 6.6 9.1 6.6質子NMR分析(DMSO 300 MHz，ppm)3.5和3.8(由水溶劑掩蔽)5.14(d 解象的)ppmCO-NH-CH(C＝O)-CH-(N-)-S-5.34(s 解象的)Ar-CH(CO-O-)-O-5.77(dd 解象的d解象的)CO-NH-CH(C＝O)-CH(N-)-S-5.80-6.0-CH＝CH-CH2-N+6.37(m)-CH＝CH-CH2-N+E同分異構體6.7-6.8-S-CH＝C(C＝N-)-N＝C(NH2)-和ArH在F的鄰位和對位上6.98ppm(d 解象的)-CH＝CH-CH2-N+E同分異構體8.07(t)，8.29(t)H在喹啉鎓的6位和7位上8.24(dd)H在喹啉鎓的3位上8.53H在喹啉鎓的5位和8位上9.34(d)H在喹啉鎓的4位上9.58(d)H在喹啉鎓的2位上7.31-9.19和9.5-9.7漂移的H′s實施例4[(±)(順式)(Z)]7-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-[[羧基-(3-氯-4，5-二羥基-苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙醯基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基]2(E)-丙烯基]-噻吩並-[2，3-b]吡啶鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的內鹽。
步驟A[3-氯-4，5-雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-羧基乙酸將3.34g氯化鋰和9.64g鉀鹼溶解於36cm30℃的水中，向該混合物中加入含有13.77g 3-氯-4，5-雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基苯甲醛(製備例3中合成的)、3.74cm3溴仿和34cm3二噁烷的溶液，在0℃及攪拌下放置24小時，然後再加入3.74cm3溴仿，所得混合物攪拌16小時。在100cm3水中稀釋並用乙醚洗滌後，潷析，然後冷卻至0℃，酸化至pH＝2.5-3，用乙醚萃取。用水洗滌有機相、乾燥並餾除溶劑，收集得到13.95g黃色油狀的所需產物。
紅外分析(CHCl3)1700(max)和1730(肩峰)cm-1C＝O1599，1578，1489cm-1芳核質子NMR分析(CDCl3250 MHz，ppm)3.38(m)(6H)-OCH35.09-5.35(m)-O-CH2和Ar-CH(C＝O)-O7.05-7.78ppm(m)(2H)Ar-H步驟B二苯基甲基[3-氯-4，5-雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-羧基乙酯在室溫下及氮氣中將13.95g步驟A中製備的酸溶於150cm3乙醚中，然後在15℃下加入150cm3的二苯基一重氮甲烷在二氯甲烷中形成0.3摩爾溶液，所得混合物在室溫及攪拌下放置16小時，然後加入30cm3水，潷析，用30cm3的乙酸使之酸化，再用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，然後乾燥並蒸發溶劑。在矽膠上用二氯甲烷-甲醇(99-1)混合物洗脫進行色譜分離後，收集到10g所需要的產物。
紅外分析(CHCl3)3535cm-1非酚的-OH1738cm-1酯功能基的C＝O1600，1580，1489cm-1芳核質子NMR分析(CDCl3250 MHz，ppm)3.59(m)和3.47(m)(4H)，3.75(m)(2H)和4.04(m)(2H)O-CH2-CH2-O3.38，3.33和3.25(m)(6H)-OCH35.02-5.30(m)O-CH2-O和Ar-CH(C＝O)-O6.8-7.35(m)Ar-H步驟C二苯基甲基[3-氯-4，5-雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-苯二甲醯亞氨氧基乙酸酯將1g N-羥基苯鄰二甲醯亞胺和1.54g三苯膦加到1g步驟B中製備的酯在35cm3四氫呋喃中形成的溶液裡，冷卻到10℃然後滴加1.58g二乙基偶氮二羧酸酯(DEAD)，這一混合物在攪拌下放置16小時。
將溶劑蒸濃並在矽膠上用二氯甲烷-甲醇(99-1)混合物洗脫進行色譜分離之後，收集到3.09g無色油狀的所需產物(Rf＝0.3)。
紅外分析(CHCl3)1738，1755(肩峰)和1795cm-1C＝O1600，1578，1488cm-1芳核質子NMR分析(CDCl3250 MHz，ppm)3.34(s)，和3.36(s)-OCH33.49(m)(2H)，3.57(m)(2H)，3.77(m)(2H)和4.02(m)(2H)ppmO-CH2-CH2-O
5.22(s)和5.27(s)ppm-O-CH2-O5.91(s)和5.92(s)ppmAr-CH(C＝O)-O6.92(s)ppmCO-O-CH-Ar27.75ppm(m)(4H)苯二甲醯亞氨基的Ar-H7.11(m)和7.21-7.33ppm其它芳族的H′s步驟D二苯甲基氨氧基[3-氯-4，5-雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]乙酸酯在氮氣氛中將3g上一步驟中製備的產物溶於40cm3乙醇中，冷卻至5℃然後加入0.224cm3水合肼，將其在5℃保持半小時，然後恢復到室溫保持2小時，在過濾並蒸濃溶劑後收集到油狀的所需產物。Rf＝0.3[洗脫液丙酮-環己烷(3-7)]。
紅外分析(CHCl3)3330cm3-NH21745cm-1C＝O1600，1578，1488cm-1芳核+NH2質子NMR分析(CDCl3250 MHz，ppm)3.34(s)和3.38(s)-OCH33.48(m)，3.58(m)，3.76(m)和4.02(m)O-CH2-CH2-O5.17Ar-CH(C＝O)-O5.19(s)和5.25(s)-O-CH2-O5.80漂移的NH26.91(s)CO-O-CH-Ar27.10(m)(4H)和7.21 to 7.33(8H)Ar-H步驟E7-[3-[7β-[[[[[1-[3-氯-4，5-雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基]-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙醯基]-氨基]-2-[(4-甲氧基-苄氧基)-羰基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0][辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-噻吩並-[2，3-b]吡啶鎓碘化物在氮氣氛中將0.441g上一步驟中製備的產物、24cm3甲醇和145mg對甲苯磺酸在一起混合5分鐘，加入0.65mg 1-[3-[7β-[[氧代-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙醯基]-氨基]-2-[(4-甲氧基-苄氧基)-羰基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0][辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-噻吩並-[2，3-b]吡啶鎓碘化物(製備例10中合成的)的溶液，在攪拌下放置16小時。蒸濃溶劑後，殘留物放入乙醚中，將沉澱物濾出、洗滌和乾燥，這樣收集到0.730g所需產物。熔點(MP)＝135℃(樹膠);Rf＝0.3[洗脫液二氯甲烷-甲醇(9-1)]步驟F[(±)(順式)(Z)]7-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-[[羧基-(3-氯-4，5-二羥基-苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙醯基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2(E)-丙烯基]-噻唑並[2，3-b]吡啶鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的內鹽將31cm3三氟乙酸在8.5cm3二氯甲烷中的溶液在0℃下注入到含有0.69g上一步驟製備的產物、17cm3二氯甲烷和3cm3苯甲醚的0℃的混合物中，在該溫度下攪拌1小時，除去溶劑，然後結晶、過濾、洗滌、乾燥、用乙腈-水(1-1)混合物洗脫進行色譜分離，這樣離析出0.22g所需產物。
質子NMR分析(DMSO 300 MHz，ppm)
3.19C＝C-CH2-S-5.01(d)和5.07(d)CO-NH-CH(C＝O)-CH-(N-)-S-5.12(s)和5.17(s)Ar-CH(CO-O-)-O-5.52(l)-CH＝CH-CH2-N+5.60CO-NH-CH(C＝O)-CH(N-)-S-(順式/H在6位上)5.87(m)-CH＝CH-CH2-N+E同分異構體6.78-6.86-S-CH＝C(C＝N-)-N＝C(NH2)-和Ar-Hin在Cl的鄰位和對位上7.21和7.41-NH27.87(d)H在噻吩並[2，3-b]吡啶鎓的3位上，8.10(l)H在噻吩並[2，3-b]吡啶鎓的5位上，8.26(d)H在噻吩並[2，3-b]吡啶鎓的2位上，9.03(l)H在噻吩並[2，3-b]吡啶鎓的4位上，9.23(l)H在噻吩並[2，3-b]吡啶鎓的6位上，9.74(d)CO-NH-CH(C＝O)-CH(N-)-S使用製備例1-12中合成的產物、按照與實施例4類似的方法操作，得到下列化合物實施例5[[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]7-[3-[7-[[2-氨基-4-噻唑基)-[[羧基-(3，4-二羥基-5-硝基-苯基]-甲氧基]-亞氨基]-乙醯基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-噻吩並-[2，3-b]吡啶鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的內鹽質子NMR分析(DMSO 300 MHz，ppm)3.49-3.9(m)C＝C-CH2-S-3.14(d)和5.18(d)CO-NH-CH(C＝O)-CH-(N-)-S-5.47(s)，5.50(s)，5.60(s)，5.63(s)Ar-CH(CO-O-)-O-5.67(d)-CH＝CH-CH2-N+
5.77(m)CO-NH-CH(C＝O)-CH(N-)-S-6.29(m)-CH＝CH-CH2-N+6.80(s)，6.83(s)7.64(s)和7.66(s)-S-CH＝C(C＝N-)-N＝C(NH2)-7.42(d)和7.47(d)Ar-H在硝基的鄰位上7.1-7.2(m)-CH＝CH-CH2-N+和Ar-H在硝基的對位上7.89(d)H在噻吩並[2，3-b]吡啶鎓的3位上8.15(dd)H在噻吩並[2，3-b]吡啶鎓的5位上8.29(d)H在噻吩並[2，3-b]吡啶鎓的2位上9.09(d)H在噻吩並[2，3-b]吡啶鎓的4位上9.23(d)H在噻吩並[2，3-b]吡啶鎓的6位上9.54(d 解象的)，9.65(d)和9.69(d)CO-NH-CH(C＝O)-CH(N-)-S10.42(m)漂移的H′s實施例6[(±)(順式)(Z)]7-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基-[[羧基-(3，4-二羥基-5-碘-苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙醯基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-(E)丙烯基]-噻吩並[2，3-b]吡啶鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的內鹽微量分析 MF＝C30H23IN6O9S3+1C2HF3O2+1APTSC H N S I計算值%: 41.78 2.85 7.5 11.43 11.3實測值%: 46.6 2.8 7.8 12.0 10.9質子NMR分析(DMSO 300 MHz，ppm)3.70C＝C-CH2-S-
5.11(s)和5.17(s)(1H)CO-NH-CH(C＝O)-CH-(N-)-S-5.29(s)和5.32(s)Ar-CH(CO-O-)-O-5.67(d)-CH＝CH-CH2-N+5.75(m)CO-NH-CH(C＝O)-CH(N-)-S-6.29-CH＝CH-CH2-N+E同分異構體6.77(解象的)(1H)-S-CH＝C(C＝N-)-N＝C(NH2)-6.90(2H)Ar-H在Ⅰ的鄰位和對位上7.89(d)H在噻吩並[2，3-b]吡啶鎓的3位上8.15(dd)H在噻吩並[2，3-b]吡啶鎓的5位上8.29(d)H在噻吩並[2，3-b]吡啶鎓的2位上9.08(d)H在噻吩並[2，3-b]吡啶鎓的4位上9.13(d)H在噻吩並[2，3-b]吡啶鎓的6位上9.37(sl)CO-NH-CH(C＝O)-CH(N-)-S實施例7[(±)(順式)(Z)]7-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-[[羧基-(3，4，5-三羥基-苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙醯基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2(E)-丙烯基]-噻吩並-[2，3-b]吡啶鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的內鹽質子NMR分析(DMSO 300 MHz，ppm)5.15(d)和5.17(d)(1H)CO-NH-CH(C＝O)-CH-(N-)-S-[2/5(R/S)3/5]5.22和5.34(2H)Ar-CH(CO-O)-O-5.67(d)-CH＝CH-CH2-N+5.76(m)，6.20-6.40(m)CO-NH-CH(C＝O)-CH(N-)-S-
CH＝CH-CH2-N+和三酚的Ar-H6.75，6.77，6.87和6.90(1H)-S-CH＝C(C＝N-)-N＝C(NH2)-7.74(d)H在噻吩並[2，3-b]吡啶鎓的5位上7.89(d)和8.28(d)H在噻吩並[2，3-b]吡啶鎓的4位和3位上8.10-8.27，9.09和9.23H在噻吩並[2，3-b]吡啶鎓的2位和6位上9.6-9.85CO-NH-CH(C＝O)-CH(N-)-S實施例8[(±)(順式)(Z)]7-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-[[羧基-(2-氯-3，4-二羥基-苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙醯基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2(E)-丙烯基]-噻吩並-[2，3-b]吡啶鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的內鹽微量分析 MF＝C30H23IN6O9S3+2APTSC H N S Cl實測值％ 46.8 2.55 8.53 9.76 3.59質子NMR分析(DMSO 300 MHz，ppm)3.5-3.9(m)C＝C-CH2-S-5.17(m)(1H)CO-NH-CH(C＝O)-CH-(N-)-S-5.67(dl)-CH＝CH-CH2-N+，5.70-5.90(2H)CO-NH-CH(C＝O)-CH(N-)-S-+另一H6.33(m)-CH＝CH-CH2-N+E同分異構體6.79(m)和6.96(m)(4H)4H7.89(d)和8.29(d)H在噻吩並[2，3-b]吡啶鎓的2位和3位上8.14(m)H在噻吩並[2，3-b]吡啶鎓的5位上9.08(d)H在噻吩並[2，3-b]吡啶鎓的4位上9.26(d)H在噻吩並[2，3-b]吡啶鎓的6位上實施例9[[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]7-[3-[7-[[2-氨基-4-噻唑基)-[[羧基-(2，5-二氯-3，4-二羥基-苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙醯基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-噻吩並[2，3-b]吡啶鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的內鹽質子NMR分析(DMSO 300 MHz，ppm)5.20Ar-H在Cl的鄰位上5.79Ar-CH(CO-O-)-O-5.78(m)-CH＝CH-CH2-N+，6.31-CH＝CH-CH2-N+7.88H在噻吩並[2，3-b]吡啶鎓的3位上8.15(m)H在噻吩並[2，3-b]吡啶鎓的5位上8.98(m)H在噻吩並[2，3-b]吡啶鎓的2位上9.08(d)H在噻吩並[2，3-b]吡啶鎓的4位上9.13(d)H在噻吩並[2，3-b]吡啶鎓的6′位上實施例10[[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]7-[3-[7-[[2-氨基-4-噻唑基)-[[羧基-(3-氰基-4，5-二羥基-苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙醯基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-噻吩並[2，3-b]吡啶鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的內鹽質子NMR分析(DMSO 300 MHz，ppm)3.19C＝C-CH2-S-5.15(d)和5.20(d)CO-NH-CH(C＝O)-CH-(N-)-S-5.40(s)Ar-CH(CO-O-)-O-5.67(d)-CH＝CH-CH2-N+，5.81(m)CO-NH-CH(C＝O)-CH(N-)-S-6.67(s)-S-CH＝C(C＝N-)-N＝C(NH2)-7.10-7.20(m)(3H)Ar-H和CH＝7.34(m)，10.27-10.42(m)漂移的H′s
7.89(d)H在噻吩並[2，3-b]吡啶鎓的3位上8.15(dd)H在噻吩並[2，3-b]吡啶鎓的5位上8.28(d)H在噻吩並[2，3-b]吡啶鎓的2位上9.09(d)H在噻吩並[2，3-b]吡啶鎓的4位上9.23(d)H在噻吩並[2，3-b]吡啶鎓的6位上9.52(d)和9.62(d)CO-NH-CH(C＝O)-CH(N-)-S實施例11[[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]7-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-[[羧基-(3，4-二羥基-5-甲氧基-苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙醯基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-噻吩並-[2，3-b]吡啶鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的內鹽採用高效液體色譜(Microbondapack柱C18)溶劑水/乙腈(85/15)分離(R)和(S)異構體。
(S)異構體質子NMR分析(DMSO 300 MHz，ppm)3.71(s)Ar-OCH35.16(d J＝5)CO-NH-CH(C＝O)-CH-(N-)-S-5.32(s)Ar-CH(CO-O-)-O-5.68(d)-CH＝CH-CH2-N+，5.79(dd J＝5和7.5)CO-NH-CH(C＝O)-CH(N-)-S-6.28(s)-CH＝CH-CH2-N+，6.55(s)(2H)Ar-H 在-OHe的鄰位和對位上6.78(s)-S-CH＝C(C＝N-)-N＝C(NH2)-7.11(d)-CH＝CH-CH2-N+，7.29(m)，8.38(m)，8.99(m)漂移的H′s
7.88(d)H在噻吩並[2，3-b]吡啶鎓的3位上8.15(dd)H在噻吩並[2，3-b]吡啶鎓的5位上8.29(d)H在噻吩並[2，3-b]吡啶鎓的2位上9.08(d)H在噻吩並[2，3-b]吡啶鎓的4位上9.22(d)H在噻吩並[2，3-b]吡啶鎓的6位上9.55(d)CO-NH-CH(C＝O)-CH(N-)-S(R)異構體質子NMR分析(DMSO 300 MHz，ppm)3.50(s)(部分掩蔽)C＝C-CH2-S-3.72(s)Ar-OCH35.19(d J＝5)CO-NH-CH(C＝O)-CH-(N-)-S-5.32(s)Ar-CH(CO-O-)-O-5.68(d J＝6)-CH＝CH-CH2-N+，5.76(dd J＝5和7.5)CO-NH-CH(C＝O)-CH(N-)-S-6.29(m)-CH＝CH-CH2-N+，6.55(s)和6.57(s)(2H)Ar-H在-OHe的鄰位和對位上6.74(s)-S-CH＝C(C＝N-)-N＝C(NH2)-7.15(d)-CH＝CH-CH2-N+，7.30(m)(2H)，8.39(s)(1H)，8.96(s)(1H)漂移的H′s7.89(d)H在噻吩並[2，3-b]吡啶鎓的3位上8.15(dd)H在噻吩並[2，3-b]吡啶鎓的5位上8.29(d)H在噻吩並[2，3-b]吡啶鎓的2位上9.08(d)H在噻吩並[2，3-b]吡啶鎓的4位上9.23(d)H在噻吩並[2，3-b]吡啶鎓的6位上9.62(d)CO-NH-CH(C＝O)-CH(N-)-S實施例12[[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]1-[3-[7-[[2-氨基-4-噻唑基)-[[羧基-(2，5-二氯-3，4-二羥基-苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙醯基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]喹啉鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的內鹽實施例13[[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]2-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-[[羧基-(2，5-二氯-3，4-二羥基-苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙醯基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]異喹啉鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的內鹽。
Rf＝0.6[洗脫液丙酮-水(8-2)]實施例14[[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-[[羧基-(2，5-二氯-3，4-二羥基-苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙醯基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-4-(甲硫基)吡啶鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的內鹽。
Rf＝0.6(洗脫液丙酮-水(8-2))。
實施例15[(±)(順式)(Z)]7-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-[[羧基-(3-溴-4，5-二羥基-苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙醯基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-(E)-丙烯基]-噻吩並-[2，3-b]吡啶鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的內鹽。
實施例16(6R(3(E)，6α，7β(Z)))1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，3-二羥基-4-氟苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(4，2，0)辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)喹啉鎓的內鹽步驟A二苯基甲基[4-氟-(2，3雙-羥基)-苯基]-羥基乙酸酯在2小時裡將480cm3的0.3M二苯基重氮甲烷溶液加到47.7g製備例11中得到的產物在500cm3冷卻至-10℃的乙醚中的溶液裡，使溫度達到-5℃，加入10cm3乙酸，所得溶液供下一步驟中使用。
步驟B二苯基甲基[4-氟-[2，3雙[(2-甲氧基乙氧基)-甲氧基]-苯基]-羥基乙酸酯將238cm3二異丙基乙胺加到上一步驟中得到的溶液裡。用500cm3二氯甲烷置換醚，然後使整體冷卻至6/10℃，在75分鐘裡加入53cm3甲氧基乙氧基氯代甲烷，再攪拌75分鐘。
添加500cm3水，然後潷析，先用N鹽酸再用N鈉鹼最後用水洗滌有機相，然後乾燥和蒸發至乾燥，殘留物在矽膠上用乙酸乙酯-己烷(1-1)混合物洗脫進行色譜分離，得到26.1g粗產物，再將其在矽膠上色譜分離，洗脫液為二氯甲烷-丙酮(97-3)，得到14.58g所需產物。
NMR譜CDCl3300 MHz，ppm3.34-3.36C-O-Me′s;3.52-3.80-3.91O-CH2-CH2-O′s;4.06(dJ＝6.5)漂移H;5.17-5.27O-CH2-O′s;5.49(dJ＝7.5)C6H5-CH-O′s;6.84(ddJ＝9和10)H6;6.96(dd J＝9和6)H5;7.20-7.40和6.94(sl)芳族化合物步驟C二苯基甲基[4-氟-2，3-雙-[(2-甲氧基乙氧基)-甲氧基]-苯基]-苯二甲醯亞氨氧基乙酸酯從14.42g上述步驟B得到的產物開始著手，按實施例4的步驟C進行操作，在矽膠上用二氯甲烷-甲醇(99-1)洗脫進行色譜分離之後得到11.89g所需要的產物。
紅外光譜CHCl31792-1756-1734cm-1C＝O;1600-1492cm-1芳族的核磁共振譜CDCl3250 MHz對於2OMEM基團3.30(s)，3.34(s)OCH3;3.47(m)-3.84(m)O-CH2-CH2-O;5.10-5.27O-CH2O;然後6.30(s)Ar-CH(ON＝)-CO-2;6.95(s)CO2CH(C6H5)2;6.84(t)H5;7.15(2H)-7.19-7.32(9H)-7.74(4H)芳族的H′s.
步驟D二苯基甲基氨氧基[4-氟-2，3雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]乙酸酯在1小時時間裡及-10℃溫度下將0.88cm3水合肼加到由11.27g上面步驟C得到的產物在112.7cm3四氫呋喃中形成的溶液裡，在-10℃下攪拌1.5小時，濾掉不溶部分，將濾液蒸濃至乾燥，殘留物在矽膠上用色譜法分離(洗脫液二氯甲烷-乙酸乙酯(80-20))，得到4.72g所需產物。
核磁共振譜CDCl3200 MHz3.35(s)-3.36(s)OCH3;3.54(m)4H-3.93(m)4HO-CH2-CH2O;5.20(s)-5.27(s)OCH2O;6.78(dd.J＝9.5和9)H5;6.89(m)H6;5.73(s)Ar-CH(ONH2)-CO2;6.94(s)CO2-CH-(C6H5)2;7.10(m)2H-7.21(m)5H10芳族H′s(C6H52.
步驟E[[[1-[4-氟-2，3-雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基]-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]乙酸由4.65g上面步驟D中得到的產物起始，使用3.45g氧代-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]乙酸(比利時專利申請No.864828中所述)，按實施例1的步驟E中所述同樣地操作，在矽膠上色譜分離(洗脫液二氯甲烷-甲醇(96-4))之後，得到6.5g所需產物。
紅外光譜CHCl33410cm-1＝C-NH-;1781cm-1C＝O;1618，1607，1528，1496cm-1CO2，芳族的和芳香雜環的。
核磁共振譜DMSO 300 MHz3.18(s)-3.21(s)OCH3;3.43(m)4H-3.81(m)4HO-CH2-CH2-O;5.17(s)2H-5.21(s)2HO-CH2-O;5.87(s)3/4HArCH(O-NH2)-CO2-;6.68(s)3/4 HH5噻唑;6.84(s)3/4HCO2CH(C6H5)2;約6.95-7.10H5，H6;約7.18-7.50其它芳族化合物;8.65(s，l)＝C-NH.
步驟F4-甲氧基苄基7β-[[[[[1-[4-氟-2，3雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基]-[2-[(三苯基-甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙醯基]-氨基]-3-[(Z)-3-氯-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-2羧酸酯由6.44g上面步驟E得到的產物起始，除了在-10℃溫度下之外按實施例1步驟F同樣進行操作。在矽膠上色譜分離(洗脫液二氯甲烷-乙酸乙酯(90-10))之後，得到5.35g所需產物。
核磁共振譜CDCl3400 MHz3.05(d，1H)-3.20(d，1H)CH2S;[3.24(s)，3.26(s)]3H-3.35(s，3H)OCH3;3.43(m，2H)-3.55(m，2H)-3.70-4.15OCH2CH2O和＝CH-CH2Cl;3.81(s)CH3OAr;4.96(d)-4.97(d)H6頭孢烯;5.12-5.31(6-7H)OCH2O，CO2CH2Ar，ArCH(ONH2)-CO-2;5.81(m)H7頭孢烯;5.75(m)CH＝CH-CH2Cl(z);6.26(d，J＝11)-6.29(d，J＝11)-CH＝CH-CH2-Cl(Z);約6.77H5噻唑;約6.85-7.45芳族H′s+CO2CH(C6H5)2;7.85-8.20NH.
步驟G4-甲氧基苄基7β-[[[[[1-[4-氟-2，3-雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基]-[2-[(三苯基-甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙醯基]-氨基]-3-[(Z)-3-碘-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-2羧酸酯由1.2g上一步驟中得到的產物起始，按實施例1步驟G進行操作，得到1.05g所需產物。
核磁共振譜3.23(s)-3.26(s)-3.35(s)CH3O;約3.50-3.95O-CH2-CH2-O其中3.81CH3OAr;約4.0＝CH-CH2-I;4.92(m)H6頭孢烯;5.16-5.30OCH2O，CO2CH2Ar;5.50(m)H7頭孢烯;6.12(m)＝CH-CH2I(E);6.42(s)-6.44(s)Ar-CH(ONH2)CO-2;6.66(t，J＝9，約＝0.5H)芳族H在F的鄰位上;6.76(s 解象的)H2噻唑;6.77-7.45芳族H′s;7.95(d)-8.25(d)NH。
步驟H1-[3-[7β-[[[[[1-[4-氟-2，3雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基]-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙醯基]-氨基]-2-[(4-甲氧基-苄氧基)-羰基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]-[辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基喹啉鎓碘化物由1.02g上述步驟G得到的產物，使用0.46g喹啉，按實施例1步驟H進行操作，在矽膠上色譜分離(洗脫液二氯甲烷-甲醇(97-3))之後收集到347g所需產物(R和S這兩種所期望的結構的異構體的50/50混合物)。
核磁共振譜CDCl3400 MHz3.20(s)-3.26(s)-3.34(s)-3.35(s)CH3O;3.79(s)-3.80(s)CH3oAr;3.42(m)-3.54(m)-3.79(m)-3.90(m)OCH2CH2O;4.89(d)H6頭孢烯;5.12-5.28OCH2O，CO2CH2Ar;5.77(dd 解象的)H7頭孢烯;6.00(dd)-6.13(dd)＝CH-CH2-N+＝;6.38(s)-6.44(s)Ar-CH-(O-)CO2-;6.51(m)＝CH-CH2(E);6.72(解象的)H5噻唑;6.70-7.15H5-H6氟苯基，CH＝CH-CH2，CO2CH(C6H5)2;約7.30芳族H′s(C6H5)3-C。
步驟I(6R(3(E)，6α，7β(Z)))1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，3-二羥基-4-氟苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基-喹啉鎓的內鹽由339mg上述步驟H得到的產物起始，使用5cm3含10%苯甲醚的三氟乙酸溶液，按實施例1的步驟I進行操作，得到180mg所需產物。
核磁共振譜DMSO 300 MHz5.15(d 解象的)H6頭孢烯;5.75(dd)約5.81-5.95H7頭孢烯，＝CH-CH2N+＝，Ar-CH(-O-)CO2;6.38(m)CH＝CH-CH2(E);6.99(d 解象的J＝16)CH＝CH-CH2(E);6.59(d 解象的J＝10)H5氟苯基;6.75-6.81H6和H5噻唑;7.35(寬的)NH2和/或C6H5;8.07(t，1H)8.26(m，2H)，8.52(d，1H)-8.56(dd，1H)-9.30(d，1H)9.58(sl，1H)喹啉;約＝10.50OH;9.46(d)CONH實施例17(6R(3(E)，6α，7β(Z)))7-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，3-二羥基-4-氟苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(4，2，0)辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-噻吩並-(2，3-b)吡啶鎓的內鹽步驟A1-[3-[7β-[[[[[1-[4-氟-2，3雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基]-[2-(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙醯基-氨基]-2-[(4-甲氧基-苄氧基-羰基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]-[辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基-噻吩並(2，3-b)吡啶鎓碘化物由944mg實施例16的步驟G得到的產物起始，使用0.45g噻吩並[2，3-b]吡啶，按實施例16的步驟H進行操作，在矽膠上色譜分離(洗脫液二氯甲烷-甲醇(95-5))後得到339mg所需產物。
核磁共振譜CDCl3300 MHz
3.20(s)-3.27(s)-3.34(s)-3.35(s)OCH3;3.40-3.60和3.77-4.00OCH2CH2O，CH2S;3.79(s)-3.80(s)ArOCH3;4.92(d，J＝5)-4.99(d，J＝5)H6頭孢烯;約5.18-5.30OCH2O，CO2CH2Ar，約5.77(m)H7頭孢烯;5.68(m)-5.96(m)＝CH-CH2N+;6.39(s)-6.45(s)ArCH(-O-)CO-2;6.73(s)-6.74(s)H5噻唑;約6.77(t，解象的)H5氟苯基;6.90-7.40苯H′s，CO2CH(C6H5)2，CH＝CH-CH2(E);6.92(m)CH＝CH-CH2(E);7.54(d)-7.66(d)H3′和7.83-7.87H2′和8.06(m)H5′和8.80(d)H4′和10.05(m)H6′和8.23(d)-8.34(d)噻吩並[2，3-b]吡啶的CONH。
步驟B(6R(3(E)，6α，7β(Z)))-7-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，3-二羥基-4-氟苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(4，2，0)辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-噻吩並(2，3-b)吡啶鎓的內鹽由332mg上面所得到的產物起始，按實施例16的步驟I進行操作，得到164mg所需產物。
核磁共振譜DMSO 300 MHz5.18(d)解象的H6頭孢烯;5.67(d)＝CH-CH2-N＝;5.77-5.90H7頭孢烯，Ar-CH(-O-)CO2-;6.31(m)CH＝CH-CH2(E);7.14(d，J＝15)CH＝CH-CH2(E);約6.80(m)H5噻唑，H5氟苯基;7.36(寬)NH26.59(t，J＝9)H6;7.89(d，J＝6)-8.15(dd)-8.28(d，J＝6)-9.08(d)-9.23(d)噻吩並[2，3-b]吡啶的H3′-H5′-H2′-H4′-H6′。
實施例18(6R(3(E)，6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，3-二羥基-4-氟苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(4，2，0)辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-4-(甲硫基)吡啶鎓的內鹽步驟A1-[3-[7β-[[[[[1-[4-氟-2，3-雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基]-[2-(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙醯基-氨基]-2-[(4-甲氧基-苄氧基-羰基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]-[辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基-4-(甲硫基)吡啶鎓碘化物由1.052g實施例16的步驟G得到的產物起始，使用462mg 4-硫甲基吡啶，按實施例16的步驟H進行操作，在矽膠上色譜分離(洗脫液二氯甲烷-甲醇(95-5))後得到536g所需產物。
核磁共振譜CDCl3400 MHz2.61(s)CH3S;3.21(s)-3.26(s)-3.34(s)-3.35(s)OCH3;3.79(s)-3.88(s)CH3OAr;3.43(m)-3.54(m)-3.80-4.00CH2S，OCH2CH2O;4.92(d)H6頭孢烯;5.70(dd)-5.77(dd)H7頭孢烯;5.33(m)-5.54(m)CH2N＝;5.17-5.30OCH2O，CO2CH2Ar;6.33(m)CH＝CH-CH2(E);6.35(s)ArCH(-O-)CO2-;6.74(s)-6.75(s)H5噻唑;6.72-7.18H5，H6氟苯基，CO2CHC6H5，4H芳族的，CH＝CH-CH2(E);7.20-7.38芳族的HC-(C6H5)3(C6H5)2-CH2-CO2;7.61(d，2H)-8.8(m，2H)吡啶鎓的H3′，H5′和H2′，H6′;7.83(d)，8.15(d)-CONH.
步驟B(6R(3(E)，6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，3-二羥基-4-氟苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(4，2，0)辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-4-(甲硫基)吡啶鎓的內鹽由500mg上述步驟A得到的產物起始，按實施例16的步驟I進行操作，得到251mg所需產物。
核磁共振譜DMSO 300 MHz3.50-3.70CH2S;2.72(s)CH3S;5.18(m)H6頭孢烯;
約＝5.77(m)H7頭孢烯;5.24(m)＝CH-CH2-N+＝;5.83(s)，5.87(s)OCH2O，ArCO2CH2;6.28(m)CH＝CH-CH2(E);6.98(d，J＝16)CH＝CH-CH2;6.61(t，解象的)H6氟苯基;6.77-6.82H5和H6噻唑;7.32NH2;7.96(d)-8.71(d)吡啶鎓的H3′-H5′和H2′-H6實施例19(6R(3(E)，6α，7β(Z)))-2-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，3-二羥基-4-氟苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(4，2，0)辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)異喹啉鎓的內鹽步驟A1-[3-[7β-[[[[[1-[4-氟-2，3雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基]-[2-(二苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙醯基-氨基]-2-[(4-甲氧基-苄氧基-羰基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0][辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基異喹啉鎓碘化物由917g實施例16的步驟G得到的產物起始，使用416mg異喹啉，按實施例16步驟H所述進行操作，在矽膠上色譜分離後(洗脫液二氯甲烷-甲醇(96-4))得到473mg所需產物。
核磁共振譜CDCl3300 MHz3.20(s)-3.26(s)-3.34(s)-3.35(s)CH3O;3.76(s)-3.78(s)ArOCH3;3.40-4.00OCH2-CH2O;CH2S;H6頭孢烯;5.80(m)H7頭孢烯;約5.18-5.30OCH2O，ArCO2CH2;約6.48(m)CH2-CH＝(E);6.38(s)-6.44(s)Ar-CH(-O-)CO2-;6.73(s)-6.75(s)H5噻唑;約＝6.76-7.40芳族H′s(苯基)，CO2CH(C6H5)2;7.96(m，1H)-8.10(m，2H)-8.26(m，2H)-8.49(m，1H)-8.69(m，1H)-10.90(s 解象的，1H)異喹啉的。
步驟B(6R(3(E)，6α，7β(Z)))2-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，3-二羥基-4-氟苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(4，2，0)辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)異喹啉鎓的內鹽由460mg上面得到的產物起始，與實施例16的步驟I同樣操作，得到176mg所期望的產物。
核磁共振譜DMSO 400 MHz3.72(m)CH2S;5.18(d 解象的)H6頭孢烯;5.77(dd，d在交換之後)-H7頭孢烯;5.52(m)CH2-N+＝;5.83(s)，5.87(s)Ar-CH2(-O-)CO-2;6.39(m)CH＝CH-CH2(△E);7.10(d，J＝10)CH＝CH-CH2(E);6.59(m);6.80(m)H6，H5氟苯基;6.77(s)-6.80(s)H5噻唑;8.09(t)-8.28(t)和8.37(d)-8.53(d)-8.61(d)-8.74(m)-10.06(s)異喹啉的H6′-H7′和H3′-H4′和H5′和H8′和H1′。
實施例20(6R(3(E)，6α，7β(Z)))1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，3-二羥基-4-氟苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(4，2，0)辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-咪唑並(1，2-a)吡啶鎓的內鹽步驟A1-[3-[7β-[[[[[1-[4-氟-2，3雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基]-[2-(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙醯基-氨基]-2-[(4-甲氧基-苄氧基-羰基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]-[辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基-咪唑並-(1，2-a)吡啶鎓碘化物由955mg實施例16的步驟G得到的產物起始，使用401mg咪唑並[1，2-a]吡啶，與實施例16的步驟H同樣操作，在矽膠上用二氯甲烷-甲醇(95-5)洗脫進行色譜分離後得到486mg所期望的產物。
核磁共振譜CDCl3300 MHz3.20(s)-3.26(s)-3.34(s)-3.35(s)CH3O;3.40-3.95OCH2-CH2O，CH2S;4.89(d)H6頭孢烯;5.74(m)H7頭孢烯;
5.20-5.42(9H，過量)ArCO2CH2-OCH2O，CH-CH2-N+＝;6.28(m)＝CH-CH2(E);6.38(s)-6.44(s)Ar-CH-(-O-)CO2-;6.88(s)-6.90(s))CO2CH(C6H5)2;約6.75-7.35芳族H′s(苯基)+含氮的雙環H′s;7.85(m，1H)-8.03(d，1H)-8.36(d，1H)-9.09(m，1H);另一含氮雙環H′s;7.94(d)，8.25(d)CONH。
步驟B(6R(3(E)，6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，3-二羥基-4-氟苯基-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(4，2，0)辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)咪唑並(1，2-a)吡啶鎓的內鹽由476mg上述步驟A的產物起始，與實施例16的步驟I同樣操作，得到215mg所需產物。
核磁共振譜DMSO 400 MHz3.70(m)CH2S;5.15(d，解象的)H6頭孢烯;5.74(dd，d在交換後)-5.82(dd，d在交換後)H7頭孢烯;
5.28(m)CH2-N+＝;5.83(s)，5.86(s)Ar-CH(-O-)CO2-;
6.25(m)CH＝CH-CH2(E);6.89(d，解象的，J＝15.5)CH＝CH-CH2(E);6.60(m)，6.78(m)H6，H5氟苯基;6.76(s)-6.80(s)H5噻唑;7.57(m)-8.05(m)-8.19(m)和8.28(d，解象的，J＝2.5)-8.44(d，解象的，J＝2.5)-8.96(d，J＝6.5)亞氨偶氮(1，2-a)吡啶鎓的H5′-H6′-H7′-H4′和H2′，H3′;9.44(d)-9.56(d)CONH-C;7.32(m)-9.40(m)漂移的H′s。
實施例21(6R-(3-(E)6α，7β-(Z)))1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，3-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-4-(甲硫基)吡啶鎓的內鹽步驟A乙基[(2，3-二羥基)-苯基]-羥基乙酸酯將10cm3的氯化鈦在二氯甲烷中的摩爾溶液加入到1.1g鄰苯二酚在20cm3二氯甲烷中並冷卻到-20℃的溶液裡。在-20℃攪拌30分鐘，然後在5分鐘裡添加1.02g二羥乙酸乙酯在10cm3二氯甲烷中的溶液。在-20℃攪拌2小時後恢復到室溫，然後將其注入50cm3飽和氯化銨溶液中，用二氯甲烷萃取，洗滌萃取液，將其乾燥，在減壓下蒸乾。殘留物在矽膠上色譜分離(洗脫液二氯甲烷-乙酸乙酯(7-3))，得到860mg所需產物(熔點86℃)。
紅外光譜CHCl33595cm-1，3040cm-1OH複合+締合的，1730cm-1＝C＝O，1602-1402cm-1芳族核磁共振譜CDCl3250 MHz，ppm5.33(s)C-CH(OH)COOEt;1.26(t)-4.27(m)COOEt;3.75-5.86-7.45漂移的H;6.7-6.95芳族H′s。
步驟B乙基[2，3雙-[(2-甲氧基乙氧基)-甲氧基]-苯基]-羥基乙酸酯將15.69g甲氧基乙氧基氯代甲烷和16.35g N-乙基二異丙胺加到8.1g步驟A中得到的產物在750cm3乙腈中的溶液裡，在0℃攪拌16小時，然後將其注入100cm3水中，蒸發掉乙腈，殘留物放入二氯甲烷中，先用1N鹽酸、再用水、最後用10%碳酸鈉溶液洗滌。乾燥及在減壓下蒸乾之後，收集到12.3g產物，將其在矽膠上色譜分離(洗脫液環己烷-乙酸乙酯(5-5))，得到6.7g所需產物。
紅外光譜CHCl3
3315-3440cm-1OH複合;1735cm-1C＝O;1601-1590cm-1芳族化合物。
核磁共振譜CDCl3250 MHz1.21和4.22CO2Et;3.37OCH3;3.57-3.83-3.93CH2-CH2-O;5.25-5.28O-CH2-O;4.07OH;5.39;C-CH(OH)-CO2Et。
步驟C二苯基甲基[2，3雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-羥基乙酸酯a)皂化將22cm32N蘇打加到8.54g上一步驟中得到的產物在400cm3乙醇中的溶液裡，在室溫下攪拌3小時，用N鹽酸使之酸化至pH2，在減壓下濃縮至1/2體積，用200cm3水稀釋，用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取。將萃取液脫水，在減壓下蒸乾，得到8.2g[2，3雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-羥基乙酸。
b)酯化將109cm3的二苯基重氮甲烷在乙醚中形成的0.3M溶液加到8.2g上面得到的酸在300cm3二氯甲烷中並冷卻到0℃的溶液裡，在室溫下攪拌16小時，在0℃加入乙酸，然後在減壓下蒸乾，收集到13g產物，將其在矽膠上色譜分離(洗脫液環己烷-乙酸乙酯(6-4))，得到10.2g所需產物。
紅外光譜CHCl33530-3520cm-1OH複合;1742cm-1C＝O;1600-1585-1495cm-1芳族化合物。
核磁共振譜CDCl3300 MHz
3.34-3.37CH3;3.54-3.83O-CH2-CH2;4.08OH;5.18-5.28OCH2O;5.53C-CH(OH)C-(C6H5)2。
步驟D二苯基甲基[2，3雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-苯二甲醯亞氨氧基乙酸酯在室溫下將226mg三苯膦和77mg N-羥基苯鄰二甲醯亞胺加到227mg上一步驟中得到的產物在25cm3四氫呋喃中的溶液裡。使其冷卻到-5℃，在2小時裡加入136μl(150mg)二乙基偶氮二羧酸酯。攪拌2小時，同時使溫度升至室溫，將其注入25cm3冰冷的水中，先用二氯甲烷再用乙酸乙酯萃取，萃取液經脫水後在減壓下蒸乾，得到760mg殘留物，將其在矽膠上色譜分離(洗脫液二氯甲烷-丙酮(97-3))，得到230mg所需產物。
紅外光譜CHCl31794-1738cm-1C＝O;1602-1588-1488cm-1芳族化合物核磁共振譜CDCl3300 MHz3.31-3.36CH3;3.46-3.52-3.79-3.89CH2-CH2-O;5.24O-CH2-O;6.43C-CH(ON＝)CO2C-(C6H5)2;6.95CH-(C6H5)2;7.72Ar-H苯二甲醯亞氨基;7.0-7.35Ar-H芳族的。
步驟E二苯基甲基氨氧基[2，3雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]乙酸酯將1.42cm3(1.47g)水合肼加到6.2g上一步驟中得到的產物在400cm3乙醇和20cm3二氯甲烷中的溶液裡，在室溫下攪拌3小時。在減壓下蒸乾後，幹提出物被放入二氯甲烷中，濾掉不可溶的部分，在減壓下使濾液乾燥，得到5.0g所需產物。
紅外光譜CHCl3
3335cm-1ONH2;1745cm-1C＝O;芳族化合物1602，1589，1577，1495cm-1芳族化合物。
核磁共振譜CDCl3250 MHz3.35-3.37OCH3;3.54-3.83-3.95O-CH2-CH2-O;5.26-5.29O-CH2-O;5.75-C-CH(ONH2)CO2C-(C6H5)2;5.86O-NH2;6.95COO-CH(C6H5)2.
步驟F[[[1-[2，3雙[(甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基]-[2-[(三苯基-甲基)-氨基]-噻唑-4-基]乙酸將5.0g上一步驟所得產物置於60cm3含有4.016g[2-[(三苯基-甲基)-氨基]-噻唑-4-基]乙酸(按比利時專利申請No.864828中所述製備)中，攪拌6小時，在蒸發至乾燥之後，將殘留物在矽膠上色譜分離(洗脫液乙酸乙酯-乙醇(7-3))，得到5.55g所需產物。
紅外光譜CHCl3＝C-NH3405cm-1;C＝O1735cm-1;C＝N，芳族和CO-21619-1602-1529-1494cm-1核磁共振譜CDCl3250 MHz3.13-3.31CH3;3.34-3.49-3.76O-CH2-CH2-O;5.14-5.18O-CH2-O;6.11-C-CH(ON＝)CO2C-;6.46-CO2-CH(C6H5)2;6.81CH噻唑;6.75 to 7.3芳族H′s.
步驟G4-甲氧基苄基7β-[[[[[1-[2，3雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基]-[2-[(三苯基-甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙醯基]-氨基]-3-[(Z)-3-氯-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯將3.55g 4-甲氧基苄基7β-氨基-3-[(Z)-3-氯-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯氫氯化物(按歐洲專利申請No.0333154中所述製備)和1.6g N-乙基二甲基氨丙基碳化二亞胺(EDAC)加到6.18g步驟F所得產物在150cm3二氯甲烷中的溶液裡，冷卻至0℃，在0℃攪拌10分鐘，然後再攪拌2小時與此同時使溫度升至20℃，將其注入1摩爾的磷酸氫鉀溶液中。先用二氯甲烷再用乙酸乙酯萃取，然後脫水、蒸乾。在矽膠上用二氯甲烷-乙酸乙酯(9-1)洗脫進行色譜分離之後，得到5.1g所需產物。
紅外光譜CHCl33404cm-1＝C-NH;1790-1731-1684cm-1C＝O;芳族化合物雜原子，醯胺Ⅱ1613-1587-1526-1517-1496cm-1.
核磁共振譜CDCl3(300 MHz)3.24-3.37CH2-O-CH3和C-S-CH2-;3.44-4.0CH2Cl和C6H5OCH3;3.44-4.0O-CH2-CH2-;5.15-5.28-O-CH2-O;5.67-5.88，6.29C-CH-CH2Cl;6.77CH噻唑;6.7-7.4芳族化合物;8.01-8.37NH.
步驟H4-甲氧基苄基7β-[[[[[1-[2，3雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基]-[2[(三苯基-甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙醯基]-氨基]-3-[(Z)-3-碘-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-2羧酸酯將0.57g碘化鈉和1g碘晶體加到1.25g上述步驟G所得產物在5cm3丙酮中的溶液裡，在室溫下攪拌1小時30分鐘。在減壓下蒸發至乾燥後，將幹提出物放入二氯甲烷中，先用10%硫代硫酸鈉溶液再用鹽水洗滌，然後脫水並在減壓下蒸乾，收集到1.28g所期望的產物供下一步驟使用。
步驟I1-[3-[7β-[[[[[1-[2，3雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基]-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙醯基]-氨基]-2-[(4-甲氧基-苄氧基)-羰基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]-[辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-4-甲基-硫代吡啶鎓碘化物將1.28g步驟H所得產物、1.15g硫甲基吡啶和3cm3二氯甲烷混合到一起，在減壓下蒸乾之後，殘留物在矽膠上色譜分離(洗脫液二氯甲烷-甲醇(97-3)然後(96-4)和(95-5))，得到415mg所需產物。
核磁共振譜CDCl3250 MHz2.6S-CH3;3.21-3.25-3.35-3.36-3.37-OCH3;3.4 to 3.9-O-CH2-CH2-O;3.77-3.79 C6H5-OCH3步驟J(6R-(E)6α，7β-(Z)))1-3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，3-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-4-(甲硫基)吡啶鎓的內鹽將400mg步驟I所得產物、4.5cm3三氟乙酸和0.5cm3苯甲醚在室溫下攪拌2小時，然後加入0.5cm3水，在室溫下持續攪拌2小時，過濾，用3cm3三氟乙酸衝洗二次，添加15cm3乙醚。攪拌15分鐘，分離，在減壓下脫水，收集到222g所需產物。
核磁共振譜DMSO(300 MHz)ppm2.71SCH3;3.72C-S-CH2-C;5.19-5.76-5.83-S-CH-(-N＝)-CH-NH-;5.22-C＝C-CH2-N+;5.91-5.95H亞氨基-羧基苄基;6.28-CH＝CH-CH2-N+;6.98-CH＝CH-CH2-N+;6.59-6.79芳cH′s;6.79-6.83H噻唑;9.49NH.
實施例22(6R-(3-(E)6α，7β-(Z)))7-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，3-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-噻吩並(2，3-b)吡啶鎓的內鹽步驟A1-[3-[7β-[[[[[1-[2，3雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基]-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙醯基]-氨基]-2-[(4-甲氧基-苄氧基)-羰基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]-[辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-噻吩並(2，3-b)吡啶鎓碘化物由1.24g實施例21的步驟H所得到的產物起始，使用1.28g噻吩並[2，3-b]吡啶，按實施例21的步驟I進行操作，在矽膠上色譜分離(洗脫液二氯甲烷-甲醇(97-3然後96-4和95-5))之後，得到450g所需產物。
紅外光譜CHCl3＝C-NH3404cm-1;C＝O1790-1731-1684cm-1;C＝C，芳族化合物，hetel雜原子，醯胺Ⅱ1613-1587-1526-1517-1496cm-1;
噻吩並吡啶1599cm-1。
核磁共振譜CDCl3300 MHz3.21-3.26-3.34-3.37CH2-O-CH3;3.43-3.55-3.82-O-CH2-O-CH2-CH2;3.80C6H5O-CH3;5.2-5.3O-CH2-O-CH2-，CO2CH2C6H5-O-;5.90-CH-CH2-N+;6.45-6.6C-CH＝CH-CH2-N+;6.51-6.56CO2-CH(C6H5)2;6.73H噻唑;6.85-8.78芳族H′s.
步驟B(6R-(3-(E)6α，7β-(Z)))-7-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，3-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-噻吩並(2，3-b)吡啶鎓的內鹽由430mg上一步驟中所得產物起始，按實施例21的步驟J進行操作，得到206mg所需產物。
紅外光譜nujolC＝O1775cm-1(β-內醯胺)1670cm-1(複合);共軛系，芳族的，NH2，醯胺1599-1580-1520cm-1。
核磁共振譜CDCl3400 MHz3.69-S-CH2-C-;5.18-5.78-5.86-NH-CH-CH-S-;5.67＝CH-CH2-N+;5.91-5.95-C-CH(O-N＝)CO2H;6.31和7.15
丙烯的H′s;6.59和6.79芳族H′s;6.78和6.82H噻唑;7.89-9.22噻吩並吡啶;9.49和9.61醯胺。
實施例23(6R-(3-(E)6α，7β-(Z)))-7-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，3-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-咪唑並(1，2-a)吡啶鎓的內鹽步驟A1-[3-[7β-[[[[[1-[2，3雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基]-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙醯基]-氨基]-2-[(4-甲氧基-苄氧基)-羰基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]-[辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-咪唑並(1，2-a)吡啶鎓碘化物由1.24g實施例21步驟H所得產物起始，使用1.28g咪唑並吡啶，按實施例21的步驟I同樣進行操作，得到270mg所期望的產物。
核磁共振譜CDCl3400 MHz3.25-3.20-3.35-3.37CH2OCH3;3.30-3.90OCH2-CH2-OCH3;3.30-3.90-S-CH2-C-;3.78-3.79-C6H5-OCH3;4.88和5.72NH-CH-CH-S;5.10-5.50C-O-CH2-OCH2-，＝C-CH2-N+;6.28C-CH＝CH-CH2-;6.51-6.56-C-CH(O-N＝)CO2CH;6.7-7.4芳族H，H噻唑，H丙烯;7.93-8.20NH.
步驟B(6R-(3-(E)6α，7β-(Z)))7-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，3-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-咪唑並(1，2-a)吡啶鎓的內鹽由280mg上一步驟中得到的產物起始，按實施例21的步驟J同樣進行操作，得到140mg所需產物。
紅外光譜C＝O1775-1670cm-1;共軛系，芳族的，醯胺Ⅱ1598-1530-1510cm-1.
核磁共振譜DMSO 300 MHz3.45-4.20-S-CH2-;5.16-5.76-5.82-NH-CH-CH-S-;5.29-CH2-N+-;5.91-5.94C-CH(-O-N＝)CO2H;6.261H丙烯;6.58-6.70-6.95H噻唑，芳族，1H丙烯;9.47-9.58NH;7.58-8.06-8.20-8.96-8.29-8.44雙環.
實施例24(6R-(3-(E)6α，7β-(Z)))7-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，3-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-喹啉鎓的內鹽步驟A1-[3-[7β-[[[[[1-[2，3雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基]-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙醯基]-氨基]-2-[(4-甲氧基-苄氧基)-羰基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]-[辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]喹啉鎓碘化物由1.33g實施例21的步驟H所得產物起始，使用1.2g喹啉，按實施例21的步驟I所述同樣進行操作，在矽膠上色譜分離(洗脫液二氯甲烷-甲醇(97-3然後是95-5))之後得到475mg所需產物。
核磁共振譜3.42-3.95OCH2-CH2-OCH3;3.78-3.79-C6H4-OCH3;5.13-5.28-OCH2-O-CH2-，＝C-CH-(O-N＝);5.96-6.11-CH2-N+;6.49-6.55-CO2-CH-(C6H5)2;6.85-8.93芳族化合物.
步驟B(6R-(3-(E)6α，7β-(Z)))7-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，3-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)喹啉鎓的內鹽由465mg上面所得產物起始，按實施例21的步驟J同樣操作，得到255mg所需產物。
核磁共振譜DMSO 300 MHz3.3-3.8-S-CH2-;5.15和5.78-NH-CH-CH-S-;5.91-C-CH(O-N＝)CO2H和CH2-N+-;6.39＝C-CH＝CH-;6.99＝C-CH-CH-6.7-6.9芳族H′s;8.07-9.58雙環H.
實施例25(6R-(3-(E)6α，7β-(Z)))1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，5-二氯-3，4-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-N，N-二甲基苯銨的內鹽步驟A[[[1-[2，5-二氯-3，4雙-[(2-甲氧基乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基]-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]乙酸由3.5g二苯基甲基氨氧基[2，5-二氯-3，4雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-乙酸酯(實施例9的步驟E中得到的)和2.37g氧代[2-[(三苯基-甲基)-氨基]-噻唑-4-基]乙酸(比利時專利申請No.864828中所述)起始，按實施例1的步驟E同樣操作，在矽膠上色譜分離(洗脫液乙酸乙酯-乙醇(9-1))之後，得到5.14g所需產物。
核磁共振譜300 MHz CDCl33.30(s)OCH3;3.51-3.92(m)-O-CH2-CH2-OCH3;5.16(s)-5.18(s)O-CH2-O;6.25CH-CO-CH-φ2，H6;7.20-7.30芳族H′s.
步驟B4-甲氧基苄基7β[[[[[1-[2，5-二氯-3，4雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基]-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙醯基]-氨基]-3-[(Z)-3-氯-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯由4.8g上面所得產物和2.26g4-甲氧基苄基7β-氨基-3-[(Z)-3-氯-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯氫氯化物(EP 0333154中所述)起始，按實施例1的步驟F進行操作，在矽膠上色譜分離(洗脫液二氯甲烷-乙酸乙酯(9-1))之後得到4.6g所需產物。
核磁共振譜300 MHz CDCl3
3.05(m)-3.45(m)-CH2-Cl;3.36-3.37(s)-O-CH3;3.57(m)-3.97(m)O-CH2-CH2-O-;3.81(s，d)-O-OCH3;4.99-5.02(d)NH-CH-CH-S;5.86-5.90NH-CH-CH-S;5.15-5.26O-CH2-O-;5.75(m)H2丙烯;6.26(J＝11.5)(d)-6.35(J＝11.5)(d)H1丙烯;6.47-6.50(s)-CO2-CH-O2;6.85-7.40芳族H′s.
步驟C4-甲氧基苄基7β[[[[[1-[2，5-二氯-3，4雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基]-[2-](三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙醯基]-氨基]-3-[(Z)-3-碘-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-2羧酸酯由150mg上一步驟中所得產物起始，按實施例1的步驟G同樣進行操作，得到160mg所需產物。
步驟D1-[3-[7β-[[[[[1-[2，5-二氯-3，4雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基]-[2-[(三苯甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙醯基]-氨基]-2-[(4-甲氧基-苄氧基)-羰基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-N，N-二甲基苯銨碘化物由155mg上面所得產物起始，使用64mg N，N-二甲基苯胺，按實施例1的步驟H同樣進行操作，在矽膠上色譜分離(洗脫液二氯甲烷-甲醇(96-4))之後得到55mg所需產物。
核磁共振譜CDCl3300 MHz
2.95(s)
;3.30-3.45-S-CH2-;3.35-3.36-3.37(s)O-CH3;3.82(s，d)φ-OCH3;3.90-4.05-O-CH2CH2-O-，＝C-CH2-N(CH3)2O;4.94(d)-4.98(d)NH-CH-CH-S;5.87(m)NH-CH-CH-S;5.18-5.30(m)O-CH2-O和O-CH2-O;6.14(m)(E)C-CH＝CH-CH2-;6.70-7.40(m)C-CH-CH-CH2-，H噻唑，芳族H′s;8.17-8.25(d)NH.
步驟E(6R-(3-(E)6α，7β-(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，5-二氯-3，4-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-N，N-二甲基苯銨的內鹽由50mg上面所得產物起始，與實施例1的步驟I同樣操作，得到22mg所需產物。
實施例26(6R-(3(E)6α，7β-(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-(羧基-(2，5-二氯-3，4-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-咪咪並(1，2-a)吡啶鎓的內鹽步驟A1-[3-[7β-[[[[[1-[2，5-二氯-3，4雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基]-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙醯基]-氨基]-2-[(4-甲氧基-苄氧基)-羰基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-咪唑並(1，2-a)吡啶鎓碘化物由1.24g實施例25的步驟C所得產物起始，使用0.497g咪唑並(1，2-a)吡啶，按實施例1的步驟H同樣操作，在矽膠上色譜分離(洗脫液二氯甲烷-甲醇(95-5))之後，得到626mg所需產物。
核磁共振譜CDCl3400 MHz3.34-3.36-CH2-O-CH3;3.50-3.87O-CH2-CH2-OMe;3.80(s)-φ-OCH3;4.94(d，d)-NH-CH-CH-S-;5.20-5.24-O-CH2-O-，CO2-CH2-φ-;5.86NH-CH-CH-S6.15-6.35H丙烯;6.47-6.51＝N-O-CH-;6.77H噻唑6.90-7.40芳族H′s7.88-8.04咪唑的H;7.88-NH-Co3.
步驟B(6R-(3-(E)6α，7β-(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，5-二氯-3，4-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-咪咪並(1，2-a)吡啶鎓的內鹽由步驟A所得產物起始，按實施例1的步驟I同樣操作，得到327mg所需產物。
核磁共振譜CDCl3300 MHz3.50-3.75-S-CH2-C＝;5.16-NH-CH-CH-S-;5.79(m)-NH-CH-CH-S-;6.24(m)≡C-CH＝CH-C-;6.91(dd)＝C-CH＝CH-C-;6.83(dd)H噻唑，7.58-8.06(t)和8.21-8.96(d)H吡啶;8.29-8.45H咪唑;9.62NH;9.93NH2，CO2H.
實施例27(6R-(3-(E)6α，7β-(Z)))1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，5-二氯-3，4-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-6，7-二氫-5-H-吡啶鎓的內鹽步驟A1-[3-[7β-[[[[[1-[2，5-二氯-3，4雙-[2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基]-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙醯基]-氨基]-2-[(4-甲氧基-苄氧基)-羰基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-6，7-二氫-5H-吡啶鎓碘化物由1.13g實施例25的步驟C所得產物起始，使用457mg環戊[2，3]吡啶，按實施例1的步驟H同樣操作，在矽膠上色譜法分離(洗脫液二氯甲烷-甲醇(9-1))後，得到460mg所需產物。
核磁共振譜CDCl3300 MHz ppm2.41-3.23-3.45環戊烷的-S-CH2和CH2;3.34-3.37O-CH3;3.57-3.98-O-CH2-CH2-O-;3.81o-O-CH3;4.97-5.88NH-CH-CH-S-;5.12-5.25-O-CH2-O-;6.22和6.45(△E)≡C-CH＝CH-CH2-;6.85-7.35≡C-CH＝CH-CH2-;6.46-6.50(s)＝N-O-CH-CO2-;6.72H噻唑;6.85-7.35芳族H′s;7.97-8.23(d)NH;7.79-9.20H吡啶步驟B(6R-(3-(E)6α，7β-(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，5-二氯-3，4-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-6，7-二氫-5-H-吡啶鎓的內鹽由447mg上一步驟所得產物起始，按實施例1的步驟I同樣操作，得到194mg所需產物。
核磁共振譜DMSO 300 MHz2.23(m)中央的CH2′s;3.19(t)＝C-CH2′s;5.17(d)H6;5.33(m)＝CH-CH2-N+;5.78(m)(2H)H7′s和O-CH-φ′s;6.23(m)CH2-CH＝E;6.82(s)(d)H5，噻唑的;6.89(d)d)＝C-CH＝CH(E)′s;7.01(S，d)芳族H;7.91(t)H5′;8.42(d)H4′;8.76(d)H6′;7.35(l)NH2;9.56 10.0漂移的H′s.
實施例28(6R-(3-(E)6α，7β-(Z)))1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，5-二氯-3，4-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-1-甲基-吡咯烷鎓的內鹽步驟A1-[3-[7β-[[[[[1-[2，5-二氯-3，4雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基]-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙醯基]-氨基]-2-[(4-甲氧基-苄氧基)-羰基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-1-甲基吡咯烷鎓碘化物由605mg實施例25的步驟C所得產物起始，使用174mg N-甲基吡咯烷，按實施例1的步驟H進行操作，在矽膠上色譜分離(洗脫液二氯甲烷-甲醇(9-1))後，得到210mg所需產物。
核磁共振譜400 MHz CDCl33.49-3.72和3.97中心CH2′s和N+CH3;3.20-3.33-3.34OCH3′s;2.6吡咯烷;4.01-4.28-4.52N+-CH2;5.25CO2-CH2-φ和O-CH2-O;6.09和6.17＝C-CH＝CH-CH2-;6.85-7.42＝C-CH＝CH2-和CO2-CH-φ2.
步驟B(6R(3-(E)6α，7β-(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，5-二氯-3，4-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-1-甲基吡咯烷鎓的內鹽由200mg上一步驟所得產物起始，按實施例1的步驟I進行操作，得到93mg所需產物。
核磁共振譜DMSO 300 MHz ppm2.09(sl)CH2在3′4′位上;約＝3.45(sl)CH2在2′5′位上;2.99(s)N+CH3;3.61(d，d)和3.80(d)3.86(d)CH2-S;4.10(d)＝CH-CH2-N+;5.21(d)H6;5.84(m)H7;5.78(s)5.81(s)＝C-CH-O;6.16(m)CH＝CH-CH2(E);7.03(d，J＝15)CH＝CH-CH2;7.01(s)-7.06(s)-6.83(s)-6.84(s)噻唑的H5和芳族1H，9.60(d)-9.66(d)CONH-CH;9.95(m)-7.40(m)漂移的H′s.
實施例29(6R-(3-(E)6α，7β-(Z)))1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，5-二氯-3，4-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-噻吩並(2，3-c)吡啶鎓的內鹽步驟A1-[3-[7β-[[[[[1-[2，5-二氯-3，4雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基]-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙醯基]-氨基]-2-[(4-甲氧基-苄氧基)-羰基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-噻吩並(2，3-c)吡啶鎓碘化物由1g實施例25的步驟C所得產物起始，使用458mg噻吩並[2，3-c]吡啶，按實施例1的步驟H進行操作，在矽膠上色譜分離(洗脫液二氯甲烷-甲醇(9-1))後得到520mg所需產物。
核磁共振譜CDCl3300 MHz3.56(s)-3.98(s)中心CH2′s和S-CH2;3.79(s)φ-OCH3;5.20-5.30O-CH2-O and CO2-CH2-φ;4.95-5.26(m)NH-CH-CH-S;6.33-6.48(m)EC-CH＝CH-;6.80-7.40＝C-CH＝CH-;5.59(m)-5.80(m)＝CH-CH2-N＝;6.80-7.40芳族H;6.77(sd)H噻唑;11.50(sl，d)NH，-N＝CH-.
步驟B(6R-(3-(E)6α，7β-(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，5-二氯-3，4-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-噻吩並(2，3-c)吡啶鎓的內鹽由上述步驟A所得產物起始，按實施例1的步驟I進行操作，得到114mg所需產物。
核磁共振譜DMSO 300 MHz5.19(d)H6;5.46(d)N+CH2-CH＝;5.79(m)-O-CH-φ，H7;6.35(m)＝CH-CH2(E);6.81(s)dH5噻唑;7.00(s)苯基的H·7.07(dJ＝16)＝C-CH＝CH(E);7.34(l)NH2;7.94(dJ＝5.5)H3′;8.86(dJ＝5，5)H2′;8.53(d，J＝6.5)-8.73(d，J＝6.5)H4′和H5′;9.91(s，l)H6′;9.59(d，d)＝C-NH-CH;9.88漂移的H.
實施例30(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-7-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(4-氰基-2，3-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-噻吩並(2，3-b)-吡啶鎓的內鹽步驟A[4-氰基-2，3雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]溴乙酸在-5℃下將440微升溴仿加到由4.26mg溴化鋰、598mg鉀鹼和5cm3水構成的混合物中，然後一滴一滴地添加825mg 4-氰基-2，3雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]苯甲醛(其製備見下文)在5cm3二噁烷中形成的溶液，在0℃/-5℃攪拌72小時，將這一反應混合物注入由15cm3乙酸乙酯和11cm3鹽酸構成並在0℃/-5℃攪拌的混合物中，用乙酸乙酯萃取，洗滌萃取液，脫水，然後在減壓下蒸乾，得到油狀物供下一步使用。
步驟B二苯基甲基[4-氰基-2，3-雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]溴乙酸酯將步驟A所得產物溶於10cm3二氯甲烷中，添加470mg二苯基重氮甲烷，蒸濃然後在矽膠上色譜分離(洗脫液環己烷-乙酸乙酯(2-1))，得到450mg所需產物。
核磁共振譜3.31(s)，3.37(s)OCH3′s;3.43(m)-3.61(m)-3.77(m)-4.05(m)中心CH2′s;5.18(d)-5.25(d)-5.29(AB)OCH2O′s;6.02(s)＝CH-X步驟C二苯基甲基4-氰基-[2，3雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]苯二甲醯亞氨氧基乙酸酯將326mg N-羥基苯鄰二甲醯亞胺和196mg乙酸鉀加到由820mg上面得到的產物在13cm3二甲基甲醯胺中所形成的溶液裡。在室溫下攪拌3小時，蒸乾，在矽膠上色譜分離(洗脫液環己烷-乙酸乙酯(1-1))，得到640mg所需產物供下一步使用。
步驟D二苯基甲基4-氰基-[2，3雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-氨氧基乙酸酯由640mg上面得到的產物起始，使用50微升水合肼，按實施例1的步驟D進行操作，得到320mg所期望的產物。
步驟E[[[1-[4-氰基-2，3雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基乙酸由320mg上面得到的產物起始，使用234mg三苯基氨基-噻唑-4-基乙酸，按實施例1的步驟E進行操作，得到550mg所需產物。
核磁共振譜CDCl3ppm3.32(s)，3.37(s)OCH3′s;3.48(t)-3.60(t)-3.75(m)-4.03(m)中央CH2′s;5.13(AB)-5.24(AB)O-CH2-O′s;6.27(s)
;6.74(s)H5噻唑;6.92(s)-CO2-CH-φ2;7.09-7.32芳族H′s;2.60遷移的HNH.
步驟F4-甲氧基苄基7β-[[[[[1-[4-氰基-2，3雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙醯基]-氨基]-3-[(Z)-3-氯-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環-辛-2-烯-2-羧酸酯由550mg上面得到的產物起始，按實施例1的步驟F進行操作，在矽膠上色譜分離(洗脫液二氯甲烷-乙酸乙酯(8-2))後得到580mg所需產物。
步驟G4-甲氧基苄基7β[[[[[1-[4-氰基-2，3雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙醯基]-氨基]-3-[(Z)-3-碘代-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環-辛-2-烯-2-羧酸酯由580mg上面得到的產物起始，按實施例1的步驟G進行操作，得到615mg所需產物。
核磁共振譜CDCl33.25(s)-3.27(s)-3.37(s)-3.2-3.6(m)OCH3′s和CH2S′s;3.44(m)-3.60(m)-3.80(m)中央 CH2′s;4.01(m)CH2-I;4.93(d)H6;5.17-5.38(m)O-CH2-O′s;5.78(dd)-5.86(dd)H7;6.12(m)CH＝CH-CH2;6.43-6.46(s)O-CH-φ;6.75(s)-6.76(s)H5噻唑;6.83-7.45(m)芳族H′s，HC＝，CO2-CH-φ2;7.82-8.15(d)漂移的HCONH.
步驟H1-[3-[7β[[[[[1-[4-氰基-2，3雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙醯基]-氨基]-2-[(4-甲氧基-苄氧基)-羰基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0][辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-噻吩並(2，3-b)吡啶鎓碘化物由615mg上面所得產物起始，使用290微升噻吩並(2，3-b)吡啶，按實施例1的步驟H進行操作，在矽膠上色譜分離(洗脫液二氯甲烷-甲醇(9-1))後得到300mg所需產物。
核磁共振譜CDCl3ppm3.20(s)-3.26(s)-3.35(s)-3.37(s)CH3O′s;3.43(m)-3.50(m)-3.78(m)-4.02(m)中央CH2′s;3.80-3.81(s)φ-O-CH3;4.93(d，d)H6;5.76-5.84(m)H7;5.71-5.96(m)C-CH2-N+;6.40-6.45(s)O-CH-CO2-CH-φ2;6.91(m)＝CH-CH2(△E);6.73-6.74(s)H5噻唑;6.94(m)芳族H，-O-CH-φ2，CH＝CH-(△E);7.05-7.45芳族的H′s.
步驟I(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-7-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(4-氰基-2，3-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-噻吩並-(2，3-b)吡啶鎓的內鹽由292mg上面得到的產物起始，按實施例1中步驟I進行操作，得到176mg所需產物。
核磁共振譜DMSO5.18(d，d)H6;5.82(m)H7;5.68(d)＝C-CH2-N+;5.93(s，d)O-CH-φ;6.29(m)CH2-CH＝CH-(△E);6.79(s，d)H5噻唑;6.94(d，d)，7.03(d)芳族H;7.89(d)H3′，8.28H2′，8.15H5′，9.22H4′噻吩並吡啶;9.54-9.69CO-NH-CH;10.33漂移的H.
製備例304-氰基-2，3雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯甲醛步驟A1，4-二氰基-2，3-二羥苯基將46g乙酸鈉加到由400cm3四氫呋喃、50g二氰基乙硫醚和52g草酸二乙酯構成的混合物中，所得混合物攪拌1小時，在減壓下濃縮，將殘留物放入600cm3水和250cm3乙酸乙酯中，用乙酸乙酯洗滌，用濃鹽酸使水相酸化，用乙酸乙酯萃取，在減壓下將萃取液蒸乾，所得幹提出物放入400cm3硝基甲烷中，然後分離，用水洗滌。得到12.46g所需產物。Rf 0.31在CH2Cl2-MeOH(85-15)中。
步驟B1，4-二氰基-2，3-二甲氧苯基將1g上面得到的產物、60cm3、3.15g乙酸鉀和1.5cm3硫酸二甲酯的混合物在回流下攪拌16小時，將其冷卻、過濾並在減壓下蒸乾。所得殘留物在矽膠上色譜分離(洗脫液二氯甲烷-己烷(9-1))，得到820mg所需產物。
紅外光譜(CHCl3)共軛的CN 2240cm-1芳族的 1595-1555cm-1步驟C4-氰基-2，3-二甲氧基苯甲醛將900cm3甲苯加到15.70g上面所得產物的溶液中，然後在-74℃下、在15分鐘裡添加61cm3的二異丁基鋁氫化物在甲苯中的1.5M溶液。所得混合物在-70/-74℃攪拌30分鐘，緩慢加入20cm3丙酮，繼續攪拌10分鐘，將反應混合物注入700cm31N鹽酸和200cm3乙酸乙酯中，在室溫下攪拌30分鐘，然後潷析並用乙酸乙酯萃取，將萃取物脫水、蒸乾，得到15.5g所需產物。
將4.9g上述產物加到所得到的幹萃出物中將20.4g粗產物在矽膠上用甲苯-乙醇(95-5)洗脫進行色譜分離3次，這樣收集到7.5g所需產物。
核磁共振譜CDCl34.06-4.10the O-CH3′s;7.38(d)-7.60(d)芳族的2H，鄰位偶合;10.42(s)CHO.
步驟D4-氰基-2，3雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]苯甲醛在-70℃下將124cm3三溴化硼的1摩爾溶液加到5.9g上面步驟A中得到的產物在150cm3二氯甲烷中形成的溶液裡。在室溫下攪拌72小時，冷卻至-30℃，緩慢加入30cm3甲醇，攪拌30分鐘，然後在減壓下蒸乾;殘留物放入200cm3乙酸乙酯中，用水洗滌、脫水及在減壓下蒸乾，得到6.4g殘餘物，向其中添加190cm3二氯甲烷。冷卻至0℃後加入21cm3二異丙基乙胺和141cm3甲氧基乙氧基氯代甲烷。在室溫下攪拌3小時，用N鹽酸、N蘇打和水洗滌反應溶液，將其脫水並蒸乾。殘留物在矽膠上色譜分離(洗脫液二氯甲烷-乙酸乙酯(9-1))，得到4.93g所需產物。
核磁共振譜CDCl33.35-3.38(s)O-CH3′s;3.53-3.62-3.88-4.08(m)中央CH2′s;5.33-5.39(s)O-CH2-O;7.45(dd＝J＝8和0.5Hz)H6;7.67(d，J＝8Hz)H5;10.39(d，J＝0.5Hz)CHO.
實施例31(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-7-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(4-氰基-2，3-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-喹啉鎓的內鹽步驟A1-[3-[7β[[[[[1-[4-氰基-2，3雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙醯基]-氨基]-2-[(4-甲氧基-苄氧基)-羰基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0][辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-喹啉鎓碘化物由615mg實施例30中步驟G所得產物起始，使用200微升喹啉，按實施例1中步驟H進行操作，在矽膠上色譜分離(洗脫液二氯甲烷-甲醇(91-9))後得到145mg所需產物。
步驟B(6R-(3-(E)6α，7β-(Z)))-7-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(4-氰基-2，3-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)喹啉鎓的內鹽由230mg上一步驟所得產物起始，按實施例1中步驟I進行操作，得到137mg所需產物。
核磁共振譜DMSO3.30-3.80(m)CH2-S;5.15(d)H6;5.60(dd)H7;5.91-5.93(s)O-CH-φ;5.90(m)CH2-N+;6.37(m)HC＝CH-CH2;6.93(d，J＝16)HC＝CH-CH2;6.78-6.94(d)H5′，H6′;7.01(s)H噻唑;8.07-8.28(t)H6″，H7″;8.23(dd)(J＝6和8Hz)H3″;8.51(d)-8.55(dd)H5″和H4″或H8″;9.34(d，J＝8Hz)H4″或H8″;9.59(d，J＝6Hz)H2″;9.52(d)-9.68(d)HC-NH-CO.
實施例32(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-7-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(5-氰基-3，4-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-噻吩並(2，3-b)吡啶鎓(RS異構體)的內鹽步驟A1-[3-[7β-[[[[[1-[5-氰基-3，4雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙醯基]-氨基]-2-[(4-甲氧基-苄氧基)-羰基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環4，2，0][辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基)-噻吩並-(2，3-b)-吡啶鎓碘化物(RS異構體)由1.5g實施例2中步驟G所得產物起始，使用1.35g噻吩並[2，3-b]吡啶，按實施例2的步驟H進行操作，得到1.22g所需產物(R/S混合物)。
核磁共振譜CDCl3300 MHz3.27(s)-3.29(s)-3.35(s)-3.36(s)the C＝OMe′s;3.80(s)-3.81(s)the＝C-OMe′s;3.30 4.10中央CH2′s和CH2S′s;約5.00-5.11H6′s;約5.20-5.40the O-CH2-O′s;6.76(s)和6.77(s)H5噻唑;約6.90-7.50COOCHo2和C6H5′s;9.58(d)解象的H6″s;7.52-8.90另一喹啉H′s;8.22和8.34(d)the＝C-NH-CH′s.
步驟B(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-7-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(5-氰基-3，4-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-噻吩並-(2，3-b)-吡啶鎓(R/S混合物)的內鹽由1.2g步驟A所得產物起始，按實施例1的步驟I進行操作，得到730mg所需產物。
核磁共振譜DMSO 300 MHz
5.17(d)解象的H6;5.41(s)O-CH-φ;5.68(d)CH2-N+;5.79(m)H7;6.87(m)＝C-CH＝CH-CH2(E);6.77(s)和6.79(s)H5噻唑ole;7.12和7.17芳族的c和＝C-CH＝CH-;7.89(d)H3′;8.28(d)H2′;8.15(dd)H5′;9.09(d)H4′;9.23(d)解象的H6′;9.68(d)解象的NH;10.38漂移的H;7.39(m)NH2.
實施例33(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-7-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(5-氰基-3，4-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-噻吩並(2，3-b)吡啶鎓(S異構體)的內鹽將240mg所得產物在Microbondapack柱上色譜分離(洗脫液水-乙腈82/18(pH＝2.7))，得到45mg所需產物。
核磁共振譜DMSO 300 MHz5.15(d，J＝5)H6;5.40(s)O-CH-φ;5.67(d)＝CH-CH2-N+;5.80(dd，J＝5和8)H7;6.25(m)＝CH-CH2;6.79(s)H5噻唑;7.13(m)芳族的和＝CH-CH(△E);7.89(d，J＝6)-8.28(d，J＝6)H3′and H2′;8.15(m)H5′;9.09(d，J＝8)H4′;9.22(d，J＝6)H6′;9.62(d，J＝8)＝C-NH-CH;10.34-10.43OH;7.33NH2′s.
實施例34(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(3-氯-4，5-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-咪唑並(1，2-a)吡啶鎓的內鹽步驟A[[[1-[3-氯-4-雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基][2-(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙酸由2.56g實施例4的步驟D所得產物起始，使用1.84g氧代一[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙酸(比利時專利申請No.864828)，按實施例1中步驟E進行操作，在矽膠上色譜分離(洗脫液二氯甲烷-甲醇(97-3))後得到3.34g所需產物(Rf0.54CH2Cl2-MeOH(9-1))。
步驟B4-甲氧基苄基7β-[[[[[1-[3-氯-4，5雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙醯基]-氨基]-3-[(Z)-3-氯-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯由1.42g 4-甲氧基苄基7β-氨基-3-[(Z)-3-氯-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯氫氯化物(EP 0333154)和3.34g上述步驟A所得產物起始，按實施例1中步驟F進行操作，得到2.88g所需產物。(Rf 0.44CH2Cl2-ACOEt(8-2))。
步驟C4-甲氧基苄基7β-[[[[[1-[3-氯-4，5雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙醯基]-氨基]-3-[(Z)-3-碘代-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯由1.88g步驟B得到的產物起始，按實施例1中步驟G進行操作，得到1.75g所需產物(Rf 0.52CH2Cl2-ACOEt(8-2))。
步驟D1-[3-[7β-[[[[[1-[3-氯-4，5雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙醯基]-氨基]-2-[(4-甲氧基-苄氧基-羰基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0][辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-咪唑並(1，2-a)吡啶鎓碘化物由876mg步驟C得到的產物起始，使用0.308cm3咪唑並[1，2-a]吡啶，按實施例1步驟H進行操作，在矽膠上色譜分離(洗脫液二氯甲烷-甲醇(97-3))後得到450mg所需產物。
核磁共振譜CDCl3300 MHz3.25-3.29(s)-3.35-3.36(s)OCH3′s;3.43-3.55-3.72-4.01(m)中央CH2′s和CH2S′s;3.78(s，d)φ-O-Me;4.94(d，d)和5.83(m)H6和H7(cis);5.17-5.35和5.43(dt)OCH2O，CO2CH2-φ，NCH2-CH＝;5.94(s)O-CH-φ;6.25(m)＝CH-CH2(△E);6.76(s)H5噻唑;6.89-CH-φ2;6.85 7.40φ-C，芳族的，CH＝CH-C＝(△E);7.85(d，d)H5′，H6′;8.05(d，d)H4′;8.38(d，d)H3′;8.64(d，d)H1′;9.11(d，d)H7′;7.97-8.19(d)NH′s.
步驟E(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(3-氯-4，5-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-咪唑並(1，2-a)吡啶鎓的內鹽由489mg上述步驟D的產物起始，按實施例1的步驟I進行操作，得到187mg所期望的產物。
核磁共振譜DMSO 300 MHz3.62CH2S;5.29(m)N+-CH2-CH＝;5.34(s，d)O-CH-φ;6.22(m)＝CH-CH2(△E);6.77(s)H5噻唑;6.85(s)-6.90-CH-φ2，芳族的和CH＝CH-CH2(△E);7.33NH2和φ-C;5.13和5.75H6-H7;7.58(t)-8.06(t)H5′-H6′;8.28(m)-8.44(sl)H3′-H2′;8.96(d)H4′;9.59(d，d)H7′;9.29(sl)-13.03-13.66漂移的H.
實施例35(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(3-氯-4，5-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-4-甲硫基吡啶鎓的內鹽步驟A1-[3-[7β-[[[[[1-[3-氯-4，5雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙醯基]-氨基]-2-[(4-甲氧基-苄氧基-羰基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0][辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-4-甲硫基吡啶鎓碘化物由875mg實施例34中步驟C的產物起始，使用385mg 4-S-甲硫基吡啶，按實施例1的步驟H進行操作。在矽膠上色譜分離(洗脫液二氯甲烷-甲醇(97-3然後90-10))後得到389mg所需產物。
核磁共振譜CDCl3300 MHz
2.61-2.63S-CH3;3.25-3.28-3.36-3.37OCH3′s;3.78(s)-3.79(s)oOMe′s;3.44-3.58-3.72-4.01中央CH2′s和CH2-S′s;4.97(d，d)H6;5.05-5.35OCH2O，CO2CH2-φ，CH2N+(1H);5.56(m)-5.85CH2N+(1H);6.24-6.39(m)CH＝CH-CH2(△E);6.78(sl)H5噻唑;6.89(sl)CO2CH2-φ;7 to 7.40φC芳族的和＝C-CH＝CH-(△E);7.66(d，d)和8.90(m)硫吡啶鎓。
步驟B(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(3-氯-4，5-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-4-甲硫基吡啶鎓的內鹽由389mg步驟A的產物起始，按實施例1的步驟I進行操作，得到174.7mg所需產物。
核磁共振譜DMSO 300 MHz2.72SCH3;3.49(s)-3.54(d)-3.71(d)CH2S;5.13-5.17(d)H6(cis);5.76(m)H7(cis);5.23(m)N+-CH2;6.24＝CH-CH2(△E);6.77和6.78(s)H5噻唑;6.85-7.02芳族的和＝CH-CH＝;7.95-8.70硫吡啶;9.30(sl)-9.62(d，d)-9.96(ml)漂移的H′s;7.34NH2.
實施例36(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(3-氯-4，5-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)喹啉鎓的內鹽步驟A1-[3-[7β-[[[[[1-[3-氯-4，5雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙醯基]-氨基]-2-[(4-甲氧基-苄氧基-羰基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0][辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]喹啉鎓碘化物由900mg實施例34步驟C的產物起始，使用0.366cm3喹啉，按實施例1的步驟H進行操作。在矽膠上色譜分離(洗脫液二氯甲烷-甲醇(97-3))後得到384mg所需產物。
核磁共振譜CDCl3300 MHz3.24(s)-3.29(s)-3.36(s，d)O-CH3′s;3.78(s)φ-OMe;3.40(m)-3.58(m)-3.71(m)-4.00(m)中央的CH2′s;5.07和5.26CO2CH2φ和O-CH2-O;4.94(s)H6;5.04(m)H7;6.00-6.20＝CH-CH2-N+;5.99(s)解析為φ-CH-O;6.38(m)-6.55(m)＝CH-CH2(△E);6.75(s)解析為H5噻唑;6.85-7.40芳族化合物和＝C-CH＝CH-CH2;7.91(m)-8.08-8.26(m)-8.42(m)-8.95(m)-10.49(d)喹啉和漂移的H.
步驟B(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(3-氯-4，5-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)喹啉鎓的內鹽由384mg上一步驟得到的產物起始，按實施例1的步驟I進行操作，得到192mg所需產物。
核磁共振譜DMSO 300 MHz
3.35-3.70CH2S;5.11(d，J＝5)-5.15(d，J＝5)H6;5.32(φ)-5.34(s)φ
-CO;5.74(m)H7;5.89(m)＝CH-CH2-N;6.36(m)＝CH-CH2;6.75-7.00(m)另一CH＝，芳族的和H3噻唑;7.33漂移的H′s，8.07-8.26-8.52-9.33喹啉;9.57-9.29-9.60-9.91(m)13.00(eq)-13.70(m)漂移的H′s.
實施例37(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(3，4-二羥基-2-氟苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-喹啉鎓的內鹽步驟A1α-(羥基)2-氟(3，4雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]苯基]乙酸由15.5g 2-氟-3，4雙-[(2-甲氧基-乙氧基]-甲氧基]-苯甲醛(其製備見下文)起始，按實施例1的步驟A進行操作，得到20.7g所需產物供下一步使用。
步驟B二苯基甲基[2-氟-(3，4雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-羥基乙酸酯由20.6g上面步驟A的產物起始，使用9.08g二苯基重氮甲烷，按實施例1的步驟B進行操作，在矽膠上色譜分離(洗脫液環己烷-乙酸乙酯(7-3))後得到3.2g所需產物。
紅外光譜CHCl3
OH 3600cm-1和3530cm-1C＝O 1733cm-1芳族化合物 1620-1603-1588-1498cm-1步驟C二苯基甲基[2-氟-(3，4雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-苯二甲醯亞氨氧基乙酸酯由3.2g上面得到的產物起始，按實施例1的步驟C進行操作，在矽膠上色譜分離(洗脫液二氯甲烷-丙酮(95-5))後得到2.9g所需產物。
紅外光譜CHCl3C＝O 1794-1754-1737cm-1芳族化合物 1619-1597-1498cm-1步驟D二苯基甲基芳氧基-[2-氟-(3，4雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-乙酸酯按實施例1的步驟D進行操作，得到1.05g所需產物。
紅外光譜CHCl3O-NH23340cm-1C＝O 1744cm-1起始的 NH2+1620-1580-1498cm-1芳族的步驟E[[[1-[2-氟-(3，4雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基][2-[(三苯基)-氨基]-噻唑-4-基乙酸由1.05g上面所得產物起始，使用0.777g氧代-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基乙酸(比利時專利申請No.864828)，按實施例1的步驟E進行操作，得到1.74g所需產物供下一步驟使用。
步驟F4-甲氧基苄基7β-[[[[[1-[2-氟-(3，4雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-基]-乙醯基]-氨基]-3-[(Z)3-氯-1-丙烯基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯由1.74g上面所得到的產物起始，使用0.784g 4-甲氧基苄基7β-氨基-3-[(Z)-3-氯-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯，按實施例1的步驟F進行操作，在矽膠上色譜分離(洗脫液二氯甲烷-乙酸乙酯(8-2))後得到1.77g所需產物供下一步驟使用。
步驟G4-甲氧基苄基7β-[[[[[1-[2-氟-(3，4雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙醯基]-氨基]-3-[(Z)-3-碘代-1-丙烯基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯由840mg上面得到的產物起始，按實施例1的步驟G進行操作，得到814mg所需產物。Rf 0.45(CH2Cl2-ACOEt(8-2))。
步驟H1-[3-[7β-[[[[[1-[2-氟-(3，4雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙醯基]-氨基]-2-[(4-甲氧基-苄氧基)-羰基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基喹啉鎓碘化物由814mg上面得到的產物起始，使用0.337cm3喹啉，按實施例1的步驟H進行操作。在矽膠上色譜分離(洗脫液二氯甲烷-甲醇(98-2))後得到368mg所期望的產物。
核磁共振譜CDCl3300 MHz3.31-3.35O-CH3′s;3.45(d，J＝16)CH2S;3.51-3.81-3.94中央的CH2′s;3.79(s)-3.80(s)Oφ-O-CH3′s;4.91(m)H6;5.15-5.30CO-CH2-φ，O-CH2-φ，O-CH2-O;5.83H7;6.05(ml)＝C-CH2-N+;6.31和6.35(m)O-CH-φ′s;6.49(ml)-CH2-CH-CH;6.72-6.75H5噻唑;6.87-7.40芳族化合物，CO2-CH-φ2，CH＝CH-C;7.90-8.20喹啉，8.40(d，d)H4′;8.90(d，d)H2′.
步驟I(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(3，4-二羥基-2-氟-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)喹啉鎓的內鹽由357mg上面得到的產物起始，按實施例1的步驟I進行操作，得到176.9mg所需產物。
核磁共振譜DMSO 300 MHz5.14H6′s;5.41(s)解析為O-CH-φ;5.70-5.90CH2N+和H7;6.54(d，J＝8.5)和6.70-6.80芳族和H5噻唑;6.37(m)-CH＝CH-CH2(△E);6.97(d，d)-CH＝CH-CH2;7.34(l)NH2;8.07-9.58喹啉;9.16-9.49-9.69漂移的H′s.
實施例37的製備2-氟-3，4雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]苯甲醛步驟A2-氟-3，4雙-二羥基苯甲醛將74.3g六亞甲基四胺和125cm3四氟乙酸的混合物在80℃攪拌2小時，然後加入34g 3-氟鄰苯二酚在130cm3四氟乙酸中形成的溶液，在80℃下繼續攪拌2小時，再在室溫下攪拌16小時，在減壓下餾出四氟乙酸，殘留物放入水中，添加碳酸鉀使之中和直至達到pH＝7，在過濾和用乙醚萃取之後，將萃取液脫水並在減壓下蒸乾，得到39g產物供下一步使用。
步驟B2-氟-3，4雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]苯甲醛將261cm3N-乙基二異丙胺加到39g上面所得產物在390cm3乙腈中形成的溶液裡，所得混合物冷卻至-5℃，緩慢加入113cm3(2-甲氧基乙氧基)氯代甲烷，在-5℃攪拌16小時，餾去乙腈，殘留物放入250cm3二氯甲烷中，然後依次用N鹽酸、水、N蘇打、最後再用水洗滌，隨後脫水、過濾和在減壓下蒸乾，得到49.5g產物，將其在矽膠上色譜分離(洗脫液二氯甲烷-丙酮(96-4))，得到10.4g所需產物。
核磁共振譜CDCl3200 MHz3.37-3.38(s)OCH3′s;5.24(s)-5.37(s)O-CH2-O′s;3.56(m)-3.83(m)-4.00(m)中央的CH2′s;10.26(s)CHO;7.09(dd J＝1.5-9)H4;7.59(dd J＝7.5-9)H3實施例38(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(3，4-二羥基-2-氟苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基)-咪唑並(1，2-a)吡啶鎓的內鹽步驟A1-[3-[7β-[[[[[1-[2-氟-(3，4雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙醯基]-氨基]-2-[(4-甲氧基-苄氧基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基-咪唑並(1，2-a)吡啶鎓碘化物由704.5g實施例37中步驟G的產物起始，使用0.25cm3咪唑並(1，2-a)吡啶，按實施例1的步驟H進行操作。在矽膠上色譜分離(洗脫液二氯甲烷-甲醇(95-5))後得到275mg所期望的產物。
核磁共振譜CDCl3400 MHz3.32-3.33(s)-OCH3′s;3.46-3.47(d)CH2S;3.78(m)theφ-O-CH3′s;3.53-3.81-3.95中央的CH2′s;4.82H6;5.78H7;5.00-5.32OCH2O-，CO2CH2φ，＝CH-CH2N+;5.40CH2N+的另一H;6.32-6.37(s)O-CH-φ;6.28(m)CH2-CH＝CH(△E);6.74(s)-6.76(s)H5噻唑;6.8-7.40oC，COCH2-φ2，芳族的，＝CH-CH＝CH(E);7.84(m)-9.13(5H)咪唑並吡啶鎓。
步驟B(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(3，4-二羥基-2-氟-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-咪唑並(1，2-a)吡啶鎓的內鹽由275mg上一步驟所得產物起始，按實施例1的步驟I進行操作，得到116.2mg所需產物。
核磁共振譜DMSO 300 MHz3.60CH2S;5.11-5.14(d)H6;5.75(dd)-5.79(dd)H7;5.30(m)CH2N+;5.64-5.65(s)O-CH-φ;6.25(m)CH＝CH-;6.91-6.93(d)CH＝CH-CH2;6.57-6.74(m)H5″和H6″;6.77(s)-6.79(s)H5噻唑;7.57-8.05(dd)H5′和H6′;8.22(d)-8.98(d，d)H4′，H7′;8.30-8.46(m)H2′，H3′;9.48(d)-9.55(d)CH-NH-C＝O;7.32-9.13-9.64(m)漂移的H′s.
實施例39(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2，5-二氟-3，4-二羥苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-咪唑並(1，2-a)吡啶鎓的內鹽步驟A二苯基甲基[2，5-二氟-3，4雙-二羥基]-苯基-羥基乙酸酯由3.30g[2，5-二氟-3，4雙-二羥基]苯基羥基乙酸和2.77g二苯基重氮甲烷起始，按實施例1的步驟B進行操作。在矽膠上色譜分離(洗脫液環己烷-丙酮(6-4))後得到3.75g所需產物。
紅外光譜複合吸收OH/NH區域C＝O 1752cm-1芳族的 1630-1535-1485cm-1
步驟B二苯基甲基[2，5-二氟-3，4雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基)-苯基]-羥基乙酸酯將2.96g二異丙基乙胺和10cm3二氯甲烷加到4.21g步驟A的產物在45cm3二氯甲烷中的溶液裡。
將該混合物冷卻至-5℃，緩慢地加入2.71g甲氧基乙氧基氯代甲烷和5cm3二氯甲烷，在-5℃攪拌30分鐘後將其注入0.1N鹽酸(30cm3)中，然後潷析並用飽和碳酸氫鈉溶液(pH8)洗滌，脫水、過濾並在減壓下蒸乾。得到6.9g產物，將其在矽脫上色譜分離(洗脫液二氯甲烷-乙酸乙酯(85-15))，得到3.577g所需產物。
紅外光譜CHCl3約3600cm-1(f)-3530cm-1複合OH1734cm-1C＝O1624-1600-1589-1492cm-1芳族的核磁共振譜19F-140.6F2，JF1-F4＝14，JF1H5＝6.5-135.2 F5，JF4-H5＝11.
步驟C二苯基甲基2，5-二氟-3，4雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基)-苯基]-苯二甲醯亞氨氧基乙酸酯由4.419g上面所得產物起始，使用1.41g羥基苯鄰二甲醯亞胺和4.12g三苯膦，按實施例1的步驟C進行操作。在矽膠上色譜分離(洗脫液二氯甲烷-丙酮(97-3)然後是環己烷-乙酸乙酯(1-1))，得到2.56g所需產物。
核磁共振譜CDCl3300 MHz
3.33(s)-3.36(s)OCH3;3.50(m)-3.91(m)O-CH2-CH2-O;5.20(A，B系)-5.26(A，B系)OCH2O;6.26(s)
;6.94(s)CO2CH Ph2-;7.15-7.3(m)-7.76(m)芳族H′s.
步驟D二苯基甲基氨氧基-[2，5-二氟-3，4雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基)-苯基]乙酸酯由2.537g上面所得產物起始，使用0.21cm3水合肼，按實施例1的步驟D進行操作。在矽膠上色譜分離(洗脫液環己烷-乙酸乙酯(1-1))，得到1.67g所需產物。
核磁共振譜19FCDCl3135.5(dd)F5139.8(dd)F2JF5-F2＝14JF5-H6＝10.5JF2-H6＝6步驟E[[[1-[2，5-二氟-3，4雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基)-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]乙酸由909mg上一步驟所得產物起始，使用652mg氧代[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]乙酸(比利時專利申請No.864828中所述)，按實施例1的步驟E進行操作。在矽膠上色譜分離(洗脫液二氯甲烷-甲醇(96-4))後，得到1.138g所需產物。
紅外光譜＝C-NH+約3405cm-1普遍吸收OH/NHC＝O1740-1727cm-1C＝N芳族+1615-1597-1526-1495cm-1芳香雜環步驟F4-甲氧基苄基7β-[[[[[1-[2，5-二氟-3，4雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙醯基]-氨基]-3-[(Z)-3-氯-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯由1.12g上面所得產物起始，按實施例1的步驟F進行操作。在矽膠上色譜分離(洗脫液二氯甲烷-乙酸乙酯(9-1))，得到979mg所期望的化合物。
核磁共振譜CDCl3400 MHz3.08-3.20-3.40CH2S;3.34-3.35(s)C-O-CH3′s;3.54-3.92(m)中央的CH2′s;3.80-3.81(s)Ar-O-CH3;3.70-4.00CH＝CH2Cl;4.95-5.03H6頭孢烯;5.16-5.25OCH2O，CO2CH2Ar;5.75(m)＝CH-CH2(△Z);5.85-6.00H7頭孢烯，＝CH-CH2;6.26(d，J＝11)-6.35(m)C-CH＝CH-CH2Cl，ArCHO;6.70-6.78(m)H5噻唑;約7.00-7.35芳族H′s;7.80-8.30NH-CH.
步驟G4-甲氧基苄基7β-[[[[[1-[2，5-二氟-3，4雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙醯基]-氨基]-3-[(Z)-3-碘代-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯由969mg上面得到的產物起始，按實施例1的步驟G進行操作，得到725mg所期望的產物。
步驟H1-[3-[7β-[[[[[1-[2，5-二氟-3，4雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙醯基]-氨基]-2-[(4-甲氧基-苄氧基)-羰基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-咪唑並(1，2-a)吡啶鎓碘化物由717mg上面所得產物起始，使用313mg咪唑並(1，2-a)吡啶，按實施例1的步驟H進行操作。在矽膠上色譜分離(洗脫液二氯甲烷-甲醇(95-5))後，得到350mg所需產物。
核磁共振譜CDCl3400 MHz3.32-3.33-3.34(s)C-O-CH3;3.53-3.92(m)中央CH2′s;3.30-3.80CH2S;3.79-3.80(
)Ar-O-CH3;4.94(dd)H6頭孢烯;5.80-5.88(d)交換之後H7頭孢烯;(td)-6.31(td)＝CH-CH2N+;6.31(s)-6.37(s)
;7.84-8.18(d)CO-NH-CH;7.86-8.02(m)雜環;8.32-9.18咪唑並吡啶;6.75-7.45(m)芳族，H5噻唑，CH＝CH-CH2，CO2-CH-φ2;5.18-5.30-5.43CH2-N+，OCH2O，
步驟I(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2，5-二氟-3，4-二羥苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-基)-2-丙烯基)-咪唑並(1，2-a)吡啶鎓的內鹽由344mg上面得到的產物起始，按實施例1的步驟I進行操作，得到170mg所期望的產物。
核磁共振譜DMSO 300 MHz5.16(dd)H6頭孢烯;5.77(m)H7頭孢烯;5.29(m)CH2-N+;5.64(s，d)ArCH;6.70(dd)芳族的H與2F偶聯;6.80(s，d)H5噻唑;6.87(d，d)CH＝CH-CH2(△E)7.33(sl)NH2;8.28-8.44(m)H2′和H3′;7.18 to 8.96(4H)咪唑並吡啶;9.03-9.63(d)C-NH-CH;9.84另一漂移的H′s.
實施例39的製備2，5-二氟-3，4-二羥基-苯基羥基乙酸步驟A2，5-二氟苯酚在-65℃下將正丁基鋰在己烷中的1.6M溶液添加到62.19g 1，4-二氟代苯在500cm3四氫呋喃中形成的溶液裡。所得混合物被攪拌2.5小時，然後在-65℃下於30分鐘裡加入53.8g硼酸三甲酯在250cm3乙醚中形成的溶液。將其攪拌1.5小時，使溫度升至-15℃。攪拌15分鐘，加入350cm310%的鹽酸。潷析後用水洗滌殘餘物、脫水及在減壓下蒸乾。得到63.5g產物，放入400cm3甲苯內。加熱至180℃後，一滴一滴地添加180cm330%過氧化氫，在90℃加熱2小時，然後冷卻並過濾。潷析濾液，依次用水、10%硫酸亞鐵銨溶液、和水洗滌有機相，用300cm3的2N蘇打萃取有機相兩次。用濃鹽酸使之酸化，然後用二氯甲烷萃取，萃取液被脫水並在減壓下蒸乾。
核磁共振譜CDCl35.21(sl)OH;6.55(dddd)H4，JH4-H2＝9，JH4-F2＝3.5，JH4-H6＝3，JH4F5＝8;6.74(ddd)H6，JH6-H4＝3，JH6-F2＝7;7.01(ddd)H3，JH3H4＝9，JH3-F2＝10，JH3-F5＝5.
步驟B2，5-二氟苯甲醚35.0g上面所得產物、350cm3丙酮、44.6g碳酸鉀和40.7g硫酸二甲酯(在碳酸氫鈉上中和)，使這一混合物恢復到室溫，加入水，用乙醚萃取，洗滌萃取液、脫水並在減壓下蒸乾，得到39.8g所需產物。
核磁共振譜19F CDCl3188 MHz119.1(dddd)F5144.1(dddd)F2JF2-F5＝15JF5-H3＝5 JF2-H3＝10.5JF5-H4＝8 JF2-H4＝3.5JF5-H6＝10 JF2-H6＝7步驟C3，6-二氟鄰甲氧基苯醚由55.15g步驟B所得產物起始，使用220cm3正丁基鋰在己烷中形成的1.6M溶液、36.4g硼酸三甲酯和200cm330%的過氧化氫，按上述步驟A進行操作，得到44.7g所需產物。
核磁共振譜CDCl3200 MHz4.02(d，J＝2)OCH35.56(sl)OH6.57(ddd)H46.75(dt)H5JH5-H4＝9.5;JH5-F3＝5;JH5-F6＝9.5;JH4-F3＝10.5;JH4-F6＝5.
步驟D3，6-二氟鄰苯二酚由21.15g上面步驟C所得產物起始，使用260cm3三溴化硼的1摩爾溶液，按製備例2的步驟B進行操作，得到17.62g所需產物。
步驟E2，5-二氟-3，4-二羥基]苯基羥基乙酸在+10℃下將7.69g蘇打在80cm3水中的溶液加到11.7g上一步驟的產物和7.37g一水合二羥乙酸在40cm3水中形成的溶液裡。該混合物在10℃攪拌30分鐘，然後在室溫下攪拌3小時30分。添加0.74g一水合二羥乙酸，在室溫下攪拌1小時。添加濃鹽酸直至達到pH1。用乙酸乙酯萃取，萃取物被脫水、過濾並在減壓下蒸濃至乾燥，得到17.0g所需產物。
紅外光譜Nujol複合吸收OH/NH區C＝0 1700cm-1芳族的 1640-1612-1526-1488cm-1實施例40(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2-氯-4，5-二羥基-3-甲氧基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-咪唑並(1，2-a)吡啶鎓的內鹽步驟A[2-氯-4，5雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-3-甲氧基]苯甲醛和2-氯-3，4雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-5-甲氧基苯甲醛將2.17g 3，4雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-5-甲氧基苯甲醛與21.7cm3的二氯甲烷和4cm3的1.76g次氯酸鈣(65%)在10cm3水中的溶液在一起攪拌，攪拌在0/+5℃持續20分鐘，用二氯甲烷萃取，萃取液用水洗滌、脫水及在減壓下蒸乾，得到2.34g異構體混合物(7/3)。
核磁共振譜CDCl3250 MHz3.37OCH3′s;3.7-4.1中央CH2′s;5.29-5.33OCH3;
3.19OCH3;7.54和7.30H6;10.38和10.40CHO。
步驟B[2-氯-4，5雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-3-甲氧基]苯乙烯基羧酸酯和5-甲氧基對應的異構體在+5/+10℃攪拌的條件下，先將2.97cm3三乙胺再將6.72g上一步驟所得異構體的混合物在60cm3四氫呋喃中的溶液加入到由2.162g溴化鋰、60cm3四氫呋喃和4.03cm3三苯基偶磷乙酸酯組成的混合物中。所得混合物在室溫下攪拌16小時，在減壓下濃縮至乾燥。殘餘物放入二氯甲烷中，先用1N鹽酸再用水洗滌、乾燥及在減壓下蒸乾，得到8.8g所期望的產物(二種異構體的混合物7/3)。
核磁共振譜CDCl3250MHz
1.35(t，d)4.28(q，d)CO2Et;3.37-3.38OCH3′s;3.57(m)-3.84-4.04(m)中央CH2′s;3.88(s)-3.86(s)OCH3;5.24-5.28OCH2′s;6.34(d)-6.38(d)CH＝CH-CO2;8.03-8.05(d)-CH＝CH-CO2;6.93-7.30芳族的H.
步驟C[2-氯-4，5雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-3-甲氧基]苯乙烯和5-甲氧基對應的異構體將11.7cm3的二異丁基鋁氫化物在己烷中的1摩爾溶液加到2.83g上一步驟所得異構體混合物在20cm3二氯甲烷中、冷卻到-70℃的溶液裡。在-70℃攪拌20分鐘，加入2cm3水。在20℃攪拌30分鐘，然後脫水、過濾及在減壓下乾燥，得到1.95g所需產物(異構體混合物，7/3)。
核磁共振譜CDCl3250 MHz3.37-3.38OCH3′s;3.54-3.84-3.97(m)中央CH2′s;3.87(s)OCH3(在3位上);4.34(d)-CH2-OH;6.29(t)CH＝CH-CH2;6.93(d)-CH＝CH-CH2;7.19(s)芳族的H.
步驟D[2-氯-4，5雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-3-甲氧基](1，2-環氧)苯乙烯(異構體A)和[2-氯-3，4雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-5-甲氧基](1，2-環氧)苯乙烯(異構體B)在+5℃下將2.79g偏氯過苯甲酸在50cm3二氯甲烷中的溶液加到4.78g步驟C所得異構體混合物在50cm3二氯甲烷中形成的溶液裡。在20℃攪拌16小時，添加20cm3飽和碳酸氫鈉溶液和50cm3二氯甲烷，然後潷析、用水洗滌、脫水及在減壓下蒸乾。殘留物在矽膠上色譜分離(洗脫液二氯甲烷-丙酮(85-15))，得到2.12g異構體A和716mg異構體B。
核磁共振譜CDCl3250 MHz3.07(t，d)
;3.37-3.38(s)OCH3′s;3.57-3.83-3.97(m)中央CH2′s;3.88(s)OCH3(在3位上);3.83-4.06(ddd)-CH2OH;4.19(d，J＝2)
;5.2-5.26(s)OCH2′s;1.94(d，d，J＝5.5-7.5)OH.
步驟E二苯基甲基[[2-氯-4，5雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-3-甲氧基]-苯基]氯乙酸酯a)斷開環氧化物將在+5℃下製備的、1.306g氯化銅、20cm3四氫呋喃和1g氯化鋰的溶液攪拌5分鐘，然後在20℃下向該溶液中加入2.055g異構體A環氧化物(上述步驟D得到的)在10cm3四氫呋喃中的溶液，在20℃下攪拌5小時，添加10cm3水，然後潷析、洗滌、脫水和在減壓下蒸乾，得到2.09g中間產物二醇。
b)氧化將9cm3水和3.79g高碘酸鈉以及50mg水合氯化釕(含35/40%釕)在+5℃/+10℃下加到2.035g上述二醇與6cm3四氯化碳和6cm3乙腈的溶液中，在20℃攪拌1小時，添加20cm3二氯甲烷和10cm3水，然後潷析、洗滌、脫水及在減壓下蒸乾，得到1.8g中間產物酸。
c)酯化將790mg二苯基重氮甲烷加到1.8g上述產物在20cm3二氯甲烷中的溶液裡，在20℃攪拌1小時，在減壓下蒸乾。在矽膠上色譜分離後(洗脫液二氯甲烷(9-1))，得到1.525g所需產物。
核磁共振譜CDCl3250 MHz3.34-3.37OCH3′s;3.47-3.57-3.74-3.97(m)中央的CH2′s;3.87(s)3-甲氧基;5.12-5.24OCH2′s;5.94
;6.89(s)CO2-CH步驟F二苯基甲基氨氧基[[2-氯-4，5雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-3-甲氧基]乙酸酯a)苯二甲醯亞氨羥基化將1.48g上一步驟的產物、7.5cm3含有363mg乙酸鉀的二甲基甲醯胺和604mg N-羥基苯鄰二甲醯亞胺在一起攪拌5小時。
b)肼解在20℃下加入180μl水合肼，在20℃攪拌20分鐘，分離出鄰苯二甲醯肼，用乙腈洗滌，將有機部分乾燥。在矽膠上色譜分離(洗脫液二氯甲烷-乙酸乙酯(3-1))，得到1.11g所需產物。
核磁共振譜CDCl3250 MHz3.33-3.37(s)OCH3′s;3.44-3.57-3.71-3.97(m)中央CH2′s;3.88(s)3-甲氧基;5.09和5.23OCH2′s;5.73(s)
;5.84NH2;6.91(s)-6.94CO2CH-φ2;7.07 to 7.35芳族化合物步驟G[[[1-[2-氯-4，5雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-3-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]乙酸由1.1g上述步驟F的產物起始，使用835mg氧代-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]乙酸(比利時專利申請No.864828中所述)，按實施例1的步驟E進行操作，產物不需分離供下一步驟使用。
步驟H4-甲氧基苄基7β-[[[[[1-[2-氯-4，5雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-3-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亞胺基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙醯基]-氨基]-3-[(Z)-3-氯-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯由上述步驟G所得粗產物起始，使用781mg 4-甲氧基苄基7β-氨基-3-[(Z)-3-氯-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯氫氯化物(EP 0333154)，按實施例1的步驟F進行操作。在矽膠上色譜分離(洗脫液二氯甲烷-乙酸乙酯(9-1))，得到1.36g所需產物。
核磁共振譜CDCl3300 MHz3.25-3.29-3.36-3.37-3.81OCH3′s;3.2-4.0-SCH2-，C-CH2Cl，中央CH2′s;4.94(d)-5.25CO2CHφ2，NH-CH-CH-S，OCH2O′s;5.75(m)-CH＝CH-CH2(△Z);5.9(m)NH-CH-CH-S;6.28(d)-CH＝CH-CH2(△Z);6.8-7.15芳族化合物+H5噻唑步驟I4-甲氧基苄基7β-[[[[[1-[2-氯-4，5雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-3-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙醯基]-氨基]-3-[(Z)-3-碘代-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯由1.33g上面所得產物起始，按實施例1的步驟G進行操作。在矽膠上色譜分離(洗脫液二氯甲烷-乙酸乙酯(9-1))，得到990mg所需產物。
核磁共振譜CDCl3400 MHz3.24(s)-3.26(s)-3.35(s)-3.36(s)2OCH3′s;3.2-4.0(m)-SCH2-C和中央CH2′s;3.8(s，d)3.85-3.88(s)2＝C-OCH3′s;4.9-5.07(m)5.18-5.25(m)O-CH3′s;4.97-5.02(d)CH-CH-S-;5.87(ddd)NH-CH-CH-S-;6.51-6.53(s)＝NH-O-CH＝;6.79-6.80(s)H5噻唑;6.84-7.37(m)芳族化合物，另一CH＝C和CO2-CH-φ2;7.78-8.3(d)
步驟J1-[3-[7β-[[[[[1-[2-氯-4，5雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-3-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙醯基]-氨基]-2-[(4-甲氧基-苄氧基)-羰基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-咪唑並(1，2-a)吡啶鎓碘化物由735mg上面所得產物起始，使用260微升咪唑並(1，2-a)吡啶，按實施例1的步驟H進行操作，得到750mg所期望的產物。
核磁共振譜CDCl3300 MHz3.14-3.38-S-CH2-C＝，
;3.78-3.79-3.85-3.87＝C-OCH3;3.3-4.0中央CH2′s;4.9-5.02NH-CH-CH-S-;5.8(m)＝NH-CH-CH-S;6.27(m)-CH＝CH-CH2(△E);6.53-6.54
;6.76-7.3CO2-CH-O2，-CH＝CH-CH2和芳族化合物;7.6-9.10咪唑並吡啶步驟K(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2-氯-4，5-二羥基-3-甲氧基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-咪唑並(2，1-a)吡啶鎓的內鹽由750mg上面所得產物起始，按實施例1的步驟I進行操作，得到463mg所需產物。
核磁共振譜DMSO 300 MHz5.12(d，d)＝NH-CH-CH-S-;5.28-5.3＝CH-CH2-N+;5.74(m)＝NH-CH-CH-S;5.75＝N-O-CH-;6.23(m)＝C-CH＝CH-;6.78(s)H5噻唑;6.84(d，J＝15)＝C-CH＝CH-(△E);7.36NH2;7.58-8.93咪唑並吡啶;9.55漂移的H′s.
實施例41(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2-氯-3，4-二羥基-5-甲氧基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-咪唑並(1，2-a)吡啶鎓的內鹽由實施例40的步驟D中得到的異構體B起始，按實施例40的步驟E至K進行操作，得到所要求的產物。
核磁共振譜DMSO 300 MHz3.5-3.7(m)S-CH2-C＝;3.73-3.74(s)OCH3;5.18NH-CH-CH-S;5.29-CH2N+;5.79(ddd)NH-CH-CH-;5.83-5.85(s)＝N-O-CH＝;6.25(m)CH＝CH-;6.6(s)-6.78(s)-6.82(s)芳族的，H5噻唑6.88(d，d)J＝16)-CH＝CH-CH2(△E);7.58-8.96(6H)咪唑並吡啶實施例42(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2-氯-4，5-二羥基-3-甲氧基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)喹啉鎓的內鹽步驟A1-[3-[7β-[[[[[1-[2-氯-4，5雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-3-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙醯基]-氨基]-2-[(4-甲氧基-苄氧基)-羰基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]喹啉鎓碘化物由700mg實施例40的步驟I的產物起始，使用282微升喹啉，按實施例40的步驟J進行操作，得到706mg所需產物。
步驟B(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2-氯-4，5-二羥基-3-甲氧基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)喹啉鎓的內鹽由690mg上述步驟A的產物起始，按實施例40的步驟K進行操作，得到434mg所需產物。
核磁共振譜DMSO 300 MHz3.4-3.8(m)S-CH2-;3.65-3.73(s)＝C-OCH3;5.1-5.14(d)-NH-CH-CH-;5.73-NH-CH-CH-;5.75(s)＝N-O-CH＝;5.89(m)-CH＝CH-CH2;6.75-6.76-6.78-6.79(s)H5噻唑，芳族的H;6.35(m)-CH＝CH-C(△E);6.97(dl J＝16)-CH＝CH-C(E);8.07-9.58(7H)喹啉;9.53-NH-CH-CH-;7.35-9.24-13.0漂移的H′s.
實施例43(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2-氯-3，4-二羥基-5-甲氧基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)喹啉鎓的內鹽步驟A1-[3-[7β-[[[[[1-[2-氯-3，4-二羥基-5-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基][2-[(三苯基甲氧基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙醯基]-氨基]-2-[(4-甲氧基-苄氧基)-羰基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]喹啉鎓碘化物由450mg實施例41的步驟E的產物起始，按實施例40的步驟J進行操作，得到440mg所需產物。
步驟B(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2-氯-3，4-二羥基-5-甲氧基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)喹啉鎓的內鹽由440mg上述步驟A的產物起始，按實施例40的步驟K進行操作，得到256mg所需產物。
核磁共振譜DMSO 300 MHz3.48-3.84(m)S-CH2;3.71-3.73(s)＝C-OCH3;5.17(d，d)-NH-CH-CH-C;5.8(m)-NH-CH-CH-;5.82-5.84(s)N-O-CH＝;5.88(m)-CH＝CH-CH2-;6.38(d，m)CH＝CH-CH2;6.97(d，d)dJ＝16)-CH＝CH-(E);6.59(s)-6.77(s)-6.81(s)H5噻唑，芳族的;8.06-9.58喹啉(7H);9.53-9.64(d)
;7.54(m)-9.25(m)-13.70(m)漂移的H′s.
實施例44(6R-(3-(E)6α，7β-(Z(S＊)-)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(3，4-二羥基-5-氟苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)喹啉鎓的內鹽將10mg實施例3得到的產物在MICROBONDAPACK C18柱上色譜分離(洗脫液水(用三氟乙酸使pH為2.7)-乙腈(含0.025%三氟乙酸)86-14)，得到1.5mg所期望的(S)異構體和1.5mg(R)異構體。
核磁共振譜DMSO 400 MHz3.40-3.60(m)CH2S;5.13(d，J＝5)H6;5.77(dd，J＝5和8)H7(d，在交換之後);5.32(s)φ-CH-O;5.87(m)-CH2N+;6.31(m)CH＝CH-CH2;7.00(d，J＝16)CH＝CH-CH2;6.77(s)H5噻唑，6.72(m)H4′H6′;7.25(s)漂移的2H′s;8.06(dd，J＝7和8)和8.28(ddl)J＝7和9)H6″，H7″;8.22(dd J＝6和8)H3″;8.50(d，J＝8)和8.55(d，J＝9)H4″和H5″;9.33(d，J＝8)H8″;9.57(d，J＝6)H2″.
實施例45(6R-(3-(E)6α，7β-(Z(R＊)-)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(3，4-二羥基-5-氟苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)喹啉鎓的內鹽在實施例44中色譜分離時離析出R異構體。
核磁共振譜DMSO 400 MHz3.39-3.75(m)CH2S;5.16(d，J＝5)H6;5.32(s)φ-CH-O;5.74(dd，J＝5 and 8)H7;5.88(m)CH2N+;6.36(dt)CH＝CH-CH2;6.99(d，J＝16)CH＝CH-CH2;6.73(m)(3H)H5噻唑和H2′和H6′;7.26(s)漂移的2H′s;8.07(t，J＝8)和8.28(t，J＝8)H6″和H7″;8.22(dd，J＝6和8)H3″;8.50(d，J＝8)和8.55(d，J＝9)H5″和H4″;9.33(d，J＝8)H8″;9.59(d，J＝6)H2″;9.59(d，m)CONH-CH;9.14(s)漂移的1H.
實施例46[[6R-[3-(E)6α，7β-(Z)(S＊)-]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(2，5-二氯-3，4-二羥基-苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙醯基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-4-(甲硫基)吡啶鎓的內鹽相應於實施例14的化合物的解析的異構體核磁共振譜DMSO 300 MHz2.71(s)φ-SMe;約3.57＝C-CH2S;5.15 5.25H6和N+-CH2-CH＝;約5.80(sl)O-CH-φ和H7;6.25(m)＝CH-CH2;約6.98(d)＝C-CH＝CH;6.81(s)H5噻唑;7.00H6;7.32(l)2HNH2;7.96-8.70(d)H吡啶;9.58(d)
;9.84(s)-9.92(s)the OH′s;13.28-13.78另一漂移的H′s.
實施例47(6R-(3-(E)6α，7β(Z)(S＊)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2，5-二氯-3，4-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-咪唑並(1，2-a)吡啶鎓的內鹽核磁共振譜DMSO 300 MHz5.15(d，J＝5)H6;5.29 5(m)CH2-N+;5.79(s)O-CH-φ;5.79(dd，d在交換之後)H7;6.24(dt，J＝15.5和6.5)＝CH-CH2，約3/4H;6.81(s)-6.99(s)H5噻唑，芳族的1H;6.86(d，J＝15.5)＝C-CH＝CH;7.58(t)-8.06(t)H5′，H6′;8.20(d)H7′;8.96(d)H4′;8.28(d)-8.44(d)H2′，H3′;9.56(d)CH-NH-CO;7.35(m)約2H;9.87(sl)1H;9.96(sl)1H;漂移的H.
實施例48(6R-(3-(E)6α，7β(Z)(R＊)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2，5-二氯-3，4-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-咪唑並(1，2-a)吡啶鎓的內鹽核磁共振譜DMSO 300 MHz5.15(d，J＝5)H6;5.27(m)CH2-N+;5.78(d，J＝5)H7;5.81(s)O-CH-φ，約1.7H;6.24(dt，J＝16和6)＝CH-CH2，約0.85H;6.84(s)-6.99(s)約1.7H，H5和芳族1H;6.85(d，J＝16)＝C-CH＝CH;7.57(dd，J＝6和′7)H5′;8.05(dd，J＝7和8.5)H6′;8.17(d，J＝8.5)H7′;8.94(d，J＝6)H4′8.26(d，J＝2)-8.42(d，J＝2)H2′，H3′.
由適當的中間產物起始，按照與前面的實施例類似的方法進行操作，得到下列產物實施例49(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2，3-二羥基-4-甲氧基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)喹啉鎓的內鹽核磁共振譜DMSO 300 MHz3.52(d)-3.70CH2S;3.72-3.74C-OMe;5.15(d，解析的)H6;5.57(dd)-5.80(m)H7;5.83-5.87
;5.70 6.0CH2-N+;6.42(d，解析的)-6.75(d，解析的)芳族的H;6.40(m)-6.99(d，解析的，J約16)乙烯(E);6.78-6.82H5噻唑;8.07(t)-8.26H3′，H6′，H7′;8.53(d)-8.56(d)-9.34(d)H4′，H5′;9.53(d)H8′;9.45(d)-9.56(d)7.45和8.84漂移的H.
實施例50(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-7-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2，3-二羥基-4-甲氧基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-噻吩並(2，3-b)吡啶鎓的內鹽核磁共振譜DMSO 400 MHz3.54(d)約3.68(d)＝C-CH2S;5.18(m)H6′s;5.76(m)-5.96(m)H7;5.72(s)-5.74(s)φ-OMe′s;5.67(m)CH2-CH＝5.83(s)-5.87(s)C-CH-O;約6.80(s)解析的H噻唑;6.42(m)-6.73(m)H5，H6;6.30(m)-7.15(d)解析的＝C-CH＝CH-CH(△E);7.88(d)H3′;8.29(d)H2′;8.15(m)H5′;9.08(d)H4′;9.22(d)H6′;9.44(d)-9.53(d)＝C-NH-CH;7.44(m)-8.60-8.90漂移的H′s.
實施例51(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2，3-二羥基-4-甲氧基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-咪唑並(1，2-a)吡啶鎓的內鹽核磁共振譜DMSO 300 MHz
7.35(m)-8.69(m)-8.82(m)遷移的H′s;3.52(m)約3.70(m)CH2S;3.74(s)-3.75(s)CH3O-φ;5.15(d，解析的)H6;5.74(dd，d在交換之後)-5.81(dd，d在交換之後)H7;5.29(m)CH2-N+5.83(s)-5.86(s)O-CH-φ;6.25(m)-6.90(d，解析的)CH＝CH-CH2;6.43(d)H6′;6.72-6.80(m)H5′和H5噻唑;7.58(t)H5″;8.06(t)H6″;8.21(d)-8.96(d)H4″，H7″;8.29(sl)H3″;8.44(sl)H2″;9.44(d)-9.54(d)CO-NH-CH.
實施例52(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2，3，4-三羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-咪唑並(1，2-a)吡啶鎓的內鹽核磁共振譜DMSO 300 MHz3.54(m)CH2S;5.15(d)H6;5.82(m)H7和O-CH-φ;5.28(m)＝CH-CH2-N+;6.26(m)CH＝;6.5-7.4(m)芳族的6H;7.58(t)H5′;8.06(t)H6′;8.20(d)，8.96(d)H4′，H7′;8.29(sl)-8.44(sl)H2′，H3′;9.41(d)-9.53(d)CO-NH-CH;8.68(m)-9.27(m)-7.36(m)遷移的H′s.
實施例53(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2，3-二氟-4，5-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-咪唑並(1，2-a)吡啶鎓的內鹽核磁共振譜DMSO(300 MHz)
約3.70CH2S;5.09(d)-5.14(d)H6;5.29(m)CH2-N+;5.58(s)-5.59(s)O-CH-φ;5.72(m)H7;6.22(m)CH＝CH-CH2;6.68(m)H6′;6.77(s)-6.78(s)H5噻唑;6.85(d，J＝16)＝C-CH＝CH-;7.58(t)-8.06(t)H5″，H6″;8.19(d)-8.96(d)H4″，H7″;8.28(m)-8.44(sl)H2″，H3″;7.32(m)9.5 to 9.9(m)漂移的H′s.
實施例54(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2，3-二氟-4，5-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)喹啉鎓的內鹽核磁共振譜DMSO(300 MHz)3.45(m)CH2S;5.09(d)-5.14(d)H6;5.72(m)H7;5.58(s)-5.59(s)O-CH-CO;5.88(m)CH2-N+;6.34(m)CH＝CH-CH2;6.94(d，J＝16)-6.97(d，J＝16)CH＝CH-CH2;6.67(m)H6″;6.76(s)-6.77(s)H5噻唑;8.07(m)-8.26(m)-8.53(m)-9.34(d)-9.57(d)喹啉;7.32(m)-9.5-9.9(m)漂移的H′s.
實施例55(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2，5-二氟-3，4-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)吡啶鎓的內鹽核磁共振譜DMSO(300 MHz)
3.58(m)CH2S;5.18(d，d)H6;5.79(m)H7;5.41(sl)CH2N+;5.64(s)-5.65(s)O-CH-C＝;6.30(m)CH＝CH-CH2;7.02(dd，J＝16)CH＝CH-CH2;6.70(dd)H6′;6.78(s)-6.80(s)H5噻唑;8.18(m)H3″，H5″;8.63(m)H4″;9.05(d)H2″，H6″;9.35(d)-9.62(d)CO-NHCH;7.33(m)-9.80(m)漂移的H.
實施例56(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2，5-二氟-3，4-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-6，7-二氫-5H-吡啶鎓的內鹽核磁共振譜DMSO(300 MHz)2.24(m)CH2在6′位上;3.14(m)-3.37(m)CH2在5′和7′位上;3.56(m)CH2S;5.15(d)-5.18(d)H6;5.79(m)H7;5.33(d)＝CH-CH2-N+;5.63(s)-5.65(s)O-CH-φ;6.23(m)CH＝CH-CH2;6.85(d)-6.88(d，J＝16)CH＝CH-CH2;6.71(dd，J＝10.5和6)H6″;6.78(s)-6.81(s)H5噻唑;7.91(m)H3′;8.43(d，J＝8)H4′;8.76(d，J＝6)H2′;9.54(d)-9.63(d)CH-NH-CO;7.35(m)-9.85(m)漂移的H′s.
實施例57(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2，5-二氟-3，4-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)喹啉鎓的內鹽核磁共振譜DMSO(300MH)
3.4-3.7(m)CH2S;5.15(dd)H6;5.79(m)H7;5.62(s)-5.64(s)-O-CH-φ;5.89(m)＝CH-CH2-N+;6.37(m)CH＝CH-CH2;6.97(dd，J＝15.5)CH＝CH-CH2;6.76(s)-6.80(s)H5噻唑;6.70(dd，J＝11和6)H6″;8.07(m)-8.27(m)-8.53(m)-9.34(d)喹啉;9.58(d)H2;9.53(d)-9.62(d)CO-NH-CH;7.30(m)-9.83(m)漂移的H.
實施例58(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-3-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2，5-二氟-3，4-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)噻唑鎓的內鹽核磁共振譜DMSO(300 MHz)3.50-3.75(m)CH2S;5.16-5.19(d)H6;5.81(m)H7;5.33(m)＝CH-CH2-N+;5.63(s)-5.65(s)O-CH-φ;6.26(m)CH＝CH-CH2;6.96(dd，J＝16)CH＝CH-CH2;6.71(dd，J＝6和11)H6″;6.78(s)-6.81(s)H5噻唑;8.37(m)-8.51(m)H4′，H5′;10.20(sl)H2′;7.30(m)9.5-9.9(m)-13.25(m)-13.75-(m)漂移的H′s.
實施例59(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-2-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2，5-二氟-3，4-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)異喹啉鎓的內鹽核磁共振譜DMSO(300 MHz)3.50-3.75(m)CH2S;5.18(dd)H6;5.80(m)H7;5.53(d)＝CH-CH2-N+;5.63(s)-5.65(s)O-CH-φ;6.37(m)CH＝CH-CH2;7.09(dd，J＝15.5)CH＝CH-CH2;6.71(dd，J＝11和6)H6″;6.78(s)-6.80(s)H5噻唑;8.09(t)-8.28(t)H6′，H7′;8.37(d)-8.53(d)H5′，H8′;8.61(d)-8.74(d)H3′，H4′;10.06(s)H1′;7.35(m)-9.84(m)漂移的H′s;9.56(d)-9.65(d)CH-NH-CO.
實施例60(6R-(3-(E)6α，7β-(Z)))1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基(2，5-二氟3，4-二羥基苯基)甲氧基)亞氨基)乙醯基)氨基)2-羧基8-氧代5-硫雜1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)4-(甲硫基)吡啶鎓的內鹽核磁共振譜(DMSO)300 MHz2.71(s)ΦSMe;3，54(d)，3.66(d)CH-S;5，17(m)les H6;5.22(s，l)＝CH-CH2-N+;5，63(s)解析的OCH-φ;5，79(m)les H7;6.26(m)CH＝CH-CH2△E;6.98(d，J＝16)解析的CH＝CH-CH2;6.71(dd，J＝6 et 11)H二氟苯基;6.78(s)解析的H5噻唑;7，30(s，l)NH2;7.95(d)，8，70(d)甲硫基吡啶;9，62-9，67(d)，9，85H漂移的;19，49.
實施例61(6R-(3-(E)6α，7β-(Z)))4-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基(2，5-二氟3，4-二羥基苯基)甲氧基)亞氨基)乙醯基)氨基)2-羧基-8-氧代1-氮雜雙環5-硫雜1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基)2-丙烯基)2-氨基噻唑並(5，4-b)-吡啶鎓的內鹽核磁共振譜(DMSO)300 MHz～3，60CH2S;5，19(d)解析的H6;5，81(d)H7;5，47(d)＝CH-CH2-N+;5，63(s)，5，65(s)O-CH-Φ;6，21(m)CH＝CH-CH2，7，08(d)解析的J＝16CH＝CH-CH2;6，78(s)H5噻唑;6，70(dd，J＝6 et 11)H6″;7，83(m)H5′;8，29 CH-NH-CO;8，73(s)，9，84(m)，7，33(m)H漂移的.
實施例62(6R-(3-(E)6α，7β-(Z)))7-(3-(7-(((2-氨基4-噻唑基)((羧基(2，5-二氟3，4-二羥基苯基)甲氧基)亞氨基)乙醯基)氨基)2-羧基8-氧代5-硫雜1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基)2-丙烯基)噻吩並(2，3-b)-吡啶鎓的內鹽核磁共振譜(DMSO)3，4-3，8CH2S;5，18(d，解析的)H6;5，81(dd，解析的)H7;5，66(m)3H＝CH-CH2-N+et O-CH-Φ;6，30(m)CH＝CH-CH2，7，14(d，解析的，J＝16CH＝CH-CH2;6，70(dd，J＝6 et 11)H6″;6，77(s)，6，81(s)H5噻唑;7，89(d，J＝6)H3′;8，28(d，J＝6)H2′;8，16(m)H5′;9，09(d，J＝8)H4′;9，23(d，J＝6)H6′;9，35(d)，9，65(d)CO-NH-CH;7，32(m)，9，83(m)H漂移的實施例63(6R-(3-(E)6α，7β-(Z)))7-(3-(7-(((2-氨基4-噻唑基)((羧基(3，4-二羥基2，5-二氟苯基)甲氧基)亞氨基)乙醯基)氨基)2-羧基8-氧代5-硫雜1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基)2-丙烯基)咪唑並(2，1-b)噻唑鎓的內鹽實施例64(6R-(3-(E)6α，7β-(Z)))3-(3-(7-(((22-氨基4-噻唑基)((羧基(3，4-二羥基2，5-二氟苯基)甲氧基)亞氨基)乙醯基)氨基)2-羧基8-氧代5-硫雜1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基)2-丙烯基)1-甲基1H-苯並咪唑鎓的內鹽實施例65(6R-(3-(E)6α，7β-(Z)))7-(3-(7-(((2-氨基4-噻唑基)((羧基(3，4-二羥基2，5-二氟苯基)甲氧基)亞氨基)乙醯基)氨基)2-羧基8-氧代5-硫雜1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基)2-丙烯基)4-甲基噻吩並(2，3-b)-吡啶鎓的內鹽除了上面實施例中所述的化合物之外，下列產物也是可以按本發明的方法獲得的化合物。

實施例66製備下列用於注射的製劑一實施例2的產物 500mg一無菌水賦形劑，足量 5cm3本發明產物的藥理學研究體外活性、在液體介質中的稀釋方法準備好一組試管，每個試管中放入等量的無菌培養基。在各試管中放入依次遞增的需要進行研究的產物，然後將每一試管接種細菌菌株。將它們放入烘箱內在37℃下保溫24小時，然後用透射法評定其生長抑制作用。這樣得到所要測定的最低抑菌濃度(M.I.C)，以μg/cm3為單位表示(見表Ⅰ)。
體外活性、在固體介質中的稀釋方法準備好一組器皿，每一器皿中放入等量的無菌培養基，培養基中含有數量依次遞增的待研究產物，然後將每個器皿中接種幾個細菌菌株。將它們放入烘箱中在37℃下保溫24小時後，依據是否有細菌產生來評定它們的生長抑制作用，從而可以確定最低抑菌濃度(M.I.C)，它是以μg/cm3表示。
結果以M.I.C.90表示，它是使得所研究的菌株被抑制90%的最低抗菌濃度(見表Ⅱ)。
所得結果如下
權利要求
1.製備下面通式(Ⅰ)產物的方法
順式異構體是以(R)或(S)形式或者(R，S)混合物，以內鹽形式或者它們與無機酸或有機酸的鹽，在(Ⅰ)式中R1、R2、R3和R5是相同的或不同的，它們表示氫原子、滷原子或選自下列的一個基團1-4個碳原子的羥基、任選地用一個或多個滷原子取代的烷基、含1-4個碳原子的烷氧基、巰基、含1-4個碳原子的烷硫基、硝基、氰基、氨基、含1-4個碳原子的烷基氨基、含2-8個碳原子的二烷基氨基、氨基甲醯基、含2-5個碳原子的(烷基氨基)羰基、含3-9個碳原子的(二烷基氨基)羰基、羧基、含2-5個碳原子的烷氧基羰基、1-8個碳原子的醯氧基、
式中Rx和Ry可以相同或不同，它們表示氫原子或含1-4個碳原子的烷基基團；R4表示羥基基團或含1-8個碳原子的烷氧基基團；不言而喻，當R3表示羥基基團或含1-8個碳原子的烷氧基基團時，R1、R2和R5不能都表示氫原子；A和A′可以相同或不同，它們表示氫原子、鹼金屬或鹼土金屬的等同物、鎂、銨或氨基有機鹼，或者CO2A和CO2A′基團中只有一個或每一個表示CO2-；波紋線表示，CH2R6基團可以是在E或Z位上，並且R6表示一以季銨形式一下列基團中的一種
式中X表示CH2、NH、O或S；Q、J、Y、T、U、V、W和Z是相同的或不同的，它們彼此獨立地表示CH或N，很顯然，這些環狀基團中的每一個含有1-5個雜原子，這些雜原子中至少有一個是氮原子並且這些環狀基團可以由一個或多個R和R′基團取代；R和R′是相同的或不同的，它們代表滷原子、含1-4個碳原子烷基基團、含1-4個碳原子的烷氧基基團、滷原子、氰基基團、下列基團中的一種CO2-Q1、CO-NQ1(Q2)、NQ1(Q2)、SO2-NQ1(Q2)、CS-NH2、NH-CO-Q1、CH=N-OH、CH=N-O-Q1、CH2-CN、CH2-S-Q1，其中Q1和Q2相同或不同，它們代表氫原子或含1-4個碳原子的烷基基團；P1、P2和P3是相同的或不同的，它們表示含有最多4個碳原子的烷基基團，優選地由上述對於R和R′所述的取代基中的一種所取代，P1與P1之間的虛線表示，P1和P2可以任選地與它們所鍵連的氮原子形成一個有5或6個鍵的雜環，本方法的特徵在於，使(Ⅱ)式的芳香醛
(式中R1、R2、R3、R4和R5的定義與權利要求1相同)-必要時將其活性基團保護起來一轉變成(Ⅱ)。式的芳香醛；
(式中R1p、R2p、R3p、R4P和R5p分別表示權利要求1中定義的R1、R2、R3、R4和R5的涵義或被保護的活性基團)使(Ⅱ)。式的醛同系物化成為(Ⅲ)式的α-羥酸
將該酸酯化成為(Ⅳ)式的α-羥基酯
(式中R7表示易解離的酯的殘基)用N-羥基苯鄰二甲醯亞胺處理該α-羥基酯，得到(Ⅴ)式的衍生物
將(Ⅴ)式的衍生物還原成為(Ⅵ)式的O-取代的羥基胺
使(Ⅵ)式的產物與(Ⅶ)式的(2-氨基-噻唑基)-二羥乙酸的衍生物縮合
(式中R8表示氫原子或胺基保護基)形成(Ⅷ)式的α-肟基乙酸的衍生物
用(Ⅸ)式的7-氨基-3-(3-氯-1-丙烯基)-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸氫氯化物的酯或它的鹽使(Ⅷ)式的產物或該酸的功能衍生物醯胺化
(式中R9表示易解離的酯的殘基)得到(Ⅹ)式的7-(N-取代的醯氨基)3-(3-氯-1-丙烯基)-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸的衍生物
使(Ⅹ)式的產物轉變成(Ⅺ)式的類似的3-(3-碘代-丙烯基
用R6式的鹼處理(Ⅺ)式的產物，得到(Ⅻ)式的產物
必要時，由(Ⅻ)式的產物離析出(E)或(Z)異構體或者使(Z)異構體轉變成(E)異構體，對(Ⅻ)式的產物按任意次序進行下列的一種或多種反應a)利用水解或硫脲的作用斷開所有的或部分的酯基或者氨基或羥基保護基，b)利用鹼使羥基基團酯化或成鹽，c)利用酸使氨基基團成鹽，d)將R，S混合物形式的產物分離成R或S。
2.權利要求1所述的方法，其特徵是，使(Ⅵ)式的O-取代的羥基胺與(ⅩⅢ)式的產物縮合
得到權利要求1中定義的(Ⅻ)式的產物。
3.權利要求1或2所述的方法，其特徵是，與用作起始產物的(Ⅺ)式化合物或(ⅩⅢ)式化合物進行反應的鹼是這樣一些鹼，即R6表示下列基團中的一種
或者下列基團中的一種
4.權利要求1、2或3所述的方法，其特徵是，與用作起始產物的(Ⅺ)式化合物或(ⅩⅢ)式化合物進行反應的鹼是這樣的，即R6表示喹啉鎓、異喹啉鎓、4-(甲硫基)-吡啶鎓、噻吩並[2，3-b]吡啶鎓、咪唑並(1，2-a)吡啶鎓基團或6，7-二氫-5H-吡啶鎓基團。
5.權利要求1-4中任一項所述的方法，其特徵是，(Ⅱ)式中R3和R4表示羥基基團的化合物被用來作為起始化合物。
6.權利要求1-5中任一項所述的方法，其特徵是，(Ⅱ)式中R2和R5各代表氯原子的化合物被用來作為起始化合物。
7.權利要求1-5中任一項所述的方法，其特徵是，(Ⅱ)式中R3和R4代表氟原子的化合物被用來作為起始化合物。
8.權利要求1-5中任一項所述的方法，其特徵是，(Ⅱ)式中R1和R2各代表氟原子的化合物被用來作為起始化合物。
9.權利要求1-5中任一項所述的方法，其特徵是，在(Ⅱ)式中R2代表甲氧基基團且R1或R5中之一代表氯原子的化合物被用來作為起始化合物。
10.權利要求1-9中任一項所述的方法，其特徵是，(Ⅱ)式或(ⅩⅢ)式的化合物及試劑在開始時是選自下面所指出的化合物中的任何一種-(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2，3-二氟-4，5-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)咪唑並(1，2-a)吡啶鎓的內鹽;-(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2，5-二氟-3，4-二羧基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-咪唑並(1，2-a)吡啶鎓的內鹽;-(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2-氯-4，5-二羥基-3-甲氧基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)喹啉鎓的內鹽;-(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2，5-二氯-3，4-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-6，7-二氫-5-H-吡啶鎓的內鹽;-(6R-(3-(E)6α，7β(Z(S＊))))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(3，4-二羥基-5-氟苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙醯基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-喹啉鎓的內鹽;-[6R-[3-(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(2-氯-3，4-二羥基-苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙醯基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-喹啉鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的內鹽;-[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(3-氰基-4，5-二羥基-苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙醯基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-喹啉鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的內鹽;-[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(3-氟-4，5-二羥基-苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙醯基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-喹啉鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的內鹽;-[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(2，5-二氯-3，4-二羥基-苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙醯基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-噻吩並[2，3-b]吡啶鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的內鹽;-[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(2，5-二氯-3，4-二羥基-苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙醯基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-喹啉鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的內鹽;-[6R-[3(E)，6α，7β[Z(S＊)]]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(3-氰基-4，5-二羥基-苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙醯基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-噻吩並[2，3-b]吡啶鎓的內鹽;-[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(2，5-二氯-3，4-二羥基-苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙醯基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-異喹啉鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的內鹽;-[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(2，5-二氯-3，4-二羥基-苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙醯基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-4-(甲硫基)-吡啶鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的內鹽。
11.製備藥物組合物的方法，其特徵是，權利要求1中所限定的(Ⅰ)式化合物中的至少一種以予定於這種用途的形式用作活性組分。
12.製備藥物組合物的方法，其特徵在於，權利要求2-10中任一項所限定的(Ⅰ)式化合物中的至少一種以予定於這種用途的形式用來作為活性成分。
13.新的工業產品，它們是權利要求10中所定義的(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅷ)、(Ⅹ)、(Ⅺ)和(Ⅻ)式的產物。
全文摘要
本發明是關於在7位上側鏈上含有取代的苄氧亞氨基基團的新頭孢菌素，如通式(I)的化合物、它們的製造方法、藥物應用、含有它們的組合物以及所得到的新的中間產物。其順式異構體是以(R)或(S)形式或(R，S)混合物，以內鹽或者它們與無機酸或有機酸形成的鹽的形式。式中R
文檔編號C07D501/24GK1073177SQ9211437
公開日1993年6月16日 申請日期1992年12月12日 優先權日1991年12月12日
發明者J·阿索迪, J·-F·錢託特, P·福沃, S·G·達姆布裡爾斯, D·亨伯特 申請人:魯索-艾克勒夫公司