與心血管疾病相關聯的遺傳易感性變體的製作方法

2023-12-09 06:28:11 3

專利名稱：：與心血管疾病相關聯的遺傳易感性變體的製作方法與心血管疾病相關聯的遺傳易感性變體
背景技術：
：冠狀動脈疾病和心肌梗塞0001冠狀動脈疾病的主要併發症，即心肌梗塞(MI)和急性冠狀動脈症候群(ACS)，是工業化國家入院的主要原因。心血管疾病持續成為美國、歐洲和日本的主要死亡原因。就發病率和死亡率而言，以及就對衛生保健系統的財政負擔而言，該疾病的代價是巨大的。0002一般而言，當動脈粥樣硬化早先損傷的冠狀動脈的血栓性閉塞後(即在患有冠狀動脈疾病的對象中)，冠狀動脈血流量突然降低時，心肌梗塞發生。在大多數病例中，當粥樣硬化斑塊裂開、破裂或潰爛時以及當條件利於血栓形成時，梗塞發生。在少見的病例中，梗塞可能是由於冠狀栓子、先天性異常、冠狀動脈痙攣和多種系統疾病特別是炎性疾病引起的冠狀動脈閉塞。MI的醫學風險因素包括吸菸、糖尿病、高血壓和血清總膽固醇水平〉200mg/dL、升高的血清LDL膽固醇和低血清HDL膽固醇。在沒有早先心血管疾病的個體中，事件發生率(eventrates)為大約1%。在曾經患有第一次MI或ACS的個體中，縱然進行了包括血管成形術和支架放置在內的最大限度的醫學治療，在下一年重複MI的風險為10-14%。0003在許多大動脈和中等動脈中，動脈粥樣硬化可影響血管床。心肌梗塞和不穩定心絞痛(急性冠狀動脈症候群(ACS))源自冠狀動脈粥樣硬化(冠狀動脈疾病)，而缺血性中風最經常為頸動脈或大腦動脈粥樣硬化的結果。外周動脈阻塞性疾病(PAOD)引起的四肢局部缺血可作為髂骨、股骨和胭動脈粥樣硬化的結果發生。儘管廣泛使用下列藥物抑制血栓形成(阿斯匹林)或治療醫學風險因素例如血液中膽固醇水平升高(他汀類藥物)、糖尿病或高血壓(利尿藥和抗高血壓藥)，動脈粥樣硬化疾病仍很普遍。0004動脈粥樣硬化疾病由動脈壁內的脂質積聚，特別是低密度脂蛋白(LDL)膽固醇積聚引發。捕集的LDL被氧化並被巨噬細胞內化。這引起形成包含膽固醇充盈的巨噬細胞積聚的粥樣硬化病變，所述巨噬細胞被稱為"泡沫細胞"。隨著疾病進展，平滑肌細胞增殖，並成長為動脈壁，所述動脈壁形成包圍富含脂質的、壞死的核的細胞外基質的"纖維帽"。在大多數人一生中，在動脈壁中存在的纖維性粥樣硬化斑塊是相對穩定的。這樣的纖維性病變引起廣泛的動脈壁重塑，向外轉移外部彈性膜，而沒有減少腔直徑或嚴重影響對心臟的供氧。因此，患者可以形成大的纖維性粥樣硬化病變，而沒有狹窄腔，直到疾病過程的後期。然而，冠狀動脈腔可以隨時間逐漸地狹窄，並且在一些情況中，危害到心臟的血流量，特別是在高度需求狀態例如鍛鍊中。這可以導致可逆的局部缺血引起的胸痛，其通過休息得以緩解，所述胸痛被稱為穩定型心絞痛。0005與纖維性粥樣硬化病變的相對穩定性相反，與心肌梗塞和不穩定心絞痛(每個屬於急性冠狀動脈症候群)相關的"罪犯"病變(culpritlesions)的特徵為薄纖維帽、大脂質核和炎性細胞例如T-淋巴細胞和單核細胞/巨噬細胞的浸潤。無創成像技術已經表明大多數MI在具有低或中等級狹窄的位置發生，這表明冠狀動脈閉塞最經常是由於罪犯病變破裂並隨後形成血栓或血塊，而不是單獨地由於狹窄引起的腔變窄。斑塊破裂可能是由於纖維帽的侵蝕或不均勻變薄，這通常在巨噬細胞進入、積聚和被局部炎性過程激活處的病變邊緣發生。纖維帽變薄的原因可能在於激活的巨噬細胞釋放的蛋白酶降解細胞外基質。產生斑塊不穩定性和MI風險的這些變化可能被組織因子前凝血劑和增加血栓形成可能性的其他因子的產生所加強。0006在急性冠狀動脈症候群中，顯示破裂或侵蝕的、具有局部血栓形成的罪犯病變一般通過血管成形術或通過氣囊膨脹並放置支架來維持腔開放進行治療。經歷ACS的患者處於形成第二冠狀事件的高風險中，這是因為在第一個事件之後，在12個月內，冠狀動脈疾病的多種血管種類的事件發生率接近10-14%。0007MI的新興觀點(emergingview)是作為早先存在的慢性粥樣硬化病變上的動脈血管壁的炎性疾病，有時觸發罪犯病變的破裂，並導致局部血栓形成和後來的心肌梗塞。觸發和支撐導致斑塊不穩定性的動脈壁炎症的過程是未知的，然而，其導致腫瘤壞死因子a和白細胞介素-6釋放'到循環。這些和其他從受損的血管壁釋放的細胞因子或生物學介質在肝臟中刺激炎性應答，這引起包括C反應蛋白在內的多個非特異性的一般性炎性標記升高。儘管對粥樣硬化不是特異性的，但是升高的C反應蛋白(CRP)和血清澱粉狀蛋白A似乎預測MI的風險，其或許作為血管壁炎症的替代品。許多一般性炎性標記預測冠心病的風險，儘管這些標記對粥樣硬化不是特異性的。例如，Stein(Stein，S.jwJCaW/o/,<57(suppl):21A-26A(2001))論述應用下列血清炎性標記的任一個作為預測冠心病風險的替代品，其包括C反應蛋白(CRP)、血清澱粉狀蛋白A、纖維蛋白原、白細胞介素-6、組織壞死因子-ou可溶性血管細胞粘附分子(sVCAM)、可溶性血管間粘附分子(sICAM)、E-選擇蛋白、基質金屬蛋白酶-1型、基質金屬蛋白酶-2型、基質金屬蛋白酶-3型和基質金屬蛋白酶-9型。這些血清炎性標記的一種或多種的升高對冠心病不是特異性的，但是也隨著年齡發生，或者與腦血管疾病、外周血管疾病、非胰島素依賴型糖尿病、骨關節炎、細菌感染和膿毒症相關聯發生。0008升高的CRP或其他血清炎性標記在早先患有心肌梗塞的患者中也預示第二次心肌梗塞的風險增加(Retterstol，L.efa/.,掘e,o油,.，鹿433-440(2002》。0009儘管典型的風險因素例如抽菸、高脂血症、高血壓和糖尿病與許多冠心病(CHD)和MI的病例相關，但是許患者沒有涉及這些風險因素。事實上，顯示一個或多個這些風險因素的許多患者沒有形成MI。家族史很長時間以來被認為是主要風險因素之一。儘管一些MI的家族群反映對其他常規的風險因素的遺傳貢獻，但是許多研究表明除了已知的風險因素以外，還有重要的遺傳易感性因素(FriedlanderY，"a/.,5r.i/eaW丄1985;53:382-7，SheaS."a/.,J」w.Co//.Car^o/.1984;4:793-801,禾卩HopkinsP,N.,"a/.,Zw./C。《//o/.1988;62:703-7)。僅僅對於稀少的Menddian形式的高脂血症例如家族性高膽固醇血症，鑑定了主要的遺傳易感性因素。0010在群體中個體之中基因的細微差異賦予遺傳風險。在個體之間的基因差異最經常是由於單核苷酸多態性(SNP)，儘管其他的變異同樣重要。在人類基因組中，平均每IOOO個鹼基對上，存在SNP。因此，包含250,000個鹼基對的典型的人基因可包含250個不同的SNP。僅少數的SNP位於外顯子中病改變由該基因編碼的蛋白質的胺基酸序列。大多數SNP可對基因功能具有很小或沒有影響，而其他SNP可改變基因編碼的mRNA的轉錄、剪接、翻譯或穩定性。人類基因組中另外的遺傳多態性由短的或長的DNA序列的插入、缺失、易位或倒位引起。因此，賦予疾病風險的遺傳多態性可直接地改變蛋白質的胺基酸序列，可增加從基因產生的蛋白質的數量，或可減少基因產生的蛋白質的數量。0011因為揭示了賦予疾病風險的遺傳多態性，對這樣的風險因素的遺傳檢測對於臨床醫學變得重要。實例是載脂蛋白E檢測以在痴呆患者中鑑定apoE4多態性的遺傳載體以鑑別診斷阿爾茨海默病，和凝血因子VLeiden(FactorVLeiden)檢測，以檢測深靜脈血栓形成的誘因。更重要地，在癌治療中，腫瘤細胞中遺傳性變型的診斷用於對個體患者最適當的治療方案的選擇。在乳腺癌中，雌激素受體表達或heregulin2型(Her2)受體酪氨酸激酶表達的遺傳變異確定是否抗雌激素藥(三苯氧胺)或抗Her2抗體(赫賽汀)將被併入治療計劃。在融合編碼Bcr和Abl受體酪氨酸激酶的基因的費城染色體遺傳易位的慢性髓細胞樣白血病(CML)診斷中，Bcr-Abl激酶的特異性抑制劑應該被用來治療該癌。對於具有這樣的遺傳改變的CML患者，Bcr-Abl激酶的抑制導致迅速消除腫瘤細胞和免除白血病。再狹窄0012在二十世紀七十年代晚期，對於冠狀動脈疾病患者的血管形成術，冠狀動脈氣囊血管成形術作為比冠狀動脈旁路旁道移植(CABG)手術更少侵入性的方法被引入。從那以後，在新的對有限血流量的區域再造血管化經皮裝置的開發中，已經缺的了快速的進展。然而，擴大的血管成形術的應用已經表明動脈通過增殖過程對血管成形術做出反應，這限制該治療的成功。這些過程被稱為再狹窄。0013再狹窄被定義為治療部分的再次狹窄，其等於或超過鄰近動脈正常部分中的腔的50%。根據研究的患者人群，再狹窄率的範圍為通過氣囊膨脹治療的病變的30%到44%。該問題促使尋找介入技術，該介入技術最小化再狹窄的風險。數個臨床試驗已經顯示使用血管內支架，再狹窄率明顯減少。支架的目的是通過提供徑向支撐的下支架過程來維持動脈腔。通常由不鏽鋼製造的支架通過自擴張機構或使用氣囊膨脹被置於動脈內。然而，支架內(in-stent)再狹窄仍然是經皮經腔的冠狀動脈血管成形術(PTCA)領域中的主要問題，其需要患者經歷重複的過程和手術。再狹窄是新內膜形成的結果，所述新內膜是膠原基質中平滑肌樣細胞的組分。支架內再狹窄當前的治療方式包括重複的氣囊血管成形術、重複的下支架、切割氣囊血管成形術、定向的冠狀動脈經皮腔內斑塊旋切術、轉動的冠狀動脈經皮腔內斑塊旋切術、近距離放射治療和藥物洗脫支架(DES)。通過局部血管內輻射(冠狀動脈內近距離放射治療)和通過引入DES可以最小化該再狹窄問題，並且這些治療已經表明在支架植入或血管成形術後，成功地預防細胞增殖。0014冠狀動脈內近距離放射治療是如此治療，其中密封的放射性物質源被用於通過將它們置於粥樣硬化病變位置處的動脈腔在非常短距離內遞送輻射。近距離放射治療的身體益處是輻射量可被幾乎直接地遞送到靶，而非常迅速減少的劑量遞送到周圍正常的組織。該方式的原理基於電離輻射抑制細胞增殖的能力，在這種情況下，基於抑制傾向形成新內膜的平滑肌細胞增生的能力。將來，能根據具有支架內再狹窄的風險分類患者是重要的。該分類可以基於遺傳風險因素有效地進行。分類的結果可確定哪個治療是最適當的，並且也確定在冠狀動脈旁路手術必須被考慮的位置。動脈瘤0015動脈壁的退化性變化可引起該動脈的局部膨脹或動脈瘤，其包括腹主動脈動脈瘤(AAA)和顱內動脈瘤(IA)。在大多數AAA中，發現血管壁的動脈粥樣硬化變化，通過導致主動脈壁顯著變弱的慢性炎症、彈性介質的破壞重塑和中間平滑肌細胞耗盡來在組織病理學上表徵AAA。與之相反，顱內動脈的漿果動脈瘤不與動脈粥樣硬化相關。而且，IA的組織病理學特徵是不同的。典型的顱內動脈的漿果動脈瘤位於動脈分歧處，其具有薄的或沒有介質，並且內部的彈性薄片不存在或嚴重地破碎。0016AAA和IA都表現導致動脈增大的動脈退化過程，其通常是無症狀的，其自然歷史終結於治療學介入或破裂。IA的破裂導致蛛網膜下出血，IA和AAA的破裂都具有高的發病率和死亡率。在AAA的情況下，破裂風險隨動脈瘤的生長速率以及動脈瘤的大小而增加。0017顱內動脈瘤(IA)，也稱為大腦動脈瘤或腦動脈瘤，其是腦血管紊亂，其中大腦動脈或靜脈牆的變弱引起血管的局部擴張或膨脹。0018大腦動脈瘤的常見位置在被稱為大腦動脈環(CircleofWillis)的腦底部的動脈上。大約85%的大腦動脈瘤在大腦動脈環的前部形成，並且包括內頸動脈和它們主要的支脈，它們供應腦的前面和中間部分。認為動脈瘤可源於先天性缺陷、早先存在病症例如高血壓和19動脈粥樣硬化、或頭部創傷。大腦動脈瘤更通常發生在成人而非兒童中，但是大腦動脈瘤可在任何年齡發生。0019大腦動脈瘤按大小和形狀分類。小的動脈瘤的直徑為15mm以下。更大的動脈瘤包括分類為大(15到25mm)、巨型(25到50mm)和超巨型(超過50mm)的那些。囊狀動脈瘤是具有囊狀外翻的那些，並且其是最常見形式的大腦動脈瘤。漿果動脈瘤是頸或莖類似漿果的囊狀動脈瘤。梭形動脈瘤是沒有莖的動脈瘤。0020小的、不變的動脈瘤不會產生症狀。在更大動脈瘤破裂以前，個體可能經歷症狀如突然的和不尋常的劇烈頭痛、噁心、視力障礙、嘔吐、和意識喪失，或者個體可能是無症狀的，其根本沒有經歷症狀。開始通常是突然的並且沒有警示的。大腦動脈瘤的破裂是危險的，並通常導致出血，進入腦膜或腦本身，這導致蛛網膜下出血(SAH)或顱內血腫(ICH)，蛛網膜下出血(SAH)或顱內血腫(ICH)的任一個構成中風。再次出血、腦積水(腦脊液的過度積聚)、血管痙攣(血管的痙攣或狹窄)或者多個動脈瘤可同時發生。從未破裂的大腦動脈瘤破裂風險根據動脈瘤的大小而變化，隨著動脈瘤大小增加，該風險上升。動脈瘤破裂的總發生率估計為每年1.3%。在動脈瘤出血之後，短期再次破裂的風險急劇增加，儘管在大約6周之後，該風險回到基線。0021對於具有破裂的大腦動脈瘤的個體的急救治療通常包括恢復變差的呼吸，並降低顱內壓。當前，對於腦動脈瘤有兩種治療選擇手術修剪或血管內巻取(endovascularcoiling)。手術修剪或者血管內巻取通常在前三天內進行，以閉塞該破裂的動脈瘤，並降低再次出血的風險。0022具有破裂的大腦動脈瘤的患者的預後取決於動脈瘤的程度和位置、人的年齡、全面健康狀態和神經性狀況。一些具有破裂的大腦動脈瘤的個體死於最初的出血。其他的具有大腦動脈瘤的個體得20以恢復而很少或沒有神經性缺乏。確定結果的最重要因素是動脈瘤的嚴重性和年齡。0023虔「主動i^動^V^(AAA)是腹主動脈的局部膨脹，其超過正常直徑的50%。腎下主動脈的正常直徑是2釐米。其由主動脈壁的衰退過程所引起。動脈瘤最經常位於腎下(卯°/。)，其他的可能位置是腎上和腎旁。動脈瘤可以延伸以包括髂骨動脈的一根或兩根。主動脈動脈瘤也可在胸部發生。0024AAA在非洲人、非洲裔美洲人、亞洲人和拉丁美洲人血統的個體中不常見。該頻率在男性和女性之間非常不同。峰發病率是在大約70歲的男性之中，在超過60歲的男性之中的發病率總計為2-6%。吸菸者比不吸菸者的頻率高很多(8:1)。其他的風險因素包括高血壓和男性。在美國，成年群體中，AAA的發病率是2-4%。在65或以上的男人中，AAA破裂的發生率為1-3%，死亡率是70-95%。0025衰退過程的精確原因還不清楚。已知的風險因素包括遺傳因素、血液動力學影響、動脈粥樣硬化和各種其他因素例如感染、創傷、結締組織紊亂、動脈炎等。通常依照它們的大小和症狀學，區分AAA。如果測量的主動脈外徑超過3釐米(主動脈的正常直徑為大約2釐米)，那麼通常認為動脈瘤存在。自然歷史是直徑隨著時間增加，然後最終形成症狀(通常破裂)。如果外徑超過5釐米，那麼考慮該動脈瘤是大的。對於5釐米以下的動脈瘤，破裂的風險較低，所以手術風險通常超過破裂的風險。因此，小於5cm的動脈瘤通常被保持監視，直到它們變得足夠大以認為修複合理或形成症狀的時刻。大多數的動脈瘤是無症狀的。有症狀的動脈瘤的破裂風險是高的，因此考慮有症狀為手術的指徵。可能的症狀包括腰痛、側腹痛、腹痛、腹股溝痛或搏動的腹部塊。併發症包括破裂、外周栓塞形成、急性主動脈閉塞、主動脈-腔靜脈瘻或主動脈十二指腸瘻。一旦體格檢査，可觸知的腹部塊可以被注意。在腎或內臟動脈狹窄的情況中，可存在雜音。0026無症狀AAA的主要治療選擇是直接的修復和監視，意在最終修復。在小的動脈瘤中，指示進行監視，在那裡修復的風險超過破裂的風險。隨著AAA的直徑增加，破裂的風險增加。儘管在全世界存在一些論爭，但是大多數血管外科醫生不考慮進行修復，直到動脈瘤直逕到達5cm。修復的閾值在個體與個體之間有輕微地變化，取決於當考慮修復還是繼續監視時風險和收益的平衡。個體的天生主動脈的大小連同增加手術危險性或降低預期壽命的同病(comorbitities)的存在可對此產生影響。當前，有^用於AAA的主要修復模式是開放式動脈瘤修復(OR)和血管內動脈瘤修復(EVAR)。在年輕的患者中，指定開放式修復作為所選擇的程序，或者在生長或大的、有症狀的或破裂的動脈瘤中指定開放式修復。從二十世紀五十年代到近來，開放式修復已經成為介入的主流方式。在二十世紀九十年代，血管內修復第一次進行實踐，儘管其現在是開放式修復的確立的替代選擇，但是其作用仍然有待清楚地限定。通常地，在年老的、高風險患者或不適宜開放式修復的患者內，指定進行血管內修復。然而血管內修復僅對於一定比例的AAA是可行的，這取決於動脈瘤的形態。優於開放式修復的主要優點是整個手術期間對患者有較少的影響。中風0027中風是一組多樣的紊亂，其包括數種病理生理學機制。中風臨床表型是複雜的，但是大致地分成缺血性中風和出血性中風。大多數中風事件——約80%，歸因於局部缺血(大腦梗塞)，其當大腦動脈變得完全閉塞並且到一部分腦的血液供給被完全地或部分地阻塞(由於血栓形成或栓塞)時發生。缺血性中風進一步被再分成大動脈疾病(LAA)(也稱為大血管疾病，LVD)、心因性中風(cardioembolicstroke)和小血管疾病。大約25%的缺血性中風事件歸因於頸動脈和脊椎動脈的大動脈疾病，這兩對大動脈給腦供應血液。大動脈疾病的最常見原因是動脈粥樣硬化。心因性中風由起源於心臟內部的栓塞所引起。心臟源栓塞是大約l/4缺血性中風的原因。由於心源性腦栓塞(cardioembolism)引起的中風普遍是嚴重的，並易於早期和長期復發。缺血性心臟病、風溼性二尖瓣狹窄和人造心臟瓣膜是心因性中風的主要來源，但是心房顫動是最常見的原因。0028對於理解賦予心血管疾病風險(增加和降低)的遺傳性變型，存在持續的和大的需要。本發明提供已經證明與包括MI、冠狀動脈疾病(CAD)、顱內動脈瘤(IA)、腹主動脈動脈瘤(AAA)、外周動脈疾病(PAD)和再狹窄在內的心血管疾病的易感性相關的遺傳性變型。這些變體可用於心血管疾病的治療性介入的風險控制和方法。'
發明內容0029本發明涉及確定對包括冠狀動脈疾病、心肌梗塞、外周動脈疾病、中風、再狹窄、顱內動脈瘤和腹主動脈動脈瘤在內的心血管疾病的易感性的方法。本發明也涉及基於某些多態標記和/或單元型的評估可用於確定對心血管疾病的易感性的各種應用、試劑盒、方法和裝置，所述某些多態標記和/或單元型已被發現與心血管疾病易感性相關聯。0030在一個方面，本發明涉及在人類個體中確定對心血管疾病的易感性的方法，包括確定至少一個多態標記的至少一個等位基因在從該個體獲得的核酸樣品中存在或不存在，或在源自該個體的基因型數據集中存在或不存在，其中至少一個多態標記選自在表10中列出的多態標記，和與它們連鎖不平衡的標記，並且其中至少一個等位基因的存在表示對心血管疾病的易感性。在一個實施方式中，該方法可涉及確定至少一個多態標記的至少一個等位基因在從該個體獲得的核酸樣品中存在或不存在。在另一個實施方式中，該方法涉及確定至少一個多態標記的至少一個等位基因在源自該個體的基因型數據集中存在或不存在。基因型數據集源自個體，其意思為涉及作為模板的特定核酸樣品的信息涉及單一個體，從該個體獲得遺傳信息。，本發明涉及在人類個體中確定對心血管疾病的易感性的方法，包括確定至少一個多態標記的至少一個等位基因在從該個體獲得的核酸樣品中存在或不存在，其中至少一個多態標記選自與LD區段C09(SEQIDNO:94)相關聯的標記，其中確定至少一個等位基因的存在或不存在表示對心血管疾病的易感性。在一個實施方式中，至少一個多態標記選自在表3中列出的標記，和與它們連鎖不平衡的標記。0032在可選的方面中，本發明涉及在人類個體中診斷對心血管疾病的易感性的方法，該方法包括確定至少一個多態標記的至少一個等位基因在從該個體獲得的核酸樣品中存在或不存在，或在源自該個體的基因型數據集中存在或不存在，其中至少一個多態標記選自與LD區段C09關聯的標記，其中至少一個等位基因的存在表示對心血管疾病的易感性。在一個實施方式中，連鎖不平衡被用作特異性標記與LD區段C09關聯程度的定量量度。0033在另一方面，本發明涉及在人類個體中確定對心血管疾病的易感性的方法，包括確定是否至少一個多態標記中的至少一個風險等位基因存在於源自該個體的基因型數據集，其中至少一個多態標記選自與LD區段C09(SEQIDNO:94)關聯的標記，和與它們連鎖不平衡的標記，並且其中確定至少一個風險等位基因的存在表示個體對心血管疾病的易感性增加。0034在一個實施方式中，基因型數據集包含與標記特徵和個體的等位基因狀態相關的信息，即關於對於該標記個體攜帶的兩個等位基因的特徵的信息。基因型數據集可包括關於一個或多個標記的等位基因信息，一個或多個標記包括兩個或更多個標記、三個或更多個標記、五個或更多個標記、一百個或更多個標記等。在一些實施方式中，基因型數據集包含來自個體全基因組評估的基因型信息，其包括數百或數千個標記，或甚至1百萬或更多個標記。0035在一個實施方式中，至少一個多態標記存在於基因組片段LD區段C09內，其核苷酸序列在SEQIDNO:94中列出。在另一個實施方式中，至少一個多態標記包括選自rs7041637、rs2811712、rs3218018、rs3217992、rs2069426、rs2069422、rsl333034、rsl011970、rsl0116277、rsl333040、rs2383207、rsl333050、D9S1814、rsl0757278、rsl0757274、rsl333049、D9S1870和與它們連鎖不平衡的標記的至少一個標記。在另一個實施方式中，至少一個多態標記選自rsl0757278、rsl0757274和rsl0333049，以及與它們連鎖不平衡的標記。在另一個實施方式中，至少一個多態標記包括強連鎖不平衡的至少一個標記，所述強連鎖不平衡如通過ID'I的數值大於0.8和/或r2的數值大於0.2所限定的，其中一個或多個標記選自表3中列出的標記。0036在一個實施方式中，確定心血管疾病的易感性或診斷心血管疾病的易感性的方法進一步包括評估至少一種單元型在個體中的頻率。在一個這樣的實施方式中，至少一種單元型選自包含基因組片段LD區段C09(SEQIDNO:94)中至少一個多態標記的單元型。在另一個實施方式中，至少一種單元型選自與表3中列出的至少一個標記連鎖不平衡的單元型。在另一個實施方式中，至少一種單元型選自包含至少一個標記的單元型，所述至少一個標記選自至少一個多態標記，所述至少一個多態標記選自rs7041637、rs2811712、rs3218018、rs3217992、rs2069426、rs2069422、rsl333034、rsl011970、rsl0116277、rsl333040、rs2383207、rsl333050、D9S1814、rsl0757278、rsl0757274、rsl333049、D9S1870、和與它們連鎖不平衡的標記。0037在另一方面，本發明涉及在人類個體中確定對心血管疾病的易感性的方法，包括確定是否至少一個多態標記中的至少一個風險等位基因在源自該個體的基因型數據集中存在，其中至少一個多態標記選自表3中列出的標記，和與它連鎖不平衡的標記，並且其中確定至少一個風險等位基因的存在表示個體對心血管疾病的易感性增力口。在一個實施方式中，基因型數據集包含與標記特徵和個體的等位基因狀態相關的信息，即關於對於該標記個體攜帶的兩個等位基因的特徵的信息。基因型數據集可包括關於一個或多個標記的等位基因信息，一個或多個標記包括兩個或更多個標記、三個或更多個標記、五個或更多個標記、一百個或更多個標記等。在一些實施方式中，基因型數據集包含來自個體全基因組評估的基因型信息，其包括數百或數千個標記，或甚至1百萬或更多個標記。0038在一個實施方式中，至少一個多態標記存在於SEQIDNO:94中，如本文列出的。在另一個實施方式中，至少一個多態標記包括選自下列的至少一個標記rs7041637、rs2811712、rs3218018、rs3217992、rs2069426、rs2069422、rsl333034、rsl011970、rsl0116277、rsl333040、rs2383207、rsl333050、D9S1814、rsl0757278、rsl0757274、rsl333049、D9S1870、和與它們連鎖不平衡的標記。在另一個實施方式中，至少一個多態標記包括強連鎖不平衡的至少一個標記，所述強連鎖不平衡如通過ID，I的數值大於0.8和/或—的數值大於0.2所限定的，其中一個或多個標記選自表3中列出的標記。在一個優選的實施方式中，至少一個多態標記選自標記rs10757278、rsl0757274、和rsl333049、和與它們連鎖不平衡的標記。在另一個優選的實施方式中，至少一個多態標記選自標記rsl0757278、rsl0757274和rsl333049。在又一個實施方式中，至少一個多態標記選自與LD區段C09(SEQIDNO:94)關聯的標記。在一個這樣的實施方式中，至少一個多態標記與LD區段C09(SEQIDNO:94)中的至少一個多態標記連鎖不平衡。0039在一個實施方式中，確定心血管疾病的易感性或診斷心血管疾病的易感性的方法進一步包括評估至少一種單元型在個體中的頻率。在一個這樣的實施方式中，至少一種單元型選自包含表10中列出的至少一個多態標記和與它連鎖不平衡的多態標記的單元型。在另一個實施方式中，至少一種單元型選自包含表3中列出的至少一個多態標記和與它連鎖不平衡的多態標記的單元型。在另一個實施方式中，至少一種單元型選自包含選自下列至少一個多肽標記的單元型rs7041637、rs2811712、rs3218018、rs3217992、rs2069426、rs2069422、rsl333034、rsl011970、rsl0116277、rsl333040、rs2383207、rsl333050、D9S1814、rsl0757278、rsl0757274、rsl0333049、D9S1870、和與它們連鎖不平衡的標記。0040在本發明的某些實施方式中，確定來自個體的核酸樣品中存在至少一小多態標記的至少一個風險等位基因表示對心血管疾病的易感性增加。在一個實施方式中，易感性增加的特徵為相對危險度(RR)或優勢比(OR)為至少1.15。在另一個實施方式中，易感性增加的特徵為相對危險度(RR)或優勢比(OR)為至少1.20。在另一個實施方式中，易感性增加的特徵為相對危險度(RR)或優勢比(OR)為至少1.30。0041在一些實施方式中，存在rs7041637等位基因A、rs2811712等位基因A、rs3218018等位基因A、rs3217992等位基因A、rs2069426等位基因C、rs2069422等位基因A、rsl333034等位基因A、rsl011970等位基因G、rsl0116277等位基因T、rsl333040等位基因T、rs2383207等位基因G、rsl333050等位基因T、D9S1814等位基因0、rsl0757278等位基因G、rsl333049等位基因C、rsl0757274等位基因G、和/或D9S1870等位基因X(小於2的所有等位基因的復等位基因)表示對心血管疾病的易感性增加。0042在具體的實施方式中，在來自個體的核酸樣品中存在至少一個保護性等位基因表示對心血管疾病的易感性降低。在另一個實施方式中，在來自個體的核酸樣品中不存在至少一個風險等位基因表示對心血管疾病的易感性降低。0043本發明的另一方面涉及在人類個體中評估對心血管疾病的易感性的方法，包括對來自個體的核酸在具有SEQIDNO:94中列出的序列的基因組片段中篩選至少一個多態標記或單元型，其與人類群體中心血管疾病的發生增加相關，其中在核酸中存在在至少一個多態性中的風險標記等位基因或在核酸中存在風險單元型鑑定個體為對心血管疾病的易感性升高，並且其中在核酸中不存在至少一個風險標記等位基因或風險單元型鑑定個體為易感性不升高。0044在一個這樣的實施方式中，至少一個多態標記或單元型包括選自表10中列出的標記和與它們連鎖不平衡的多態標記的至少一個多態標記。在另一個實施方式中，至少一個多態標記或單元型包括選自表3中列出的標記和與它們連鎖不平衡的多態標記的至少一個多態標記。在另一個實施方式中，至少一個多態標記或單元型包括選自下列標記的至少一個多態標記rs7041637、rs2811712、rs3218018、rs3217992、rs2069426、rs2069422、rsl333034、rsl011970、rsl0116277、rsl333040、rs2383207、rsl333050、D9S1814、rsl0757278、rsl0757274、rsl0333049、D9S1870和與它們連鎖不平衡的標記。在某些實施方式中，連鎖不平衡的特徵為ID'I的數值大於0.8和/或r2的數值大於0.2。0045本發明的某些實施方式進一步包括篩選核酸的步驟，所述核酸存在至少一個與LD區段C09(SEQIDNO:94)不相關聯的心血管疾病的風險遺傳性變型。在特定實施方式中，這樣另外的遺傳性變型包括已被鑑定為心血管疾病易感性或風險變體的任何變體。0046在本發明的另一方面，存在發現與心血管疾病關聯並由此可用於確定對心血管疾病的易感性的標記或單元型表示對象對心血管疾病的具體治療方案的不同應答率。0047在另一方面，本發明涉及在人類個體中鑑定用於評估對心血管疾病的易感性的標記的方法，所述方法包括鑑定與LD區段C09(SEQIDNO:94)中的至少一個標記連鎖不平衡的至少一個多態標記；確定診斷患有心血管疾病或對心血管疾病具有易感性的個體的樣品的基因型狀態；和確定對照個體的樣品的基因型狀態；其中與對照樣品中至少一個等位基因的頻率相比，在診斷患有心血管疾病或對心血管疾病具有易感性的個體中至少一個多態性中至少一個等位基因的頻率的顯著性(明顯)差異表示所述至少一個多態性可用於評估對心血管疾病的易感性。0048在一個實施方式中，"顯著性"通過統計學方法確定，M如差異是統計學顯著的。在一個這樣的實施方式中，統計學顯著性的特徵為P-值小於0.05。在其他實施方式中，統計學顯著性的特徵為P-值小於0.01、小於0.001、小於0.0001、小於0.00001、小於0.000001、小於0.0000001、小於0.0000000001或小於0.00000001。0049在一個實施方式中，至少一個多態標記與選自表21中列出的標記的至少一個標記的連鎖不平衡，其特徵為—的數值大於0.2和/或ID，l的數值大於0.8。在另一個實施方式中，至少一個多態標記與選自標記rsl0757278、rsl0757274和rsl333049的至少一個標記連鎖不平衡，其特徵為r2的數值大於0.2和/或ID'l的數值大於0.8。0050在一個實施方式中，與對照樣品中至少一個等位基因的頻率相比，在診斷患有心血管疾病或對心血管疾病具有易感性的個體中至少一個多態性中至少一個等位基因的頻率增加表示所述至少一個多態性可用於評估對心血管疾病的易感性增加。在另一實施方式中，與對照樣品中至少一個等位基因的頻率相比，在診斷患有心血管疾病或對心血管疾病具有易感性的個體中至少一個多態性中至少一個等位基因的頻率降低表示所述至少一個多態性可用於評估對心血管疾病的易感性降低或保護免受心血管疾病。0051本發明另一方面涉及基因型分型從人類個體獲得的核酸29樣品的方法，該方法包括確定在樣品中存在或不存在至少一個多態標記的至少一個等位基因，其中至少一個標記選自表3和表21中列出的標記，和與它們連鎖不平衡的標記，並且其中確定存在或不存在至少一個多態標記的至少一個等位基因可預測對心血管疾病的易感性。0052在一個實施方式中，基因型分型包括通過聚合酶鏈式反應(PCR)，使用在所述至少一個多態標記側翼的核苷酸引物對，擴增包含所述至少一個多態標記的核酸的片段。在另一實施方式中，使用選自等位基因-特異性探針雜交、等位基因-特異性引物延伸、等位基因-特異性擴增、核酸測序、5'-核酸外切酶消化、分子信標檢測、寡核苷酸連接試驗、粒度分析和單鏈構像分析的方法，進行基因型分型。在一個具體的實施方式中，該方法包括等位基因-特異性探針雜交。在另一實施方式中，該方法包括DNA測序。在優選的實施方式中，該方法包括1)將核酸拷貝與檢測寡核苷酸探針和增強子寡核苷酸探針在寡核苷酸探針與核酸特異性雜交的條件下相接觸；其中a)檢測寡核苷酸探針的長度為5-100個核苷酸，並且與其核苷酸序列由SEQIDNO:94給出的核酸的第一片段特異性雜交，其包含至少一個多態位點；b)檢測寡核苷酸探針在其3'端包含可檢測標記，並且在其5'端包含猝滅部分(quenchingmoiety);c)增強子寡核苷酸的長度為5-100個核苷酸，並且與所述核苷酸序列的第二片段互補，所述第二片段相對於寡核苷酸探針位於5'端，以便當兩個寡核苷酸都與所述核酸雜交時，增強子寡核苷酸相對於檢測寡核苷酸探針位於3'端；和d)在第一片段和第二片段之間存在單鹼基缺口，以便當寡核苷酸探針和增強子寡核苷酸探針都與所述核酸雜交時，在寡核苷酸之間存在單鹼基缺口；2)當檢測探針與核酸雜交時，用內切核酸酶處理核酸，所述內切核酸酶將可檢測標記從檢測探針的3'端切割，以釋放游離的可檢測標記；和3)測量游離的可檢測標記，其中存在該游離的可檢測標記表明檢測探針與核酸的第一片段特異性雜交，並且表明多態位點的序列為檢測探針的互補體。0053在具體的實施方式中，核酸拷貝通過聚合酶鏈式反應(PCR)擴增而提供。在另一個實施方式中，確定的易感性為增加的易感性。在另一個實施方式中，確定的易感性為降低的易感性。0054本發明的另一方面涉及評估個體對用於預防和/或緩解與心血管疾病相關的症狀的治療劑應答的可能性的方法，包括確定在從該個體獲得的核酸樣品中存在或不存在至少一個多態標記的至少一個等位基因，其中至少一個多態標記選自表21中列出的標記和與它們連鎖不平衡的標記，其中確定存在至少一個標記的至少一個等位基因表示對心血管疾病治療劑的陽性應答的可能性。在一個實施方式中，至少一個多態標記選自標記rsl333040、rsl0116277、rs2383207和rsl0757278以及與它們連鎖不平衡的標記。在一個實施方式中，治療劑選自P阻斷劑、抗凝劑(包括肝素和/或低分子量肝素)、抗血小板劑(例如氯吡格雷)、阿斯匹林、P阻斷劑(包括美託洛爾和卡維地洛)、ACE抑制劑、他汀類藥物、醛固酮拮抗劑(包括依普利酮)、白細胞三烯合成抑制劑、在藥劑表I、藥劑表II中列出的藥劑、(11)-(+)-01-環戊基-4-(2-喹啉基甲氧基)-苯乙酸、阿曲留通、和4-((S)-2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯氧基甲基]-吡咯烷-1-基}-丁醯胺，也稱為DG-051。其他的實施方式包括本文描述的可用於治療介入心血管疾病的治療劑的任何一種或組合。0055本發明的又一方面涉及預測診斷患有心血管疾病的個體的預後的方法，該方法包括確定在從該個體獲得的核酸樣品中存在或不存在至少一個多態標記的至少一個等位基因，其中至少一個多態標記選自rsl333040、rsl0116277、rs2383207和rsl0757278，和與它們連鎖不平衡的標記，其中確定至少一個等位基因的存在表示在個體中心血管疾病的更差預後。在某些實施方式中，預後可涉及對復發MI事件、復發中風事件的易感性或對與心血管疾病有關的其他併發症的易感性。0056本發明的進一步方面涉及監視經歷心血管疾病治療的個體的治療進展的方法，該方法包括確定在從該個體獲得的核酸樣品中存在或不存在至少一個多態標記的至少一個等位基因，其中至少一個多態標記選自rsl333040、rsl0116277、rs2383207和rsl0757278，以及與它們連鎖不平衡的標記，其中確定至少一個等位基因的存在表示該個體的治療結果。在某些實施方式中，治療可以是手術治療。在其他實施方式中，治療通過給予治療劑進行，任選地包括生活方式的改變或暴露於心血管疾病的風險因素的環境改變，如本文進一步描述的。0057在一個實施方式中，所述方法進一步包括評估來自所述個體的樣品中的至少一個生物標記。在某些實施方式中，生物標記是心臟病標記或炎性標記。在一個實施方式中，至少一個生物標記選自肌酸激酶、肌鈣蛋白、糖原磷酸化酶、C反應蛋白(CRP)、血清澱粉狀蛋白A、纖維蛋白原、白細胞介素-6、組織壞死因子-a、可溶性血管細胞粘附分子(sVCAM)、可溶性血管間粘附分子(sICAM)、E-選擇蛋白、基質金屬蛋白酶-1型、基質金屬蛋白酶-2型、基質金屬蛋白酶-3型、基質金屬蛋白酶-9型、血清sCD40L、白細胞三烯、白細胞三烯代謝物、白細胞介素-6、組織壞死因子-a、髓過氧物酶(MPO)和N-酪氨酸。在一個實施方式中，白細胞三烯選自LTB4、LTC4、LTD4和LTE4。在另一個實施方式中，方法進一步包括分析非遺傳信息，以進行個體的風險評估、診斷或預後。在一個實施方式中，非遺傳信息選自年齡、性別、種族、社會經濟狀況、前疾病診斷、患者病史、心血管疾病家族史、生化測量和臨床測量。在特別優選的實施方式中，使用包括計算綜合風險的進一步步驟。0058本發明的另一方面涉及分析包含來自人類個體的基因組DNA的樣品或源自人類個體的基因型數據集中存在或不存在不與表IO中列出的標記的任一個連鎖不平衡的、心血管疾病的至少一個風險變體的至少一個風險等位基因。因此，本文描述的與心血管疾病相關聯的變體可以與心血管疾病的其他遺傳性變型組合，所述其他遺傳性變型與在本文描述的標記不遺傳關聯(即不連鎖不平衡)。這樣的分析可以與本文描述的任一方法組合進行。此外，與心血管疾病關聯的本文的任何兩種標記或本文描述的標記和/或單元型的任何其他組合可被組合，來評估對心血管疾病的易感性的增加。0059在本發明方法的一些實施方式中，分析非遺傳信息，以進行個體的風險評估、診斷或預後。在某些實施方式中，非遺傳信息選自年齡、性別、種族、社會經濟狀況、前疾病診斷、患者病史、心血管疾病家族史、生化測量和臨床測量。組合的遺傳因素和,'或遺傳因素和非遺傳因素的組合可通過已知方法進行分析，以產生組合風險。0060本發明也涉及用於在人類個體中評估對心血管疾病的易感性的試劑盒，該試劑盒包括用於在個體的基因組中選擇性檢測至少一個多態標記的至少一個等位基因存在或不存在的試劑，其中多態標記選自表10中列出的標記和與它們連鎖不平衡的標記，並且其中至少一個等位基因的存在表示對心血管疾病的易感性。0061在一個實施方式中，至少一個多態標記存在於具有SEQIDNO:94中列出的序列的基因組片段中。在另一個實施方式中，至少一個多態標記選自在表21中列出的標記和與它們連鎖不平衡的標記。在另一個實施方式中，至少一個多態標記選自rsl333040、rsl0116277、rs2383207和rsl0757278以及與它們連鎖不平衡的標記。0062在一個實施方式中，試劑包括至少一種相鄰寡核苷酸、緩衝液和可檢測標記，所述至少一種相鄰寡核苷酸與包含所述至少一個多態標記的個體基因組的片段雜交。在一個實施方式中，所述試劑包括至少一對寡核苷酸，其與從對象獲得的基因組核酸片段的相反鏈雜交，其中每個寡核苷酸引物對被設計以選擇性擴增個體的包含一個多態標記的基因組片段，並且其中片段的大小為至少30個鹼基對。在具體實施方式中，至少一種寡核苷酸與個體基因組完全互補。在另一個實施方式中，至少一種寡核苷酸可包括與個體基因組的至少一個錯配。在一個實施方式中，所述寡核苷酸的長度為大約18到大約50個核苷酸。在另一實施方式中，寡核苷酸的長度為20-30個核苷酸。0063在一個優選的實施方式中，試劑盒包括檢測寡核苷酸探針，其長度為5-100個核苷酸；增強子寡核苷酸探針，其長度為5-100個核苷酸；和內切核酸酶；其中檢測寡核苷酸探針與其核苷酸序列由SEQIDNO:94給出的核酸的第一片段特異性雜交，SEQIDNO:94包含至少一個多態位點；並且其中檢測寡核苷酸探針在其3'端包含可檢測標記，並且在其5'端包含猝滅部分；其中增強子寡核苷酸的長度為5-100個核苷酸，並且與所述核苷酸序列的第二片段互補，所述第二片段相對於寡核苷酸探針位於5'端，以便當兩個寡核苷酸都與所述核酸雜交時，增強子寡核苷酸相對於檢測寡核苷酸探針位於3'端；其中在第一片段和第二片段之間存在單鹼基缺口，以便當寡核苷酸探針和增強子寡核苷酸探針都與所述核酸雜交時，在寡核苷酸之間存在單鹼基缺口；和其中當檢測探針與所述核酸雜交時，用內切核酸酶處理所述核酸，將可檢測標記從檢測探針的3'端切割，以釋放游離的可檢測標記。0064本發明進一步的方面涉及寡核苷酸探針在製備用於在人類個體中診斷和/或評估對心血管疾病的易感性的診斷劑中的應用，其中所述探針與其核苷酸序列由SEQIDNO:94給出的核酸的片段雜交，SEQIDNO:94包含至少一個多態位點，其中所述片段的長度為15-500個核苷酸。在一個實施方式中，多態位點選自多態標記rsl333040、rsl0116277、rs2383207和rsl0757278以及與它們連鎖不平衡的標記。0065本發明又一方面涉及計算機可讀介質，在其上儲存至少一個多態標記的標識符；診斷患有心血管疾病的多個個體中所述至少一個標記的至少一個等位基因的頻率的指示物；和多個參考個體中所述至少一個多肽標記的至少一個等位基因的頻率的指示物；其中所述至少一個多態標記選自在表io中列出的多肽標記和與它連鎖不平衡的標記。在一個實施方式中，至少一個多態標記選自rsl333040、rsl0116277、rs2383207和rsl0757278以及與它們連鎖不平衡的標記。0066另一方面涉及用於確定人類個體中II型糖尿病的遺傳指示物的裝置，包括計算機可讀存儲器；和儲存在所述計算機可讀存儲器上的程序；其中其中所述程序適合在處理器上執行以針對選自表10中列出的標記和與它連鎖不平衡的標記的至少一個多態標記，分析至少一個人類個體的標記和/或單元型信息，並基於所述標記或單元型信息產生輸出，其中所述輸出包括作為所述人類個體的心血管疾病的遺傳指示物的至少一個標記或單元型的風險量度。0067在一個實施方式中，程序進一步包括在診斷患有心血管疾病的多個個體中的至少一個多態標記的至少一個等位基因或至少一種單元型的頻率的指示物，和在多個參考個體中的至少一個多態標記的至少一個等位基因或至少一種單元型的頻率的指示物，並且其中風險量度基於人類個體的至少一個標記和/或單元型狀態與診斷患有心血管疾病的多個個體的至少一個標記和/或單元型信息的頻率的指示物的比較。0068如本文所述的，本發明可以被減化成使用本文描述的、可用於確定心血管疾病的易感性的多肽標記的任何一種或組合進行實踐。這包括本文示出的與心血管疾病關聯的標記，也包括與這些變體連鎖不平衡的標記。在一個實施方式中，至少一個標記選自表3、10、21和26中列出的標記。在另一個實施方式中，至少一個標記選自表35IO中列出的標記。在另一個實施方式中，至少一個標記選自表3和表21中列出的標記。在另一個實施方式中，至少一個標記選自表3列出的標記。在另一個實施方式中，至少一個標記選自表21中列出的標記。在另一個實施方式中，至少一個標記選自與CDKN2A和/或CDKN2B基因連鎖不平衡的標記。在另一個實施方式中，至少一個標記選自標記rsl0811650、rsl0116277、rsl333040、rsl0738607、rs4977574、rs6475608、D9S1870、rs2383207、rsl333045、rsl333046、rsl0757278和rsl333048。在另一個實施方式中，至少一個標記選自標記rsl333040、rsl0116277、rs2383207和rsl0757278。在另一個實施方式中，至少一個標記是rsl333040(SEQIDNO:59)。在另一個實施方式中，至少一個標記是rsl0116277(SEQIDNO:56)。在另一個實施方式中，至少一個標記是rs2383207(SEQIDNO:82)。在另一個實施方式中，至少一個標記是rsl0757278(SEQIDNO:88)。在一些實施方式中，至少一個標記進一步任選地選自與上述標記的任一個或一個以上的組合連鎖不平衡的豐示記。0069在一些實施方式中，涉及方法、應用、裝置或試劑盒的本發明的各個方面中的心血管疾病是動脈疾病。在一個這樣的實施方式中，動脈疾病表型選自心肌梗塞、急性冠狀動脈症候群(ACS)、冠狀動脈疾病、中風、外周動脈疾病、再狹窄、顱內動脈瘤和腹主動脈動脈瘤、經腔的冠狀動脈血管成形術(PTCA)和冠狀動脈旁路手術(CABG)。在一個實施方式中，心血管疾病是心肌梗塞。在另一個實施方式中，心血管疾病是心肌梗塞或冠狀動脈疾病。在又一個實施方式中，心血管疾病是心肌梗塞、冠狀動脈疾病、腹主動脈動脈瘤或顱內動脈瘤。在另一個實施方式中，心血管疾病是心肌梗塞、冠狀動脈疾病、再狹窄、腹主動脈動脈瘤或顱內動脈瘤。在一個實施方式中，中風表型是大動脈粥樣硬化性中風和/或心因性中風(Cardiogenicstroke)。在一個實施方式中，再狹窄表型是冠狀動脈支架內再狹窄。在某些實施方式中，支架內再狹窄是在金屬裸支架(BMS)放置後再狹窄，或者是藥物洗脫支架(DES)放置後再狹窄。0070與本發明的標記和單元型連鎖不平衡的變體(標記和/或包括多態標記的單元型)也可用於本發明的方法和試劑盒。因此，本發明也涉及與本發明的標記和單元型連鎖不平衡的標記。在本發明的方法、應用、裝置或試劑盒的某些實施方式中，連鎖不平衡的特徵為連鎖不平衡的定量量度的特定截斷值。在一個這樣的實施方式中，連鎖不平衡的特徵為—的特定截斷值。在另一個這樣的實施方式中，連鎖不平衡的特徵為ID'I的特定截斷值。在又一個實施方式中，連鎖不平衡的特徵為—和ID'l的特定截斷值。在一個優選的實施方式中，連鎖不平衡的特徵為—的值大於0.1。在另一個優選的實施方式中，連鎖不平衡的特徵為一的值大於0.2。對於r2,也可能為其他截斷值，其包括但不限於0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、0.95、0.96、0,97、0.98、0.99。在另一個優選的實施方式中，連鎖不平衡的特徵為ID'I的值大於0.5。在另一個優選的實施方式中，連鎖不平衡的特徵為ID'I的值大於0.8。對P，l，也可能為其他截斷值，其包括但不限於0.2、0.3、0.4、0.6、0.7、0.8、0.9、0,95、0.96、0.97、0.98和0.99。在某些實施方式中，連鎖不平衡的特徵為ID'I和一的數字截斷值。在一個這樣的實施方式中，連鎖不平衡的特徵為ID'I的數字截斷值大於0.8和r2的數字截斷值大於0.2，或兩者。0071在本發明的方法、應用、裝置或試劑盒的某些其他實施方式中，個體是特定人類血統。在一個實施方式中，血統選自黑人非洲人血統、白種人血統和中國人血統。在另一個實施方式中，血統是黑人非洲人血統。在另一個實施方式中，血統是非洲裔美國人血統。在另一個實施方式中，血統是歐洲人血統。在另一個實施方式中，血統是白種人血統。在某些實施方式中，血統是經歷遺傳分析或基因型分型的個體自我報告的。在其他實施方式中，血統通過遺傳性測定進行確定，其包括在來自個體的核酸樣品中檢測至少一個多態標記的至少一個等位基因，其中該等位基因的存在或不存在表示該個體的血統。30072在本發明的方法、應用、裝置或試劑盒的其他特定實施方式中，存在至少一個風險變體，即至少一個多態標記中的風險等位基因、或風險單元型，表示心血管疾病的早期發作。在一些實施方式中，早期發作被分類為在75歲以前的發作。在其他實施方式中，早期發作被分類為在70歲以前、65歲以前、60歲以前、55歲以前、50歲以前、45歲以前或40歲以前的發作。在發作時，年齡分類的其他值也被考慮，包括但不限於所有整數年齡值，並且這樣的年齡分類也在本發明的範圍內。在某些實施方式中，心血管疾病是心肌梗塞，並且對於男性發作年齡小於50歲，和/或對於女性發作年齡小於60歲。附圖描述0073通過下列本發明的優選實施方式的更具體的描述，本發明的上述和其他目的、特徵和優點將顯而易見。圖1示出a)位於染色體9上1MB間隔(21.6—22.6Mb,Build34)的127個SNP的關聯結果。所繪製的是-log屍，其中屍是針對SNP的染色體位置對於個體親緣關係調節的/M直。6)對於CEU群體，在來自HapMaprelease19的同一區域的1004個共有SNP之間的相應成對關聯一。c)基於限定LD-區段(NCBIBuild36中，位置21,920,147至21,149,982;SEQIDNO:94，其包括最強的關聯結果)的HapMap數據集CV。化w437，1299-1320(27October2005))，兩個重組熱點的位置。of)對於與圖b使用的相同SNP組，通過D'測量的區域中的成對關聯結構。所有四張圖使用與在圖a中表示的水平Mb刻度相同的水平Mb刻度。發明詳述本發明的優選的實施方式的描述如下。定乂0074除非另有說明，核酸序列以5，到3'的方向從左到右書寫。說明書中引用的數字範圍包括限定該範圍的數字，並且包括在該限定範圍內的每一個整數或任何非整數分數。除非另有限定，本文使用的所有技術和科學術語與本發明所涉及領域的普通技術人員的共同理解的具有相同的含義。在本文的上下文中，下列術語具有所指出的意思0075"多態標記"，有時稱為"標記"，如本文描述的，指基因組多態位點。每個多態標記具有至少兩個序列變異，該變異的特徵為在多態位點具有特定等位基因。因此，對多態標記的遺傳關聯暗示與該特定多態標記的至少一個特異性等位i因具有關聯。標記可以包含在基因組中發現的任何變體類型的任何等位基因，包括SNP、微衛星、插入、缺失、複製和易位。0076"等位基因"指染色體上給定基因座(位置)的核苷酸序列。因此，多態標記等位基因指染色體上標記的組成(即序列)。對於任何給定的多態標記，來自個體的基因組DNA包含兩個等位基因(例如，等位基因-特異性序列)，其代表每個染色體上的標記的每個拷貝。本文使用的核苷酸的序列密碼是A=l、C=2、G=3、T=4。對於微衛星等位基因，CEPH樣品(Centred，EtudesduPolymorphismeHumain,genomicsrepository,CEPH樣品1347-02)被用作參考，該樣品中每個微衛星的較短的等位基因被設定為0，並且其他樣品中所有其他等位基因根據該參考進行編號。因此，例如等位基因1是比CEPH樣品中較短的等位基因長lbp，等位基因2是比CEPH樣品中較短的等位基因長2bp，等位基因3是比CEPH樣品中較短的等位基因長3bp，等等，並且等位基因-1是比CEPH樣品中較短的等位基因短1bp，等位基因-2是比CEPH樣品中較短的等位基因短2bp，等等。0077如本文描述的，序歹!jconucleotide錯讀(Sequenceconucleotideambiguity)如IUPAC-IUB所提出。這些密碼與EMBL、GenBank和PIR資料庫使用的密碼一致。tableseeoriginaldocumentpage400078核苷酸位置——在該位置，在群體(自然群體或合成群體，例如合成分子文庫)中一個以上序列是可能的——被稱為"多態位點"。0079"單核苷酸多態性"或"SNP"是當在基因組的特定位置的單核苷酸在物種的成員之間或個體中配對染色體之間不同時存在的DNA序列變異。多數SNP多態性具有兩個等位基因。在這種情況中，每個個體對於該多態性的一個等位基因是純合的(即個體的兩個染色體拷貝在SNP位置具有相同的核苷酸)，或者該個體是雜合的(即所述個體的兩個姐妹染色體包含不同的核苷酸)。如本文報告的SNP術語引用正式的參考SNP(rs)ID鑑定標籤，如由NationalCenterforBiotechnologicalInformation(NCBI)分配給每個獨特的SNP。0080如本文所述的"變體"指與參考DNA不同的DNA片段。如本文定義的"標記"或"多態標記"是變體。與參考不同的等位基因稱為"變體"等位基因。0081"微衛星"是在特定位點具有多個小的重複鹼基的多態標記，所述小的重複鹼基的長度為2-8個核苷酸(例如CA重複)，其中重複長度的數量在一般群體中具有差異。"插入/缺失"是多態性的普通形式，其包括長度一般只有幾個核苷酸的小的插入或缺失。0082如本文描述的"單元型"指基因組DNA的片段，其特徵為沿著該片段排列的等位基因的特定組合。對於二倍體生物例如人，單元型包含每一多態標記或基因座的等位基因對的一個成員。在某一實施方式中，單元型可以包含兩個或更多個等位基因、三個或更多個等位基因、四個或更多個等位基因、或者五個或更多個等位基因。單元型在本文中在標記名稱和在該單元型中的標記的等位基因的背景下進行描述，例如"Grsl0757278，，指在單元型中的標記rs7758851的3個等位基因，並且其等價於"rs10757278等位基因G"。而且，對於各個標記，單元型中的等位密碼是1=A、2=C、3-G和4-T。0083如本文描述的，術語"易感性"指個體(或個體組)易於發生某一狀態(例如某一性狀、表型或疾病)或比平均個體更不能抵抗特定狀態。該術語包括增加的易感性和降低的易感性。因此，如本文描述的本發明的多態標記和/或單元型處的特定等位基因可具有心血管疾病的易感性增加(即風險增加)的特徵，如特徵在於對於該特定的等位基因或單元型，相對危險度(RR)或優勢比(OR)大於1。可選地，本發明的標記和/或單元型具有心血管疾病的易感性降低(即風險降低)的特徵，如特徵在於相對危險度小於1。0084在本上下文中，術語"和/或"應該理解為表明，由其連接的項目的任一個或兩個被包括在內。換言之，該術語在本文應該理解為指"一個或另一個或兩個"。0085如本文描述的術語"查閱表"是這樣的表，其將一種形式的數據與另一形式相關聯，或者將一種或多種形式的數據關聯於與該數據相關的預測結果，例如表型或性狀。例如，查閱表可以包含至少一個多態標記的等位數據和特定性狀或表型例如特定的疾病診斷之間的相關性，包含該特定等位數據的個體可能顯示所述相關性，或者比沒有包含該特定等位數據的個體更可能顯示所述相關性。查閱表可以是多維的，即它們可以同時包含關於單個標記的復等位基因的信息，或者它們可以包含關於多種標記的信息，並且它們也可包含其他的因素，例如關於疾病診斷、種族信息、生物標記、生化測量、治療方法或藥物等的詳細資料。0086"計算機可讀介質"是信息存儲介質，其可以通過計算機，使用商業上可獲得的或定製的界面進行訪問。示例性的計算機可讀介質包括存儲器(例如RAM、ROM、快閃記憶體等)、光存儲介質(例如CD-ROM)、磁存儲介質(例如計算機硬碟、軟盤等)、穿孔卡、或其他的商業上可獲得的介質。信息可以在目標系統和介質之間轉移、在計算機之間轉移、或在計算機和用於存儲信息的存儲或訪問的計算機可讀介質之間轉移。這樣的轉移可以通過電，或者通過其他的可利用的方法例如IR連接、無線連接等。0087"核酸樣品"是從個體獲得的包含核酸的樣品。在某些實施方式——即特異性多態標記和/或單元型的檢測——中，核酸樣品包含基因組DNA。這樣的核酸樣品可以從包含基因組DNA的任何來源獲得，所述來源包括如血樣；羊水樣品；腦脊液樣品；或來自皮膚、肌肉、口腔黏膜或結膜黏膜、胎盤、胃腸道或其他器官的組織樣品。0088如本文描述的，術語"心血管疾病治療劑"指可用於改善或預防與心血管疾病相關的症狀的藥劑。0089如本文描述的，術語"冠狀動脈疾病治療劑"指可用於改善或預防與冠狀動脈疾病相關的症狀的藥劑。這樣的藥劑可以是，例如他汀類藥物、P阻斷劑、鈣通道阻斷劑、強心苷、抗高血壓藥、利尿齊"作用於腎素-血管緊張素系統的藥劑和阿斯匹林。0090如本文描述的，術語"冠狀動脈狹窄"或"冠狀動脈狹窄治療法"指可用於改善或預防與冠狀動脈疾病相關的症狀的方法。這樣的方法可以是氣囊血管成形術、下支架、切割氣囊血管成形術、經皮經腔的冠狀動脈血管成形術(PTCA)、定向的冠狀動脈經皮腔內斑塊旋切術、轉動的冠狀動脈經皮腔內斑塊旋切術、近距離放射治療、藥物洗脫支架(DES)插入、金屬支架插入或冠狀動脈手術，例如冠狀動脈旁路手術(CABG)。0091如本文描述的，術語"心血管疾病-相關的核酸"指已被發現與心血管疾病相關的核酸。這包括但不限於本文描述的標記和單元型，以及與它們強連鎖不平衡(LD)的標記和單元型。0092如本文描述的，術語"LD區段C09"指NCBI(NationalCenterforBiotechnologyInformation)Build34、Build35禾卩Build36的染色體9上的位置21,920,147和22,149，982鹼基對之間的染色體9上的連鎖不平衡(LD)區段。這些Build的LD區段區域的核苷酸序列在SEQIDNO:94中被列出。0093如本文描述的，術語"心血管疾病，，指涉及包括心臟或血管(動脈和靜脈)的疾病類型。在一個實施方式中，本發明涉及動脈疾病，其涉及動脈粥樣硬化事件，其被認為具有相似的原因和機制。心血管疾病具有某些共有的風險因素(年齡、吸菸、糖尿病、高膽固醇血症、肥胖、高血壓、壓力、抑鬱症、心率升高、睡眠喪失、環境暴露)。0094如本文描述的，縮寫"PCTA"、"CABG"、"MI"、"PAD"、"CAD"、，，LAA"、"IA"和"AAA"指下列:"PCTA"指經腔的冠狀動脈血管成形術，"CABG"指冠狀動脈旁路手術，"MI"指心肌梗塞，"PAD，，指外周動脈疾病，"CAD"指冠狀動脈疾病，"LAA中風"指大動脈粥樣硬化43性中風，"IA"指顱內動脈瘤和"AAA，，指腹主動脈動脈瘤。0095如本文描述的，術語"早期發作"指在低於典型觀察的年齡下疾病發作。在本示例性的內容中，該術語當被運用到MI表型時，被定義為對於男性在50歲之前和對於女性在60歲之前發生MI事件。在本發明可選的實施方式中，該術語可被以技術人員己知的可選方式定義並在本文進一步詳細描述。遺傳絲變f與冠猶'動嚴疾瘋遊關凝絲0096通過在含有大約317,O0O個這樣的SNP的晶片上的SNP標記之間的相關性研究，本發明鑑定出染色體9上的某些標記與心血管疾病的關聯性。當進行來自診斷患有心肌梗塞的病人的SNP數據分析時，得到最初的發現，如在表1和表12中說明的。發現本文所述的區域如LD區段C09中的數個標記與MI強關聯，其RR值高達1.2。該區域之內的兩個微衛星，D9S1814和D9S1870，也發現與MI表型相關。發現D9S1870的復等位基因X(小於2的所有等位基因(分別為等位基因-6、-4、-2和0)的複合)與MI強關聯(表1)。進一步研究鑑定出接近卯個另外的與提供和MI最強關聯的五個標記(rslOl16277、rsl333040、rs2383207、D9S1814和D9S1870;參見表3)強相關的標記。因此，這些標記可以作為這五個標記的任一個的替代品，並因此用於本發明的方法。0097D9S1870標記隨後在非常大的個體樣品(超過70,000)中進行基因型分型，其包括另外的MI病例以及其他的心血管疾病，加上數以萬計的另外的群體對照。也在來自美國的三個人群中進行重複研究，所有三個人群含有白種人血統的個體。對表型MI的這些研究的結果顯示最初的發現的重複(表4和12-14)，並且組合p值為大約l(T12。對於該變體，群體歸因危險度為大約17%。0098該變體的進一步研究顯示在MI開始時與年齡顯著相關。對於男性任意地限定50歲以前的MI為早期開始MI，對於女性任意地限定60歲以前的MI為早期開始MI，這顯示早期開始組增加為1.33，與之相比，對所有MI病例為1.21。對於MI個體攜帶的X的每個拷貝，D9S1870的複合X等位基因的拷貝數和MI開始年齡的多重回歸(Multipleregression)顯示發作年齡的極顯著降低(表8)。這顯示不同於男性50歲的截止值和女性60歲的截止值的其他的MI開始年齡的限定也可被用於檢測X等位基因的攜帶狀況的發作年齡趨勢。0099使用D9S1870的X等位基因作為替代標記，本發明也已經鑑定出其他的心血管疾病和LD區段C09內的變體之li]的相關性。因此,甚至在從PAD人群除去診斷患有MI的個體之後，發現與外周動脈疾病(PAD)的顯著關聯性。我們也觀察到寬表型的中風以及中風亞表型大血管疾病(LVD)的風險增加(表5和表29)。我們也已經研究風險變體與相關的病症外周動脈疾病(PAD)和腹主動脈動脈瘤(AAA)的關聯性。如在表29中可見的，這些標記與這些相關的病症關聯。關聯性對AAA而言特別引人注目，其中除對這三個標記之外還對許多標記觀察到顯著關聯性，如在表30中所示。這些結果說明本發明的標記和單元型真正反映與冠狀動脈疾病、MI和支架內再狹窄相關的病症，例如腹主動脈動脈瘤。0100迸一步分析迸行支架內再狹窄診斷的個體(表9)。對輕度再狹窄(50%)，都檢測到顯著的關聯性。這表明本發明可用於指出哪些個體在經歷經腔冠狀動脈血管成形術(PTCA)之後，支架內再狹窄風險增加。0101位於LD區段C09內的已知基因被稱為CDKN2A和CDKN2B。這些基因編碼三種蛋白，其被稱為ARF(也稱為pl9a^和pl4ARF)、p15臓4b和pl6認4a，所有這些編碼腫瘤抑制蛋白。pl5INK4b具有它自己的開放閱讀框，但是pl6^k"和ARF具有不同的第一外顯子，其被剪接到共有的第二和第三外顯子。儘管在pl6^k"和ARF之間的外顯子被共享，但是蛋白質在不同的閱讀框內編碼。因此，pl6INK4a和ARF是沒有共享同源性的蛋白質。這些基因的產物已被大量的研究，並且已知在腫瘤抑制中起廣泛的作用。近來的數據已經表明ARP、p1^"和pl6^k"基因座也在細胞老化即自更新細胞的複製潛力下降方面起作用。幾個組已經表明在齧齒動物和人的許多組織中pl6^"a的表達隨老化而增加。己被提議pl6INK4a的表達可被用作生理年齡而不是日曆年齡的生物標記。0102人癌症經常具有ARF、p15wk樸和pl6"^"基因座的純合缺失，這伴隨所有這三種蛋白的表達減少和腫瘤抑制子活性的降低。ARF、pl5WK"或pl6^k"缺陷型小鼠的敲除研究已經揭示這些變種比野生型小鼠更易於患癌症。此外，過表達ARF、pl5^k"或pl6^k"基因座的小鼠顯示自發性癌症的發生率降低。因為在該背景中，癌症是小鼠死亡的主要原因，所以可以認為過表達ARF、pl5^k"或pl6WK48基因座的小鼠的腫瘤抗性也導致這些小鼠的更長的壽命。然而，這不是事實，因為這些小鼠表現了正常的壽命。這可能暗示ARF、pl5^k415或pl6INK4a基因座功能的增加和腫瘤發生率的減小可能以與老化相關的非惡性原因的過量死亡率為代價而達到(Cell，127，Oct.20,2006)，例如動脈粥樣硬化疾病。0103使用表12中示出的引物，進行CDKN2A和CDKN2B區域一包括外顯子、外顯子-內含子連接和潛在的調節區——的外顯子的測序，這導致大量SNP的鑑定，如在表13中所示。那些SNP的三個沒有在公開的資料庫中發現，並且那些SNP的側翼序列在表14中表示。因為可能的是，在染色體9的該區域中，與被認為是和MI相關聯的標記LD的SNP標記或其他多態性顯示具有較高風險的關聯性，所以我們通過測序對這些另外的標記進行基因型分型，如在表13中所示。數個標記示出與MI的關聯性，其RR值高達1.7-1.8，特別是標記SG09S291和rs2069416。這些標記，和/或與如本文描述的本發明的標記LD的CDKN2A和CDKN2B基因內的其他標記，因此也在本發明的範圍內，因為那些標記可能代表真實的引起疾病的變體，或者與潛在46的成因變體(一種或多種)強LD的變體。0104rsl0757278變體和顱內動脈瘤的關聯性研究顯示最初在冰島人群中與該表型的顯著關聯性，並且這種顯著相關性在來自荷蘭和芬蘭的獨立人群中得以重複(例如表32)。此外，與AAA的關聯性的最初發現在來自比利時、加拿大、美國、荷蘭、英國和紐西蘭的數個人群中得以重複(表32)。這些結果表明rsl0757278標記和與它LD的標記是真正地與心血管病症顯著關聯的，所述心血管病症顯包括非心肌梗塞型動脈疾病、外周動脈疾病、中風、顱內動脈瘤和腹主動脈動脈瘤。0105本文所述的，染色體9p21上的變體和心血管疾病之間的關聯性的最初發現(也參見Helgadottir,A.，a/.,Sc/e"ce316:1491-32007)已經在數個獨立的研究中得以重複，所述研究包括患有CAD的對象和對照的研究。在白種人中，與CAD/MI的關聯性已經在PROCARDISConsortium的4，251個病例和4,443個對照中Cf/wwMo/Epub2007Nov29.)、在包括416個MI病例和308個對照的義大利人群中(WwwGe"e/.2008;53(2):144-50.Epub2007Dec8.)、在FraminghamHeartStudy的參與者中(5AfCMedGew".2007Sep19;8Suppl1:S5.)和在NorthwickParkHeartStudyII中(C7/"CAew.Epub2008Feb4)得以重複。rsl0757278以及其他的相關SNP與CAD的關聯性也己經在來自日本和韓國的亞洲人群中得以證實，其優勢比比得上對於白種人公開的優勢比(參見爿WeWo化/er7T^om6Fwc2008Feb;28(2):360-5.Epub2007Nov29，和《//^wEpub2008Feb9)。這些研究連同本文示出的數據清楚地表明在所有人群中，染色體9p21上LD區段C09區域內的變體與心血管疾病相關聯。伊/才叛記界卓^^0106當比較個體時，人群中的基因組序列是不同的。更確切地說，基因組在個體之間、在基因組中的多個位置顯示出序列可變性。序列中的這類變異通常被稱為多態性，並且在每個基因組內具有多個這樣的位點。例如，人基因組顯示平均每500個鹼基對發生序列變異。最普通的序列變體由在基因組中單個鹼基位置發生的鹼基變異組成，並且這樣的序列變體或多態性通常被稱為單核苷酸多態性("SNP")。這些SNP被認為在單一突變事件中已經發生，因此通常在每個SNP位點具有兩種可能的等位基因；最初的等位基因和突變的等位基因。由於自然的遺傳漂變並且可能也由於選擇壓力，最初的突變導致多態性，其特徵在於在任何給定的人群中其等位基因的特定頻率。在人基因組中，發現許多其他類型的序列變體，包括微衛星、插入、缺失、倒位和拷貝數變化。多態微衛星在特定位點具有多個小的重複鹼基(例如CA重複，在互補鏈上的TG)，其中重複長度的數量在一般群體中具有差異。一般地說，對於多態位點，所述序列的每個版本代表多態位點的特異性等位基因。這些序列變體都可被稱為多態性，其在所討論的序列變體特有的特定多態位點發生。一般地說，多態性可以包含任何數量的特異性等位基因。因此，在本發明的一個實施方式中，多態性的特徵為在任何給定的人群中存在兩種或更多種等位基因。在另一實施方式中，多態性的特徵為存在三種或更多種等位基因。在其他實施方式中，多態性的特徵為四種或更多種等位基因、五種或更多種等位基因、六種或更多種等位基因、七種或更多種等位基因、九種或更多種等位基因、或者十種或更多種等位基因。所有這些多態性可以用於本發明的方法和試劑盒，並且因此在本發明的範圍內。0107在有些情況下，參考在多態位點的不同等位基因，而沒有選擇參考等位基因。可選地，對於特定的多態位點，參考序列可以被提及。有時，參考等位基因被稱為"野生型"等位基因，並且其通常被選作第一測序的等位基因或選作來自"未受影響"的個體(例如沒有顯示性狀或疾病表型的個體)的等位基因。0108本文涉及的SNP標記的等位基因當它們在所使用的SNP分析中出現在多態位點時，涉及鹼基A、C、G或T。本文使用的SNP48的等位基因密碼如下1=A、2=C、3=G、4=T。然而，本領域普通技術人員將認識到通過分析或閱讀相反DNA鏈，在所有情況下，可以測量互補的等位基因。因此，對於包含A/G多態性的多態位點(多態標記)，使用的分析可以測量兩種可能的鹼基——即A和G——的百分比或比率。可選地，通過設計在DNA模板上確定相反鏈的試驗，可以測量互補鹼基T/C的百分比或比率。定量上(例如，在相對危險度方面)，從任一DNA鏈(+鏈或-鏈)的測量將獲得相同的結果。多態位點(多態標記)可允許序列中基於置換、插入或缺失引起的差異。例如，多態微衛星在特定的位點具有多個小的重複鹼基(例如CA重複)，其中重複長度的數量在一般群體中存在差異。對於多態位點，所述序列的每個版本代表多態位點的特異性等位基因。0109一般地，對於特定序列，參考序列得以參照。與該參考不同的等位基因被稱為"變體"等位基因。例如，NCBIBuild34("LD區段C09";SEQIDNO:94)的染色體9上的從位置21,920,147到位置22,149,982鹼基對的基因組DNA序列代表參考序列。如本文使用的變體序列指與參考序列不同伹是基本上相似的序列。構成本文描述的單元型的多態遺傳標記處的等位基因是變體。另外的變體可以包括影響多肽的改變。當與參考核苷酸序列比較時，序列差異可以包括導致移碼的單核苷酸插入或缺失、或一個以上核苷酸插入或缺失；導致編碼胺基酸改變的至少一個核苷酸的改變；導致過早終止密碼子產生的至少一個核苷酸的改變；數個核苷酸的缺失，其導致由所述核苷酸編碼的一個或多個胺基酸缺失；導致閱讀框的編碼序列中斷的一個或數個核苷酸的插入，例如通過不等重組或基因轉變；所有或部分序列的複製；易位；或核苷酸序列的重排，如在本文詳細描述的。這樣的序列變化改變核酸編碼的多肽。例如，如果核酸序列的改變引起移碼，那麼移碼可以導致編碼的胺基酸改變，和/或可以導致過早終止密碼子的產生，這引起產生截短的多肽。可選地，與冠狀動脈疾病和支架內再狹窄或對冠狀動脈疾病和支架內再狹窄的易感性相關聯的多態性可以是一個或多個核苷酸的同義改變(即不導致胺基酸序列改變的改變)。例如，這樣的多態性可以改變剪接位點、影響mRNA的穩定性或轉運、或者另外影響編碼的多肽的轉錄或翻譯。它也可改變DNA，以增加在體細胞水平下發生結構改變例如擴增或缺失的可能性。參考核苷酸序列編碼的多肽是具有特定參考胺基酸序列的"參考"多肽，並且變體等位基因編碼的多肽稱為具有變體胺基酸序列的"變體"多肽。0110單元型指DNA片段，其特徵為沿著片段排列的等位基因的特定組合。對於二倍體生物例如人，單元型包含每個多態標記或基因座的等位基因對的一個成員。在某一實施方式中，單元型可以包含兩種或多種等位基因、三種或多種等位基因、四種或多種等位基因或五種或多種等位基因，每個等位基因相應於沿著該片段的特定多態標記。單元型可以包含不同的多態標記的組合，例如SNP和微衛星，其在多態位點具有特定等位基因。因此，單元型包含在不同的遺傳標記處的等位基因的組合。0111檢測特異性的多態標記和/或單元型可以通過本領域已知的檢測多態位點處序列的方法完成。例如，可以使用對SNP和/或微衛星標記的存在進行基因型分型的標準技術，例如基於螢光的技術(例如，Chen，X.等，Gewowe及仏^":492-98(1999);Kutyavin等，A^c/e/ci皿34:el28(2006))，其使用PCR、LCR、嵌套式PCR和其他用於核酸擴增的技術。可用於SNP基因型分型的具體方法包括但不限於T叫Man基因型分型分析和SNPlex平臺(AppliedBiosystems)、質譜法(例如，來自Sequenom的MassARRAY系統)、微測序方法、實時PCR、Bio-Plex系統(BioRad)、CEQ和SNPstream系統(Beckman)、分子倒置探針排列技術(MolecularInversionProbearraytechnology)(例如AffymetrixGeneChip)禾卩珠排歹!j技術(BeadArrayTechnologies)(例如IlluminaGoldenGate和Infinium分析)。通過本領域普通技術人員可用的這些或其他方法，可以鑑定在多態標記處的一種或多種等位基因，所述多態標記包括微衛星、SNP或其它類型的多態標記。0112在本文描述的某些方法中，處於對心血管疾病易感性增力口(即風險中)的個體是這樣的個體，其中在賦予心血管疾病易感性增加的一個或多個多態標記處的至少一個特異性等位基因或單元型被鑑定(即風險標記等位基因或單元型)。在一個方面，風險標記或單元型是賦予心血管疾病風險(或易感性)顯著增加的標記或單元型。在一個實施方式中，與標記或單元型相關的顯著性通過相對危險度測量。在一個實施方式中，與標記或單元型關聯的顯著性通過相對危險度(RR)測量。在另一實施方式中，與標記或單元型關聯的顯著性通過優勢比(OR)測量。在進一步的實施方式中，顯著性通過百分比測量。在一個實'施方式中，顯著增加的風險被測量為至少1.2的風險(相對危險度和/或優勢比)，其包括但不限於至少1.2、至少1.3、至少1.4、至少1.5、至少1.6、至少1.7、1.8、至少1.9、至少2.0、至少2.5、至少3.0、至少4.0和至少5.0。在具體的實施方式中，至少1.2的風險(相對危險度和/或優勢比)是顯著的。在另一具體的實施方式中，至少1.3的風險是顯著的。在又一實施方式中，至少1.4的風險是顯著的。在進一步的實施方式中，至少1.5的相對危險度是顯著的。在另一進一步的實施方式中，風險顯著增加至少1.7是顯著的。然而，也考慮其他截斷值，例如至少1.15、1.25、1.35等，並且這些截斷值也在本發明的範圍內。在其他實施方式中，顯著的風險增加是至少大約20%，其包括但不限於大約25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80°/。、85%、90%、95%、100%、150%、200%、300%和500%。在一個具體實施方式中，顯著的風險增加是至少20°/。。在其他實施方式中，顯著的風險顯著是至少30%、至少40°/。、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%和至少100%。然而，也考慮本領域普通技術人員認為適合表徵本發明的其它截斷值或範圍，並且那些截斷值或範圍也在本發明的範圍內。在某些實施方式中，顯著的風險增加由p值表徵，例如小於0.05的p值、小於0.01的p值、小於0.001的p值、小於0.0001的p值、小於0.00001的p值、小於0.000001的p值、小於0.0000001的p值、小於0.00000001的p值、或小於0.000000001的p值。0113本發明的風險多態標記或單元型是，其中至少一個標記的至少一個等位基因或單元型與在健康個體(對照)中其存在頻率相比，在處於心血管疾病(受影響的)風險中的個體中以更高頻率存在，並且其中所述標記或單元型的存在表示對心血管疾病的易感性。在一個實施方式中，對照組可以是群體樣品，即來自一般群體的隨機樣品。在另一實施方式中，對照組由一組沒有疾病的個體代表。在一個實施方式中，這類沒有疾病的對照的特徵是不存在一種或多種特異的疾病相關症狀。在另一實施方式中，沒有疾病的對照組的特徵是不存在一種或多種疾病特異性風險因素。在一個實施方式中，這些風險因素是至少一個環境風險因素。代表性的環境因素是自然產物、礦物質或其他已知影響或考慮影響形成特異性疾病或性狀的風險的化學品。其他環境風險因素是與生活方式相關的風險因素，其包括但不限於飲食習慣、主要居住地的地理位置和職業風險因素。在另一實施方式中，風險因素包括至少一種另外的遺傳風險因素。0114作為相關性簡單檢驗的實例，將是在二乘二列表上進行的Fisher-精確檢驗。對於一組染色體，從包括兩個標記或單元型、一個標記或單元型而不包括另一個、和不包括標記或單元型的染色體數目中構造出該二乘二列表。也考慮技術人員已知的其它相關性統計檢驗，並且其也在本發明的範圍內。0115在本發明的其他實施方式中，對疾病或性狀易感性降低(即風險降低)的個體是這樣的個體，其中在賦予疾病或性狀易感性降低的一個或多個多態標記處的至少一個特異性等位基因或單元型被鑑定。賦予風險降低的標記等位基因和/或單元型也被認為是保護性的。在一個方面，保護性的標記或單元型是賦予疾病或性狀風險(或易感性)顯著降低的標記或單元型。在一個實施方式中，顯著降低的風險被測量為小於0.9——包括但不限於小於0.9、小於0.8、小於0.7、小於0.6、小於0.5、小於0.4、小於0.3、小於0.2和小於0.1——的相對危險度(或優勢比)。在一個具體實施方式中，顯著降低的風險為小於0.7。在另一52實施方式中，顯著降低的風險為小於0.5。在又一實施方式中，顯著降低的風險為小於0.3。在另一實施方式中，風險(或易感性)降低至少20%，包括但不限於至少25°/。、至少30%、至少35%、至少40°/。、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65°/。、至少70°/。、至少75%、至少80%、至少85°/。、至少90%、至少95°/。和至少98%。在一個具體實施方式中，風險顯著降低為至少大約30%。在另一實施方式中，風險顯著降低為至少大約50%。在另一實施方式中，風險降低為至少大約70%。然而，也考慮本領域普通技術人員認為適合表徵本發明的其它截斷值或範圍，並且那些截斷或範圍在本發明的範圍內。0116本領域技術人員將理解，對於兩個等位基因存在於研究群體中並且其中發現一個等位基因與對照相比在群體中具有性狀或疾病的個體組中頻率增加的標記(例如SNP),發現所述標記的另一個等位基因與對照相比在具有性狀或疾病的個體組中頻率降低。在這樣的情況下，該標記的一個等位基因(被發現在具有性狀或疾病的個體中頻率增加的等位基因)將為風險等位基因，而另一個等位基因將為保護性等位基因。0117與疾病或性狀(例如心血管疾病)相關的遺傳性變型(遺傳性變體)可被單獨使用以預測給定基因型的疾病風險。對於雙等位基因標記，例如SNP，有3種可能的基因型風險變體的純合子、雜合子和風險變體的非攜帶者。在多個基因座與變體相關的風險可用於評估綜合風險。對於多個SNP變體，具有&種可能的基因型，A=3"x2^其中"是常染色體基因座的數量，而p是性染色體(gonosomal)(sexchromosomal(性染色體))基因座的數量。綜合風險評估計算通常假設不同的遺傳性變型的相對危險度相乘，即與特定基因型組合相關的綜合風險(例如RR或OR)是每一基因座的基因型的風險值的乘積。與具有相匹配的性別和種族的參考群體相比，如果存在的風險是人的相對危險度或人的特異性基因型，那麼組合風險是基因座特異性風險值的乘積，並且其也相應於與該群體比較的綜合風險評估。如果對人的風險是基於與風險等位基因的非攜帶者進行比較，那麼組合風險相應於這樣的評估，其將在所有基因座處具有給的的基因型組合的人與一組在任何那些基因座處不攜帶風險變體的個體相比較。任何風險變體的非攜帶者組具有最低的評估風險並且與其本身(即非攜帶者)相比具有1.0的組合風險，但是與所述群體相比具有小於l.O的綜合風險。應該注意至IJ，非攜帶者組潛在地可以是非常小的，特別是對大量基因座而言，並且在那種情況下，其相關性相應地小。0118乘積模型是簡約模型(parsimoniousmodel),其通常擬合複雜特性的數據相當好。多重性偏差(Deviationsfrommultiplicity)很少在常見疾病的常見變體的背景中描述，並且如果報導，通常僅僅是暗示性的，這是因為通常需要非常大的樣品規模以能顯示基因座之間的統計交互作用。0119作為實例，讓我們考慮已經描述成與前列腺癌相關的總共8個變體(Gudmundsson,J.等，39:631-7(2007)，Gudmundsson,J.等，Ge""39:977-83(2007);Yeager,M.等，39:645-49(2007)，Amundadottir，L.等.，淑38:652-8(2006);Haiman,C.A.等，WW39:638-44(2007))。這些基因座的7個是在常染色體上，剩下的基因座在染色體X上。那麼，理論上的基因型組合的總數是3x21=4374。這些基因型類別中的一些是非常少見的，但是仍然是可能的，並且對於綜合風險評估而言應該加以考慮。可能的是，在多遺傳性變型的情況中運用的乘積模型與非遺傳風險變體結合也是有效的，假設所述遺傳性變型不明顯與"環境"因素相關。換言之，遺傳風險變體和非遺傳風險變體可以在乘積模型中評估，以估計組合風險，假設非遺傳風險因素和遺傳風險因素沒有相互作用。0120使用相同的定量方法，可以評估如本文描述的與任何心血管疾病相關聯的多個變體相關聯的組合風險或綜合風險，。遂徵不f蕭0121天然的重組現象——其對於每一染色體對在每個減數分裂事件期間平均發生一次—代表其中自然提供序列(和因此生物學功能)變化的一種方式。己經發現重組在基因組中不隨機發生；相反地，在重組率的頻率方面具有大的變化，這產生高重組頻率的小的區域(也稱為重組熱點)和低重組頻率的大的區域，其通常被稱為連鎖不平衡(LD)區段(Myers,S.等,Soc2>鍾34:526-530(2006);Jeffreys,A丄,等,7Vaf"re29:217-222(2001);May,C.A.,等，7V^"re31:272-275(2002))。0122連鎖不平衡(LD)指兩種遺傳成分的非隨機分配。例如，如果特定的遺傳成分(例如多態標記的"等位基因")在群體中以0.50的頻率(50%)發生，並且另一種以0.50的頻率(50%)發生，那麼人具有兩種成分的預計發生率為0.25(25%),假設成分隨機分布。然而，如果發現兩種成分以高於0.25的頻率共同發生，那麼所述成分被認為處於連鎖不平衡，這是因為它們傾向於以比它們的獨立等位基因頻率預計的更高的比率共同遺傳。粗略地說，LD通常與兩種成分之間的重組事件的頻率相關。在群體中，等位基因或單元型頻率可以通過基因型分型群體中的個體並確定每種等位基因或單元型在該群體中的發生頻率來確定。對於二倍體群體，例如人類群體，對於每一遺傳成分(例如標記、單元型或基因)，個體一般地具有兩個等位基因或等位基因組合。0123已經提出許多不同的量度來評估連鎖不平衡(LD)強度。大多數捕獲雙等位基因位點對之間的關聯強度。LD的兩個重要成對量度是r2(有時候指A"和ID'I。兩個量度的範圍都是從0(沒有不平衡)到l('完全'不平衡)，但是它們的解釋稍微不同。這樣定義ID'I:如果僅僅存在可能單元型的兩種或三種，那麼其等於i，如果所有四種可能的單元型都存在，那麼其<1。所以，|0'|的值<1表示在兩個位點之間可能已經發生歷史重組(頻發突變也可能引起ID'h:l，但是對於單核苷酸多態性(SNP)，通常認為這比重組可能性更小)。量度^表示兩個位點之間的統計相關性，並且如果僅存在兩種單元型，那麼取1的值。0124r2量度可論證地是關聯作圖(associationmapping)的最相關的量度，這是因為在—與檢測易感性基因座和SNP之間的相關性所需的樣品大小之間存在簡單的反比關係。對於位點對，定義這些量度，但是對於一些應用，確定強LD如何越過包含多個多態位點的完整區域可能是需要的(例如，檢驗LD的強度是否在基因座或整個種群中具有明顯差異，或者，在一個區域中與在特定模型下預測的相比是否存在更多或更少的LD)。沿著一區域測量LD並不簡單，但一個方法是應用量度r，其在群體遺傳學中得以發展。大概說來，r測量在特定群體模型中，需要多少重組以產生在數據中見到的LD。這類方法也可潛在地為確定LD數據是否為重組熱點的存在提供證據的問題提供統計上精確的方法。對於本文描述的方法，顯著—值可以是至少0.1，例如至少0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.55、0.6、0.65、0.7、0.75、0.8、0.85、0.9、0.91、0.92、0.93、0.94、0,95、0.96、0.97、0.98、或至少0.99。在一個優選的實施方式中，顯著1"2值可以是至少0.2。可選地，如本文描述的，連鎖不平衡指這樣的連鎖不平衡，其特徵為ID，I的值為至少0.2,例如0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.85、0.9、0.95、0.96、0.97、0.98、或至少0.99。因此，連鎖不平衡表示不同標記的等位基因之間的相關性。通過相關係數或ID'I&2可達1.0，而ID'I可達1.0)。在某些實施方式中，根據—和ID'l兩度的值定義連鎖不平衡。在一個這樣的實施方式中，顯著連鎖不平衡被定義為r2>0.1和ID'I>0.8。在另一實施方式中，顯著連鎖不平衡被定義為r2>0.2和ID'I>0.9。確定連鎖不平衡的其它^和ID'I值的組合和排列也被考慮，並且也在本發明的範圍內。可以在單一人群中確定連鎖不平衡，如本文定義的，或者可以在包括來自一個以上人群的個體的樣品集合中確定連鎖不平衡。在本發明的一個實施方式中，在來自一個或多個HapMap群體(白種人、非洲人、日本人、中國人)的樣品中，確定LD，如所定義的(http:〃www.hapmap.org)。在一個這樣的實施方式中，在HapMap樣品的CEU群體中，確定LD。在另一實施方式中，在YRI群體中，確定56。0125在群體水平下，如果基因組中所有多態性是獨立的(即沒有LD)，那麼他們中的每一個將需要在關聯性研究中進行研究，以評估所有不同的多態狀態。然而，由於多態性之間的連鎖不平衡，緊密連鎖的多態性是強相關的，這減少在關聯性研究中為觀察到顯著關聯性所需要研究的多態性的數量。LD的另一個結果是許多多態性可發出關聯信號，這是由於這些多態性是強相關的這一事實。0126基因組LD圖譜已經在整個基因組範圍內產生，並且這類LD圖譜已被提出作為繪製疾病基因的構架(Risch,N.&Merkiangas，K,S"'e"ce273:1516-1517(1996);Maniatis，N"等，/VocA^/y4cadL^499:2228-2233(2002);Reich,DE等，A^we411:199-204(2001))。現在也認為，人基因組的許多部分可以被打斷為一系列不連續的單元型區段，其包含一些常見單元型；對於這些區段，連鎖不平衡數據提供很少的表明重組的證據(參見例如，Wall"J.D.andPritchard,J.K.,淑,iev/面G,"cj4:587-597(2003);Daly，M.等，":229-232(2001);Gabriel，S.B.等，Sc/e"ce29(5:2225-2229(2002);Patil，N.等，腸"ce2P4:1719-1723(2001);Dawson,E.等,淑,￥/S:544-548(2002);Phillips,M.S.等，A^wreGe""33:382-387(2003))。有兩個主要的定義這些單元型區段的方法區段可被定義為具有有限單元型多樣性的DNA的區域(參見例如，Daly,M.等,淑,Ge威":229-232(2001);Patil,N.等，5Wewce"4:1719-1723(2001);Dawson,E.等，iVWwe"S:544-548(2002);Zhang,K.等，屍亂淑/.Jcad園PP:7335-7339(2002))，或定義為具有使用連鎖不平衡鑑定的大量歷史重組的過渡區之間的區域(參見例如，Gabriel,S.B.等，S"'e"ce296:2225-2229(2002);Phillips,M.S.等，淑髒Ge威^:382-387(2003);Wang,N.等，爿m./Hww.Ge"".77:1227-1234(2002);Stumpf,M.P.，andGoldstein,D.B.，Cwr.5/o/.1-8(2003))。近來，在整個人基因組的範圍中，已經產生重組率和相應熱點的精密標度的圖譜(Myers，S.,等，5W置e310:321-32324(2005);Myers,S.等，5,oc/emSocJV鍾34:526530(2006))。該圖譜顯示，在整個基因組的範圍內重組變化很大，其中重組率在熱點高達10-60cM/Mb,而在間插區中，重組率接近0，因此，這代表具有有限的單元型多樣性和高LD的區域。因此，該圖譜可以被用於定義單元型區段/LD區段為重組熱點側翼的區域。如本文使用的，術語"單元型區段"或"LD區段"包括由上述特徵的任一個定義的區段，或者由本領域普通技術人員使用來定義這樣的區域的其它可選方法定義的區段。單元型區段(LD區段)可被用於使用包含多個標記在內的單一標記或單元型繪製表型和單元型狀態之間的關聯性。在每個單元型區段中，可鑑定主要的單元型，然後可鑑定一組"標籤"SNP或標記(辨別單元型所需要的最小組的SNP或標記)。然後，這些標籤SNP或標記可被用於評估來自個體組的樣品，以鑑定表型和單元型之間的關聯性。如果需要，可以同時評估相鄰單元型區段，因為在單元型區段之間，也可能存在連鎖不平衡。0127從而明顯的是，對於任何給定的觀察到的與基因組中多肽標記的關聯性而言，基因組中另外的標記也可能顯示關聯性。這是LD在整個基因組內不均勻分布的自然結果，如通過重組率大量變化所觀察到的。因此，用於檢測關聯性的標記在某種意義上代表與給定的疾病或性狀關聯的基因組區域(即區段或LD區段；例如C09LD區段)的"標籤"，並且如此可用於本發明該方法和試劑盒。一種或多種致病(功能的)變體或突變可存在於被發現與疾病或性狀相關聯的區域內。這樣的變體可賦予比用來檢測關聯性的標籤標記所觀察到的更高的相對危險度(RR)或優勢比(OR)。因此，本發明涉及用來檢測與疾病的關聯性的標記，如本文所述的，以及與所述標記連鎖不平衡的標記。因此，在本發明的某些實施方式中，與本發明的標記和/或單元型LD的標記—如本文所述的，可被用作替代標記。在一個實施方式中，所述替代標記的相對危險度(RR)和域優勢比(OR)的值小於如本文所述的最初被發現與所述疾病相關聯的標記或單元型的相對危險度(RR)和/或優勢比(OR)。在其他實施方式中，替代標記的相對危險度(RR)和/或優勢比(OR)的值大於如本文所述的最初被發現與疾病相關聯的標記或單元型的相對危險度(RR)和/或優勢比(OR)。這樣的實施方式的實例是與最初發現與疾病相關的更常見變體("0。/。群體頻率)連鎖不平衡(LD)的稀少的或相對稀少的(例如<10%的等位群體頻率)變體，例如本文描述的變體。如本文所述，鑑定和使用這樣的由本發明人發現的、用於檢測關聯性的標記可以通過本領域普通技術人員熟知的常規方法進行，並且因此在本發明的範圍內。嫁定卓元麥凝率0128使用期望最大化算法可以估計患者組和對照組中單元型的頻率(DempsterA.等，Ji.Soc.5,39:1-38(1977))。可以處理缺失基因型和階段不確定性的該算法的執行工具可被使用。在零假設下，患者和對照被假設具有相同的頻率。使用可能性方法，檢驗可選假設，其中可包含本文描述的標記的候選風險單元型被允許在患者中比在對照中具有更高頻率，而其他單元型的頻率的比率被假設為在兩組中相同。在兩個假設中分別最大化似然性，並且使用相應的l-df似然比率統計來評價統計顯著性。0129例如，為了在連鎖區域內尋找風險性和保護性標記和單元型，研究基因型標記的所有可能組合的關聯性，條件是那些標記跨越實質性區域。組合的患者和對照組可以被隨機地分成兩組，其大小與原始的患者組和對照組的大小相等。然後，重複標記和單元型分析，並且確定所記錄的最顯著的p值。可以重複該隨機化方案，例如，超過100次，以構造p值的經驗分布。在優選的實施方式中，小於0.05的p值表示顯著的標記和/或單元型關聯性。卓元耍分折0130進行單元型分析的一個一般方法包括使用應用於NEstedModels的、基於似然性的推理(GretarsdottirS.，等，A^.(7e""":131-38(2003))。在程序NEMO中，實行該方法，其考慮許多多態標記、SNP和微衛星。該方法和軟體被明確地設計用於病例-對照研究，其中目的是鑑定賦予不同風險的單元型組。它也是研究LD結構的工具。在NEMO中，在EM算法的幫助下，對於觀測數據，直接計算最大似然估計值、似然比和p值，處理其漏失數據的問題。0131儘管可以依賴基於對於觀測數據直接計算的似然性的似然比檢驗一一其已經捕獲由於階段不確定性和缺失基因型造成的信息丟失——以給出有效的p值，但是仍然有興趣知道多少信息由於信息不完全而丟矢。單元型分析的信息量度在Nicolae和Kong(TechnicalReport537,DepartmentofStatistics,UniversityofStatistics,UniversityofChicago;5/oweWcj，60(2):368-75(2004))中描述為連鎖分析定義的信息量度的天然延伸，並且在NEMO中執行。0132對於與疾病的單一標記關聯性，Fisher精確檢驗可用於計算每個個體等位基因的雙側p值。通常，對於多重比較，除非明確地表明，所有的p值都在未調整的情況下給出。給出的頻率(對於微衛星、SNP和單元型而言)是等位頻率，其與攜帶者頻率相反。為了最小化由於被招募為進行連鎖分析的家族的患者的親緣關係引起的任何偏差，一級和二級親屬可以從患者名單中除去。而且，對患者中的任何剩餘的親緣關係，可重複該檢驗以進行關聯性修正，這通過延伸在Risch，N.&Teng,J.(Ge畫e權8:1273-1288(1998))中描述的用於血緣關係的差異調整程序——DNA池(DNApooling(出處同上))——進行，以便它可以被用於一般的家族關係，並且給出調整和未調整的p值，用於比較。一般而言，如所期望的，差異非常小。為了評估對於多個檢驗修正的單一標記關聯性的顯著性，我們可以使用同一基因型數據進行隨機性檢驗。患者和對照組群可以被隨機化，並且重新進行關聯性分析多次(例如，可達500,000次)，並且p值是產生某一標記等位基因的p值的重複的分數，所述某一標記等位基因的p值小於或等於我們使用最初的患者和對照組群觀察到的p值。0133對於單一標記和單元型分析，可基於乘積模型(單元型相對危險度模型)(Terwilliger,J.D.&Ott,J.，/fww.//e/^/.￥2:337-46(1992)andFalk，C.T.&Rubinstein,P，^肌Zf匿G,/.5/fPf3」:227-33(1987))，即人攜帶的兩個等位基因/單元型的風險相乘，計算相對危險度(RR)和人群歸因危險度(PAR)。例如，如果RR是A相對於a的風險，那麼人純合子AA的風險將為雜合子Aa的風險的RR倍和純合子aa的風險的11112倍。在受影響群體內以及對照群體內，乘積模型具有簡化分析和計算的良好性質—單元型是獨立的，即在哈迪-溫伯格平衡中。因此，受影響的和對照的單元型計數每個具有多項分布，但是在可選假設下，具有不同的單元型頻率。具體而言，對於兩個單元型，/2,和~，風險(/^)/風險(~)=(/;/;7,)/《//7;)，其中/和；7分別指受影響的群體和對照群體中的頻率。儘管如果真實模型不是乘積的，那麼具有一些冪損失(powerloss),但是該損失除了極端情況，往往輕微。最重要地，因為p值相對於零假設計算，所以p值總是有效的。使帝iV五M9遊遂徵不乎新0134可以使用D'和r2的標準定義，計算標記對之間的LD(Lewontin,R,,49:49-67(1964);Hill，W.G.&Robertson,A.7VzeorGe"e.22:226-231(1968))。使用NEMO，兩個標記等位基因組合的頻率通過最大似然進行估計，並且與連鎖平衡的偏差通過似然比檢驗進行評估。通過平均由邊緣等位基因概率(marginalalleleprobabilities)加權的兩個標記的所有可能等位基因的組合的值，將D'和一的定義延伸至包括微衛星。^澄伊仿浙珍^0135在任何給定的群體內，具有形成疾病或性狀的絕對危險度，其被定義為人在給定時間周期內形成特定疾病或性狀的機會。例如，女性一生乳腺癌的絕對危險度是1/9。也就是說，每九個女性中的一個在她們的生命的一些時刻將形成乳腺癌。一般地，通過觀察非常大量的人而不是特定個體，來測量風險。風險通常以絕對危險度(AR)和相對危險度(RR)給出。使用相對危險度來比較與兩個變體相關聯的風險或兩個不同組的人的風險。例如，它可用於比較具有某一基因型的一組人與具有不同基因型的另一組。對於一種疾病，相對危險度2指一組形成疾病的機會是另一組的兩倍。通常地，對於人或人的特異性基因型，給出的風險是與匹配的性別和種族的群體相比的相對危險度。相同性別和種族的兩個個體的風險可以以簡單的方式進行比較。例如，如果與群體比較，第一個個體具有相對危險度1.5，而第二個具有相對危險度0.5，則與第二個個體相比，第一個個體的風險是1.5/0.5=3。0136如本文描述的，某些多態標記和包含這樣的標記的單元型被發現可用於心血管疾病的風險評估，所述心血管疾病，例如動脈疾病，例如心肌梗塞、冠狀動脈疾病、再狹窄、外周動脈疾病、中風、顱內動脈瘤和腹主動脈動脈瘤。風險評估可以包括應用用於診斷對心血管疾病的易感性的標記。發現多態標記的特定等位基因在患有心血管疾病的個體中比在沒有診斷出心血管疾病的個體中頻率更高。因此，這些標記等位基因在個體中具有檢測心血管疾病或對心血管疾病的易感性的預測價值。包含風險標記(例如本發明的標記)的單元型區段或LD區段內的標籤標記，可被用作單元型區段或LD區段內其他標記和/或單元型的替代物。具有盧值等於1的標記是風險變體的完美替代物，即，一個標記的基因型完美地預測另一個標記的基因型。具有—值小於1的標記也可以是風險變體的替代物，或者可選地，表示其相對危險度值與風險變體同樣高或可能甚至更高的變體。鑑定的風險變體本身可以不是功能性變體，但是在這種情況中，其與其真正的功能性變體連鎖不平衡。本發明包括評估如本文公開的標記的這類替代標記。這類標記在公共資料庫中被注釋、作圖和列出，如本領域普通技術人員所熟知的，或者可以可選地在一組個體中通過對由本發明的標記鑑定的區域或一部分區域進行測序，容易地加以鑑定，並且在所形成的序列組中，鑑定多態性。因此，本領域普通技術人員可以容易地並且無需過多試驗，對與本文描述的標記和/或單元型連鎖不平衡的替代標記進行基因型分型。與所檢測的風險變體LD的標籤標記或替代標記也具有在個體中檢測與心血管疾病的關聯性或對心血管疾病的易感性的預測價值。與本發明的標記LD的這些標籤標記或替代標記也可包含區別單元型的其他標記，因為這些類似地具有檢測心血管疾病易感性的預測價值。0137在某些實施方式中，可以通過對包含來自個體的基因組DNA的樣品評估本文描述的與心血管疾病關聯的變體的存在，來實踐本發明。這樣的評估包括檢測至少一個多態標記的至少一個等位基因的存在或不存在，其使用本領域普通技術人員公知的和本文進一步描述的方法進行，並且基於這樣的評估的結果，確定樣品來源的個體是否處於增加或降低的心血管疾病風險(增加或降低的易感性)中。可選地，本發明可以利用這樣的數據集進行實踐，所述數據集包含關於本文描述的、與心血管疾病關聯的至少一個多態標記(或與本文所示的、與心血管疾病關聯的至少一個標記連鎖不平衡的標記)的基因型狀態的信息。換言之，包含關於這樣的遺傳狀態的信息的數據集可以被用來査詢某些風險等位基因在本發明人示出的、與心血管疾病關聯的某些多態標記處存在或不存在，所述信息例如以某個多態標記或多個標記處的基因型計數(例如指示某些風險等位基因的存在或不存在)的形式、或一個或多個標記的真實基因型的形式。與心血管疾病關聯的變體(例如標記等位基因)的陽性結果，如本文所示，表示數據集來源的個體處於至少一種心血管疾病(例如動脈疾病，例如心肌梗塞、冠狀動脈疾病、再狹窄、外周動脈疾病、中風、顱內動脈瘤和腹主動脈動脈瘤)的易感性增加(風險增加)。0138在本發明的某些實施方式中，通過將多態標記的基因型數據與查閱表——其包括多態性的至少一個等位基因和該疾病之間的相關性——進行比較，將多態標記與心血管疾病相關聯。在一些實施方式中，該表包括一個多態性的相關性。在其他實施方式中，該表包括多個多態性的相關性。在兩種情況中，通過參看給出標記和心血管疾病之間相關性指示的査閱表，可以在樣品來源的個體中，鑑定心血管疾病的風險，或對心血管疾病的易感性。在一些實施方式中，以統計學量度報導相關性。統計學量度可被報告為風險量度，例如相對危險度(RR)、絕對危險度(AR)或優勢比(OR)。0139本發明的標記和單元型，例如在本文表1-36中給出的標記，例如表3、10和21中的標記，單獨或聯合，可用於心血管疾病(例如動脈疾病，例如心肌梗塞、冠狀動脈疾病、再狹窄、外周動脈疾病、中風、顱內動脈瘤和腹主動脈動脈瘤)的風險評估和診斷目的。因此，甚至在由個體標記導致的風險增加相對有限(艮卩10-30%數量級)的情況下，關聯性也可具有顯著的牽連(implication)。因此，相對常見的變體可對綜合風險具有顯著的貢獻作用(群體歸因危險度高)，或者標記的組合可用於限定個體組，所述個體組基於標記的組合風險處於形成心血管疾病的顯著聯合風險中。生激薪記0140心血管疾病已知具有數個共有生物標記，其被認為與形成心血管疾病的風險增加相關。這些包括升高的纖維蛋白原、PAI-1、高半胱氨酸、不對稱的二甲基精氨酸、C反應蛋白和B型利尿鈉肽(BNP)。這些共有的生物標記強調心血管疾病的共有病因學。近來，尿肽(urinarypeptide)己經證明是心血管疾病特別是冠狀動脈疾病(CAD)的有希望的生物標記(Zimmerli，L.U.，"a/.,Afo/Ce〃7Voeo;m'cj7:290-8(2008))。這具有無創的優點，僅需要來自待被評估的個體的尿樣品。在一個應用中，尿樣品中的多肽模式是CAD風險增加的特徵。0141許多一般性炎性標記預測包括CAD和MI在內的冠心病的風險，儘管這些標記對動脈粥樣硬化不是特異性的。例如，Stein(Stein，S"為JCW/o/,S7(suppl):21A-26A(2001》討論使用下列血清炎性標記的任一種作為預測冠心病風險的替代品，其包括C反應蛋白(CRP)、血清澱粉狀蛋白A、纖維蛋白原、白細胞介素-6、組織壞死因子-a、可64溶性血管細胞粘附分子(sVCAM)、可溶性血管間粘附分子(sICAM)、E-選擇蛋白、基質金屬蛋白酶-1型、基質金屬蛋白酶-2型、基質金屬蛋白酶-3型和基質金屬蛋白酶-9型。0142血清中CRP水平和冠心病風險增加之間的顯著關聯性在女性健康研究(Women，sHealthStudy)中發現，其中在血清CRP最高的五分之一女性中，可見的最高的相對危險度為4.5(Ridker,P.M."a/.,7Vew五"g/am/.■/Med,J47:1557-1565(2001))。在女性中，在血清CRP'增加和冠心病風險增加之間的相似相關性已被報導(Ridker,P.MWa/.,7Vew/A/ed,近836-843(2000);Bermudez，E.A.".a/"v4"m'o"/er.T7z謂6.Fasc.S/o/"22:1668-1673(2002))。對於男性，在血清炎性標記例如CRP增加和冠心病風險增加之間的相似相關性已被報導(Doggen，C丄M."a/"J../"^""a/Mec/.，^Z&406曙414(2000)andRidker,P.M."a/.，7V"ew五"g/owd7!Med,W6:973-979(1997))。CRP或其他血清炎性標記的升高也預示早先患有心肌梗塞的患者的第二次心肌梗塞風險增加(Retterstol,L."a/.,爿Aemyc/er.,7<50:433-440(2002))。新出現的證據也表明CRP升高是不利臨床結果的獨立風險因素。參見例如RidkerWa/.，N.Engl.J.Med.352:1(January6,2005)。0143白細胞三烯通路的最終產物是來源於花生四烯酸的有效炎性脂質介質。它們可以通過脂質氧化和/或促炎作用潛在地有助於動脈粥樣硬化的形成和粥樣硬化斑塊的不穩定，並且已知LTC4、LTD4和LTE4誘發血管收縮。另一方面，LTB4是強促炎劑。因此，白細胞三烯通路的這些最終產物的產生增加可以作為MI和動脈粥樣硬化的風險因素，而炎症和血管收縮/血管痙攣都在MI和動脈粥樣硬化的發病機理中具有充分確定的作用。0144在本發明的某些實施方式中，心血管疾病例如MI、CAD、AAA、IA、中風和/或PAD的遺傳風險變體與至少一種生物標記組合進行評估。例如，可以測量適當檢測樣品(例如血清、血漿或尿)中的炎性標記的水平，並且相對於對照(正常的無疾病對照或來自群體的隨即樣品)進行樣品中生物標記水平的檢測。分析的結果可以結合本文描述的變體賦予的遺傳風險進行分析，以檢測綜合風險。代表性的炎性標記包括C反應蛋白(CRP)、血清澱粉狀蛋白A、纖維蛋白原、血清sCD亂、白細胞三烯(例如LTB4、LTC4、LTD4、UTE4)、白細胞三烯代謝物、白細胞介素-6、組織壞死因子-a、可溶性血管細胞粘附分子(sVCAM)、可溶性血管間粘附分子(sICAM)、E-選擇蛋白、基質金屬蛋白酶-l型、基質金屬蛋白酶-2型、基質金屬蛋白酶-3型、基質金屬蛋白酶-9型、髓過氧物酶(MJ^O)和N-酪氨酸。在一個優選的實施方式中，標記是CRP、sCD40L或MPO。可以通過技術人員已知的標準方法進行生物標記的測定。例如，在一個實施方式中，使用鈣離子載體，在來自個體得第一檢測樣品中刺激白細胞三烯代謝物的產生。將產生水平與對照水平進行比較。對照水平是在對照個體(一個或多個)例如沒有MI、CAD、AAA、IA、中風或PAD風險的個體中通常發現的水平；可選地，對照水平是通過比較與最低的測量人群(band)(例如在平均數或中位數以下，最低的四分之一或最低的五分之一)相關聯的群體中的疾病風險與較高的測量人群(例如，平均數或中位數以上，第二、第三或第四四分位數；第二、第三、第四或第五五分位數)相關聯的群體中的疾病風險，發現的水平。0145如上所述，人基因組的單元型區段結構具有如此效果在與疾病或性狀最初相關聯的變體連鎖不平衡的大量變體(標記和/或單元型)可被用作評估與疾病或性狀關聯性的替代標記。這樣的替代標記的數量將取決於因素例如區域中的歷史重組率、區域中的突變頻率(即區域中多態位點或標記的數量)和區域中LD的程度(LD區段的大小)。這些標記通常位於如使用本文描述的方法或本領域普通技術人員已知的其他的方法所定義的、正被討論的LD區段或單元型區段的物理邊界內。然而，有時標記和單元型關聯性被發現延伸超過所定義的單元型區段的物理邊界。在那些情況中，這樣的標記和/或單元型也可用作物理上位於定義的單元型區段內的標記和/或單元型的替代標記和/或單元型。因此，與本發明的標記和單元型LD(通常特徵在於—大於0.1，例如—大於0.2，包括一大約0.3，也包括一大於0.4)的標記和單元型也在本發明的範圍內，即使它們物理上位於本文限定的單元型區段的邊界外。這包括本文描述的標記(例如，表1-36;例如，表3、10和21)，但是也可包括與在表1-35中列出的一種或多種標記"~~包括表3、10和21中列出的標記——強LD(例如特徵為—大於0.1或0.2和/或ID，I〉0.8)的其他標記。0146對於本文描述的SNP標記，與在患者中發現過量的等位基因(風險等位基因)相對的等位基因被發現在心血管疾病中頻率降低。這些標記和單元型，因此保護免於遭受心血管疾病，即它們賦予攜帶這些標記和/或單元型的個體形成心血管疾病的風險或易感性降低。0147在一些情況中，包括某些單元型的本發明的某些變體包含多種遺傳標記的組合，例如SNP和微衛星。通過本領域已知的方法和/或本文描述的用於檢測多態位點處序列的方法，可進行檢測單元型。而且，某些單元型或標記組和疾病表型之間的相關性可以使用標準技術進行檢驗。相關性的簡單檢驗的代表性實例將是在二乘二列表上進行Fisher精確檢驗。0148在特定實施方式中，與心血管疾病相關的標記等位基因或單元型(例如在表3、10和21中列出的標記等位基因)是其中標記等位基因或單元型與在健康個體(對照)中存在的頻率相比，在處於心血管疾病(受影響)風險中的個體中以更高頻率存在的標記等位基因或單元型，其中標記等位基因或單元型的存在表示心血管疾病或對心血管疾病的易感性。在其他實施方式中，發現與包括冠狀動脈疾病和支架內再狹窄在內的心血管疾病關聯的一種或多種標記(例如，在表3、10和21中列出的標記)連鎖不平衡的風險標記是標籤標記，其與在健康個體(對照)中存在的頻率相比，在處於心血管疾病(受影響)的風險中的個體中以更髙頻率存在，其中標籤標記的存在表示對心血管疾病的易感性增加。在進一步的實施方式中，與發現與心血管疾病關聯的一種或多種標記(例如，在表3、10和21中列出的標記等位基因和與它們連鎖不平衡的標記)連鎖不平衡的風險標記等位基因(即賦予增加的易感性)是這樣的標記，其包含一種或多種等位基因，所述等位基因與在健康個體(對照)中存在的頻率相比，在處於心血管疾病風險中的個體中以更高頻率存在，其中所述標記的存在表示對心血管疾病的易感性增加。薪秀券沐0149在一般意義上，本發明的方法和試劑盒可以用於包含來自任何來源和任何個體的核酸材料(DNA或RNA)的樣品。在優選的實施方式中，個體是人類個體。個體可以是成人、兒童或胎兒。核酸來源可以是包含核酸材料的任何樣品，其包括生物樣品；或包含源自其中的核酸材料的樣品。本發明也提供在個體中評估標記和/或單元型，所述個體是目標群體的成員。在一個實施方式中，這樣的目標群體是基於以下方面而處於形成該疾病的風險中的一群或一組個體其他遺傳因素、生物標記、生物物理參數(例如體重、BMD、血壓)或一般性健康和/或生活方式參數(例如疾病或相關疾病的歷史、前疾病診斷、疾病家族史)。0150本發明提供實施方式，其包括來自特定年齡亞組的個體，例如那些超過40歲的；超過45歲的；或超過50、55、60、65、70、75、80或85歲的。本發明的其他實施方式涉及其他年齡組，例如年齡在85以下的個體，例如在80歲以下；在75歲以下；或在70、65、60、55、50、45、40、35或30歲以下。其他實施方式涉及個體，其疾病開始時的年齡在上面描述的任何年齡範圍內。也考慮的是，在某些實施方式中，年齡範圍可以是適中的，例如開始時年齡超過45歲但是小於60歲。然而，也考慮其他的年齡範圍，包括上面列出的年齡值包括的年齡範圍。而且，本發明涉及任一性別——男性或女性——的個體。0151冰島群體是北歐血統的白種人群體。報告在冰島群體中遺傳連鎖和關聯的許多研究已經在最近幾年內出版。那些研究的許多顯示在其他群體中變體的複製，所述變體最初在冰島群體中鑑定為與特定的疾病相關(Stacey,S.N.,等，May272007(Epubaheadofprint;Helgadottir，A.，等，Sc/ewce316:1491-93(2007》Steinthorsdottir,V.,等，淑39:770-75(2007);Gudmundsson，J.,等，淑39:631-37(2007);Amundadottir,L.T"等,to38:652-58(2006);Grant,S.F.,等，38:320-23(2006))。因此，一般而言，在冰島群體中的遺傳發現已經在包括來自非洲和亞洲的群體在內的其他群體中複製。0152發現與心血管疾病相關的本發明的標記被認為在其他人類群體中顯示相似的關聯性。因此，也考慮包含各個人類群體的特定實施方式，並且其在本發明的範圍內。這樣的實施方式涉及來自一個或多個人類群體的人類對象，其包括但不限於白種人群體、歐洲人群體、美洲人群體、歐亞人群體、亞洲人群體、中亞人/南亞人群體、東亞人群體、中東人群體、非洲人群體、西班牙人群體和大洋洲人群體。歐洲人群體包括但不限於瑞典人、挪威人、芬蘭人、俄國人、丹麥人、冰島人、愛爾蘭人、凱爾特人、英國人、蘇格蘭人、荷蘭人、比利時人、法國人、德國人、西班牙人、葡萄牙人、義大利人、波蘭人、保加利亞人、斯拉夫人、塞爾維亞人、波士尼亞人、捷克人、希臘人和土爾其人群體。此外，在其他的實施方式中，本發明可以在特定的人類群體中實踐，所述人類群體包括班圖人、Mandenk、約魯巴人、桑人、MbutiPygmy、奧克尼群島人、Adygel、俄國人、撒丁島人、託斯卡納人、莫扎比特人(Mozabite)、貝多因人、德魯茲人(Druze)、巴勒斯坦人、俾路支人(Balochi)、布拉灰人(Brahui)、莫克蘭人(Makrani)、信德人、帕坦人、布魯肖人(Bunisho)、哈扎拉人、維吾爾人、卡拉什人、漢族人、傣族人、達斡爾人、赫哲族人(Hezhen)、拉枯族人、苗族人、鄂倫春人、畲族人、土家族人、土族人、錫伯族人、彝族人、蒙古族人、納西族人、柬埔寨人、日本人、雅庫特人、美拉尼西亞人、巴布亞人、Karitianan、Surui、Colmbian、瑪雅人和比馬人。0153在一個優選的實施方式中，本發明涉及群體，其包括黑人非洲人血統，例如包含非洲人血統(descent)或系譜(lineage)的人的群體。黑人非洲人血統可通過自己報告確定為非洲人-美國人、非洲裔美國人、黑人美國人，其為黑色種族成員或為黑人種族成員。例如，非洲人美國人或黑人美國人是生活在北美洲並且起源於任何非洲黑色種族的那些人。在另一實例中，自己報告的黑人非洲人血統的人可具有至少一個黑人非洲人血統的父母或至少一個黑人非洲人血統的祖父母。在另一實施方式中，本發明涉及白種人起源的個體。0154個體對象中種族的作用也可通過遺傳分析確定。血統的遺傳分析可使用未連鎖的微衛星標記例如在Smith等中提出的那些(j附/i/纖G騰"4，1001-13(2004))進行。0155在某些實施方式中，本發明涉及在如上所述的特定群體中鑑定的標記和/或單元型。本領域普通技術人員將理解，當運用到不同的群體中時，連鎖不平衡(LD)的量度可給出不同的結果。這歸因於不同的人類群體的不同的群體歷史以及可能已經導致在特定的基因組區域中的LD差異的差示選擇壓。本領域普通技術人員也熟知的是，某些標記例如SNP標記，在不同的群體中具有不同的群體頻率，或在一個群體中是多態的，而在另一個群體中不是多態的。然而，本領域普通技術人員將運用可利用的和本文考慮的方法在任何給定的人類群體中實踐本發明。這可包括評估本發明的LD區域中的多態標記，以鑑定在特定的群體內給出最強關聯性的那些標記。因此，本發明的風險變體可存在於不同的單元型背景上，並且以不同頻率存在於各種人類群體中。然而，應用本領域己知的方法和本發明的標記，本發明可以在任何給定的人類群體中進行實踐。遺傳^激遊應帝0156本領域普通技術人員將明白和理解，一般而言，本文描述的變體本身沒有提供形成心血管疾病的個體的絕對鑑定。然而，本文描述的變體確實表明攜帶本發明的風險性或保護性變體的個體形成與至少一種心血管疾病(例如MI、CAD、IA、AAA、再狹窄、中風PAD)相關的症狀的可能性增加和/或降低。然而，該信息本身是極有價值的，如在下面更詳細概述的，因為其可用於例如在早期開始預防措施、進行定期的身體和/或精神檢查以監視症狀的發展和/或出現，或者以定期間隔安排檢查來鑑定早期症狀，以能在早期運用治療。0157關於賦予形成心血管疾病風險的遺傳性變型的知識提供這樣的機會運用遺傳學檢測來區分具有增加的形成疾病風險的個體(即風險變體的攜帶者)和那些具有降低的形成疾病風險的個體(即保護性變體的攜帶者)。對於屬於上述的兩個組的個體而言，遺傳學檢測的核心價值是能夠在早期診斷疾病或疾病誘因，和給臨床醫師提供關於疾病的預後/攻擊性的信息的可能性，以便能運用最適當的治療。0158具有心血管疾病家族史的個體和風險變體的攜帶者可受益於遺傳檢測，這是因為遺傳風險因素存在的知識，或一個或多個風險因素攜帶者的風險增加的證據，可提供增加的進行健康生活方式(例如體重減輕、增加鍛鍊、放棄吸菸、減少壓力等)的激勵，其通過避免或最小化已知的心血管疾病的環境風險因素來實現所述健康生活方式。此外，患者的遺傳檢測可給出關於心血管疾病主因的有價值的信息，並且可以幫助臨床醫師對每個個體選擇最好的治療選擇和藥物。0159因此，本發明可以用於心血管疾病的風險評估，其包括診斷個體是否處於形成心血管疾病例如心肌梗塞、冠狀動脈疾病、PAD、AAA、IA、中風或再狹窄的風險中。本發明的多態標記可被單獨或組合使用，以及和其他因素包括己知的生物標記結合，進行個體心血管疾病的風險評估。許多已知影響個體向形成心血管疾病發展的風險誘因的因素是本領域技術人已知的，並且可用於這樣的評估。這些包括但不限於年齡、性別、吸菸狀況、身體活性、腰-髖圓周比、心71血管疾病家族史、早先診斷的心血管疾病、肥胖、糖尿病的診斷、壓力、抑鬱症、心率升高、高甘油三酯血症、低HDL膽固醇、高血壓、升高的血壓、膽固醇水平、HDL膽固醇、LDL膽固醇、甘油三酯、載脂蛋白AI和B水平、纖維蛋白原、鐵蛋白、C反應蛋白和白細胞三烯水平。本領域已知的方法可用於這樣的評估，包括多變量分析或邏輯回歸(羅吉斯回歸，logisticregression)，如本文進一步描述的。方法0160心血管疾病的風險評估的方法在本文描述，並且由本發明所包括。本發明也包括評估個體應答心血管疾病治療劑的概率的方法，預測心血管疾病治療劑、核酸、多肽和抗體以及計算機執行功能的有效性的方法。本發明也包括分析來自對象的樣品以檢測對心血管疾病的易感性的試劑盒。珍銜方法0161在某些實施方式中，本發明涉及通過檢測遺傳標記處特定等位基因來診斷或輔助診斷心血管疾病(例如MI、CAD、IA、AAA、中風、PAD、再狹窄)或對心血管疾病的易感性的方法，所述遺傳標記處特定等位基因在患有至少一種心血管疾病的對象或易感心血管疾病的對象中以更高頻率出現。在具體的實施方式中，本發明是通過檢測至少一個多態標記(例如，本文描述的標記)的至少一個等位基因來診斷對心血管疾病的易感性的方法。本發明描述這樣的方法，經由該方法，特定標記的特定等位基因或單元型的檢測表示對心血管疾病的易感性。這樣的預示或預測分析也可用於在心血管疾病症狀開始前，確定對象的預防治療。在一些實施方式中，本發明涉及診斷的臨床應用的方法，例如通過醫學專業人員進行的診斷。在其他實施方式中，本發明涉及由非專業人員進行診斷或確定易感性的方法。基因型分型技術中近來的技術的進步，包括SNP標記的高通量基因型分型，例如分子倒置探針陣列技術(例如AffymetrixGeneChip)和BeadArray技術(例如IlluminaGoldenGateInfinium分析)，已經使個體在相對低的成本下使他們自己的基因組同時得到高達一百萬SNP的評估成為可能。個體可獲得的所形成的基因型信息可以與關於不同SNP相關的疾病或性狀風險相關的信息的公開文獻進行比較。如本文描述的疾病相關等位基因的診斷運用，因此可由個體通過他的/她的基因型數據分析進行，或由健康專業人員基於臨床檢驗的結果進行。換言之，基於遺傳風險的易感性的診斷或評估可由健康專業人才、遺傳顧問或非專業人員，基於他的/她的基因型和關於不同風險因素的公開信息而進行。在本文中，術語"診斷"、"易感性的診斷"和"確定易感性"旨在指任何可用的診斷方法，其包括上述的那些。0162另外，在某些其他實施方式中，本發明涉及通過檢測特定的遺傳標記等位基因或單元型，診斷或輔助診斷對心血管疾病的易感性降低的方法，所述遺傳標記等位基因或單元型在診斷患有心血管疾病的患者中比沒有診斷出心血管疾病的個體中或一般群體中以更低頻率出現。0163如本文描述和示例的，特定標記等位基因或單元型(例如在表3、10和21中列出的標記和單元型，以及與它們連鎖不平衡的標記)與心血管疾病相關聯。在一個實施方式中，標記等位基因或單元型是賦予顯著的心血管疾病風險或對心血管疾病的易感性的標記等位基因或單元型。在另一實施方式中，本發明涉及在人類個體中診斷對心血管疾病的易感性的方法，該方法包括確定至少一個多態標記的至少一個等位基因存在或不存在於從該個體獲得的核酸樣品中或存在或不存在於由個體獲得的基因型數據集中，其中所述至少一個多態標記選自在表3、10和21中列出的多態標記，以及與它們連鎖不平衡的標記。在另一實施方式中，本發明涉及在人類個體中診斷對心血管疾病的易感性的方法，其通過篩選如在表21中列出的至少一個標記等位基因或單元型以及與它連鎖不平衡的標記而進行。在另一實施方式中，所述標記等位基因或單元型與在健康對象(對照，例如群體對照)中存在的頻率相比，在患有或易感心血管疾病(受影響的)的對象中以更高頻率存在。在某些實施方式中，至少一個標記等位基因或單元型的關聯性的顯著性的特徵為p值〈0.05。在其他實施方式中，關聯性的顯著性的特徵為較小的p值，例如<0.01、〈0.001、<0扁1、O.OOOOl、〈O扁OOl、O扁OOOl、〈O扁OOOOl或〈0細000001。0164在這些實施方式中，至少一個標記等位基因或單元型的存在表示對心血管疾病(例如MI、CAD、IA、中風、AAA、再狹窄、PAD)的易感性。這些診斷方法包括檢測存在或不存在與心血管疾病相關的至少一個標記等位基因或單元型。本文描述的單元型包括不同遺傳標記(例如SNP、微衛星)處的等位基因的組合。組成特定單元型的特定遺傳標記等位基因的檢測可以通過本文描述的和/或本領域已知的多種方法進行。例如，遺傳標記可以在核酸水平(例如，通過直接核苷酸測序或通過本領域普通技術人員已知的其他方法)或在胺基酸水平——如果遺傳標記影響心血管疾病包括冠狀動脈疾病和支架內再狹窄相關的核酸編碼的蛋白質的編碼序列的話——(例如通過蛋白質測序或者通過使用識別這類蛋白質的免疫測定)進行檢測。本發明的標記等位基因或單元型相應於與心血管疾病相關的基因組DNA序列的片段。這類片段包括正被討論的多態標記或單元型的DNA序列，但是也可包括與所述標記或單元型強LD(連鎖不平衡)的DNA片段(例如，通過—和/或ID'l的特定值所確定的)。0165在一個實施方式中，對心血管疾病的易感性的診斷可以使用雜交方法，其包括但不限於DNA分析、RNA分析和/或原位雜交進行(參見CurrentProtocolsinMolecularBiology,Ausubel,F.等，eds,，JohnWiley&Sons,包括所有的附錄)。特異性標記等位基因的存在可以通過對特定等位基因特異性的核酸探針的序列特異性雜交來表示。一個以上特異性標記等位基因或特異性單元型的存在可以通過使用數種序列特異性核酸探針來表示，所述探針的每一個對特定的等位基因特異性。在一個實施方式中，單元型可以通過對特異性單元型特異性(即與包含所述單元型特有的特異性標記等位基因的DNA鏈特異性雜交)的單個核酸探針表示。序列特異性探針可以涉及與基因組DNA、RNA或cDNA雜交。如本文使用的"核酸探針"可以是DNA探針或RNA探針，其與互補序列雜交。本領域普通技術人員將明白如何設計這樣的探針，以便序列特異性雜交將僅當特定等位基因存在於來自檢測樣品的基因組序列中時發生。0166為了確定或診斷對心血管疾病的易感性，通過將含有心血管疾病相關核酸的檢測樣品(例如基因組DNA樣品)與至少一種核酸探針接觸，形成雜交樣品。檢測mRNA或基因組DNA的非限定性實例是標記的、能與本文描述的mRNA或基因組DNA序列雜交的核酸探針。核酸探針可以是例如，全長核酸分子或其一部分，例如至少15、30、50、100、250或500個核苷酸長度的寡核苷酸，其在嚴格條件下足以特異性地與適當的mRNA或基因組DNA雜交。例如，核酸探針可以包含如本文描述的LD區段C09(SEQIDNO:94)的核苷酸序列的全部或一部分，任選地其包含本文描述的標記的至少一個等位基因或本文描述的至少一種單元型，或者探針可以是這類序列的互補序列。在具體的實施方式中，核酸探針是LD區段C09(SEQIDNO:94)的核苷酸序列的一部分，任選地其包含本文描述的標記的至少一個等位基因，或至少一個多態標記的至少一個等位基因或單元型包括本文描述的至少一個多態標記，或者探針可以是這類序列的互補序列。用於本發明的診斷分析的其他適合的探針在本文描述。可以通過本領域普通技術人員已知的方法進行雜交(參見例如，CurrentProtocolsinMolecularBiology,Ausubel，F.等，eds.,JohnWiley&Sons,包括所有的附錄)。在一個實施方式中，雜交指特異性雜交，即沒有錯配的雜交(精確雜交(exacthybridization))。在一個實施方式中，特異性雜交的雜交條件是高度嚴格的。0167特異性雜交——如果存在，那麼使用標準方法檢測。如果特異性雜交在核酸探針與檢測樣品中冠狀動脈疾病和支架內再狹窄關聯核酸之間發生，那麼該樣品含有與在核酸探針中存在的核苷酸互補的等位基因。可對本發明的其他標記或組成本發明單元型的標記重複該過程，或者同時使用多個探針，以同時檢測一個以上標記等位基因。也可能設計含有特定單元型的一個以上標記等位基因的單一探針(例如含有與組成特定單元型的2個、3個、4個、5個或全部標記互補'的等位基因)。檢測在樣品中單元型中的特定標記表示所述樣品的來源具有特定單元型(例如單元型)，因此是心血管疾病(例如MI、CAD、IA、中風、AAA、再狹窄、PAD)易感的。0168在一個優選的實施方式中，利用在其3'端包含螢光部分或基團並且在其5'端包含猝滅劑的檢測寡核苷酸探針、以及增強子寡核苷酸的方法被使用，如Kutyavin等描述的(W"c/e/ciej.34:el28(2006))。螢光部分可以是GigHarborGreen或YakimaYellow或其它適當的螢光部分。設計檢測探針以與包含待檢測的SNP多態性的短核苷酸序列雜交。優選地，SNP是在從末端殘基至自檢測探針的3'端開始的-6殘基之間的任何地方。增強子是短的寡核苷酸探針，其與相對於檢測探針的DNA模板3'端雜交。設計探針以致當檢測探針和增強子核苷酸探針都結合到模板時，在檢測探針和增強子核苷酸探針之間存在單核苷酸缺口。該缺口產生合成的、內切核酸酶例如內切核酸酶IV識別的脫鹼基位點。該酶將染料從完全互補的檢測探針切割開，但是不切割包含錯配的檢測探針。因此，通過測量釋放的螢光部分的螢光，可以進行由檢測探針的核苷酸序列限定的特定等位基因存在性的評估。0169檢測探針可以是任何適當的大小，但是優選地探針是相對短的。在一個實施方式中，探針的長度為5-100個核苷酸。在另一實施方式中，探針的長度為10-50個核苷酸，並且在另一實施方式中，探針的長度為12-30個核苷酸。其他長度的探針是可能的，並且在本領域普通技術人員的技術範圍內。0170在優選的實施方式中，在檢測之前，包含SNP多態性的DNA模板通過聚合酶鏈式反應(PCR)被擴增。在這樣一個實施方式中，擴增的DNA作為檢測探針和增強子探針的模板。0171檢測探針、增強子探針和/或用來通過PCR擴增模板的引物的某些實施方式包括應用修飾鹼基，其包括修飾的A和修飾的G。修飾鹼基的應用可以被用於根據模板DNA調節核苷酸分子(探針和/或引物)的解鏈溫度，例如用於在包含低百分比G或C鹼基的區域中增加解鏈溫度，其中可以使用具有與其互補的T形成三個氫鍵的能力的修飾的A，或者用語在包含高百分比的G或C鹼基的區域中降低解鏈溫度，例如通過使用修飾的G鹼基，其在雙鏈DNA分子中與其互補的C鹼基僅形成兩個氫鍵。在優選的實施方式中，修飾鹼基被用於設計檢測核苷酸探針。本領域技術人員已知的任何修飾鹼基可在這些方法中被選擇，並且基於本文的教導和從技術人員己知的商業來源可獲得的已知鹼基，適當鹼基的選擇在本領域普通技術人員的範圍內。0172在另一個雜交方法中，RKA分析(參見CurrentProtocolsinMolecularBiology,Ausubel,F,等，eds.，JohnWiley&Sons,出處同上)被用於鑑定與心血管疾病相關的多態性的存在。對於RNA分析，RNA檢測樣品通過適當方式從對象獲得。如本文所述，核酸探針與來自對象的RNA的特異性雜交表示與探針互補的特定等位基因。對於核酸探針應用的代表性實例參見例如美國專利號5,288,611和4，851，330。0173另外或可選地，除了核酸探針之外或者代替核酸探針，在本文描述的雜交方法中可以使用肽核酸(PNA)探針。PNA是具有肽樣、無機骨架例如N-(2-氨乙基)甘氨酸單元的DNA模擬型，其中有機鹼基(A、G、C、T或U)經由亞甲基羰基連接子連接到甘氨酸氮(參見例如，Nielsen,P.等，C/ze附.5:3-7(1994))。PNA探針可以被設計，以與樣品中的分子特異性雜交，該樣品被懷疑含有一個或多個與心血管疾病相關的標記等位基因或單元型。因此，PNA探針的雜交對於心血管疾病是診斷性的。0174在本發明的一個實施方式中，收集含有從對象中獲得的基因組DNA的檢測樣品，並且使用聚合酶鏈式反應(PCR)擴增包含本發明的一個或多個標記或單元型的片段。如本文描述的，鑑定與心血管疾病相關的特定標記等位基因或單元型可以使用多種方法來實現(例如序列分析、通過限制性消化的分析、特異性雜交、單鏈構象多態性分析(SSCP)、電泳分析等)。在另一實施方式中，通過使用定量PCR(動力學熱循環)的表達分析完成診斷。該技術可以例如利用商業可獲得的技術例如T叫Man⑧(AppliedBiosystems,FosterCityCA)。該技術可以評估在由與心血管疾病關聯的核酸編碼的多肽或剪接變體(一種或多種)的表達或組成方面變化的存在。此外，變體(一種或多種)的表達可以被量化為物理上或功能上不同。0175在本發明方法的另一實施方式中，通過限制性消化的分析可用於檢測特定的等位基因，如果該等位基因導致相對於參考序列限制性位點產生或消除的話。從對象獲得含有基因組DNA的檢測樣品。PCR可被用於擴增與來自檢測對象的檢測樣品中與心血管疾病(例如表3、10或21的多態標記和單元型，和與它們連鎖不平衡的標記)核酸相關的特定區域。可以進行限制性片段長度多態性(RFLP)分析，例如，如在出處同上的CurrentProtocolsinMolecularBiology中描述的。相關DNA片段的消化模式表示該特定的等位基因在樣品中存在或不存在。0176序列分析也可以用於在與心血管疾病包括冠狀動脈疾病和支架內再狹窄相關的多態位點(例如表3、10或21的多態標記和單元型，以及與它們連鎖不平衡的標記)處檢測特異性等位基因。因此，在一個實施方式中，確定特定標記等位基因或單元型存在或不存在包括序列分析。例如，DNA或RNA檢測樣品可從檢測對象獲得。PCR或其他適當的方法可用於擴增與心血管疾病-相關的核酸的一部分，並且然後可通過測序樣品中基因組DNA的多態位點(或多個多態位點)而直接檢測特異性等位基因的存在。780177在另一實施方式中，與來自對象的靶核酸序列片段互補的寡核苷酸探針陣列可被用於鑑定與心血管疾病相關核酸中的多態性(例如表3、10和21的多態標記，以及與它們連鎖不平衡的標記)。例如，可以使用寡核苷酸陣列。寡核苷酸陣列一般包括在不同的已知位置與基底表面連接的多個不同寡核苷酸探針。通常，這些陣列可以使用機械合成方法或光引導合成方法(lightdirectedsynthesismethod)生產，所述方法合併照相平版印刷法和固相寡核苷酸合成法的組合，或通過本領域普通技術人員已知的其他方法生產(參見例如Fodor,S.等，腸匿,257:767-773(1991);Pirrung等，美國專利號5,143,854(也參見出版的PCT申請WO90/15070);和Fodor.S.等，出版的PCT申請WO92/10092和美國專利號5,424,186，其每一篇的完整的教導被併入本文作為參考)。使用機械合成方法合成這些陣列的技術在例如美國專利號5,384,261中描述；其完整的教導被併入本文作為參考。在另一個實例中，可以使用線性陣列(線陣，lineararrays)。應用寡核苷酸陣列檢測多態性的另外的描述可見於例如美國專利號5，858，659和5,837,832中，這兩篇的完整的教導被併入本文作為參考。0178本領域普通技術人員可用的核酸分析的其他方法可用於檢測與心血管疾病關聯的多態位點處的特定等位基因。代表性的方法包括例如，直接手動測序(ChurchandGilbert,iVoc.Wa".Jcadt/W,S六1991-1995(1988);Sanger,F.，等，iVoc.A^W.爿cad<Sc/.7A5463-5467(1977);Beavis,等，美國專利號5,288,644);自動螢光測序；單鏈構象多態性分析(SSCP);夾固變性凝膠電泳(clampeddenaturinggelelectrophoresis)(CDGE);變性梯度凝膠電泳(DGGE)(Sheffield，V.，等，iVoc.Ato/.JcW.Scz'.S<5:232-236(1989))、遷移率變動分析(mobilityshiftanalysis)(Orita,M.，等，/Voc.A^".爿cfld.Sc/.S6:2766-2770(1989))、限制酶分析(FIavell，R"等，Ce//，15:25-41(1978);Geever,R.,等,屍腦A^/.^c。d,,7S:5081-5085(1981));異源雙鏈分析；化學錯配鹼基裂解法(CMC)(Cotton,R.,等，/Voc.A^/.JcW.5W.腦,S5:4397-4401(1985));RNase保護測定(Myers，R.，等,腸"ce'2^:1242-1246(1985);識別核苷酸錯配的多肽的應用，例如大腸桿菌(五.co//)mutS蛋白；和等位基因-特異性PCR。0179在本發明的另一實施方式中，在本發明的遺傳標記(一種或多種)或單元型(一種或多種)導致多肽的組成或表達改變的那些情況下，診斷心血管疾病或對心血管疾病的易感性可以通過檢驗與心血管疾病相關的核酸編碼的多肽的表達和/或組成來進行。因此，在本發明的遺傳標記或單元型導致多肽的組成或表達改變的那些情況下，診斷對心血管疾病的易感性可通過檢驗這些多肽之一、或與心血管疾病相關的核酸編碼的另一多肽的表達和/或組成來進行。顯示出與心血管疾病關聯性的本發明的單元型和標記可通過它們對一個或多個這些附近的基因(例如CDKN2A禾BCDKN2B基因)的影響而發揮作用。影響這些基因的可能的機制包括例如影響轉錄、影響RNA剪接、mRNA的選擇性剪接形式的相對數量的改變、影響RNA穩定性、影響從原子核到細胞質的轉運和影響翻譯的效率和準確度。0180因此，在另一實施方式中，顯示與心血管疾病關聯性的本發明的變體(標記或單元型)影響附近基因(例如CDKN2A和/或CDKN2B)的表達。公知地，影響基因表達的調控元件可位於基因的啟動子區域的遠處，甚至遠至間隔數十個或甚至數百個千鹼基。通過分析本發明的至少一個多態標記的至少一個等位基因的存在或不存在，因此可能評估這樣的附近基因的表達水平。因此考慮的是，檢測本發明的標記或單元型可被用於評估一種或多種CDKN2A和/或CDKN2B基因的表達。0181多種方法可用於檢測蛋白質表達水平，包括酶聯免疫吸附測定(ELISA)、蛋白質印跡、免測沉澱法和免疫螢光法。評估來自對象的檢測樣品在由與心血管疾病相關的核酸編碼的多肽的表達改變和/或組成改變的存在性。由與心血管疾病相關的核酸編碼的多肽的表達的改變可以是例如定量的多肽表達(即產生多肽的量)方面的改變。由與心血管疾病相關的核酸編碼的多肽的組成改變是定性的多肽表達(例如突變體多肽或不同剪接變體的表達)方面的改變。在一個實施方式中，診斷對心血管疾病的易感性通過檢測由與心血管疾病相關的核酸編碼的特定剪接變體或剪接變體的特定模式來進行。0182這樣的兩種改變(定量的和定性的)也可都存在。如本文使用的，多肽表達或組成的"改變"指與對照樣品中多肽的表達或組成相比，檢測樣品中表達或組成(例如CDKN2A和/或CDKN2B多肽)的改變。對照樣品是相應於檢測樣品(例如來自同一類型的細胞)並且來自沒有受心血管疾病影響和/或不對心血管疾病具有易感性的對象的樣品。在一個實施方式中，對照樣品來自不具有本文描述的與心血管疾病相關的標記等位基因或單元型的對象。類似地，與對照樣品相比，在檢測樣品中存在一種或多種不同剪接變體，或者在檢測樣品中存在顯著不同數量的不同剪接變體，可以表示對心血管疾病的易感性。在等位基因相對於對照樣品中的參考改變剪接位點的那些情況中，與對照樣品相比，檢測樣品中多肽的表達或組成的改變可以表示特異性等位基因。檢査由核酸編碼的多肽的表達或組成的不同方法是本領域普通技術人員已知的並且可以被使用，其包括光譜法、比色法、電泳、等電聚焦和免疫測定(例如David等美國專利號4,376,110)例如免疫印跡(參見例如，CurrentProtocolsinMolecularBiology,特別是第10章，出處同上)。0183例如，在一個實施方式中，能夠與心血管疾病相關的核酸編碼的多肽(例如CDKN2A和/或CDKN2B多肽)結合的抗體(例如，具有可檢測標記的抗體)可被使用。抗體可以是多克隆的或單克隆的。完整的抗體或其片段(例如Fv、Fab、Fab'、F(ab')2)可被使用。對於探針或抗體，術語"標記的"，意圖包括通過將可檢測的物質偶聯(即物理連接)到探針或抗體而直接標記探針或抗體，以及通過與直接標記的另一試劑的反應而間接標記探針或抗體。間接標記的實例包括使用標記的二抗(例如螢光標記的二抗)檢測一抗以及用生物素末端標記DNA探81針，使得其可以用螢光標記的鏈黴抗生物素檢測。0184在該方法的一個實施方式中，將檢測樣品中由與心血管疾病相關的核酸編碼的多肽的水平或數量與對照樣品中所述多肽的水平或數量相比較。檢測樣品中多肽的水平或數量高於或低於對照樣品中多肽的水平或數量——使得差異是統計學顯著的——表示由所述核酸編碼的多肽的表達的改變，並且對於對引起表達差異負責的特定等位基因或單元型而言是診斷性的。可選地，將檢測樣品中多肽的組成與對照樣品中多肽的組成相比較。在另一實施方式中，在檢測樣品中和對照樣品中，多肽的水平或數量和組成可以都被評估。0185在另一實施方式中，診斷對心血管疾病的易感性通過檢測本發明的至少一種標記或單元型(例如表3、10和/或21中列出的標記和與它們連鎖不平衡的標記的關聯等位基因)與另外的基於蛋白質、基於RNA或基於DNA的分析聯合進行。試微0186可用於本發明的方法的試劑盒包括可用於本文描述的任何方法的組分，包括例如，用於核酸擴增的引物、雜交探針、限制性內切酶(例如，用於RFLP分析)、等位基因-特異性寡核苷酸、與由與心血管疾病(例如MI、CAD、IA、中風、AAA、再狹窄、PAD)相關的核酸編碼的改變的多肽結合的抗體(例如，與由LD區段C09(SEQIDNO:94)或CDKN2A和/或CDKN2B基因或它們的片段，例如包含本發明的至少一個多態標記和/或單元型的基因組片段編碼的多肽結合的抗體)或由與心血管疾病相關的核酸編碼的未改變的(天然的)多肽；擴增與心血管疾病相關的核酸的工具；分析與心血管疾病相關的核酸的核酸序列的工具；分析由與心血管疾病相關的核酸編碼的多肽的胺基酸序列的工具；等。例如，試劑盒可以包括必要的緩衝液、用於擴增本發明核酸(例如，包含本文描述的多態標記的一個或多個的核酸片段)的核酸引物和用於使用這樣的引物和必要的酶(例如DNA聚合酶)擴增的片段的等位基因-特異性檢測的試劑。另外，試劑盒可以提供用於與本發明的方法聯合使用的分析試劑，例如用於其他診斷分析的試劑，如本文所述。0187在一個實施方式中，本發明涉及用於分析來自對象的樣品以檢測心血管疾病或對心血管疾病的易感性的試劑盒，其中試劑盒包括在個體基因組中選擇性檢測本發明的至少一個多態性的至少一個等位基因所必需的試劑。在具體的實施方式中，試劑包括至少一種與包含本發明的至少一個多態性的個體基因組的片段雜交的相鄰寡核苷酸。在另一實施方式中，試劑包含與從對象獲得的基因組片段的相反鏈雜交的至少一對寡核苷酸，其中每個寡核苷酸引物對被設計以選擇性擴增包括一個多態性的個體基因組的片段，其中所述多態性選自在表3、10和21的任何一個中列出的多態性和與它們連鎖不平衡的多態標記。在又一個實施方式中，片段的大小為至少20個鹼基對。這樣的寡核苷酸或核酸(例如寡核苷酸引物)可以使用指示心血管疾病的多態性(例如SNP或微衛星)側翼的核酸的一部分進行設計。在另一實施方式中，試劑盒包含能夠檢測一個或多個與心血管疾病相關的特異性多態標記或單元型的一種或多種標記的核酸，以及用於檢測該標記的試劑。適合的標記包括例如放射性同位素、螢光標記、酶標記、酶輔因子豐示i己、磁豐示i己、自旋豐示記、表i^rec/mo/ogy:屍W""》/ei1,15的feg7'ei",awd^/Wca"'o"j,Crooke,ed.,MarcelDekkerInc,，NewYork(2001)中描述和綜述。一般而言，反義核酸分子被設計為與基因表達的mRNA的區域互補，以便反義分子與mRNA雜交，因此阻斷mRNA翻譯為蛋白質。數類反義寡核苷酸是本領域技術人員已知的，其包括切割劑(cleaver)和阻斷劑(bk)ckers)。前者與靶RNA位點結合，激活胞內核酸酶(例如RnaseH或RnaseL)，其切割靶RNA。阻斷劑與耙RNA結合，通過核糖體的位阻抑制蛋白質翻譯。阻斷劑的實例包括核酸、嗎啉化合物、鎖定核酸和甲基膦酸酯(Thompson,Drwgi^coveo;7b^^,7:912-917(2002))。反義寡核苷酸可直接用作治療劑，並且也可用於確定和驗證基因功能，例如通過基因敲除或基因敲低實驗。反義技術進一步在下述中描述Lavery等,Cwr.C/z.".Z>wgZtocov.Deve/.6:561-569(2003)，Stephens等，C鮮.Qp/".Mo/.77^.5:118-122(2003),Kurreck，>/270:1628-44(2003),Dias等，Mo/.C匿errer.1:347-55(2002),Chen，M"/zo&Mo/.Med75:621-636(2003),Wang等,Cz^r.CawcerDrwgTa^g^1:177-96(2001)，禾口Bennett,iVwce/cJcWDr"g."ev.12:215-24(2002)。0198本文描述的變體可被用於對特定變體特異性的反義試劑的選擇和設計。使用關於本文描述的變體的信息，特異性靶向含有本發明的一個或多個變體的mRNA分子的反義寡核苷酸或其他反義分子可以被設計。用這樣的方式，含有本發明的一個或多個變體(標記和/或單元型)的mRNA分子的表達可被抑制或阻斷。在一個實施方式中，設計反義分子為特異性結合靶核酸的特定等位形式(即一個或數個變體(等位基因和/或單元型))，從而抑制源於該特異性等位基因或單元型的產物的翻譯，但是其沒有結合於靶核酸分子的特異性多態位點處的其他或可選變體。0199因為反義分子可用於失活mRNA以便抑制基因表達並因此抑制蛋白質表達，所以該分子可用於治療疾病或病症，例如心血管疾病。該方法可包括通過含有與mRNA中的一個或多個區域互補的核苷酸序列的核酶進行切割，這削弱了mRNA被翻譯的能力。這樣的mRNA區域包括例如，蛋白質編碼區——特別是與催化活性相應的蛋白質編碼區，底物和/或配體結合位點或蛋白質的其他功能結構域。0200RNA幹擾(RNAi)現象自從其在線蟲(C.e/egaw力中最初發現(Fire等,A^we391:806-11(1998))已被活躍地研究了幾十年，並且在近些年裡，其在治療人類疾病中的潛在應用已被積極地探索(在Kim&Rossi,7Wm^eiev.8:173-204(2007)中綜述)。RNA幹擾(RNAi)，也稱為基因沉默，基於使用雙鏈RNA分子(dsRNA)來關閉特異性基因。在細胞中，細胞質的雙鏈RNA分子(dsRNA)通過細胞複合體加工為小的幹擾RNA(siRNA)。siRNA指導蛋白質-RNA複合體靶向靶mRNA上的特異性位點，這導致mRNA的切害!j(Thompson,Z>wg"&c0ve7To^y;,7:912-917(2002))。一般而言，siRNA分子的長度為大約20、21、22或23個核苷酸。因此，本發明的一方面涉及分離的核酸分子，並且應用這些用於RNA幹擾的分子，即作為小的幹擾RNA分子(siRNA)。在一個實施方式中，分離的核酸分子的長度為18-26個核苷酸，優選長度為19-25個核苷酸，更優選長度為20-24個核苷酸，並且更優選長度為21、22或23個核苷酸。0201對於RNAi介導的基因沉默的另一途徑起源於內源編碼的初級微RNA(pri-miRNA)轉錄物，其在細胞內被加工以產生前體miRNA(pre-miRNA)。這些miRNA分子從核輸出到細胞質，在那裡它們經歷加工以產生成熟miRNA分子(miRNA),其通過認別mRNA的3'非翻譯區內的靶位點而指導翻譯抑制，並且隨後通過加工P-體(p-body)而降解mRNA(在Kim&Rossi,淑,iev.8:173-204(2007)中綜述)。0202RNAi的臨床應用包括採用合成的siRNA雙鏈體，其大小優選為20-23個核苷酸，並且優選具有2個核苷酸的3'重疊序列。基因表達的敲低通過對靶mRNA的序列特異性設計而建立。這樣的分子的最優設計和合成的數個商業站點是本領域技術人員已知的。0203其他應用提供更長的siRNA分子(典型長度為25-30個核苷酸，優選大約27個核苷酸)，以及小的髮夾RNAs(shRNA;典型長度為大約29個核苷酸)。後者是自然表達的，如Amarzguioui等所述的(屍五^S丄e".579:5974-81(2005))。對於體內加工，化學合成的siRNA和shRNA是底物，並且在一些情況中，提供相比於較短設計更有效的基因沉默(Kim等，淑,淑ecW.23:222-226(2005);Siolas等,淑we萬/Wec/z"o/.23:227-231(2005))。一般而言，siRNA提供基因表達的短暫沉默，這是因為它們的細胞內濃度通過後來的細胞分裂而稀釋。與之相反，表達的shRNA介導長期、穩定的靶轉錄物敲低，因為只要shRNA88的轉錄發生(Marques等，iWm^eAofec/z"o/.23:559-565(2006);Brummelkamp等，296:550-553(2002》。0204因為RNAi分子——包括siRNA、miRNA和shRNA——以序列依賴性方式發揮作用，所以本發明的變體(例如表3、10和21中列出的標記和單元型)可用於設計RNAi試劑，所述試劑識別包含特異性等位基因和/或單元型(例如本發明的等位基因和/或單元型)的特異性核酸分子，而不識別包含其他的等位基因或單元型的核酸分子。因此，這些RNAi試劑可以識別和破壞靶核酸分子。在採用反義試劑的情況下，RNAi試劑可以用作治療劑(即用於關閉疾病相關基因或疾病相關基因變體)，但是也可用於表徵和驗證基因功能(例如通過基因敲除或基因敲低實驗)。0205可以通過大量本領域技術人員已知的方法進行RNAi的遞送。利用非病毒遞送的方法包括膽固醇、穩定核酸脂質顆粒(SNALP)、重鏈抗體片段(Fab)、適配體和納米顆粒。病毒遞送方法包括使用慢病毒、腺病毒和腺病毒相關病毒。在一些實施方式中，siRNA分子被化學修飾以增加它們的穩定性。這可以包括在核糖的2'位置的修飾，包括2，-0-甲基嘌呤和2，-氟嘧啶，其提供對核糖核酸酶活性的抗性。其他的化學修飾是可能的，並且是本領域技術人員已知的。0206下列參考文獻提供RNAi的進一步綜述，和使用RNAi靶向特異性基因的可能性Kim&Rossi，iev.8:173-184(2007),Chen&Rajewsky,淑iev.8:93-103(2007),Reynolds,等,淑5〖o&c/z"o/.22:326-330(2004),Chi等，_P,oc.淑/.爿cW.園100:6343-6346(2003)，Vickers等，J脂.CTem.278:7108-7118(2003),Agami,Ow.(9;p/w.C/zem.5!'o/.6:829-834(2002),Lavery，等，Cw/r.O//".D，D&匿￡>eve/.6:561-569(2003),Shi，7Ve"A19:9-12(2003),Shuey等，DrwgD^cov.Tbday7:1040-46(2002),McManus等，7\Aa/.iev.Gewe/.3:737-747(2002)，Xia等，Ato.5z.ofec/mo/.20:1006-10(2002),89Plasterk等，cwr.Qp/".Gew".Dev.10:562-7(2000),Bosher等，iVatCe//5,o/.2:E31-6(2000)，和Hunter,C群.醜z'o/.9:R4格442(1999)。0207導致形成心血管疾病的誘因或風險增加的遺傳缺陷或引起所述疾病的缺陷，可通過給攜帶該缺陷的對象施用核酸片段來永久地糾正，所述核酸片段摻入在遺傳缺陷的位點提供正常的/野生型核苷酸(一個或多個)的修復序列。這樣的位點特異性修復序列可包括對促進對象的基因組DNA內源性修復起作用的RNA/DNA寡核苷酸。施用修復序列可通過適當的載體(例如密封在陰離子脂質體中的具有聚乙裙亞胺(polyethelenimine)的複合體)、病毒載體例如腺病毒載體、或適合促進施用的核酸胞內吸收的其他藥物組合物而進行。然後，可克服遺傳缺陷，因為該嵌合寡核苷酸誘導正常序列併入對象的基因組，這導致正常/野生型基因產物的表達。置換被擴增，因此致使與所述疾病或病症相關的症狀得到永久性修復和減輕。0208本發明提供用於鑑定可用於治療心血管疾病的化合物或藥劑的方法。因此本發明的變體可用作鑑定和/或開發治療劑的標靶。在某些實施方式中，這樣的方法包括分析藥劑或化合物調節包含至少一種本發明變體(標記和/或單元型)的核酸的活性和/或表達，或核酸(例如CDKN2A和CDKN2B基因的一個或兩個)的編碼產物的能力。這又可用於鑑定抑制或改變所述核酸的編碼產物的不期望活性或表達的藥劑或化合物。進行這樣實驗的分析可以在基於細胞的系統或在無細胞體系中進行，如技術人員已知的。基於細胞的系統包括天然表達目的核酸分子的細胞或已被遺傳修飾以表達某一期望核酸分子的重組細胞。0209患者中變體基因表達可以通過含有變體的核酸序列(例如，含有本發明的至少一個變體的基因，其可被轉錄為含有至少一個變體的RNA，並且又被翻譯為蛋白質)的表達來評估，或通過由於影響正常的轉錄物表達的水平或模式的變體(例如在基因的調節或控制區域中的變體)造成的正常/野生型核酸序列的表達改變來評估。基因表達的分析包括直接核酸分析(mRNA)、表達蛋白水平的分析或涉及通路例如信號通路的側支化合物(collateralcompounds)的分析。此外，也可分析應答所述信號通路而上調或下調的基因表達。一個實施方式包括將報導基因例如螢光素酶可操作連接到目的基因(一種或多種)的調節區。0210在一個實施方式中，當將細胞與候選化合物或藥劑接觸並且mRNA的表達得以確定時，可以鑑定基因表達的調節劑。將在存在候選化合物或藥劑的情況下mRNA的表達水平與不存在所述化合物或藥劑的情況下的表達水平進行比較。基於該比較，治療心血管疾病的候選化合物或藥劑可以被鑑定為調節變體基因的基因表達的那些化合物或藥劑。當與不存在候選化合物或藥劑的情況下相比，在存在候選化合物或藥劑的情況下，mRNA或所編碼的蛋白質的表達在統計學上顯著更大時，那麼該候選化合物或藥劑被鑑定為核酸表達的刺激劑或上調劑。當與不存在候選化合物或藥劑的情況下相比，在存在候選化合物或藥劑的情況下，mRNA或所編碼的蛋白質的表達在統計學上顯著更小時，那麼該候選化合物或藥劑被鑑定為核酸表達的抑制劑或下調劑。0211本發明進一步提供使用化合物進行治療的方法，所述化合物通過藥物(化合物和/或藥劑)篩選被鑑定為基因調節劑(即基因表達的刺激劑和/或抑制劑)。應^潛^W浙方茲遊敘然絲遊伊仿方法、監欲治^遂展遊方茲浙薦#,疾諒財茲0212如本領域已知的，個體可以對具體治療(例如治療劑或治療方法)具有差別的應答。藥物基因組學致力於遺傳變異(例如本發明的變體(標記和/或單元型))如何由於改變的藥物分布和/或異常或改變的藥物作用而影響藥物應答的問題。因此，差別應答的的基礎可部分在遺傳學上加以確定。由於遺傳變異影響藥物應答造成的臨床結果可在91某些個體(例如本發明的遺傳性變型攜帶者或非攜帶者)內導致藥物毒性，或藥物治療失敗。本發明的變體可確定治療劑和/或方法作用於機體的方式，或者機體代謝治療劑的方式。0213因此，在一個實施方式中，如本文所述，存在多態標記的特定等位基因或存在單元型，表示對心血管疾病的特定治療方式的不同的應答率。這意味著診斷患有心血管疾病或處於心血管疾病風險並且在本發明的多態或單元型(例如本發明的風險等位基因和/或單元型)處攜帶某一等位基因的患者將更好或更糟地應答用於治療心血管疾病的特定治療藥物和/或其他治療。因此，所述標記等位基因或單元型存在或不存在可以輔助確定哪種治療應用於患者。例如，對於新診斷血樣或包含基因組DNA的其他樣品的DNA，如本文所述的)。如果患者對於標記等位基因或單元型陽性(即，存在所述標記的至少一個特異性等位基因、或單元型)，那麼醫師推薦一個特定的治療(例如一種特定治療劑或治療劑的組合)，而如果患者對標記的至少一個等位基因、或單元型是陰性的，那麼可以推薦不同的治療過程(其可包括推薦除了連續監視疾病進展，不進行直接治療)。因此，患者的攜帶者狀態可用於幫助確定是否應該給予特定的治療方式。其價值在於能在早期診斷疾病的可能性，並給臨床醫師提供關於疾病預後/攻擊性的信息，以便能運用最適當的治療。0214作為一個實例，用於再狹窄的遺傳檢測的應用可鑑定在冠狀動脈支架手術之後形成再狹窄的髙風險的對象。儘管眾所周知冠狀動脈疾病的一些治療方法例如引入藥物洗脫支架和近距離放射治療，是與支架內再狹窄的風險減少相關的，但是因為包括經濟原因在內的數個原因這些方法的應用是受到限制。在經歷冠狀動脈支架手術的組內的、作為支架內再狹窄遺傳風險變體的攜帶者的個體的鑑定，允許靶向將從與支架內再狹窄風險降低相關的治療受益最多的那些個體。0215本發明也涉及監視心血管疾病治療有效性的方法，所述心血管疾病包括冠狀動脈疾病、MI、中風、PAD、IA、AAA和再狹窄。這可基於本發明的標記和單元型的基因型和/或單元型狀態進行，或者通過監視與本發明的變體(標記和單元型)相關的基因(例如CDKN2A和CDKN2B)表達進行。風險基因mRNA或編碼的多肽可以在組織樣品(例如外周血液樣品或活組織檢査樣品)中測量。因此，表達水平和/或mRNA水平可在監視其有效性的治療之前或期間確定。可選地或伴隨地，本文提供的心血管疾病的至少一個風險變體的基因型和/或單元型狀態在治療之前或期間確定以監視其有效性。0216本發明涉及的心血管疾病的治療模式包括但不限於心肌梗塞或對心肌梗塞易感性的治療方法；心肌梗塞的預防性治療的方法；短暫性缺血性發作或中風或對中風易感性的治療方法;跛行、PAD或對PAD易感性的治療方法；急性冠狀動脈症候群(例如不穩定心絞痛、非-ST-抬高心肌梗塞(NSTEMI)或ST抬高心肌梗塞(STEMI))的治療方法；降低MI、中風或PAD風險的方法；降低第二次心肌梗塞或中風風險的方法；動脈粥樣硬化的治療方法，例如對需要在動脈(例如冠狀動脈、頸動脈和/或股動脈)中恢復血流的治療(例如血管成形術、支架、血管形成術手術)的患者；小於0.9的無症狀的踝/臂長指數的治療方法；和/或降低白細胞三烯合成的方法(例如用於治療心肌梗塞、中風或PAD)、治療腹主動脈動脈瘤的方法、治療顱內動脈瘤的方法。0217冠狀動脈疾病和MI的治療可被分類為(i)預防療法和(ii)疾病控制。後者主要目標是最小化對心臟損害和預防進一步的併發症。典型地，疾病控制的第一個路線包括施用氧、阿斯匹林、硝酸甘油(石肖化甘油)和止痛藥例如嗎啡或相關藥物的一種或多種。在進行MI診斷後，另外的治療可包括卩阻斷劑、抗凝劑，其包括肝素和/或低分子量肝素，以及也可能是抗血小板藥，例如氯吡格雷。二次預防，即復發MI的風險控制通常包括下列一種或多種抗血小板藥物治療，包括阿斯匹林和/或氯吡格雷；P阻斷劑治療包括美託洛爾和卡維地洛；ACE抑制劑治療；他汀類藥物治療；醛固酮拮抗劑治療，包括依普利酮。進一步，食品補充劑例如co-3脂肪酸的非治療施用可能是有益的。0218包括CAD、MI和中風在內的心血管疾病的新預防療法包括作用於斑塊形成和/或破裂的藥劑，也包括磷酸二酯酶抑制劑。這樣的治療劑可用於本發明的方法，如本文所述的。這包括但不限於耙向白細胞三烯合成途徑的藥劑。白細胞三烯合成抑制劑可以是抑制或拮抗白細胞三烯合成途徑成員(例如、FLAP、5-LO、LTC4S、LTA4H和LTB4DH)的任何藥劑。例如，白細胞三烯合成抑制劑可以抑制或拮抗FLAP多肽活性(例如，FLAP抑制劑)和/或FLAP核酸表達(例如，FLAP核酸拮抗劑)的藥劑。在另一個實施方式中，白細胞三烯合成抑制劑是抑制或拮抗白細胞三烯生物合成途徑的另一個成員(例如LTC4S、LTA4H)的多肽活性和/或核酸表達的藥劑，或增加白細胞三烯分解的藥劑(例如LTB4DH)。在優選的實施方式中，藥劑改變FLAP、LTA4H或5-LO的活性和/或核酸表達。優選的藥劑包括在本文表I中列出的藥劑。在另一個實施方式中，優選的藥劑可以是l-((4-氯苯基)甲基)-3-((l,l-二甲基乙基)硫代)-a,a-二甲基-5-(2-喹啉基甲氧基)-lH-吲哚-2-丙酸，其另外稱為MK-0591;(R)-(+)-a-環戊基-4-(2-喹啉基甲氧基)-苯乙酸，其另外稱為BAY-x-1005;3-(3-(1，1-二甲基乙基硫代-5-(喹啉-2-基甲氧基)-l-(4-氯甲基苯基)fl引哚-2-基)-2,2-二甲基丙醛肟-0-2-乙酸，其另外稱為A-81834;或者可以是棄白通、阿曲留通、6-((3-氟-5-(四氧-4-甲氧基-2H-吡喃-4-基)苯氧基)甲基)-l-甲基-2(1H)-喹啉酮(quinlolinone)，其另外稱為ZD-2138;1-((4-氯苯基)甲基)-3-((1,1二甲基乙基)硫代)-a,a-二甲基-5-(2-喹啉基甲氧基)-lH-吲哚-2-丙酸，其另外稱為MK-886;4-(3-(4-(2-甲基-咪唑-l-基)-苯基硫垸基)-苯基)-四氫-妣喃-4-羧酸醯胺，其另外稱為CJ-13610。另外的藥劑包括在Penningwa/.,A/edCVzew.200245(16):3482-90,Penning,Cw,r屍Aam72001，7(3):163-79和Penning"a/.,JMedCAew.200043(4):721-35中描述的那些。在另一個實施方式中，藥劑改變白細胞三烯(例如LTA4、LTB4、94LTC4、LTD4、UTE4、CysLTl、CysLT2)的代謝或活性，例如白細胞三烯拮抗劑或白細胞三烯抗體，以及改變白細胞三烯受體(例如BLT1、BLT2、CysLTRl和CysLTR2)的藥劑。0219在其他優選實施方式中，藥劑改變LTA4H的活性和/或核酸表達。優選的藥劑包括在藥劑表II中列出的那些；但是也包括下列藥劑l-[2-[4-(苯基甲基)苯氧基]乙基]-2-甲基4-四唑基哌啶；i-[2-[4-(4-嗜唑基)苯氧基)苯氧基]乙基]妣咯垸；3-[甲基[3-[4-(2-噻吩基甲基)苯氧基]丙基]氨基]丙酸；3-[甲基[3-[4-(2-噻吩基甲基)苯氧基]丙基]氨基]丙酸甲酯；3-[甲基[3-[4-(3-噻吩基甲基)苯氧基]丙基]氨基]丙酸；3_[甲基[3_4_(3_噻吩基甲基)苯氧基]丙基]氨基]丙酸甲酯；3-[甲基丙基]氨基〗丙酸；3-[甲基[3-[4-(4-二苯氧基)苯氧基]丙基]氨基]丙酸；N-[3-[[3-[4-(苯基甲基)苯氧基]丙基]甲基氨基〗丙醯]苯磺醯胺；1-[2-[4-(苯基甲基)苯氧基]乙基]-2-甲基-4-(111-四唑-5-基)哌啶；l-[2-[4-(苯基甲基)苯氧基]乙基]-4-(lH-四唑-5-基)哌啶。在另—個實施方式中，優選的藥劑可以是l-[2-[4-(苯基甲基)苯氧基]乙基]-4-哌啶-羧酸乙酯，其另外稱為SC-56938;[4-[5-(3-苯基-丙基)噻吩-2-基]丁氧基]乙酸，其另外稱為RP649^(R)-S-[W-(二甲基氨基)苯基]甲基]-N-(3-巰基-2甲基-l-氧丙基-L-半胱氨酸，其另外稱為SA6541。在一個優選的實施方式中，治療劑是4-((S)-2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯氧基甲基]-吡咯烷-1-基}-丁醯胺，其另外稱為DG-051。0220治療或預防心血管疾病的藥劑可以單獨或與他汀類藥物結合施用。他汀類藥物包括但不限於藥劑rovuvastatin、氟伐地汀、阿伐他汀、洛伐他汀(也稱為mevolin)、辛伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀、美伐他汀、crevastatin、ML-236A、ML-236B、MBV-530A和MB-530B。0221上述和藥劑表I和藥劑表II中列出的所有藥劑也包括它們的光學純對映體、鹽、化學衍生物和類似物。藥劑表Itableseeoriginaldocumentpage96藥劑表IItableseeoriginaldocumentpage97tableseeoriginaldocumentpage98耙標化合物ID化學名稱專利/參考文獻LTB4受體拮抗劑SC-527987-[3-(2-環丙基甲基-3-甲氧基-4-噻唑-4-基-苯氧基)-丙氧基]-8-丙基-苯並二氫吡喃-2-羧酸BioorganicandMedicinalChemistryLetters1994,4:6(811-816);JournalofMedicinalChemistry995,38:6(858-868)UTB4受體拮抗劑SC-532283-{7-[3-(2-環丙基甲基-3-甲氧基-4-甲基氨基甲醯基-苯氧基)-丙氧基]-8-丙基-苯並二氫吡喃-2-基}-丙酸InternationalCongressoftheInflammationResearchAssociation1994，7th:White.Haven(AbsW5)LTB4受-體拮抗劑WAY1210063-氟-4'-(2-喹啉基甲氧基)-[l,l'-二苯基]-4-乙酸DrugsunderExperimentalandClinicalresearch1991，17:8(381-387)LTB4受體拮抗劑ZD-21383-氨基-3-(4-甲氧基-四氫-吡喃-4-基)-丙烯酸1-甲基-2-氧-l，2-二氫-喹啉-6-基甲酯InternationalSymposiumonMedicinalChemistry1994,13th:Paris(P197)0222可選地，與本發明的標記和單元型相關的生物學網絡或代謝途徑可以通過確定mRNA和/或多肽水平來監視。這可以通過例如在治療前或期間採集的樣品中通過監視屬於該網絡和/或途徑的數種基因的表達水平或多肽來進行。可選地，屬於生物學網絡或代謝途徑的代謝物可以在治療前或期間確定。治療的有效性通過比較在治療期間觀察到的表達水平/代謝物水平的改變與從健康對象獲得的相應數據來確定。0223在進一步的方面，本發明的標記可用於增加臨床試驗的功效和有效性。因此，為本發明的風險變體的攜帶者的個體，可以更可能應答特定治療方式。在一個實施方式中，攜帶在特定治療(例如小分子藥物，例如上述列出的小分子藥物，例如在藥劑表I和藥劑表II列出的藥物)耙向的途徑和/或代謝網絡中的基因(一種或多種)的風險變體的個體更可能是治療的應答者。在另一實施方式中，攜帶基因的風險變體一所述基因表達和/或功能由該風險變體改變——更可能是靶向該基因、其表達或其基因產物的治療方式的應答者。990224在進一步的方面，本發明的標記和單元型可被用於為特定個體選擇藥劑。治療方式、生活方式改變(例如飲食的改變、鍛鍊、體重減輕方案、戒菸、更少壓力的生活方式)或兩者組合的個人化選擇可以通過應用本發明的風險變體來實現。因此，對本發明的特定標記的個體狀態的知識，可用於選擇靶向受本發明的風險變體影響的基因或基因產物的治療選擇。變體的某些組合可適用於選擇治療選擇，而其他基因變體組合可靶向其他治療選擇。變體的這種組合可包括一種變體、兩種變體、三種變體或四種或更多種變體，如以臨床上可靠準確度確定治療模式的選擇所需要的l0225除本發明變體的診斷和治療應用之外，變體(標記和單元型)也可用於人類身份的標記，並且如此可用於法醫檢測、親子認定和用於生物計量學。法醫目的的SNP具體應用由Gill(/W./丄egfl/Afed114:204-10(2001))綜述。個體之間的基因組DNA內的遺傳變異可被用作遺傳標記來鑑定個體和將生物樣品與個體相關聯。包括SNP和微衛星在內的遺傳標記可用於區分個體。分析的標記越多，任何給定個體中標記的等位組合與不相關個體中相同的可能性越小(假設標記是不相關的，即標記處於完全連鎖平衡)。因此，用於這些目的的變體優選是不相關的，即它們是獨立遺傳的。因此，優選標記可以選自可用的標記，例如本發明的標記，並且選擇的標記可以包含人類基因組中來自不同區域的標記，包括不同染色體上的標記。0226在某些應用中，可用於法醫檢測的SNP來自簡併密碼子位置(即，某些密碼子的第三位置，這樣SNP的變化不會影響所述密碼子編碼的胺基酸)。在其他的應用中，例如預測包括種族、血統或生理特徵的表型特徵的應用，應用影響編碼蛋白質的胺基酸序列的SNP可能是更有用的和更期望的。在其他這樣的實施方式中，變體(SNP或其他多態標記)影響附近基因的表達水平，因此導致改變的蛋白質表達。1000227本發明也涉及使用本文描述的、與心血管疾病關聯的多態標記和單元型的計算機執行的程序。這樣的程序可用於存儲、操作或以其他方式分析可用於本發明方法的基因型數據。一個實例涉及在可讀介質上存儲源自個體的基因型信息，以便能給第三方(例如所述個體)提供基因型信息，或用於從基因型數據衍生信息，例如通過比較該基因型數據與促進對心血管疾病的易感性增加的遺傳風險因素相關的信息，並基於這樣的比較報告結果。0228一個這樣的方面涉及計算機可讀介質。一般地'說，這樣的介質具有儲存下述的能力(i)至少一個多態標記或單元型的標識符信息；(ii)在患有心血管疾病(例如MI;CAD、IA、AAA、中風、再狹窄、PAD)的個體中所述至少一個標記的至少一個等位基因的頻率或單元型的頻率的指示物；和參考群體中所述至少一個標記的至少一個等位基因的頻率或單元型的頻率的指示物。參考群體可以是無病的個體群體。可選地，參考群體是來自一般群體中的隨機樣本，並且因此代表普遍群體。頻率指示物可以是計算的頻率、等位基因和/或單元型拷貝的計數或適合於具體介質的真實頻率的歸一化或其他方式處理的值。0229關於個體的附加信息可以被儲存在介質上，例如家系信息，關於性別、體格屬性或特徵(包括高度和重量)、生化測量(例如血壓、血脂水平、脂質水平，例如膽固醇水平)、與心血管疾病相關的生物標記的信息，如本文進一步描述的，或在具體個體的基因型狀態的背景中期望儲存或處理的其他有用信息。0230此外，本發明涉及適於確定或操作可用於確定人類個體中對心血管疾病的易感性的遺傳數據的裝置。這樣的裝置可以包括計算機可讀存儲器、操作在計算機可讀存儲器上儲存的數據的程序、和產生包括遺傳數據量度在內的輸出的程序。這樣的量度可以包括值，例如等位基因頻率或單元型頻率、基因型計數、性別、年齡、表型信息、優勢比(OR)或相對危險度(RR)的值、群體歸因危險度(PAR)、或者其他有用信息，所述其他有用信息或者是原始基因型數據的直接統計或者是基於遺傳數據的計算。0231在某些實施方式中，本文顯示的、與心血管疾病的易感性增加(例如風險增加)相關的標記和單元型可用於解釋和/或分析基因型數據。因此，在某些實施方式中，鑑定如本文所示的心血管疾病的風險等位基因或者本文所示的與心血管疾病相關的標記的任何一個LD的多態標記處的等位基因，表示基因型數據來源的個體處於增加的心血管疾病風險中。在一個這樣的實施方式中，產生本文所示的與心血管疾病相關的至少一個多態標記或與它們連鎖不平衡的標記的基因型數據。隨後，該基因型數據來源的個體可例如經由通過網際網路可訪問的用戶界面獲得基因型數據，對該基因型數據的解釋，例如該基因型數據的形式為心血管疾病的風險量度(例如絕對危險度(AR)、風險比(RR)或優勢比(OR))。在另一實施方式中，評估源自個體的基因型數據集中鑑定的風險標記，並且個體可例如通過安全網絡界面或通過其他的通信設備獲得數據集中這類風險變體的存在所賦予的風險的評估結果。這樣的風險評估的結果可以以數字形式(例如通過風險值，例如絕對危險度、相對危險度和/或優勢比，或通過與參考相比的風險增加百分數)、通過圖解法或通過適合給基因型數據來源的個體闡明風險的其它方式報告。在具體的實施方式中，第三方例如醫師、其他的保健工作者或遺傳顧問可獲得風險評估的結果。^nf本發努不周;^W遊薪記0232上述應用都可用本發明的標記和單元型實踐，本發明的標記和單元型已參考評估對心血管疾病的易感性和本文詳細描述的方法更詳細描述。因此，通常情況下，這些應用通常可以簡化為使用表l-35列出的標記和它們連鎖不平衡的標記的任一個進行實踐。在一些實施方式中，標記選自在表3、10或21中列出的標記以及與它們連鎖不平衡的標記。在一個實施方式中，標記或單元型存在於基因組片段內，所述基因組片段的序列在SEQIDNO:94中列出。在另一個實施方式中，標記或單元型包含選自下列的至少一個標記rs7041637、rs2811712、rs3218018、rs3217992、rs2069426、rs2069422、rsl333034、rsl011970、rsl0116277、rsl333040、rs2383207、rsl333050、D9S1814、rsl0757278、rsl0757274、rsl0333049、D9S1870、任選地包括與它連鎖不平衡的標記。在一個具體的實施方式中，連鎖不平衡被定義為—的數值大於0.2。在另一個實施方式中，標記或單元型包括選自下列的至少一個標記-rs7041637等位基因A、rs2811712等位基因A、rs3218018等位基因A、rs3217992等位基因A、rs2069426等位基因C、rs2069422等位基因A、rsl333034等位基因A、rsl011970等位基因G、rsl0116277等位基因T、rsl333040等位基因T、rs2383207等位基因G、rsl333050等位基因T、D9S1814等位基因0、rsl0757278等位基因G、rsl333049等位基因C、rsl0757274等位基因G和/或D9S1870等位基因X(小於2的所有等位基因的復等位基因)，其中指出的等位基因表示對心血管疾病的易感性增加。提凝界微0233本文描述的核酸和多肽可被用於本發明的方法和試劑盒中。如本文使用的，"分離的"核酸分子是與正常位於基因或核苷酸序列側翼的核酸分開(如在基因組序列中)和/或己經被完全地或部分地從其他的轉錄序列純化的(例如如在RNA文庫中)核酸分子。例如，本發明的分離的核酸可以相對於其天然存在的複雜細胞環境被基本上分離，或當通過重組技術產生時相對於培養基被基本上分離，或當化學合成時相對於化學前體或其他化學品被基本上分離。在一些情況下，分離的物質將形成組合物(例如，含有其他物質的粗提取物)、緩衝體系或試劑混合物的一部分。在其他的情況中，物質可以被純化至基本同質性，例如通過聚丙烯醯胺凝膠電泳(PAGE)或柱色譜法(例如HPLC)所確定的。本發明的分離的核酸分子可以佔存在的所有大分子種類的至少大約50%、至少大約80%或至少大約90%(以摩爾計)。對於基因組DNA，術語"分離的"也可以指與基因組DNA天然關聯的染色體分離的核酸分子。例如，分離的核酸分子可以含有大約250kb、200kb、150kb、100103kb、75kb、50kb、25kb、10kb、5kb、4kb、3kb、2kb、1kb、0.5kb或O.lkb以下的核苷酸，所述核苷酸位於細胞的基因組DNA中的核酸分子的側翼，所述核酸分子來源於所述細胞。0234核酸分子可以與其他編碼或調節序列融合，並且仍然被認為是分離的。因此，包含在載體中的重組DNA被包括在本文使用的"分離的"定義中。同樣地，分離的核酸分子包括在異源寄主細胞或異源生物體中的重組DNA分子，以及在溶液中部分地或基本上純化的DNA分子。"分離的"核酸分子也包括本發明的DNA分子的體內和體外RNA轉錄物。分離的核酸分子或核苷酸序列可以包括化學合成的或通過重組方法合成的核酸分子或核苷酸序列。例如，這類分離的核苷酸序列可用於製造所編碼的多肽，用作用於分離同源序列(例如來自其他哺乳動物種類)、用於基因作圖(例如通過與染色體原位雜交)或用於例如通過RNA印跡分析或其他的雜交技術檢測組織(例如人組織)中基因表達的探針。0235本發明也涉及在高嚴格雜交條件下——例如用於選擇性雜交的條件——與本文描述的核苷酸序列雜交的核酸分子(例如與含有本文描述的單元型相關的多態位點的核苷酸序列特異性雜交的核酸分子)。在一個實施方式中，本發明包括在高嚴格雜交和洗滌條件下(例如用於選擇性雜交的條件)，與包含LD區段C09(SEQIDNO:94)的核苷酸序列或其片段(或包含SEQIDNO:94列出的LD區段C09的核苷酸序列的互補體的核苷酸序列)雜交的變體，其中核苷酸序列包括如本文所述的至少一個多態標記的至少一個風險等位基因、或至少一個單元型。0236兩種核苷酸或胺基酸序列的同一性百分比可以通過以最優比較為目的(例如，空位可以被引入第一序列的序列)進行比對序列來確定。然後，比較在相應位置的核苷酸或胺基酸，並且兩個序列之間的同一性百分比是序列共享的相同位置的數目的函數(即同一性％=相104同位置的數目/位置總數X100)。在某些實施方式中，用於比較目的而比對的序列的長度為參考序列長度的至少30。/。、至少40%、至少50%、至少60%、至少70°/。、至少80%、至少90°/。、或至少95%。兩個序列的實際比較可以通過公知的方法例如使用數學算法來完成。這類數學算法的非限定性實例在Karlin，S.andAltschul,S.,屍roc.^cadC7&i卯:5873-5877(1993)描述。這樣的算法被併入NBLAST和XBLAST程序(2.0版本)，如在Altschul,S.等，A^c/"'c^"'^We&,Z5:3389-3402(1997)中描述的。當應用BLAST和GappedBLAST程序時，可以使用各自的程序(例如NBLAST)的預設參數。參見在www.ncbi.nlm.nih.gov的環球網站點。在一個實施方式中，序列比較的參數可以設定為得分=100、字長=12或可以進行改變(例如W=5或W=20)。其他的實例包括Myers和Miller、CABIOS(1989)、ADVANCE和ADAM的算法，如在Torellis，A.andRobotti,C.,Com/z^.J///./0:3-5(1994)中描述；以及在Pearson,W.andLipman,D.，/Voc.A^/.JcadS5:2444-48(1988)中描述的FASTA。在另一實施方式中，兩個胺基酸序列之間的同一性百分比可以使用在GCG軟體包(Accelrys，Cambridge,UK)中的GAP程序完成。0237本發明也提供分離的核酸分子，其含有在高嚴格條件下與包括下列或由下列組成的核酸雜交的片段或部分LD區段C09(SEQIDNO:94)的核苷酸序列，或者包含LD區段C09(SEQIDNO:94)的核苷酸序列的互補體或由LD區段C09(SEQIDNO:94)的核苷酸序列的互補體的核苷酸序列，其中核苷酸序列包括至少一個包含在本文描述的標記和單元型中的多態等位基因。本發明的核酸片段的長度為至少大約15、至少大約18、20、23或25個核苷酸，並且可以是30、40、50、100、200、500、1000、10,000或更多個核苷酸。0238本發明的核酸片段在諸如本文描述的那些分析中被用作探針或引物。"探針"或"引物"是以鹼基特異性方式與核酸分子的互補鏈雜交的寡核苷酸。除DNA和RNA之外，這樣的探針和引物包括多肽核酸(PNA)，如在Nielsen,P.等，S"'ewce2W:1497-1500(1991)中描述的。探針或引物包括與核酸分子的至少大約15、典型大約20-25並且在某些實施方式中大約40、50或75個連續核苷酸雜交的核苷酸序列的區域，所述核酸分子包含來自LD區段C09的鄰近核苷酸序列並包含本文描述的至少一個多態標記的至少一個等位基因或至少一個單元型、或其互補體。在具體的實施方式中，探針或引物可包含100個或更少核苷酸；例如，在某些實施方式中，從6個到50個核苷酸，或者例如從12到30個核苷酸。在其他實施方式中，探針或引物與鄰近核苷酸序列或鄰近核苷酸序列的互補體至少70%相同、至少80%相同、至少85%相同、至少90%相同、或至少95°/。相同。在另一實施方式中，探針或引物能夠與鄰近核苷酸序列或鄰近核苷酸序列的互補體選擇性雜交。通常，探針或引物進一步包含標記，例如放射性同位素、螢光標記、酶標記、酶輔因子f示記、磁標記、自旋標記、表位標記。0239本發明的核酸分子，例如上面描述的那些，可以使用標準分子生物學技術和通過LD區段C09(SEQIDNO:94)的核苷酸序列提供序列信息進行鑑定和分離。一般參見屍C7rec/z"o/og^/VzVz";p/ej^tWcWo/M/orZ)假爿wp/!ycWo"(ed,H.A.Erlich，FreemanPress,NY,NY，1992);屍C7iVofoco/j..Gw/deZoMe/Zzod^々///ca"o;w(Eds.Innis，a/.，AcademicPress,SanDiego,CA，1990);Mattila,P.a/.，Jc/&iw.，19:4967-4973(1991);Eckert，K.andKunkel,T.，屍C及M"/zoA^々;〃ca"鍾，1:17-24(1991);PCR(eds,McPherson"a/.，IRLPress,Oxford);和U.S.專利4,683,202，每一篇的完整教導通過參考被併入本文。0240一般而言，本發明的分離的核酸序列可被用作DNA凝膠上的分子量標記，並用做染色體標記，其被標記以繪製相關的基因位置。核酸序列也可被用於與患者內的內源性DNA序列比較，以鑑定對心血管疾病的易感性，並且可被用作探針，以便雜交和發現相關的DNA序列或從樣品扣除已知序列(例如扣除雜交法)。核酸序列可以進一步被用於衍生引物，用於遺傳指紋分析，以使用免疫技術產生抗多肽抗體,和/或用作抗原以產生抗DNA抗體或引發免疫應答。0241如本文所述，當胺基酸序列為至少大約45-55%吋，兩個多肽(或多肽的區域)是基本上同源的或相同的。在其他實施方式中，當它們為至少大約70-75%、至少大約80-85°/。、至少大約90°/。、至少大約95%同源或相同，或者它們相同時，兩個多肽(或多肽的區域)是基本上同源的或相同的。根據本發明，基本上同源的胺基酸序列將由包含LD區段C09(SEQIDNO:94)的核苷酸序列或其部分並且進一步包括表3、10或21中示出的至少一個多態性的核酸分子編碼，其中編碼核酸將在本文更具體描述的嚴格條件下與LD區段C09(SEQIDNO:94)的核苷酸序列雜交。在一個實施方式中，多肽包含CDKN2A和/或CDKN2B的胺基酸序列的全部或一部分。貧沐0242也提供與一種形式的基因產物特異性結合但是不與另一形式的基因產物特異性結合的多克隆抗體和/或單克隆抗體。也提供與含有多態位點或多個多態位點的變體或參考基因產物的一部分結合的抗體。如本文使用的術語"抗體"指免疫球蛋白分子和免疫球蛋白分子的免疫活性部分，即含有特異性結合抗原的抗原結合部位的分子。與本發明的多肽特異性結合的分子是與樣品例如生物樣品中該多肽或其片段結合、但是基本上不結合其他分子的分子，所述樣品天然含有該多肽。免疫球蛋白分子的免疫學活性部分的實例包括F(ab)和F(ab')2片段，其通過用酶例如胃蛋白酶處理抗體而產生。本發明提供與本發明的多肽結合的多克隆和單克隆抗體。如本文使用的，術語"單克隆抗體"或"單克隆抗體組分"指一群抗體分子，其僅含有能與本發明的多肽的特定表位發生免疫反應的抗原結合部位的一個種類。因此，單克隆抗體組分一般顯示對與其發生免疫反應的本發明特定多肽的單一結合親合性。0243多克隆抗體可以如上所述通過使用需要的免疫原例如本107發明的多肽或其片段來免疫適當的對象而加以製備。在免疫的對象中抗體效價可以通過標準技術，例如使用應用固定化多肽的酶聯免疫吸附測定(ELISA)隨時間進行監視。如果需要，針對所述多肽的抗體分子可以從哺乳動物(例如從血液)分離，並進一步通過公知的技術例如蛋白A色譜法純化，以獲得IgG部分。在免疫之後的適當時刻，例如當抗體效價最高時，產生抗體的細胞可以從對象獲得，並用於通過標準技術例如Kohler和Milstein，A^&re256:495-497(1975)最初描述的雜交瘤技術、人B細胞雜交瘤技術(Kozbor等，/mmw"o/.7b^y4:72(1983))，EBV雜交瘤技術(Cole等，Mowoc/owa/y4w"'6odz'ejawc/Cawcer7T2era/;/，AIanR.Liss,1985,Inc.，pp.77-96)或三源雜交瘤技術，製備單克隆抗體。產生雜交瘤的技術是公知的(一般參見C"AreW屍ro&co"/m/nw"o/ogy(1994)Coligan等，(eds.)JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork,NY)。簡言之，將無限增殖細胞系(一般為骨髓瘤)與來自如上所述用免疫原免疫的哺乳動物的淋巴細胞(一般為脾細胞)融合，並且篩選所形成的雜交瘤細胞的培養物上清液以鑑定產生與本發明的多肽結合的單克隆抗體的雜交瘤。0244用來將淋巴細胞和無限增殖化細胞系融合的許多己知方案的任一個可用於產生抗本發明多肽的單克隆抗體的目的(參見例如，Cw/rewf/Vofoco/j7mm柳o/ogy,sw/ra;Galfre等，A^wre266:55052(1977);R.H.Kenneth,inAfowoc/owa/^w"6oc^eiv^TVewD/mewj/ow^wa/;Ases，PlenumPublishingCorp.,NewYork,NewYork(1980);和Lerner，y。/e脂.Med54:387-402(1981))。而且，普通技術人員將理解存在這類方法的許多變化，其也是可用的。0245作為製備分泌單克隆抗體的雜交瘤的替代方案，抗本發明多肽的單克隆抗體可以通過用該多肽篩選重組組合免疫球蛋白文庫(例如抗體噬菌體展示文庫)從而分離與該多肽結合的免疫球蛋白文庫成員來鑑定和分離。產生和篩選噬菌體展示文庫的試劑盒是商業可獲得白勺(例如，thePharmaciaiecow6/"a"/屍/zage/4""6o^ySj^ew，CatalogNo.27-9400-01;和theStratageneS^/ZAPTMPhageDisplayKit,CatalogNo.240612)。另外，特別容易用於產生和篩選抗體展示文庫的方法和試劑的實例可見於例如，美國專利號5,223,409;PCT公布WO92/18619;PCT公布WO91/17271;PCT公布WO92/20791;PCT公布WO92/15679;PCT公布WO93/01288;PCT公布WO92/01047;PCT公布WO92/09690;PCT公布WO90/02809;Fuchs等，5/o/rec/z"o/ogy9:1370-1372(1991);Hay等，Hwm.^W/6odi^6n'domoy3:81-85(1992);Huse等，Sc/e"ce246:1275-1281(1989);和Griffiths等，層萬O/12:725-734(1993)。0246另外，可使用標準重組DNA技術產生的包含人和非人部分的重組抗體，例如嵌合和人源化單克隆抗體，在本發明的範圍內。這樣的嵌合和人源化單克隆抗體可以通過本領域已知的重組DNA技術產生。0247一般而言，本發明的抗體(例如單克隆抗體)可用於通過標準技術例如親和色譜法或免測沉澱法分離本發明的多肽。多肽特異性抗體可以幫助從細胞純化天然的多肽和純化在宿主細胞中表達的重組產生的多肽。而且，對本發明的多肽特異性的抗體可用於檢測多肽(例如在細胞溶胞產物、細胞上清液或組織樣品中)，以便評估多肽表達的豐度和模式。作為臨床試驗過程的一部分，抗體可被診斷性地用於監視組織中蛋白水平，例如以確定給定的治療方案的功效。抗體可以與可檢測物質偶聯在一起，以幫助其檢測。可檢測物質的實例包括多種酶、輔基、螢光物質、發光物質、生物發光物質、和放射性物質。適合的酶的實例包括辣根過氧化物酶、鹼性磷酸酶、P-半乳糖苷酶或乙醯膽鹼酯酶；適合的輔基複合體的實例鏈黴抗生物素/生物素以及抗生物素蛋白/生物素；適合的螢光物質的實例包括傘形酮、螢光素、異硫氰酸螢光素、若丹明、二氯三嗪胺螢光素(dichlorotriazinylaminefluorescein),丹磺醯氯或藻紅蛋白；發光物質的實例包括魯米諾；生物發光物質的實例包括螢光素酶、瑩光素(luciferin)和水母發光蛋白；適109合的放射性物質的實例包括125I、1311、"S或SH。0248抗體也可用於藥物基因組學分析。在這樣的實施方式中，抗由本發明的核酸編碼的變體蛋白質——例如含有至少一種本發明的多態標記的核酸編碼的變體蛋白質——的抗體，可用於鑑定需要改變的治療方式的個體。0249此外，抗體可用於評估疾病狀態(例如在心血管疾病的進行期)中變體蛋白質的表達，或在具有對與蛋白質功能相關的疾病特別是心血管疾病的誘因的個體中變體蛋白質的表達。通過生物標記(例如心臟標記)提供實例，如本文進一步描述的。對於本發明的變體蛋白質——其由包含本文描述的至少一個多態標記或單元型的核酸編碼——(例如，CDKN2A和/或CDKN2B)特異性的抗體可用於篩查變體蛋白質的存在，例如以篩査由變體蛋白質的存在指示的心血管疾病誘因。0250抗體可被用於其他的方法。因此，連同通過電泳遷移率、等電點、胰蛋白酶或其他蛋白酶消化、或本領域技術人員已知的用於其他物理測定的分析，抗體可用作評估蛋白質例如本發明的變體蛋白質的診斷工具。抗體也可用於組織分型。在一個這樣的實施方式中，特定變體蛋白質已被與在特定組織類型中的表達相關聯，然後，對變體蛋白質特異性的抗體可用於鑑定特定組織類型。0251包括變體蛋白質在內的蛋白質的亞細胞定位也可使用抗體確定，並且可被用於評估所述蛋白質在不同組織的細胞中的異常亞細胞定位。這樣的應用可以運用於遺傳學檢測，也可以運用於監視特定治療方式。在治療目的在於糾正變體蛋白質的表達水平或存在性或者變體蛋白質的異常組織分布或發育表達的情況下，對變體蛋白質或其片段特異性的抗體可用於監視治療功效。0252抗體進一步可用於抑制變體蛋白質功能(例如，CDKN2A和/或CDKN2B)，例如通過阻斷變體蛋白質與結合分子或配偶體的結合來進行。這樣的應用也可運用於其中治療包括抑制變體蛋白質功能的治療情況。例如，抗體可被用於阻斷或競爭性抑制結合，從而調節(即激動或拮抗)蛋白質的活性。可以製備針對含有特定功能所需的位點的特定蛋白質片段或針對與細胞或細胞膜相關的完整蛋白質的抗體。對於體內施用，抗體可以與其他的治療負荷(therapeuticpayload)例如放射性核素、酶、免疫原表位或細胞毒素劑一一其包括細菌毒素(白喉或植物毒素例如篦麻毒素)——連接。抗體或其片段的體內半衰期可通過與聚乙二醇接合的聚乙二醇化(pegylation)來增加。0253本發明進一步涉及用於在本文描述的方法中使用抗體的試劑盒。這包括但不限於，用於檢測變體蛋白質在檢測樣品中存在性的試劑盒。一個優選的實施方式包含抗體例如標記的或可標記的抗體，和用於檢測生物樣品中變體蛋白質的化合物或試劑，確定在樣品中變體蛋白質的數量或存在和/或不存在的工具，和將所述樣品中變體蛋白質的數量與標準比較的工具，以及試劑盒應用的說明書。0254現在，本發明將通過下列非限定性實施例舉例說明。實施例0255下列包含通過SNP標記和微衛星標記的單點分析(single-pointanalysis),鑑定發現與冠狀動脈疾病和支架內再狹窄相關聯的易感性因素的描述。方法0256該石開究由DataProtectionCommissionofIceland禾口NationalBioethicsCommittee許可。沐應乂冠拔動嚴i^^^^架^厚爽窄乂^m0257LD區段C09中的標記與冠狀動脈疾病之間的關聯最初發現為所述標記和心肌梗塞之間的關聯，心肌梗塞是冠狀動脈疾病最令人憂慮的併發症(冠狀動脈疾病的亞表型)。0258過去八年以來，我們已經通過在deCODE的心血管疾病(CVD)遺傳項目招募遭受MI的個體。目前，血樣已從2525個MI患者收集。已經遭受MI的個體從超過10,000個個體的登記中鑑定，所述個體a)在冰島，在1981年到2002年內，在75歲之前患有MI並且滿足MONICA標準C7C7/"五/We脂'o/41,105-14(1988));b)在過去30年參與IcelandicHeartAssociation(IHA)進行的大型預期流行病學研究CO並且在1981年前患有MI;c)在2003和2004年，具有從雷克雅未克(Reykjavik)的主要醫院的MI出院診斷。登記的所有個體的MI診斷嚴格遵循診斷準則——其基於徵兆、症狀、心電圖、心肌酶和屍檢發現(2)。在deCODE下的CVD遺傳學項目中，通過與醫師協作，接觸患者。研究中大多數參與者去IHA，並且提取他們的血液，不過生活在雷克雅未克地區外的參與者則去他們當地的衛生保健中心。0259另外的患有冠狀動脈疾病但是沒有已知的心肌梗塞歷史的對象從在1993和2003年在雷克雅未克主要醫院曾經進行過冠狀動脈支架手術的患者名單中鑑定。0260對於該名單上超過700個的對象，與支架內再狹窄相關的信息是可利用的，包括患有不同程度的再狹窄(0-100%支架內再狹窄)的對象。確認的患有再狹窄的先證者是具有50%支架內狹窄或更高的對象，如由介入心臟病學/放射學家讀取、通過冠狀動脈血管造影術確定的。0261用於研究的對照被招募為在deCODE的多種遺傳學項目的一部分。對照的病史是未知的，除非如果對照對象也已經參與任何CVD遺傳學項目(即MI、中風、外周性血管疾病、II型糖尿病、肥胖、家族112性聯合高血脂症、冠狀動脈再狹窄和高血壓遺傳學項目)。患有已知的MI、中風、外周性血管疾病或冠狀動脈疾病的個體別被排除作為對照。束^美房遊對表來房貴凝遊乂券0262來自費城的研究參與者通過PENNCATH研究項目在賓夕法尼亞大學MedicalCenter登記，該項目研究在遭受心導管插入術的對象中生物化學和遺傳因素與冠狀動脈疾病(CAD)的關聯。總共3850個對象參與。為了本研究，我們從診斷患有下列冠狀動脈疾病之一的PENNCATH研究個體進行選擇在心肌酶升高和心電圖變化方面基於急性MI標準的MI，或自我報告的MI史、冠狀動脈旁路手術(CABG)或經皮、經腔冠狀動脈血管成形術(PTCA)的歷史。為用作對照，我們選擇在冠狀動脈血管造影術上沒有顯著腔狹窄(腔狹窄小於50%)的個體。種族信息是自我報告的。0263賓夕法尼亞大學InstitutionalReviewBoard批准該研究，並且所有對象提供書面的知情同意書。^^克教夫蘭遊乂薪0264研究參與者通過Genebank項目在ClevelandClinicHeartCenter登記，該項目是登記與遭受冠狀動脈導管插入術個體的生物樣品相關的數據。MI的診斷標準基於下列的至少兩個延長的胸痛、與急性MI—致的ECG圖案或心肌酶的明顯升高。沒有明顯的腔狹窄(0.675(Devlin,B&Roeder,K.,5z'om"n'cs55，997(1999))。我們通過計算305,953個x平方統計量的平均數，其是調節親緣關係和潛在群體分層(populationstratification)的基因組對照的方法(Devlin,B&Roeder，K.，5/omeWw55，997(1999))，估計膨脹因子(inflationfactor)。估計膨脹因子為1.129，並且從全基因組關聯性提供的結果基於通過將它們的每一個除以U29調節x平方統計量。對於冰島人複製人群和結合的冰島人複製和發現人群，我們使用先前描述的方法，其中我們通過708,683個冰島人譜系基因型分型，以估計調節因子(S9)。相應調節因子分別為1.092和1.029。cD假文,遊屍Ci,透0270從全血(90個個體的庫)、EBV-轉化的人類淋巴母細胞(人成淋巴細胞樣細胞)(90個個體的庫)、人心肌細胞(Sciencell,Cat.no.6200)、人主動脈平滑肌細胞(Sciencell，Cat.no.6110)、人心肌成纖維室細胞(cardiacfibroblastventricularcell)(SciencellCat.no.6310)禾口人原代臍靜脈內皮細胞(HUVEC)(4個個體的庫)構建cDNA文庫。使用RNeasyRNA分離試劑盒(Qiagen,Cat.no.75144)分離總RNA，使用根據製造商推薦的RNA分離方法(AmbionInc.Cat.no.1560)，通過全血試劑盒(Qiagen,Cat.no.52304)或mirVanaRNA分離試劑盒進行RNeasyRNA分離。在deCODE，使用具有隨機引物的HighCapacitycDNAArchiveKit(AppliedBiosystemsPN4322171)製備cDNA文庫。除了上述文庫，篩選來自全心臟(Clontech-639304)和主動脈(Clontech-639325)的兩個商業cDNA文庫。0271使用Advantage2Polymerase混合物(Clontechcat.no.639202)根據製造商的指導，採用來自OperonBiotechnologies的引物，進行PCR篩選。在終濃度3.5pM的正向和反應引物、2mMdNTP、lxAdvantage2PCR緩衝液、0.2|il的Advantage酶和0.5pi的cDNA文庫下，在lOjtd體積中，進行PCR反應。(參見表23)。在數個檢測的文庫，檢測所有的EST的表達(表24)。沒有EST的開放閱讀框大於77bp。它們中的許多與最近報導的反義非編碼RNA重疊，所述反義非編碼RNA的表達已被示出與pl4/ARF共成簇(cocluster)(Pasmant,E.，"a/.,C騰erb67,3963(2007))。0272PCR擴增和測序反應在ZymarkSciCloneALH300機器人工作站上建立，並且在MJRTetrads上擴增。通過瓊脂糖凝膠電泳證實PCR產物的正確長度，並使用AMPure(AgencourtBioscience)進行純化。使用ABIPRISMFluorescentDyeTerminator體系，測序純化產物，使用CleanSEQ(Agencourt)再次純化，並在AppliedBiosystems3730毛細管序列分析儀上解析。使用deCODEGeneticsSequenceMiner軟體，從—級序列數據進行SNP判讀(SNPcalling)。通過自動系統鑑定的所有CZ)《WZ4和CD尺A^B變體通過手工檢查原始信號跡線進行證實。使用表25顯示的引物，測序來自96個早斯開始MI患者的樣品，並且在表11626中提供鑑定的SNP列表。在娛透^凝薪秀娛透謬伊變伴0273UniversityofCaliforniaSantaCruz基因組瀏覽器(genome.ucsc.edu)被用於推斷圍繞MI區域的600kb(hgrelease17，染色體9，鹼基21800000到22400000)的SNP位置和保守的TF結合部位。使用Python腳本，兩個表被交叉引用，並且存在於結合部位的SNP在Hapmap(release22)的CEU樣品中被詢問與rsl333040的LD。對人類基因組的release18進行分析，並雖將結果轉變為hg17坐標(coordinate)。0274圍繞MI區域的600kb的生物信息學分析產生16個SNP，其符合轉錄因子的保守結合部位(表27)。與標誌MI單元型的SNP缺少LD，能夠從該候選列表中排除16個SNP的一半。剩餘的多態性可以通過改變保守TF結合部位而影響基因功能。同時，我們尋找位於保守區段的SNP(基於通過UCSC基因組瀏覽器可用的Multiz校準，releasehg18)和MI單元型標籤SNP之間的相關性。儘管74個SNP的大約一半在HapMap中呈現，但是我們發現沒有一個是與MI單元型高度相關的(數據未顯示)。總之，這些分析沒有鑑定出具體的SNP為在MI單元型上的推定調節變體。注意，該分析僅檢測該區域的一部分功能候選物，這是因為i)MI單元型沒有被完全地測序；ii)幾個候選SNP沒有在Hapmap中寫入，因此，不知道它們是否位於賦予風險的單元型上。另外，具有現實可能性的是，較不保守區域中的多態性是功能性MI變體。實施例1.全基鵬裙關,究0275使用11lumina330K晶片，我們成功地基因型分型了1570個冰島人心肌梗塞患者和7088個沒有已知的冠狀動脈疾病歷史的種群對照個體(人群A)。我們對MI的關聯性進行全基因組掃描，單獨地檢測被成功地基因型分型的309,091個SNP的每一個。三個標記(rsl0116277、rsl333040、rs2383207)——都位於染色體9p上的單一LD區段(本文稱為LD區段C09)內，顯示與MI的強關聯性(參見圖1和表la)。所有三個標記是強相關的(表2)，並且風險變體的群體頻率的範圍為42%到49%，並且相應的相對危險度為大約1.2。相同的三個標記的風險等位基因也顯示與在MI患者內開始於更低年齡顯著相關——攜帶風險變體的個體處於比風險等位基因的非攜帶者個體更小的年齡時形成MI的顯著風險(表8a)。0276含有三個關聯標記的LD區段C09在兩個重組熱點的側翼，並且由該兩個重組熱點所限定，所述熱點的一個在Build34中大約21，920,000bp處，另一個在染色體9上大約22,150,000bp處(A^i^e437,1299-1320(27October2005)))。研究LD區段C09中的其他的遺傳標記，我們鑑定兩個微衛星標記，D9S1870和D9S1814，它們與標記rsl0116277、rsl333040和rs2383207的風險等位基因強相關。表lb顯示了在用於全基因組關聯性掃描的MI患者和對照的同一人群中微衛星標記的每一等位基因與MI的關聯性。對於標記D9S1814，關聯等位基因是等位基因O，然而對於D9S1870，多個等位基因(等位基因-4、-2和0)顯示MI的風險增加。通過研究D9S1870的不同等位基因之間與標記rsl0116277、rsl333040和rs2383207的風險等位基因的相關性，觀察到通過聯合所有小於2的D9S1870的等位基因(分別為等位基因-6、-4、-2和0)，表示為X的復等位基因與SNP的初始風險等位基因強相關(表2)。D9S1870的復等位基因X和D9S1814的等位基因0顯示與MI具有與rsl0116277、rsl333040和rs2383207的風險等位基因相似的關聯性(表lc)，並且所有五個風險等位基因是高度相關的(表2)。0277位於LD區段C09定義的染色體區域的HapMapv9CEU數據集中所有SNP的進一步研究又鑑定88個標記，其與五個標記rsl0116277、rsl333040、rs2383207、D9S1814和D9S1870的至少一個的風險等位基因強相關(表3)，因此那些標記也可用作替代標記來標記在118LD區段C09中觀察到的與MI的關聯性。0278我們在超過70，000個冰島人的大的人群中基因型分型微衛星標記D9S1870，所述人群包括668個另外的MI病例和58，643個無已知冠狀動脈疾病歷史的另外的對照(人群B)等。另外，我們在來自美國的三個複製人群中分型微衛星D9S1870，所述人群包括來自克利夫蘭的549個MI患者和606個對照；來自UPenn的580個MI病例和404個對照；和來自Emory的400個MI病例和477個對照。在US人群中，所有個體都是白種人起源的。我們在所有四個人群中檢驗復等位基因X與MI的關聯性(表4a和b)，並且除了一個(克利夫蘭)以外所有的都顯示顯著的關聯性。結合來自四個複製人群的結果(表4c)產生結合的P值-2.65xl(T8。與最初的用於全基因組關聯性的冰島人人群(人群A)結合，P值是1.44xl0—12，並且假定乘積模型，每個等位基因X賦予估計的相對危險度(RR)為每攜帶的拷貝1.214[95%CI:1.151-1.281]——其與非攜帶者的風險相比。相應的結合的群體歸因危險度(PAR)為17."/。。0279如果我們分別地研究相對於沒有攜帶X的個體，風險等位基因X雜合的個體和X純合的個體賦予的風險(表7a)，那麼估計雜合個體的基因型相對危險度(GRR)為1.204[CI:1.094-1.324]，純合個體的GRR為1.507[CI:1.360-1.670]。這與乘積模型一致，即等位基因X對MI的風險的增加性貢獻。0280我們進一步研究風險等位基因X與所有四個人群中MI開始年齡的相關性。限定對早期開始MI病例的分析，所述早期開始MI病例定義為MI事件對於男性在50歲以前，對於女性在60歲以前，組合的人群相對危險度增加至1.331[CI:1.223-1.449;P=3.96xl(T";PAR=24.7%]，與之相比，對所有MI病例為1.214(表6c)。相應地，等位基因X的雜合和純合攜帶者的基因型相對危險度分別增加至1.314[CI:l.105-1.562]和1.7卯[CI:1.517-2.113](表7b)。可選地，我們使用多重回歸檢驗MI病例組中個體攜帶的X拷貝數和MI開始年齡之間的相關性119(表8b)。結合所有四個人群的結果，我們觀察到對於MI個體攜帶的X的每個拷貝，開始的平均年齡減少0.95年[SE=0.25](P=0.000099)。0281在冰島人和Emory人群中對標記D9S1870分型的個體是已經進行經皮經腔的冠狀動脈血管成形術(PTCA)或冠狀動脈旁路移植手術(CABG)的個體，兩者都表示嚴重的冠狀動脈疾病(CAD)。我們檢驗那些個體與對照相比是否也具有增加的風險等位基因X頻率，推測該變體可能使個體比起僅MI易感染更普遍的冠狀動脈疾病(表5a和c)。在兩個人群中，我們觀察到對MI與對PTCA和CABG相似的風險增加，如果不是更強的話，這在冰島人人群中非常顯著，儘管對於Emory人群，僅對PTCA的關聯性是顯著的。然而，應當注意，在Emory人群中進行PTCA和CABG的個體數目較小。該關聯性保留在冰島人人群中，這甚至在從PTCA和CABG組除去已知的MI病例之後仍然如此(表5b)。0282另外，在冰島人人群中，我們研究與其他和冠狀動脈疾病相關的疾病的相關性，例如外周動脈疾病(PAD)和中風表型諸如梗塞或短暫性缺血發作(TIA)。對於1661個PAD病例，我們觀察到非常顯著的關聯性，P-5.36xlO'^DRR=1.154[CI:1.074-1.239](表5a)——在該分析中從PAD人群除去MI病例這種關聯性保持顯著，儘管影響有些弱化(表5b)。對於患有梗塞或TIA的1678個個體，我們沒有觀察到與X的顯著相關性，然而，對於診斷患有大血管疾病(LVD)——與冠狀動脈疾病最緊密相關的中風亞表型——的個體，我們觀察到風險增加，RR=1.120或者1.172，如果我們分別包括或排除MI病例(表5a和b)。然而，在冰島人人群中，僅有197個個體診斷患有LVD，這種關聯性不是統計學顯著的。0283我們研究在454個冰島人個體的組中標記D9S1870的風險變體X的頻率，我們具有所述個體的支架內再狹窄的信息，並且所述個體針對變體被基因型分型。人群被分成患有嚴重的支架內再狹窄的個體(50%或更大)和患有輕度的支架內再狹窄的個體(小於50%)。因為所有那些個體已經經受PTCA，並且因此患有冠狀動脈疾病，所以與在對照中觀察到的相比，兩組的變體X都具有明顯更高的頻率(表9a)。然而，患有嚴重再狹窄的個體組中頻率高於患有輕度再狹窄的組，RR=1.067[CI:0.827-1.376]，並且儘管該差異不是顯著的(表9b)，這表明變體可以表示己經經受PT的冠狀動脈疾病患者中支架內再狹窄的嚴重程度。實施例2染色體印"J:^有變歉影喊心巡梗塞遊風澄0284包括急性心肌梗塞(MI)在內的冠狀動脈疾病(CAD)在全世界是主要的死亡原因(Thom，T.,"a/.,Ocw/aWo"113:e85(2006))。心臟病的基本遺傳結構的鑑定可對預防和治療提供改善的風險評估和更好的措施。0285為此目的，我們使用IlluminaHap300晶片對患有MI的冰島人患者進行全基因組關聯性研究。在質量過濾之後，在1607個病例——其中開始年齡在男性中為70以前而在女性中為75歲以前一一以及沒有CAD歷史的6728個對照中，檢測305,953個SNP與MI的關聯性(Helgadottir,A.,"a/.,>SWewce316:1491(2007))。使用基因組對照("的方法，針對個體和潛在的群體分層(populationstratiflcation)之間的親緣關係，調整結果。儘管在針對所進行的檢驗數目進行調整之後沒有SNP是顯著的，但是與隨機期望的相比，在顯著性邊界上觀察到更多信號。因此，我們進一步研究最靠近全基因組顯著性的SNP。0286發現三個相關的SNP，rsl333040、rs2383207和rsl0116277，與MI具有最強的關聯性，每一個具有大約1.22的風險等位基因的優勢比(OR)，和大約"10-6的屍(表15)。所有這三個SNP位於本文稱為LD區段C09的染色體9p21上連鎖不平衡(LD)區段內(圖1)。除了這三個SNP，同一LD區段內的11個其他的SNP顯示與MI的標稱顯著關聯性。與這些SNP的關聯性在考慮了與上述三個SNP的121關聯性後往往變得更弱(表15)。在調整後，少數幾個保持標稱顯著性(屍<0.05)，但是沒有一個具有屍<0.01。0286a為了複製觀察到的關聯性，我們在另外的665個冰島人MI病例和3533個對照以及在來自美國三個城市——費城、亞特蘭大和達勒姆——的歐洲人血統的三個病例對照樣品組中基因型分型三個SNP，rsl333040、rs2383207和rsl0116277(2)。為了一致性，我們在關聯性分析中使用與發現組(discoverygroup)相同的開始年齡標準。在所有四組中，與MI的關聯性被複製，具有顯著性(表16)。當使用MantelHaenszel模型(Mantel,N,&Haenszel,胸/.C謝er組22:719(1959))結合複製組時，所有三個SNP顯示與MI的高度顯著關聯性(屍0.5)，並且不是IlluminaHap300晶片的一部分。在36個這樣的SNP中，我們選擇八個進行基因型分型。36個SNP的每一個是這八個之一，或者它在它們中具有非常好的替代物(r2>0.90)(表21)。結合來自所有病例-對照組的數據，精化SNPrsl0757278的等位基因G顯示與該疾病最強的關聯性(OR-1.28，P=1.2xl(T";表12和16)。此外，儘管rs2383207在對rsl0757278調整後不再顯著(屍=0.25)，但是對rs2383207調整，rsl0757278保持顯著CP-2.0xl(T5)。在當單獨檢測時，該區域中顯示出與該疾病具有非常顯著的關聯性的SNP中，沒有一個在對rsl0757278調節後是顯著的，除了精化SNPrsl3330406之外，所述精化SNPrsl3330406進行調整是標稱顯著的(屍-0.044)(表22)。此後，為了表述簡單，在主要正文中，我們集中在最顯著的SNPrsl0757278，而該區域中其他SNP的另外結果在表16到20中提供。0287為了更詳細地研究遺傳方式，我們計算rsl0757278的基因型特異性OR。結合所有組的結果，相對於非攜帶者，風險等位基因G的雜合攜帶者和純合攜帶者的OR分別為1.26和1.64(表13)。假定等位基因的頻率——冰島和美國的頻率的平均數——一為45.3%，相應的PAR為21%。0288因為遺傳因素對CAD的影響已經證明在早期年齡時更大(5)，我們研究rsl0757278的等位基因G與MI開始年齡的相關性。注意，在該分析中，我們使用所有的開始年齡已知的病例，其包括對於男性和女性分別在70或75歲以後開始的那些。與用於病例對照分析中的相比，這給研究組增加了總共973個病例。回歸開始年齡對風險等位基因數目，表明對於風險等位基因的每一拷貝，MI開始年齡平均減少大約—年(屍=2.9xl0力(表18)。可選地，限制病例-對照分析為早期開始MI——其被定義為男性在50歲以前MI，女性在60歲以前MI，在所有結合組中rsl0757278G的等位基因OR增加到1.42(95%CI1.31-1.53)(表19)。相對於非攜帶者，風險等位基因的雜合和純合攜帶者的早期開始MI的基因型特異性OR分別為1.49和2.02(表13)。0289己經確定rsl0757278的等位基因G與MI相關，我們研究其對較寬的CAD表型的影響(表14)。為了消除可能源於在最初的全基因組研究中最顯著變體選擇的偏差，在本文不包括來自冰島人發現組(冰島A)的病例和對照。我們注意到如果包括後者，那麼估計的影響將幾乎不會有變化，但是該結果將由於更大的樣品大小而變得更顯著。同樣，來自達勒姆的組不具有無MI的CAD病例。正如所料，rs10757278與CAD高顯著性關聯(對於組合的組，OR=1.29,屍=3.6x10-")。在從該分析除去MI病例之後，對於來自冰島和亞特蘭大組，關聯性保持顯著，但是在費城組中，關聯性不顯著。結合來自三個組的結果給出1.24的OR(P=0.000011)。0290與MI相關的染色體9q21上的變體位於含有CD&VZ4和Ci)/^25基因的LD區段內。這些基因編碼的蛋白質，被稱為pl6^"、ARF和pl5INK4b,在許多細胞類型中調節細胞增殖、細胞老化/衰老和凋亡中具有關鍵作用(Kim,W.Y.&Sharpless，N.E.Ce〃127:265(2006))。這些都是動脈粥樣硬化的重要特徵，是MI和CAD的潛在原因(Lusis,A丄407:233(2000);Minamino，T.&Komuro,I.Ocie"00:15(2007))。測序93個早期開始MI患者的CZXfiTA04和CZ)iQVZ8的外顯子、外顯子-內含子接頭和調節區，沒有揭示可以解釋觀察到的與rsl0757278關聯性的功能性變體或其他變體的明顯候選(表25和26)。除CZ)iQVZ4和C7〕iQV"2S基因之外，LD區段含有mRNA轉錄物AF109294的兩個外顯子、假定的甲硫腺苷磷酸化酶融合蛋白mRNA和數個EST,其在多個組織中表達(Helgadottir，A.,腸wce316:1491(2007))。該基因組區域的變體與MI/CAD的功能相關性仍沒有闡明。0291總之，我們已經表明，定位於染色體9p21上腫瘤抑制基因CDi^VZ4和CDX^2B近處的共同遺傳性變型與MI相關。這是在歐洲人血統的多個病例-對照組中被發現一致地賦予相當大的MI風險(OR〉1.20)的第一個共同變體。由於它的高頻率，對於MI，變體的群體歸因危險度通常為大約21%，對於早期開始病例為大約31%，從公共衛生觀點來看，這是相當大的(substantial)。然而，因為相對危險度不是極端高的，所以其僅解釋一小部分的該疾病的家族群集(familialclustering),並且不會產生大的連鎖得分(linkagescores)。因此，其它的易感性變體有待鑑定，並且一些可以位於由全基因組連鎖掃描鑑定的候選區域中(Zintzaras,E.&Kitsios，G.，/i/ww51:1015(2006);WangQ.，efa/.,74:262(2004);Samani，N.J.,efa/.,J"Ge""77:1011(2005))。有證據支持除它們對MI的影響之外，本文鑑定的變體通常還可以增加CAD的風險，該觀察結果(observation)成為進一步研究的根據。遺傳性變型在MI發病機理中發揮它們的效應的機制有待闡明。實施例3基鵬錄逝靜鑑定遊多'吝紀0292使用在表25顯示的引物，測序CZ^A^Z4和CX)S^25基因的外顯子、外顯子-內含子接頭和潛在的調節區，導致許多SNP的鑑定，如在表26中所示。在公共資料庫中沒有發現的那些SNP的三個的側翼序列在表31中顯示。因為在染色體9的區域中發現與MI關聯的標記LD的SNP標記或其他多態性顯示出更高風險的關聯性是可能的，所以我們通過測序對這些另外的標記基因型分型，如在表28中顯示的。數個標記顯示與MI的關聯性，其中Rk值高至1.7-1.8，特別是標記SG09S291和rs2069416。實施例4與淑關&逾,i^瘋遊關教絲0293對於如本文描述的在染色體9上給出信號的標記的三個，我們已經研究本發明的風險變體與相關病症——外周動脈疾病(PAD)、腹主動脈動脈瘤(AAA)和大血管疾病中風(LVD)——的關聯性。如可在表29中所見的，這些標記與這些相關病症關聯。對於AAA，關聯性為特別令人注目的，其中對於除這三個以外的許多標記，觀察到顯著關聯性，如在表30所示。這些結果說明本發明的標記和單元型真正地反映與冠狀動脈疾病、MI和支架內再狹窄相關的病症例如腹主動脈動脈瘤。實施例5迸一步潸眾與動欽表麥X4丄"浙力^遊關^絲0294為了更詳細地研究rsl0757278對其他的心血管疾病的影響，我們進一步研究與腹主動脈動脈瘤(AAA)和中風的關聯性，並且也研究動脈病症顱內動脈瘤(IA)。方^研究券體125冠拔動崴疾微0295來自冰島和美國的冠狀動脈疾病組如上所述(也參見Helgadottir，A.,".a/"Sc/e,316:1491-3(2007》。沐廟乂^/席0296用於關聯性研究的14278個冰島人對照選自已經參與各種GWA研究的個體，並被招募為在deCODE的遺傳學項目的一部分。對照的醫療歷史是未知的，除非他們也參與一個或多個CVD遺傳學項目(即MI、中風、PAD、T2D、肥胖、家族性聯合高血脂症、冠狀動脈再狹窄和高血壓)。已知患有MI、中風、PAD或CAD或患有T2D的個體被排除作為對照。14259個對照中，9202個與我們在MI的早先GWA研究中使用的那些重疊(Helgadottir,A.，e/.a/.，Sc/e"ce316:1491-3(2007))。對照包括5615個男性和8644個女性，他們的平均年齡為55.2歲(SD21.7)。將對照組分為多個遺傳項目，其大約為(具有括號中兩個變體rsl0757278等位基因G和rsl0811661等位基因T的頻率)精神分裂症500個(0.428/0.825)、前列腺癌900個(0.447/0.815)、乳腺癌1300個(0.433/0.817)、結腸癌700個(0.413/0.817)、上癮2600個(0.444/0.814)、焦慮症卯0個(0.442/0.824)、傳染病1200個(0.434/0.821)、群體對照700個(0.427/0.830)、微陣列表達研究400個(0.445/0.817)、長壽1100個(0.450/0.819)、偏頭痛1100個(0.446/0.818)、腿多動症候群400個(0.439/0.812)、阿爾茨海默病350個(0.457/0.822)、哮喘1300個(0.419/0.819)、誦讀困難600個(0.438/0.830)。在對於兩個變體任何一個，疾病組之間沒有觀察到頻率的顯著差別(對於rsl0757278和rsl0811661分別為P=0.52和P=0.99)。頓邀0297冰島人中風患者從超過4000個個體的登記招募，其包括在1993年到2002年期間在雷克雅未克的主要醫院LandspitaliUniversityHospital診斷患有缺血性中風或TIA的個體。中風患者己經在過去的九年通過在deCODE的心血管疾病(CVD)遺傳學項目登記。參加在瑞典斯德哥爾摩Huddingeunit的KarolinskaUniversityHospital的中風單元(strokeunit)或中風門診病人診所的患有缺血性中風或TIA的瑞典患者從1996年到2002年招募作為正在進行的遺傳流行病學研究-南斯德哥爾摩缺血性中風研究(SouthStockholmIschemicStrokeStudy,SSISS)——的一部分。來自冰島和瑞典的所有患者己經進行臨床相關的研究，包括用記算機斷層(CT)或/和磁共振影像學(MRI)進行腦顯象的診斷研究，以及輔助診斷研究，包括頸動脈和脊椎動脈的二重超聲波檢查法、超聲心動描記術、Holter監控、MR-血管造影術、CT-血管造影術和標準化血液檢査。根據醫師評論原始成象和數據制定的急性中風治療(TOAST)分級中的TrialofOrg10172(AdamsH.P.Jr.，etal.Stroke24:35-41(1993))，患者被分為缺血性亞型。分類具有心因性中風和證明的心房顫動的患者從該分析排除。用於該研究的瑞典對照是基於群體的對照，其從瑞典中部與患者相同的區域招募，其代表該地區的普通群體。個體為獻血者(在2001年招募)或健康的志願者(在1990-1994年收集)，其由KarolinskaUniversityHospital的臨床化學系招募，以代表正常的參考群體。來自冰島和瑞典的這些中風研究由相關的InstitutionalReviewBoards或道德委員會批准，並且所有參與者提供書面的知情同意書。柳動嚴翻0298通過1994-2006年在LandspitaliUniversityHospital的住院病人資料庫鑑定冰島人IA患者，LandspitaliUniversityHospital是該國唯一的具有神經外科服務的醫院。在1996-2006年，患有ICD10診斷160.0-7(動脈瘤蛛網膜下出血)、167.1(大腦動脈瘤破裂)和169.0(蛛網膜下出血的後遺症)的所有患者被登記，以及在1994-1996年患有ICD9診斷430(來自大腦動脈瘤破裂的蛛網膜下出血)的患者被登記。這總計367個IA患者。所有患者已經進行臨床相關研究，包括頭部的CT掃描和/或傳統的腦血管造影圖、CT-血管造影照片或MRi血管造影照片。對於367患者的170個，可獲得DNA樣品。120299進入UniversityMedicalCenterUtrecht的患有破裂(91.5%)或未破裂(8.5%)1八的荷蘭患者用於本研究。顱內動脈瘤破裂由蛛網膜下出血(SAH)暗示的症狀，結合CT上蛛網膜下血液和在血管造影術(傳統的血管造影照片、CT-或MR-血管造影照片)證明的動脈瘤來限定，而顱內動脈瘤未破裂通過CT或MR血管造影術或傳統的血管造影術鑑定。多個顱內動脈瘤在20.5%的病例中發現。SAH時的平均年齡為49.5歲(範圍為10-84歲)，並且66.1%的患者是女性。該對照為健康的歐洲人起源的荷蘭血庫供體。0300在芬蘭的UniversityHospitalofKuopio或UniversityHospitalofHelsinki接受顱內動脈瘤治療的芬蘭IA患者用於該研究。該研究組和使用的芬蘭人對照如先前所述(Weinsheimer,S."a/.,^o&38:2670-6(2007))。0301冰島、荷蘭和芬蘭IA研究被相關的InstitutionalReviewBoards或道德委員會批准，並且所有參與者提供書面的知情同意書。，動艦微0302患有PAD的冰島人患者從在1983年到2006年期間在雷克雅未克的主要醫院LandspitaliUniversityHospital診斷患有PAD的個體的登記招募。PAD診斷通過血管成像或部分壓力測量(segmentalpressuremeasurements)來診斷。PAD患者已經在過去的九年在deCODE作為CVD遺傳學項目的一部分登記。0303義大利患者和對照在2000到2001年連續地進入DepartmentofInternalMedicine禾卩AngiologyoftheA.GemelliUniversityHospitalofRome的對象中招募。對於PAD組的納入標準是歐洲人血統和存在PAD。診斷PAD依照確定的標準進行C7Fwc4:80-94(1986))。所有的患者具有低於0.8的踝/臂壓力指數，並且處於Fontaine的第二階段，具有間歇性跛行和沒有靜止痛或營養性損害。對照組的納入標準是歐洲人血統，PAD和CAD缺少，以及與病例無親緣關係。另外，研究的排除標準是瘤、慢性炎性疾病和自身免疫疾病(Flex,A.，"a/"J五油而c5Vg24:264-8(2002》。0304瑞典PAD患者和對照在MalmUniversityHospital的血管疾病系招募，該系是瑞典三個最南方的醫療保健區(在2001年具有723,750個居民)中患有嚴重下肢缺血(criticallimbischemia)的患者的唯一推薦中心。嚴重下肢缺血的診斷根據潰瘍、壞疽或靜止痛的TransAtlanticInter-SocietyConsensus科學標準進行，所述潰瘍、壞疽或靜止痛是由踝壓力(<50到70mmHg)、減少的趾壓力(<30到50mmHg)或減少的經皮氧張力證明的PAD引起的(Dormandy,J.A.&Rutherford,R.B.,Kmc31:S1-S296(2000))。通過有經驗的血管手術顧問醫師和在患腿中具有不可壓縮(noncompressible)動脈的患者的趾壓力測量證實診斷，並且踝壓力為〉50到70mmHg。對照組由在用於預防醫學計劃的健康普査項目中包括的健康個體組成。沒有人具有有症狀的PAD(Barani,J""a/"/^xscSwrg42:75-80(2005))。0305紐西蘭PAD患者從該國的Otago-Southland地區招募，大多數(>97°/。)是英國裔歐洲人血統，如先前報告的(JonesG.T.，"《C〃wC7zem53:679-85(2007))。PAD通過踝臂指數1。腹部超聲掃描從PAD組和對照組排除並發的AAA。0306冰島、義大利、瑞典和紐西蘭PAD研究被相關的InstitutionalReviewBoards或道德委員會批准，並且所有參與者提供書面的知情同意書。髒動嚴動艦邀0307患有AAA的冰島人患者從在1980-2005年因為有症狀或破129裂AAA的緊急修復(emergencyrepair)或因為選擇的手術而進入冰島雷克雅未克的Landspitali，UniversityHospital的個體的登記招募。患有AAA對象在過去九年內作為在deCODE的CVD遺傳學項目的一部分被登記。在一些分析中，與在冰島在1981年到2006年診斷的CAD患者(Helgadottir,A"".a/.,腸"ce316:1491-3(2007))的總名單重疊的AAA病例被排除。在397個(288個男性和109個女性，平均年齡75.3(SD8.7))AAA病例中，208個與CAD患者重疊。在保持CAD的189個(131個男性和58個女性，平均年齡75.5(SD9.3))中，138個病例的信息不可獲得，而51個個體在調查'表上報告為沒有被診斷患有CAD。0308在93所英國醫院接洽血管外科醫生的患有AAA的UK患者進入UK小動脈瘤試驗。為了本研究，在英國小動脈瘤試驗中被隨機監視AAA直徑4.0-5.5釐米的那些被選為患者組，儘管一些患者已經在他們的動脈瘤達到4.0cm試驗閾值之間被監視。在基線平均AAA直徑為4.5cm(3.2-5.5釐米)(Eriksson,P.,efa/"JSwg92:1372-6(2005))。對於97。/c)(479個中的466個)的AAA病例，CAD發生的信息是可獲得。如果對象處於絞痛治療下、先前具有MI、進行冠狀動脈旁路移植手術或血管成形術，或者如果ECG編碼具有任何缺血(ischeamia)指徵——如通過兩個獨立的專家觀察者判斷的，那麼CAD歷史被認為是陽性的。連同該信息，在AAA對象中CAD頻率為52。/。。對照是歐洲人血統，從英格蘭招募。0309因為破裂AAA的緊急修復或因為選擇的手術而分別進入比禾U時的UniversityHospitalofLi6ge和加拿大哈利法克斯的DalhousieUniversityHospital的患有AAA的比利時和加拿大患者，被用於該研究。這些病例對照組的細節先前已經報告(Ogata,T.，"a/.,/f^sc41:1036-42(2005))。所有患者是歐洲人血統的，並且腎下的主動脈的直徑23釐米。使用超聲波檢査法，診斷三十五個患者患有AAA，並且患者因為年齡大或者因為動脈瘤相對小而沒有進行手術。大約40%的AAA患者具有AAA的家族史。對於比利時人AAA患者，通過面談以及從醫療檔案針對進行手術的那些，確定CAD歷史信息。另外，如果懷疑CAD，那麼所有患者經受心內科(cardiologic)探査，例如經胸廓的回波描記術、應力檢驗和冠狀動脈血管造影術。對於45%的(176個中的79個)來自比利時的AAA病例，該研究的CAD信息是可獲得的。連同該信息，在AAA對象中CAD的頻率為29。/。。歐洲人血統的對照樣品(51%男性)從AAA患者的配偶獲得，或者來自因為除了AAA以外的原因進入同一醫院的個體。0310因為AAA的選擇手術或急診手米而進入UniversityHospitalofPittsburgh的患者被選擇用於研究(StJean,P丄.，&o/.,爿朋/^m59:17-24(1995))。CAD的歷史是自我報告的，並且對86%(101個中的87個)是可獲得的。連同該信息，在AAA對象中CAD的頻率為48%。對照選自在賓夕法尼亞大學MedicalCenterPhiladelphia的PENNCATH研究項目的參與者。對照組代表在冠狀動脈造影術上沒有顯著腔狹窄(腔狹窄小於50%)的個體，並且所述個體沒有MI歷史。這些是與在賓夕法尼亞州的CAD樣品的關聯性分析中使用的相同的對照(Helgadottir,A""力/"Sc/e"ce316:1491-3(2007))。0311紐西蘭AAA患者從該國的Otago-Southland地區招募，大多數(>97%)是英國裔歐洲人血統，如先前報告的(Jones,G.T.,fl/.，C//"CAem53:679-85(2007))。大約80%的患者經歷手術AAA修復(典型地，AAA的直徑〉50mm)。對照是對與紐西蘭PAD組比較而描述的個體相同的無血管病個體。對於98%(588個中的575個)的AAA患者，CAD信息是可獲得的。在具有信息的那些中，CAD頻率為40Q/0。0312來自荷蘭的AAA樣品組從該國的8個中心招募，大多數是當患者訪視他們的血管外科醫生時或偶爾在入院期間進行。對照是健康的歐洲人起源的荷蘭獻血者。其他的CVD的信息是自我報告的，並且69%(480個中的330個)是可獲得的。心絞痛、早先的MI、冠狀動脈旁路手術或支架插入的治療被認為是CAD。在具有信息的330個中，96患有CAD(29%)。0313來自冰島、英國、比利時、加拿大、賓夕法尼亞州、荷蘭和紐西蘭的這些AAA研究被相關的InstitutionalReviewBoards或道德委員會批准，並且所有參與者提供書面的知情同意書。，基鵬湖0314對所有樣品的SNP基因型分型在冰島的雷克雅未克的deCODEgenetics進行。個體SNP基因型分型用Centaurus(Nanogen)平臺進行(Kutyavin,I.V.,"fl/.,7Vwc/"c爿"Vfe及w34:el28(2006))。每個CentaurusSNP分析的質量通過在CEU和/或YRIHapMap樣品中基因型分型每個分析並將該結果與HapMap數據進行比較來評估。對超過10%的樣品再次進行基因型分型關鍵標記rsl0757278和rsl0811661，並且在小於0.5%的樣品中觀察到錯配。對於一些樣品，我們先前已經用Illumina317KBead晶片或用Centaurus方法基因型分型SNPsrsl333040、rs2383207和rslOl16277。這些SNP是與rsl0757278高度相關的(在HapMapCEU數據集中，分別為一=0.57、0.87和0.90)並且被用於歸因(impute)rsl0757278的基因型——在它們漏失的情況下。另外，對於許多冰島人樣品，SNPrs2383208——其存在於Illumina317KBead晶片——先前被基因型分型。該SNP是SNPrsl0811661的完美替代物(在HapMapCEU數據集中，—=1)，並被用於歸因rsl0811661的基因型。0315在用於分析的任何研究人群中，SNP沒有背離HardyWeinbergEquilibrium。關薪絲藉0316我們使用標準似然比統計，在NEMO軟體中執行以計算每個個體等位基因的雙側P值和優勢比(OR)，假設乘積風險模型，即一個人攜帶的兩個等位基因的風險相乘。對於標記，提供等位基因頻率而不是攜帶者頻率，而對於冰島人研究組，在通過708,683個冰島人的宗譜來模擬基因型來針對對象親緣關係進行調節後，給出P值，如前所述(Stefansson，H.,ef37:129-37(2005))。當估計基因型特異性OR(表34)時，假定HWE，估計在群體中的基因型頻率。假定多個組的OR估計具有對數正態分布，進行異質性檢測。使用似然比x平方，其中關聯自由度等於比較組數目減一。0317一般而言，等位基因/單元型頻率通過最大似然估計，並且病例和對照之間的差異檢驗使用廣義似然比檢驗進行檢測。該方法在漏失一些目的標記的基因型的情況中特別有用，並且與目的標記強LD的其他標記的基因型被用於提供一些部分信息。為了處理階段不確定性和漏失基因型，直接對觀測數據計算最大似然估計值、似然比和P值，因此由於階段不確定性和漏失基因型造成的信息損失由似然比自動地獲取。0318rsl0757278等位基因G和rsl0811661等位基因TT對年齡和性別的相關性在冰島人對照群體中檢測。這兩個等位基因沒有一個顯示與這些共變量的顯著關聯性。另外，在AAA病例內男性和女性之間沒有檢測到變體頻率的顯著性差異(數據未顯示)。而且。在冰島人樣品中，在rsl0757278等位基因G與AAA的關聯性分析中，包括年齡和性別作為共變量，對結果具有可忽略的影響。因此，為簡單起見，給出關聯性分析，而沒有對年齡和性別進行調整。0319通過分型WTCCC鑑定的13個SNP——其示出在WTCCC樣品中地理學分化的強有力證據(A^"re447:661-78(2007))，對於英國AAA病例和對照，致力於對於rsl0757278等位基因G與AAA觀察到的關聯結果受群體分層影響的可能性。那些SNP的僅一個顯示在英國AAA病例和對照之間的標稱顯著性差異(P-0.017),如果我們對已經檢驗的13個SNP調整，那麼其不是顯著的。如果我們在病例-對照分析中對於該SNP進行調整，在英國病例-對照組中rsl0757278等位基因G133與AAA的關聯性不受影響(P-0.0052和OR=1.36，代替P=0.0063和OR=1.35)。在冰島人病例-對照分析中，我們已經針對研究個體的親緣關係進行調整。在冰島人群體中全基因組關聯性研究的最新出版物中，該調整已經表明與基於基因組對照的調整非常一致(agree)，其將包括針對任何群體分層進行調整(Steinthorsdottir,V.，Wa/.,39:770-5(2007);Gudmundsson,J.Wa/.,Ato39:631-7(2007))。最重要地，從五個AAA數據中獲得的非常相似的等位優勢比使群體分層對作用估計有任何重大影響是高度不可能的。0320使用Mantel-Haenszel模型，組合來自多個病例-對照組的結果，其中使多個組具有不同的等位基因、單元型和基因型的群體頻率，但是假定具有共同的相對危險度(Mantel，N.&Haenszel，W.JiVfl"Ca"ce〃"W22:719-48(1959))。翁榮.0321表32中示出的結果顯示來自冰島人IA人群、複製人群和所述人群的組合分析的結果。當來自所研究的多個病例-對照組的數據分別對於IA、AAA、PAD和LAA/心因性中風組合時，rsl0757278等位基因G顯示與所有四個表型的顯著關聯性。然而，估計的作用大小實質上不同，並且對於AAA(組合分析，OR=1.31，戶=1.2x10'12)和IA(組合分析，OR=1.29,屍=2.5x10力最強。除了高的綜合統計學顯著性之外，也是重要的是，注意rsl0757278等位基因G對IA和AAA賦予的估計風險對下述的組是相似的來自冰島(011=1.36)、芬蘭(OR-1.33)和荷蘭(OR-1.24)的3個IA樣品組(屍het，異質性檢驗的屍值，=0.75);和來自冰島(OR4.37)、比利時(011=1.21)、加拿大(OR-1.29)、美國賓夕法尼亞州(OR-1.39)、英國(UK)(OR-1.35)、荷蘭(OR-1.31)和紐西蘭(OR-1.25)的7個AAA樣品組(屍het=0.98)。rsl0757278等位基因G對IA和AAA的影響比得上先前報導的對CAD的影響(Helgadottir,A.,e,"/.6W潔e316:1491-3(2Q07))(表32)。0322因為AAA和CAD之間高度同病(co-morbidity),我們研究變體對兩種病症的作用的性質，這通過在除去具有CAD跡象的病例後，對AAA重複關聯性分析進行。如在表33中所述，rsl0757278等位基因G對沒有CAD跡象的AAA的影響僅略微小於全部樣品組，或者對於冰島樣品組OR-1.3、對於UK樣品組為1.31、對於賓夕法尼亞州樣品組為1.19、對於比利時樣品組為1.20、對於荷蘭樣品組為1.25和對於紐西蘭樣品組為1.18。對於可獲得CAD信息的六個不同的組，在除去已知的CAD病例後，組合OR為1.25並且P-3.0x10-6，這表示對AAA的關聯性不簡單是rsl0757278等位基因G和CAD之間關聯的結果。據我們了解，文獻上沒有證據表明IA和CAD的共分離(co-segregation)。此外，IA中的性別比率也與動脈粥樣硬化疾病例如CAD的不同；IA在女性中比男性中頻率更高，峰值發病率的年齡也比CAD更年輕(Schievink，W丄，A^"g〃Med336:28-40(1997))。因此，rsl0757278等位基因G對IA的作用不通過CAD介導。0323當基於來自所有七個AAA和三個IA樣品組的數據研究基因型特異性影響時，風險等位基因G的雜合和純合攜帶者的OR估計對AAA分別為1.36和1.74，而對IA分別為1.38禾QL72(表34)。假定對於G等位基因群體頻率為47.5。/。，那麼相應群體歸因危險度對AAA和IA都大約為26%。注意rsl0757278等位基因G是第一個描述的影響IA或AAA風險的共同序列變體。0324AAA的患病率(定義為〉3cm的主動脈直徑)已經報導在超過50歲的男性和女性中分別為4.3%和1.0%(Lederle,F.A.,/FwcSwrg34:122-6(2001);Lederle，F.A:,"a/.爿rc/z/Wer"Med160:1425-30(2000))，2-5%普通群體患有IA(Brisman,J丄，a/.,W/355:928-39(2006))。AAA和IA都代表導致動脈擴大的動脈衰退過程，其通常是無症狀的，其自然歷史終結於治療介入或破裂。IA的破裂導致蛛網膜下出血，而IA和AAA的破裂都具有高發病率和死亡率(Brisman,J丄，"fl/"V五"g〃Med355:928-39(2006);Thompson,R.w.CaM/ovfl"Swg10:389-94(2002))。在AAA的情況中，破裂風險隨著生長速率以及動脈瘤大小而增加。儘管來自英國研究組的患者僅包括具有小的無症狀動脈瘤的那些(主動脈".5cm的直徑)，但其他研究組主要包括經受動脈瘤修復的患者，並且因此可能偏重於較大和有症狀的動脈瘤(主動脈〉5.5cm的直徑)。儘管招募差異，OR是相似的，這表明變體沒有賦予主動脈瘤生長的直接風險。這個構思進一步在來自英國的樣品組中研究，其中具有小的無症狀AAA的對象已經進行連續的主動脈瘤大小測量(Eriksson,P.Wa/.,JSwg92:1372-6(2005))。如在表35中所示，在rsl0757278等位基HG和動脈瘤生長或破裂之間的關聯性沒有證據。相反，存在等位基因G與緩慢生長相關的一些指徵。純合GG組和雜合AG組之間的平均生長速率的差異為-0.46毫米/年，並且是標稱顯著的(P-0.05)，這是成為進一步研究的根據的觀察結果。如果證實，該逆關聯將重複早先的發現其中較慢的動脈瘤生長速率在具有低的踝/臂壓力指數的患者中觀察到，低的踝/臂壓力指數是廣義動脈粥樣硬化的標記(BradyA.R.,"a/.,Ocwto/o"110:16-21(2004))。這些數據表明序列變體導致對形成動脈瘤易感性增加，而不是增加急性動脈瘤進展的風險。0325rsl0757278等位基因G對PAD和LAA/心因性中風的風險的影響表現為弱於對AAA、IA和CAD的影響(表32)。在冰島人樣品中，在AAA和IA病例之間rsl0757278等位基因G的頻率沒有差異，然而該頻率在PAD和LAA/心因性中風病例中比在AAA和IA病例的結合組中低(分別為P=0.012和P=0.052)。而且，在從分析中排除已知患有CAD的PAD和LAA/心因性中風對象後，影響甚至被進一步降低，特別是對於PAD(表33)。0326我們在非洲裔美國人樣品中檢測LD區段C09區域中的幾個變體與MI的的關聯性。如在表36中提供的結果所示，在非洲裔美國人中的影響，如通過相對危險度所測量的，在數量級方面比得上在白種人樣品中的影響。對於許多標記，在非洲裔美國人樣品中缺少關聯性的標稱統計學顯著性(p值小於0.05)應歸因於相對小的樣本量。最重要地，在非洲裔美國人中觀察到的關聯性，連同在來源於日本和韓國的亞洲人樣品中觀察到的關聯性，與對白種人確定的風險具有相當的風險(參見^e由c/er7Tz畫Zr，歷o/.2008Feb;28(2):360-5.Epub2007Nov29，andJ/Z腦Ge威Epub2008Feb9)，這顯示最初在來自冰島的白種人樣品中發現的遺傳效應表明它自己存在於其他的人類群體中。因此，該影響(效應)已經涉及所有主要人類群體中的心血管疾病。0327這些數據顯示rsl0757278等位基因G對動脈粥樣硬化疾病、PAD和LAA/心因性中風的影響比對CAD的影響小。相反，對兩種動脈瘤疾病——與動脈粥樣硬化具有較弱關聯性的AAA和沒有這樣的關聯的IA——的影響比得上對CAD的影響，這表明該變體在這些動脈表型共有的病理生理組分中起作用。這可包括已被鑑定為發病機理CAD、AAA和IA關鍵的異常血管改造和/或修復(Chatzidisis,Y.S."/Co〃Cw&o/49:2379-93(2007);Hashimoto,T.a/.,A/ewro/8:372-80(2006);Moore,J.E.，Jr""a/,掘emyc/era^110:225-40(2006))。在染色體9p21上的rsl0757278等位基因G的序列變體，和/或與rsl0757278連鎖不平衡的變體，可因此作為對不利狀況的組織應答的遺傳決定因子起作用，該不良狀況在下腹主動脈、在IA發生的大腦動脈環中和在易於形成不穩定的易於破裂的粥樣硬化斑塊的冠狀動脈樹區域中盛行。表表1:fl)在1570個MI病例和7088個對照的冰島人發現人群(人群A)中，LD區段C09中12個SNP的結果，其示出與心肌梗塞的標稱顯著相關性。示出的是病例和對照中的風險等位基因的頻率、相應的相對危險度(RR)、未調整的P值和在對病例和對照親緣關係調整後的P值。也包括的是限定於(conditionedon)SNPrsl333040的關聯性的同樣SNP與MI的關聯性的檢測結果。6)在人群A中，微衛星D9S1814和137D9S1870的不同等位基因與MI的關聯性。c)人群A中D9S1814的風險等位基因0和D9S1870的復風險等位基因X與MI的關聯性。復等位基因X包括D9S1870的等位基因-6、-4、-2和0。頻率限定於rs1333040等位SNP基因位置病例對照RR/RR**/**a)rs7041637A219518660.2510.2321.1040.0310.0441.0030.960.12rs28U712A219880350.8900.8741.1710.0100.0161.1460.0400.05rs3218018A219881390.8940.8781.1740.0100馬1.1490.0380.03rs3217992A219932230.3760.3441.1490.000710細51.0150.800.28rs2069426C219962730.8950.8801.1590.0190.0281.1340.0630.02rs2069422A219980260.8910.8741.1740扁20.0151.1490.0370.05rsl333034A220341220.8900.8741.1680.0120細1.1430.0430.05rslOl腦G220521340.8010.7721.1890.00034..0.000811.1140.0500.13rslOl16277T220713970.4630.4191.1957.05xlO-62.63xl(T51.0540.520.67rsl333040T220734040.5380.4911.2091.56xl(T66.98xl0"6NANANArs2383207G221059590.5020.4561.2042.64xl(T6l.llxlCT51.1020.150.57rsl333050T221159130.6940.6721.1070.0170.0251.0050.920.276)D9S1814-2220782250.0190.0191.0490.790.81---D9S18140220782250.5000.4511.2171.35xl(T66.17xl(T6---D9S1814220782250.3590.3850.8950.0150.023---D9S18144220782250.1120.1490.7204.00xl(T61.6(M(T5---D9S1870-6220930100.0190.0200.9610.790.81--D9S1870-4220930100.0390.0291.3520扁00.015---D9S1870-2220930100.3760.3391.177O細ll0細31---D9S18700220930100.0440.0431.038■0.720.74---D9S18702220930100.0720.0740.9740.740.76---D9S18704220930100.1660.2000.7972.96xl(T59.31xl(T5---D9S18706220930100.1040.1140.9050.140.17---D9S18708220930100.0790.080O.卿0.890.89---D9S187010220930100.0720.0770.9310.370.40---D9S187012220930100.0210.0181.1520.340.37---D9S18140220782250.5000.4511.2171.35xl(T66.17xio-s1.1180.0990.53D9S1870X220930100.4860.4381.2112.52xl(T61.07xl(T51.1130.0810.55*對病例和對照親緣關係調整的p值.**針對親緣關係調整的並且限定於與rsl33304關聯性的P值，和相應的相對危險度。***SNP和風險變體rsl333040之間的成對相關r2。表2:5個標記、3個SNP和2個微衛星之間成對相關，其示出在LD區段C09中與心肌梗塞最強的關聯性，這基於HapMapv19CEU數據集。在右上角示出相關係數—的值，而在左下角為ZP'的值。,2標記rsl0116277rsl333040D9S1814D9S1870rs2383207rsl0116277-0.6670.8060.8390,卯5rsl333040l細-0.5280.5500.569D9S18140.9640.829-0.6510.743D9S18701.000l細0.954-0.779rs2383207l扁0.8790.893l細-表3:LD區段C09中與五個標記(rsl0116277、rsl333040、D9S1814、D9S1870或rs2383207)的至少一個相關的所有SNP的列表(來自HapMapvl9CEU數據集)，其相關係數r220.2。對於示出的每一SNP，該表包括位置(在Build34中和在SEQIDNO:94中)，和與5個風險標記的每一個的相關係數/。SNP位置-位置bD9S1814D9S1870rsl333040rs2383207rslOU6rs704163721951866317200.180.120.200.210.15rs321802021987872677260.460.330.370.550.41rs321799221993223730770.430.280.340.530.38rsl06319221993367732210.220.090.270.280.16rs206941821999698795520.190.060.250.250.14rs206941622000004798580.410.240.320.500.36rs57368722001642814960.230.070.280.200.17rs54522622002422822760.310.180.240.400.27rsl081翻22003411832650.210.090.290.290.19rsl081164122004137839910.410.270.330.500.36rs210612022007101869550.230.100.310.320.21rs2薩1922007550874040.230.100.310.320.21rs64331922007836876900.220.090.290.320.20rs704485922008781886350.230.100.310.320.21rs52309622009129889830.170.050.220.230.12SNP位置-位置bD9S1814D9S1870rsl333040rs2383207rsl0116277rsl075726422009732895860.210.090.290.300.19rsl096521222013795936490.290.140.380.400.27rsl29213722014023938770.240.090.310.340,21rsl29213622014351942050.300.160.370.410.28rsl081164422015067949210.250.110.330.340.22rs703548422015240950940.240.100.320.330.22rsl073860422015493953470,490.350.410.600.44rs6I555222016077959310.170.060.210.200.10rs54383022016639964930.230.080.280.310.17rsl591I3622016834966880.290.140.380.400.27rs704910522018801986550.290.140.380.400.27rs67903822019080989340.230.080.280.310.17rsl096521522019445992990.270.130.350.380.25rs56439822019547994010.210.070.260.290.15rs78656I8220210051008590.240.100.290.310.18rsl(H15049220221191019730.290.140.380.400.27rs634537220221521020060.240.080.290.330.20rs2157719220233661032200.260.110.320.330.19rs2151280220247191045730.270.150.360.380,25rsl008878220261121059660.240.120.300.320.18rsl556515220263671062210.260.130.320.350.20rsl333037220307651106190.280.120.340.360.21rsl3605卯220314431112970.310.150.400.430.29rsl412829220339261137800.230.080.280.310.17rsl360589220353171151710.300.120.360.400.23rs7028570220386831185370.310.140,400.430.29rs944801220416701215240.300.120.360.400.23rsl0965219220436871235410.300.130.400.480.27rs7030641220440401238940.300.120.360.400.23rslO120688220464991263530.380.180.470.510.35rs2184061220515621314160.500.240.590.440.40rsl537378220516141314680.500.240.590.440.40rs8181050220543911342450.470.220.550.400.38rs8181047220544651343190.330.490.380.280.21rsl0811647220550021348560.700.490.590.830.62rsl333039220556571355110.470.220.550.400.38rsl0965224220572761371300.450.210.530.400.35rs10811650220575931374470.700.490.590.830.63rsl0811651220578301376840.480.230.560.410.39rs4977756220586521385060.470.220.550.400.38SNP位置a位置bD9S1814D9S1870rsl333040rs238320:，rs皿16:rs10757269220622641421180.940.660.800.780.84rs9632884220623011421550.930.650.800.780.84rsl412832220675431473970.320.480.370.280.22rslO11627722071397151251-0.670.810.840.90rs10965227220717961516500.280.020.130.180.31rs6475606220718501517041.000.670.810.840.90rsl333040220734041532580.67-0.530.550.57rsl537370220743101541641.000.670.810.840.90rs7857345220774731573270.360.550.430.320.26rsl0738607220780941579481.000.690.810.840.90rsl0757272220782601581141.000.670.810.840.90rs4977574220885741684281.000.670.810.840.90rs2891168220886191684731.000.670.810.840.90rsl537371220895681694221.000.670.810.840.90rsl556516220卯1761700301.000.670.810.840.90rs6475608220917021715560.360.540.420.310.25rs7859727220921651720191.000.660.800.840.90rsl537373220933411731951.000.670.810.840.90rsl333042220938131736670.970.630.810.810.94rs7859362220959271757810.900.570.740.781.00rsl333043220967311765850.940.600.740.810.97rsl41283422100I3I179985O.卯0.570.740.781.00rs7341786221022411820950.880.540.710.750.97rsl0511701221025991824530.880.540.710.750.97rsl0733376221044691843230.900.570.740.781.00rsl073860922104495184349O.卯0.570.740.781.00rs2383206221050261848800.900.570.740.781.00rs944797221052861851400.900.570.740.781.00rsl004638221055891854430.900.570.740.781.00rs2383207221059591858130.900.570.740.78-rsl537374221060461859000.900.570.740.781.00rsl53737522106071185925O.卯0.570.740.781.00rsl3330452210919518卯490.690.370.520.600.65rsl0738610221137661936200.940.600.770,780.97rsl333046221141231939770.940.600.770.780.97rsl075727822114477194331O.卯0.570.740.750.87rsl333047221145041943580.900.590.720.740.88rs497757522114744194598O.卯0.590.720.740.88rsl333048221153471952010.970.630.770.810.94rsl333049221155031953570.900.590.720.740.88tableseeoriginaldocumentpage1423相對於NCBIBuild34、Build35或Build36的位置b相對於SEQIDNO:94(LD區段C09)的位置表4:a)在668個冰島人MI病例和58,543個對照的複製人群(人群B)和在組合的冰島人人群(人群A+B)中，微衛星D9S1870的復風險等位基因X與心肌梗塞(MI)的關聯性。表中包括的是病例數w和對照w，病例和對照中的等位基因頻率，對研究個體的親緣關係調整的相應P值，具有95M置信區間(CI)的相對危險度(RR)，和群體歸因危險度(PAR)。已知的CAD或CVD病例己從對照人群排除。6)在三個不同的美國複製人群中等位基因X與MI的關聯性。在那三個人群中所有病例和對照是白種人起源的。c)組合關聯結果，其使用Mantel-Haenzel模型，分別為對所有複製人群中組合的復風險等位基因X和所有人群中組合的復風險等位基因X的組合關聯結果。tableseeoriginaldocumentpage142*對於冰島人人群，使用模擬(參見方法)針對親緣關係調整P值。**Mantel-Haenzel模型被用於組合來自不同人群的結果。0.271.0970.0870.0141.252[1.046,1,499]0.2050.00641.299[1.076,1.569〗0.236表5:fl)在患有不同心血管疾病表型的冰島人病例中，D9S1870的復風險等位基因X的關聯性。在表中包括的是經受PTCA或CABG的個體、組合的MI和CAD(PTCA和CABG)人群、患有PAD或已經患有梗塞或TIA的個體、和診斷患有LVD的中風患者的關聯結果。在所有檢測中，使用沒有已知的CAD併發症的同一65,731個冰島人對照組。6)在冰島，等位基因X與在從病例名單中排除所有己知的MI病例後如a)中的相同冠狀動脈疾病表型的關聯性。C)在Emory人群中，等位基因X與PTCA、CABG以及組合表型MI和其他CAD的關聯性。tableseeoriginaldocumentpage143'使用模擬針對親緣關係調整p值。表6:D9S1870的復風險等位基因X與早期開始MI或CAD的關聯性，a)在冰島，6)在三個美國複製人群，c)在組合的所有早期開始MI人群。早期開始MI被定義為MI事件對於男性在50歲之前，對於女性在60歲之前。頻率_表型(")_病例對照RRCI_f"PARa)冰島早期開始MI(646/65731)0.5140.4411.339[1.193,1.503]3.63E-077.51E-070.243早期開始CAD(320/65731)0.5320.4411.439[1.227,1.687]6.12E-067.40E-060.298_早期開始MI+CAD(877/65731)0.5110.4411.325[1.200,1.464]9.87E-092.70E-080.2356)US人群EmoryEOMI(222/477)克利夫蘭EOMI(183/606)_UpennEOMI(275/490)c)組合的所有人群_早期開始MI(1326/67304)，-1.331[1.223,1.449]3.96E-11NA0.247*使用模擬針對親緣關係調整P值。表7:D9S1870的復等位基因X的基因型相對危險度(GRR)的無模型估計量。包括的是與非攜帶者(00)相比，雜合攜帶者(OX)和純合攜帶者(XX)的風險，和相應的95。/。的置信區間(CI)。對於全部冰島人人群、三個US複製人群和使用Mantel-Haenzel模型組合的所有人群，結果被示出a)所有MI病例vs對照和6)早期幵始MI病例vs對照。基因型相對危險度(GRR)表型(n/m)___^_CIa)所有MI病例冰島(2238/65731)克利夫蘭(549/606)UPenn(679/490)Emory(400/477)組合的(3866/67304)6)早期開始MI病例冰島(641/65731)1.1911.803[1.453,2.237]克利夫蘭(183/606)1.4321.867[U76,2.964]UPenn(275/490)1.692[1.134,2.524]2.237[1.440,3.476]Emory(222/477)1.0691.328組合的(1321/67304)1.314[1.105,1,562]1.790[1.517,2.113]0.5590.4821.359[1.084,1.703]0.0078NA0.2730.5140.4781.1550.00033NA0.3301.173[1.060,1.298]1.0771.443[1.074,1.938]1.2131.204[1.094,1.324]1.507[1.338,1.697]1.2041.728[1.228,2.431]1.669[1.144,2.435]1.507[1.360,1.670]表8:a)在冰島人人群A中，標記rsl0116277、rsl333040和rs2383207的風險等位基因與MI開始年齡的關聯性。使用多重回歸進行該分析，其中MI開始年齡被作為應答變量，X的拷貝數用作解釋變量。通過包括個體性別作為解釋變量，針對性別調整該分析。在表中包括的是影響大小、平均標準差(SE)和相應的P值。6)在組合的冰島人MI患者人群中，和對於三個美國複製人群，D9S1870的復風險等位基因X與MI開始年齡的關聯性。四個人群的結果被組合，加權與標準差的倒數成比例的每個人群的貢獻。在所有檢驗中，僅包括已知開始年齡的病例。人群/標記(w)影響SEPfl)在冰島A中SNPrslOl16277(1293)-0.940.320.0039rsl333040(1293)-1.010.320.0018rs2383207(1293)-0.790.320.0156)D9S1870等位基因X冰島(2127)-0.930.290.0016克利夫蘭(424)-0.470.790.55UPenn(646)-1.190.690.083Emory(403)-1.380.870.11組合的(3600)-0.950.250.000099表9:fl)與沒有已知CAD歷史的對照相比，在已經經歷PTCA的冠狀動脈疾病患者中，D9S1870的復風險等位基因X與輕度(<50%)或嚴重(250%)支架內再狹窄的關聯性。6)在具有嚴重支架內再狹窄的患者中風險變體X的頻率與具有輕度支架內再狹窄的患者的比較。表型(fl，/M)頻率病例對照RRCI再狹窄患者VS對照輕度再狹窄，<50%(323/65731)嚴重再狹窄(250%(193/65731)0.4920.4410.5090.4411.2281.313[1.050,1.436][1.071,1.608]0.0100.00866)嚴重vs輕度再狹窄(193/323)0.5090.4921.0670.62145表IO.A.LD區段C09(在C09上21,920,147和22，149,982之間；NCBIBuild34、Build35和Build36(SEQIDNO:94))內的SNP標記。tableseeoriginaldocumentpage147tableseeoriginaldocumentpage148tableseeoriginaldocumentpage149tableseeoriginaldocumentpage150tableseeoriginaldocumentpage151tableseeoriginaldocumentpage152tableseeoriginaldocumentpage153tableseeoriginaldocumentpage154tableseeoriginaldocumentpage155tableseeoriginaldocumentpage156tableseeoriginaldocumentpage157tableseeoriginaldocumentpage158tableseeoriginaldocumentpage159tableseeoriginaldocumentpage160tableseeoriginaldocumentpage161tableseeoriginaldocumentpage162tableseeoriginaldocumentpage163tableseeoriginaldocumentpage164B.C09上LD區段(在21,920,147和22,149,982之間;NCBIBuild34/35/36)內的微衛星標記。tableseeoriginaldocumentpage165表ll.如在表3中列出的，在CEU群體中rsl0116277、rsl333040和/或rs2383207的替代SNP的擴增引物。rs7041637TTTCGCAATGCTTATTTTCAATTTCTTCAGAAATGCCTTAAAGATATTAATGGAGGTAACAACTTAATCTCAAATAGTAATCCATAGACAGAATTGTAGCAACAGTCAATTATrs3218020GTGGAGAGAAAATGATTATACTTTGAGCTATATGGCTCCAATAAGGGTCAGAGAA[C/T]CCCTCAGGCATGACGGGATAATGTGACAGTTAATTTGGTATGTCAACTTGGCTAGGCTGTGGTACCCAGTGTTTGAGTCAAACACCAGTCTAAATATTGCrs3217992AGTACTATATTACACTGTTTTTTTTGTTTGTTTTGTTAGTTTTTTTGGTTGTATT[A/G〗AAATAGTAACTTATCAATGCCATGTAAAAATTTCAGCAGCCTAATATATACTGTTrs1063192CATTATACTGGGTCATGAAAAATTATCCCTTGAAATAGATATGAAACATGTTACTTCATTTCTGGTTTAAATAACTTGTGGAATCTTTCCTAATGACAAC[C/T〗TGATATTAAGGGAAACTAAAGAAAATGTTAGTTAGTTTTTTTTATTTAAAGCArs2069418TGATACAAGTTATGAAACTTGTGAAGCCCAAGTACTGCCTGGGGATGAATTTAACTTGTATGACAGGTGCAGAGCTGTCGCTTTCAGACATCTTAAGAAA[C/G]ACGGAGTTATTTTGAATGACTTTCTCTCGGTCACAAGGGAGCCACCAACGTCTCCACAGTGAAACCAACTGGCTGGCTGAAGGAACAGAAATCCTCTGCTrs2069416AAATAAAAATAAGATACCTGACAAAGTGGGTTTAAATAGGTAAGAGTGCAAACAAAGATTTACTGTACAAATATGATGAAACTGGGATCTCAGATTCTTA[A/C/T〗AGTATAATTTTTTTTTGTCTTATGTGTGCGTTGTATCCATAATGCAAAAATGGAGTCCAAGACAAATGTGCTATTGTATTACATGTGAAATGTCATCTTTGAAGTCTGGTAAGGGTGTGCTGTGAGGTGAGCCATCTGGAAAACACAGTGTAGA[C/T]TGAAAAATAATTATAAGCCAGTTTATTACATGTAGTATAAAGGGTAAAAAGACTCrs545226GGGGTGCAGGTTGTTGGTGTGGCCACACTTCTTCTTGCGGCAATTGACAGCATAGGGGTGCAGGAGAGCATAGCGCTTATGGCAGATCATCTTGTTTCAG[C/T]TGTATTTCTAGGTGAGCTGGAAGAGTGAAGGCTCAATAATGCCACCTCGCAGGTGCAGCACCAGGTGCGGGGTGGGCTGTTTCTGGACGTTGTAGTCTGArsl08U640TTAATAATTTATTCATTTGAATAAGGATTAAAATAAGGCTAGGATATTGAAATT[G/T〗GTTGAAATTGCTACAGTCTCTTGTATCTCTCTCTCTCTCTTTTTTTTCTTATAAGGGACAGGTTTCATTCACCTTGTCGACCAGGCTGGAGTGCAATACTrsl0811641TGTGATTCTAGCAGCCATGGATAATTATTTCATAGATTATTATTTTATTATTTGAGACAGAGTCTTGCACTGTCACCCAGGCTGGAGTGCAGTGGTGTGATCATAGCTCACrs2106120TGCGCGCCTCGGCCTCCCAAAGTGCTGGGATTACAGGCGTGAGAAAAATAAAAC[A/C]AGTAATTCTTTGAAAAAAAGTTAATATTATGTATAGGACTGGAAGTATATAAGATAAAACTGGAATATATTGTCATACCAGAAATCAAAGATTTTGTCAArs2106119ATTACTGATGTGACAAGGTACACAAGCCAATGTTGACATAATGTTTATTCAAGAA[C/T]GAGTTTCAATGATAGGACAAAACTTGATAAAATGAATAAATAAATAATTATATGCCAGAGTTCAGTAAACCCTGTGTGTACACCTGAAAAAGCTCAAACTrs643319GAACAGAGCAGAAGAGAGTCTGGATACACAAATTTCACAATTATTGGCTCCCATCAACATATCTAACTCAAGCATAAAGTTGTTTCAGCAGTAGTTTAAG[G/T]TTGGTTACTAATGCAACACCTCTTTGCATGTTAAATGCTTATAATGAACAAATArs7044859TATGTGATGTAAAGAGCGCCAACATGTTTATATCCTCCTATTTCAATCTACTTTTACTTCATCTACATTTTTAGCAATAATGTGAACATGAGGTACAGGTGATAAACAATTCArs10757264CCAGTGAAAGTTAGAGAGAGGGGTCTAGAGCTCAGGGAGGAGTGTGTATCCCTAATTTAGACTAATTTGCATTAACAGCTGTAGTAAAATTAGCAGACATTTGAATATAGAAGAAAGATTTACTTTCCTTCAGAAAAAGAATAGTAGAGTATAAAGAArsl0965212TCGTGCCACTGCACTCCAGCCTGGGTGAGTTGAGAGTCCGTATCCAACATACTCCTATAACTCTGCrsl292137TAAAAGAAAAAATAATCCAAATGTCAGCAACCTCAAAGATTGAACTGAAAACTCAA[A/T]AATCAAGAGTACCTTCTTTCCTCCAAAGGAGATGGCTGAAATGATAGAAGCAGAArsl0811644CAAGACCACTCTGCAGATATCAAGTCTGAAAATTCCCCTAGGGCCAAAGTCTATTATGGGAGCAAGTTGAGCCTAGAGGGATCGCCACTGGGCTCCACATCAGCTGGCTTGCTGCTCTACCACTTTGCTTGTCTCTTGGGGGCTCCACCCCAGAGAGArs7035484GTCTCTTGGGGGCTCCACCCCAGAGAGATGTGGGTCAGCAATCATTCAGTTCAATCAGCCCAGGATGGAGAGTCTGTGCTATGGGCCCGGGTGGGACCTGTGGGAGATGGACTGGCCTCCTCTCCTTGAGTCAACTGCTGCTTATTGGAGGTGTGGATG169rsl0738604CCATTGCAGAGGTAGTGGCAGAGAGGCTTTCAGTTGTCCGTGGCGGCTCTGTCCAGGGAGTTGCTGAGTTGCTATTGGCTTGATATCTCTGGTGGGGTGT[A/G]GCTAGAGGTCCAGGCCTGGAGGACCTGCTCGTTGAAGAGATGTGGGAATGGGCACCCACATAACAGTCTGTTCACTTTTCCATAGGGCTGCTGTAGTATGrs615552GGGGAGCTTAAGCAGGGGTGGAAGGGGAACCCCAGCACAGAACAGCTGCCCGACAAAAATGTGGCCACACTGCTTTTTTTTTTTTTTTAGCAGGTCCCCA[A/G]TCCCGTTCCTCATCACTGGGTAGAGTCTCCCATCTGGGGTCCCCGGCTACCCCAACTGGTGTTCTCTGACTGAGAGAGGTTTCAGACTTCCATGGGACCTrs543830TGGGCAAAAGTAGCTGCGACTTTGGCAAAGCTGGAGGTTAGACCCCCAAACATACCCCAGGAGGTTAGACTCCCATACATACCCCAGAAAAGAGGCTGAA[A/T〗CCAGCGAGATCAGCAGAGAAGGTCTACAGGCCCCACTTCCACAGCGCCTCACAGGATAAGACCCACTGGCTTGGAATTCCAGCTAGCCACCAGTAGCAACrsl591136AAGTGGTAAGTGAATGCGCAACTCTGGGAATCCACACTGCTCTCACAGATCTTTGCAAACCTCAGATCAGGAGATCCCCTTGTGAACTCACTCCATTAGG[C/G〗CCTTCACACACAGCCACGTGGAGTCTCAGCAGAGCAGCCACTCAGGCATGCATGGAGACCCAAGAGCTTTAGCTACTCCAGCTTTCTGGGTGTCTGGGCArs7049105CTTAACAGCAAAGTATCAGATTCATTTATAAAACAATGTGACTGATCTTTATGTATGGTTTGTGAAACATTTATGCAGTGTCACTTCAGAAAACTCTGCC[A/G]TTATAGATTTGAATTGATTAAGGATATCCACTCCTTTCCTTGGCATGATACAAATAAATTACTAAAGTATAATTGTAACAATGATAAATATAAGTGACAArs679038CACCCTTTGGGGAAGGGGATCAAAATATAGTGATTTTCTAATTCTAAGATTCGTTCTGTGTATATTAGCTGCTATTCTTCTAGAAAGAAGACTTTCACCA[C/T]CGTCCCTTGGATTTTTTTTTTTAATTTTTGTAAATTAAGCCAGTTAGAGAAACArsl0965215TAATGGGATTCCTGATGGAATGTTTAGTCTGAATCTAATCACATAGAGACTTGTCTGACAAATCCAGATTTTTTGGATGTTTTGCAGGAGTCCTGGCCCCCATGACTTTCTTTrs564398CTCTTCTTTTATCACACAGACCTGAAAGATGATGGTTTCCCAAACAGCACTTACAGCAATAGGTGTGGGCCTCAGTGGCACATACCACGATCAGATGAGAGGAGCTGAGGAATCATCACAGCATGGACACCAATATTCTCTCTTGGAATCCTTTGAAATGrsl0115049CAAATCTTTCCCTAAGGGAGATTTCAGATGAGGCCCCCAGCCTTGGTAGACACCTTGATTGCAGTCTTGTGAGAGATTGTGAAGCAGAGCTATTCTCAGA[A/G]TTCATGGGTGTTTTAAGCTATGAGGTTTTTTTTGGGGGGAGAATGGTCATTTGTGATTCAGCTATACATAAGTCTACAAAAGTCATTCCAGAAGTGATTCrs634537TGGGGCTCACAACCACATGATTCTACCTCCACTGAATCACTTCTGGAATGACTTTTGTAGACTTATGTATAGCTGAATCACAAATGACCTCAAGGTGTCTACCAAGGCTGGGGGrs2157719TTTTTATAGTGTGACTCATTTACATATGCATGTGTATGTTTAGGTGCTATTATTAAATTTTGCTGGCATATAGTGAGGAAATTGTGATTCCTCCATTTACCAGAAGGCTAGCTTTAGCTACTTGTGCATGTAAAACAGAAGCAAGCAACACTGTGAAArs2151280GAACATAGATACTCCTTCATTCATGTATTGTCTATGGGTGAGTCTTTATTACAACAGCAGAGATGAGTAGTTGTGACAGAAACTCGA丁AAAAAGTTTGCCAACCTCTACACTGTAGTATGCCTTAAGGATTTTTAGAAGATTGAGTATGATAAACACTTrsl008878GAAGGGATGATCAGTCCTTCCCTCCTCTATTTTCTTGAGCCCCGTTTTGAATTGAAATTATATTGTGrsl556515ATTTGATGCAACTTACACACTGTTGTTATACCTCTAGAATTAAAACCTATCAAA[A/G]AATTGTGTCTTACAGTATTATTCAAATGTAGTGTGTAAAGACTTATACTATTGGTCCTAAGCACTACTGGTTGTTTTAGGCTTTTTCTCTTTCTCTGTAGrsl333037ACATTTATATAATTAAGATGCTAACACTGACTGACAGAAATGTCAGTAAGATGAAATCAGACTGCATGGGAGTTTTATGTTACATTAATTTGTAAATTGT[A/G]TATCTCTGTATTCATGTGAGTGTGGCTATCATGATGTTAGACATCCAGCTACAAAGGAGGCATTCGTGCACACACACAGTCTCCAATCTTCTGTTTACCTrsl360590TAGACAAAGTTTAATGTTCCCTTTTATATGTTTTCCTGGTAAACAAAAATTGTCTCAGGGTTATTATGCATATATGATATTGTCAAGAATAGGGTTGATTGGAGTTTTCACTTTGAAAAATATCGCACAGGAGGATCTCAACAGCTAGACAATTTCCArsl412829AAATTAAATGACATACGTAAAGTCCTCAATAAATAATAGCTCTTATTACCATTGCTATGGTTACTATCACTATTTCTGTATTTTCTTTTGCCATTCCTCA[C/T〗GCTTGAATATGAATCTCATGGGTAGAGTTTCCCAAAGCATGATATGTGTAGTACTACTAAAGGCAAGATTTTGGGTGCATACAGACAAAAAAATAATTTArsl360589AAACCAGAGGAGTAAAATTCTACTTTCACCAGTAATTAGCAGTGTGGAGTTGAGTAAATAAACCTCTCTAAGTCTCAGTTTCTACATCTACTAAATCTAA[A/G]CAAATTCAAAACAGTGATTATTTCATTAGCTCAACAGGTAGTAGCTATTCTATGTrs7028570TCATTTCTTCTTTTAAGGTCTTAATTTCTTGTTTTTCGAGTTTCATGGGAGATATCCAGTCACCAATCCAATCCATATCGGGGAAAAGTACAACAAATGA[A/G]TGAAATTTGTAACCAACCTTGGATGATGGAATAAGACATTTGGGAGAACACAGGAGAAGTGGGGAGGTTAAGGAGGGATAGCTCTGTGAAAATTTTGCATrs944801AACTAATTCTCCAAATTTGCAATTTGGCAGCATCCTACTGGGACTCTAGAAGGCTGATAAATCATGGAGAGTAGGTATTCATATAGGAACTATGAAAGCT[C/G〗TATGTAGTAAACACTACTTAAGAAGGCCTTACATTTCATAAAAAGTTGGAGATTTTTGTGGAGACTCATAAAATGCATCCTTTATATCAGTGAAGTTTTTrsl0965219ACTCGTAGCCAGAGCTACCTTCCAGATGACTTCTTTCTACCACTTTCTTTCTTCCCAGTGTAAGAGAATGCAAGTATATGCTGATGTTTATGGAAATACAGTATACTACTATGGTGCATACAAAGAAGAAATAGCAACATATATTTGTTTTAGACCTGrs7030641aact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TTGAGAAGTCCAGCCAGGAGGTTGGTCAGAGGCTAACCCAAAAAGCTTTGCTTAACTCTGGGCTACAGCTGGGGGTTGCCAGAGAGAAGTGCCTrsl333042AATTTATTTGAGTAGACAGCCAACCCCCTGTATTGTACTCCTTTAAAAAATATTTTAGGCTTTTTAAATGCTGAGGCAAGGGGACATACCAAACACTAAC[A/G]GGCACATTGGGGTTTTCTGGCTATTGAAATAAAAATGTCCTTACATAACACTGATGTACTGGAATAGCACTGCGTTCCAGTGACGGTTATTGCAACTCAGrs7859362GGAGCATGATGTGCTTTGATTTCAACTATGGGCTTTATTACTTACTAACTGGGTTACTTTGGTTAAGTTGTTTGACTCTTGTTTTTTGAGATGGAGTCAG[C/T]CTGGGAGACTCCAGCTCTGTCGCCCAGGCCGGAGTGCAATGGCACGATCTTGGCTCACTGCAACCTCTGCCTCCCGGATACAAGCGATTCTCATGCCTTArsl333043CTGGCACAAAGTAGGCACTTCATATATAAAAGCTGTGATTATTGATGAACCAGTAGTGAGGTACATAACTGGGGAAGGAGAAGGGGCCAGTTTGTGGGAA[A/T]GCTTTTTTAGTTATTAATAGTAAGGTGGTTACAGTGCTAAACTCTTTAAAAGGAGTrsl412834CTTCTTTAGCTGTAAATAAGTAATTGTATGAGGTGATGGTTAAGGTGATTTACTAATTTTACAATTCTATTATTTTATGAATAGACCCTAGTTAGGATAG[C/T]TTGAAATAGATACTTAATCCACTATTATTCTCTCTTCTAAGATATAGTTACTAGTTGATCATACTTTTCCTTAAAGGCTGAACTGAATTCTCTGATATCArs7341786GAAACATACTGGTTAATGGAATTCCAGAAAGGACTGAACAATCAAACCATTTTGAAGGACAGCATAGAGCTGGACTCTAGAACAGCCAGATTGGCTTCTCTCACATGGCAAGrsl0511701TATTATGTGTGGCTGACTATATAAAAACATGGATATTTTCTTGGAATCACTTGGTTTGACTGGGAGAAGACCATTCTCAAAACAAAGGAAGTGCAATTTA[C/T]AGAAGGTAGTAGAATAGGCAGATAAAACATATATTATAAAGAGAGTTCTAAAGTrsl0733376GAGAAAGATGTTAAGATGAAATTAGATGTGCAAGAGATTCGCCGAGGTAAACCTTGTGGGAGAAAATGGAGAGGTACATAGAGGAGCCTGGGCAGACTGT[C/G]TGGCTACTATGTAAGACTCATCCCCATGAAGGAGAAAGGAGAGGAAGGCAAAGAAGAAAAACCTTAAGATTTCAATTCTAAGAACGTTTTGACAAAGCTGrsl0738609TGTGCAAGAGATTCGCCGAGGTAAACCTTGTGGGAGAAAATGGAGAGGTACATAGAGGAGCCTGGGCAGACTGTGTGGCTACTATGTAAGAAAAACCTTAAGATTTCAATTCTAAGAACGTTTTGACAAAGCTGATTAGGAGTATTTAAGGCAAAGCTGCrs2383206AAATACTTTAACTCATGGCCCGATGATTTTCAGTTAACCAAATTCTCCCTTACTATCCTGGTTGCCCCTTCTGTCTTTTCCTTAGAAATGGCTATGTCAGACAAAGGAAACTTrs944797CTCTTCCTTGGTGGCTTAAAGTTAGGCTGAAGAAGATTTACATTGAGGGAAGAC[C/T]GGGGAAGGTGTCCCTTAGTGAGCATATTTTGATAAACTAGGATGGTTCTGAGAAAArs1004638AGAACCTTAATGGGAGCACAGGTCCCACCCACCCCTTGCTACCCCATGTACTTGTTCCCATCTTCACCCAAGAGAGGAAACACTCTGGAACTAGGGCAGC[A/T]TAAGTGAAGCAGAGTGAAAAGGAATGTGAAGTTTTGAGAAGAAAGAAAAGGCTAAAGTGTCTATCTTTCCACATTGCTTTTTTCAGGTTTCTCTTCGGAArs2383207GGATCCCTTC[A/G]GCTAAGCATGATTATTTACTATTTTCAGCTATTTAGAGTGTATGCTCAACATTCTrsl537374TTCGGATCCCTTCAGCTAAGCATGATTATTTACTATTTTCAGCTATTAGTTATGTCTTGTTGAAAAAGTATGAAAAGAGCTGCCCAATAGTTTTGACAAACATCTGAGGATArsl537375TTATTTACTATTTTCAGCTATTAGTTATGTCTTGTTGAAAAAGTATGAAAAGAGCTGCCCAATAAATTAGAGTGTATGCTCAACATTCTCTTAGCTTCTT[C/T]ATCTCTTTCCAAAATTGGATCAAATGACATTGGACATGATCAACTTCTTACTGTTTTGACAAACATCTGAGGATACTTTTATAATTGATAATTTGGACTArsl333045TTTTGTGCCTCAGTTTCCTCATTCAATATGGGTGTAATAACTGTGCCTGTCTTGTAGGATTATTGTGAGGCCCAAGTGCAATAATATATAGTACACTGTG[C/T〗CTGGCATCTAGTAAGCATTCATTAAGATGACATGAAGATAACACAGATATATCTTAACATGTAATTATGATTTTGCTTATTCAAGGCCAAGCATTCCAATrsl0738610GAAGAAGAAGACAGTCAGAGAGAAGTGAGGGCTTACTTTTCATGTTTAAAGTCTGTTATGTGGTAAAGGGATTAGATTTATCTGTGTTTGAGGAAGATTTAAAACAAATGGAGAAGACATTCTAAAATCAACTACAATGAGCGTAAACAATGACAACGGArsl333046TCATATGCATAGACAAATACACCAAACTGATGAATATTTGCCTTGTTAGGAAGATTAATTACACTTTCTGAGGTCGCAACTAAAAGCCAAGATTTTAATCCATTTCTATTTGrsl0757278AGTGTCACTGGAAAGTGACAAAGAGGACAGTTAAGTTAGTTGGAACTGAACTGAGGCCAGACAGGGCTGTGGGACAAGTCAGGGTGTGGTCATTCCGGTA[A/G]GCAGCGATGCAGAATCAAGACAGAGTAGCAAATATTATGCTTATTTCTGTCTTrsl333047CAGTTAAGTTAGTTGGAACTGAACTGAGGCCAGACAGGGCTGTGGGACAAGTCAGGGTGTGGTCATTCCGGTAAGCAGCGATGCAGAATTTTTTGTAGTAATTTCTCATCArs4977575TTTTCTAGTTGAGCTATCATTCATATTTATTATGTGGAACTAGAGGTAGTCCTGGCTACTTGGGAACAGCGTGGAGTCTAGCCATGTCAGGGCCAGAAGT[C/G]GTCTCAGCTAAGTTAGAATGTGATACCATTGTTTACACAAGTGTGGCCTGCCTTCAAGATAGGGTGAGGTGTTTTATGACCACAGGCTTTATGAGTTATArsl333048TGACTCTGAAGATCATACCCGAAGTAGAGCTGCAAAGATATTTGGAATATTGGTAATATCCAATAAAGAATGACCTTCATGCTATTTTGAGGAGATGTTT[A/C]AATGTCGAATTATTGAAATATTTATAAAATACAAATAAACTAACTCTGCTTCATATTCCAACTTGTGTATGACACTTCTTAGGCTATCATTTCATTCCAArsl333049TTCCAACTTGTGTATGACACTTCTTAGGCTATCATTTCATTCCAATTTATACAGTAGTGAAGGAAATGTrsl333050AATTACAGTATATCTAAAAAAAGAATAATATATAACAACTGAATACAGTTGATCCTTGAATAATGCAGCA表12:在冰島和美國中的9p21中，MI表型與rs2383207(G)和rsl0757278(G)的關聯結果。顯示了對最初的冰島人發現MI病例-對照組(冰島A)、獨立的冰島人複製組(冰島B)和白種人起源的三個美國複製組的結果。也包括的是組合的MI病例-對照組的結果。研究群體(n/m)a頻率變體(等位基因)對照病例OR(950/oCI)i冰島A(1607/6728)rs2383207(G)0.4550.5061.22(1.13-1.33)1.4曙6rs10757278(G)0.4340.4891.25(1.15-1.36)1.5xl(T7冰島B(665/3533)rs2383207(G)0.4620.5251.29(1.15-1.45)0.000026rs10757278(G)0.4360.5031.31(1.16-1.47)0.000014亞特蘭大(596/1284)rs2383207(G)0,5410.5931.23(1.07-1.42)0.0030rs10757278(G)0.4840.5511.31(1.14-1.50)0.00015費城(582/504)rs2383207(G)0.5240.6021.37(1.16-1.63)0.00026rs10757278(G)0.4700.5501.38(1.17-1.64)0.00019達勒姆(1137/718)rs2383207(G)0.5130.5591.20(1.05-1.37)0.0060rs0757278(G)0.4600.5211.28(1.12-1.46)0.00027組合的冰島b(2274/10260)rs2383207(G)0.4580.5111.24(1.16-1.33)3.3X10"0rs10757278(G)0.4350.4931.26(1.18-1.35)5.3xlO"2US組e(2315/2508)rs2383207(G)0.5260.5851.25(1.15-1.36)l.lxl(T7rs10757278(G)0.4710.5411.31(1.21-1.43)1.5xl(T10複製組d(2980/6041)rs2383207(G)0.4940.5551.27(1.18-1.36)1.4xl0-nrs10757278(G)0.4540.5221.31(1.22-1.40)l.Oxl(T14所有組M(4589/12768)rs2383207(G)0.4920.5481.25(1.18-1.31)2.0xl0-16rs10757278(G)0.4530.5171.28(1.22-1.35)1.2XI0-20aMI病例(")和對照(M)的數目。b當組合冰島人人群時，他們被一起分析，並且針對組合組中親緣關係進行調整結果。e對於組合組，OR和P值使用Mantel-Haenszel模型計算，並且病例和對照中的頻率是對個體組中的頻率的簡單平均。d當組合冰島人和US組時，病例和對照中的頻率是對兩個群體的平均。表13:對rsl0757278的風險等位基因的基因型特異性優勢比。顯示的是與非攜帶者(OO)的風險相比，雜合攜帶者(OX)和純合攜帶者(XX)的風險，連同相應的95。/。的置信區間(CI)，和群體歸因危險度(PAR)。表的下部分包括當分析限定於早期開始MI病例時相應的值。研究群體("/附)'_基因型特異性優勢比tableseeoriginaldocumentpage189aMI病例(")和對照(/w)的數目。b與非攜帶者(OO)相比，雜合(OX)和純合攜帶者(XX)的基因型特異性優勢比。e群體歸因危險度(PAR)。d對於冰島人組，使用模擬針對親緣關係調整戶值和0R。表14:rsl0757278的G等位基因與冠狀動脈疾病(CAD)的關聯性。對於CAD示出關聯結果，其包括和排除已知的MI病例。示出冰島人病例-對照組(排除發現組)、美國組的兩個和組合組的結果。研究群體(nl/n2/m)"所有CAD病例排除MI病例對照變體(等位基因)頻率病例頻率OR(95%CI)病例頻率OR(95%CI)/>冰島b(1563/773/3S33)rsl0757278(G)0.4390.4961,26(1.15-1.37)1.9xl(T70.4901.22(1.09-1.37)0細50亞特蘭大(724/128/1284)rsl0757278(G)0.4840.5521.31(1.15-1.50)0.0000360.5571.34(1.04-1.73)0.026費城(709/126/504)rsl0757278(G)0.4700.5471.36(1.16-1.60)0細190.5281.26(0.96-1.66)0.10組合的US組c(1433/254/1788)rsl0757278(G)0.4770.5501.33(1.20-1.47)2.7xl0-80.5421.30(1.08-1.57)0.0059所有組e(2996/1027/5321)■rsl0757278(G)0.4580.5231.29(1.2卜1.38)3.6x10-"0.5251.24(1.13-1.37)0.000011a所有病例、排除MI患者的病例("2)和對照(/W)的數目。b用於最初發現組的個體己經從病例和對照排除。'對於組合組，病例和對照中的等位頻率是對個體組的簡單平均，或者當組合冰島人和US組時，對兩個群體平均。190表15:9p21上與MI的關聯性示出的是9p21上區域21.92到22.12(NCBIbuild34)中所有SNP，在全基因組關聯研究中，其示出與MI的標稱顯著相關性。對來自冰島人發現人群的1607個MI病例和6728個對照示出結果。如果對於與三個SNP——rsl333040、rsl0116277和rs2383207(粗體表示)的觀察的關聯性進行調整，進行關聯性檢驗，那麼也包括的是相應的結果。tableseeoriginaldocumentpage191使用基因組對照調整的屍值。b對於與rsl333040、rs2383207和rsl0116277的觀察的關聯性進行調整的戶值和OR。表16:與MI的關聯性。示出的是，在組合的冰島人病例-對照組和在三個US病例-對照組中，來自全基因組研究的三個SNP——rsl333040、rs2383207和rsl0116277——和最顯著的精化SNPrsl0757278的風險等位基因5MI的關聯性。研究群體(《/w)a對照病例變體(等位基因)AA/Aa/aa頻率AA/Aa/aa頻率OR(95%CI)冰島A(1607/6728)rsl333040(T)1770/3315/16360.490342/783/4780.5421.23(1.14-1.34)6.1x10-7rs2383207(G)2022/3280/14180.455389/811/4080.5061.22(1.13-1.33)1.4xl(T6rsl0116277(T)2305/3212/函0.418454/805/3500.4681.22(1.13-1.33)1,9xicr6rsl0757278(G)592/869/3180.434413/770/3760.4891.25(1.15-1.36)1.5x10-7冰島B(665/3533)rs1333040(T)柳/1750/柳0.499135/312/1880.5411.18(1.05-1.33)0遍5rs2383207(G)1016/1770〃460.462146/319/1710.5251.29(1.15-1.45)0.000026rs10116277(T)1160/1770/6020.421178/317/1480.4801.27(1.12-1.43)O扁IOrs10757278(G)224/366/1280.436160/329/161'0.5031.31(1.16-1.47)0扁014亞特蘭大(596/1284)rsl333040(T)麗588/3690.57363/253/2300.6481.37(1.19-1.58)0.000016rs2383207(G)273/603/3810.541100/270/2060.5931.23(1.07-1.42)0扁0rsl0116277(T)296/571/3100.503114/273膽0.5651.28(1.12-1.47)0.00041rs10757278(G)341/618/2870.484119/291/1750.5511.31(1.14-1.50)0扁15費城(582/504)rsl333040(T)80/225/1720.58555/263/2320.6611.38(1.16-1.65)0細31rs2383207(G)105/250/1270.52486/274/1970.6021.37(1.16-1.63)0.00026rs10116277(T)120/222/1250.50586/262/1780.5871.39(1.18-1.65)0細13rs10757278(G)137/254/1030.470116/281/1690.5501.38(1.17-1.64)0細19達勒姆(l137/718)rsl333040(T)101/364/2300.588159/520/4270.6181.14(0.99-1.30)0.067rs2383207問156/377/1760.513230/535/3530.5591.20(1.05-1.37)0.0060rsl0116277(T)166/366/1740.504256/526/3340.5341.13(0.99-1.29)0.076rsl0757278(G)189/370/1340.460261/545/3040.5211.28(1.12-1.46)0.00027組合的冰島b(2274/10260)rsl333040(T)2663/5065/25250.493477/1095/6660.5421.21(1.14-1.30)1.6xl。-srs2383207(G)3038/5050/21640.458535/1130/5790.5111.24(1.16-1.33)3.3X10.10rsl0116277(T)3465/4982/18100.419632/1122/4980.4711.23(U5-1.32)l.lxio.9rsl0757278(G)816/1235/4460.435573/1099/5370.4931.26(1.18-1.35)5.3xl(T'2US組'(2315/2508)rsl333040(T)0.5820.6421.27(1.17-1.39)3.6x1(T8rs2383207(G)0.5260.5851.25(1.15-1.36)l.lxl(T7rsl0116277(T)0.5040.5621.24(1.14-1.35)3.1x10-7rs10757278(G)0.4710.5411.31(1.21-1.43)1.5X10.10複製組''(2980/6041)rsl333040(T)0.5410.5921.24(1.16-I.33Jrs2383207CG)0.4940.5551.27(1.18-1.36)"xlO"'rsl0116277(T)0.4630.5211.25(1.17-1.34)1,3x10-'°rsl0757278(G)0.4540.5221.31(1.22-1.40)l.OxlO曙14所有組^1(4589/12768)rsl333040(T)0.5380.5921.24(1.17-1.30)4.1x10-'5rs2383207(G)0.4920.5481.25(1.18-1.31)2.0xl0"6rsl0116277(T)0.4920.5481.24(1.17-1.30)1.8xl0扁15rs10757278(G)0.4530.5171.28(1.22-1.35)1.210-20'MI病例(")和對照0)的數目。b當組合冰島人人群時，他們被一起分析，並且針對組合組中親緣關係調整結果。e對於組合組，OR和屍值使用Mantel-Haenszel模型計算，並且病例和對照中的頻率是對個體組中的頻率的簡單平均。d當組合冰島人和US組時，病例和對照中的頻率是對兩個群體的平均。192表17:基因型特異性優勢比對於所有MI病例，上部分示出對來自全基因組研究的三個SNP——rsl333040、rs2383207和rsl0116277——和最顯著的精化SNP——rsl0757278——的風險等位基因的基因型特異性優勢比。示出的是與非攜帶者(OO)的風險相比，雜合攜帶者(OX)和純合攜帶者(XX)的風險，連同95。/。的置信區間(CI)。也包括的是群體歸因危險度(PAR)。表的下部分包括當分析限於早期開始MI病例時相應的值。研究群體(/i///Qa_基因型特異性優勢比變體(等位基因)00OX(95%CI)XX(95%CI)PARC冰島d(2272/10261)rsl333040(T)11.18(1.05-1.32)1.46(1.28-1.68)0.17rs2383207(G)11.26(1.13-1.40)1.53(1.34-1.76)0.19rs10116277(T)11.23(U1-U7)1.52(1.32-1.74)0.17rs10757278(G)11.25(1.12-1.39)1.58(1.38-1.81)0.19US組(2315/2508)rsl333040(T)1.34(1.16-1.55)1.65(1.38-1.97)0.28rs2383207(G)11.18(1.04-1.34)1.54(1.30-1.82)0.19rslO116277(T)11.16(1.03-1.31)1.52(1.29-1.79)0.17rsl0757278(G)11.28(1.14-1.45)1.72(1.45-2.03)0.23所有組(4587/12768)rsl333040(T)11.24(1.14-1.35)1.52(1.37-1.69)0.22rs2383207(G)11.22(1.13-1.32)1.54(1.39-1.71)0.20rslOl16277(T)11.20(1.11-1.30)1.53(1.38-1.69)0.18rsl0757278(G)11.26(1.16-1.36)1.64(1.47-1.82)0.21早期開始MI(對於男性<50;對於女性<60)冰島d(621/10261)rsl333040(T)1L28(1.0卜1.63)1.94(1.50-2.50)0.27rs2383207(G)11.30(1.04-1.62)1.80(1.40-2.32)0.24rs10116277(T)11.32(1.06-1.63)1.86(1.44-2.40)0.24rsl0757278(G)11.38(1.13-1.69)1.94(1.53-2.46)0.27US組(1080/2508)rsl333040(T)11.58(1.29-1.94)2.00(1.58-2.53)0.38rs2383207(G)11.40(1.16-1.67)1.88(1.52-2.33)0.31rsl0116277(T)11.50(1.26-1.79)1.90(1.53-2.35)0.32rsl0757278(G)11.56(1.32-1.85)2.08(1.69-2.58)0.34所有組(1701/12769)rsl333040(T)11.46(1,25-1.70)1.95(1.65-2.32)0.34rs2383207(G)11.36(1.18-1.56)1.84(1.56-2.17)0.28rslOl16277(T)11.43(1.25-1.64)1.87(1.58-2.20)0.29rsl0757278(G)11.49(1.31-1.69)2.02(1.72-2.36)0.31aMI病例(")和對照(w)的數目。b與非攜帶者(OO)相比，雜合(OX)和純合攜帶者(XX)基因型特異性優勢比。e群體歸因危險度(PAR)。d對於冰島人組，使用模擬針對親緣關係調整屍值和OR。表18:與MI開始年齡的關聯性示出的是來自全基因組研究的三個SNP——rsl333040、rs2383207和rs10116277——和最顯著的精化SNP——rs10757278——的風險等位基因與MI開始年齡的關聯性。該結果基於對個體攜帶者的風險等位基因數目回歸性別調整的開始年齡。通過包括人群指示物作為回歸的解釋變量，進行組合分析。四個研究組的已知開始年齡的所有MI病例——包括晚期開始MI——被歸入該分析；與病例對照分析相比，這給研究組加入973個MI病例。研究群體("/m)a影響(s.e.m.)/冰島(2896/750)rsl333040(T)-1,20(0.31)0.00012rs2383207(G)-1.04(0.31)0.00080rslO116277(T)-1.05(0.31)0.00069rsl0757278(G)-1.08(0.31)0.00042亞特蘭大(611/40)rsl333040(T)-1.36(0.69)0.050rs2383207(G)-1.16(0,65)0.075rs10116277(T)-1.47(0,64)0.023rsl0757278(G)-1.35(0.65)0.038費城(555/82)rsl333040(T)-0.85(0.79)0.28rs2383207(G)-1.01(0.76)0.19rs10116277(T)-1.01(0.76)0.18rsl0757278(G)-1.25(0,74)0.092達勒姆(1213/101)rsl333040(T)-0.89(0.48)0.19rs2383207(G)-.11(0.46)0.017rslO116277(T)-1.14(0.46)0.013rsl0757278(G)-1.19(0.46)0.0098組合的US組(2379/223)rsl333040(T)-0.97(0.36)0細4rs2383207(G)-1.09(0.34)0.0014rslO116277(T)-1.19(0.34)0.00039rsl0757278(G)-1.26(0.34)0.00019所有組(5275/793)2.7xI0-6rsl333040(T)-1.10rs2383207(G)-1.06(0.23)3.5xl0-6rslO116277(T)-1.12(0.23)9.2xlO-7rsl0757278(G)-1.16C0.23)2.9x10-7a"是用於回歸的MI病例的數目，m是沒有包括在病例-對照分析中的使用的MI病例的數目。表19:與早期開始MI的關聯性示出的是來自全基因組研究的三個SNP——rsl333040、rs2383207和rsl0116277——和最顯著的精化SNP——rs10757278——的風險等位基因與在組合的冰島人病例-對照組和三個美國病例-對照組中早期開始MI的關聯性。早期開始MI被定義為MI事件對於男性在50歲以前，對於女性在60歲以前。研究群體(《//H)a對照病例變體(等位基因)AA/Aa/aa頻率AA/Aa/aa頻率OR(95%CI)冰島b(621/10261)rsl333040(T)rs2383207(G)rslOl16277(T)rsl0757278(G)亞特蘭大(305/1284)rsl333040(T)rs2383207(G)rslOl16277(T)rsl0757278(G)費城(211/504)rsl333040(T)rs2383207(G)rslOl16277(T)rsl0757278(G)達勒姆(564/720)rsl333040(T)rs2383207問rsl0116277(T)rsl0757278(G)2663/5065/25250.4933038/5050/21640.4583465/4982/18100.419816/1235/4460.435190/588/369273/603/381296/571/310341/618/28780/225/172105/250/127120/222/125137/254/103101/364/230156/377/176166/366/174189/370/1340.5730.5410.5040.4840.5850.5240.5050.4700.5880.5130.5040.459114/293/210133/310/176156/308/153142/299/16627/131/12145/145/10547/150/9753/161/8617/102/8330/95/7527/97/6639/103/6364/249/23491/271/19297/278/178105/278/1680.5760.5330.4960.5180.6590.6000.5840.5580.6610.6180.5930.5610.6510.5960.5720.5591.40(1.24-1.57)1.35(1.20-1.52)1.36(1.2卜1.53)1.40(1.24-1.57)1.44(1.20-1.74)1.27(1.06-1.52)1.38(1.16-1.65)1.35(1.13-1.61)1.38(1.09-1.75)1.47(1.17-1.85)1.42(1.13-1.79)1.44(1.15-1.81)1.31(1.1卜1.54)1.40(1.20-1.64)1.31(1.12-1.53)1.49(1.28-1.75)1.9xl(T83.4xl0-71.9X10-73.5xlO-8O細ll0.00820扁350細990.00750週10.00260.00170扁20.0000260細705.0X10-7組合的US組￡(1080/2508)rsl333040(T)0.582rs2383207(G)0.526rsl0116277(T)0.504rs10757278(G)0.471所有組￡(1701/12769)rsl333040(T)0.538rs2383207(G)0.492rsl0116277(T)0.462rsl0757278(G)_0.4530.6570.6050.5830.5590.6170.5690.5400.5391.37(1.23-1.52)1.37(1.23-1.52)1.36(1.22-1.51)1.43(1.29-1.59)1.38(1.28-1.50)1.36(1.26-1.47)■1.36(1.26-1.47)1.42(1.31-1.53)1.6xl(T84.8x10-99.5xl0扁91.7xl(T111.6xl0-158.2xl0"59.2xl0"53.3xlO"8'MI病例(")和對照(M)的數目。b對於冰島人組，使用模擬針對親緣關係調整和對照中的等位頻率是對個體組的簡單平均，或者當組合冰島人和US組時,p值和CI。c對於組合組，病例對兩個群體平均。表20:與冠狀動脈疾病的關聯性來自全基因組研究的三個SNP——rsl333040、rs2383207和rslOl16277——和最顯著的精化SNP——rsl0757278——的風險等位基因與在冰島人CAD患者組和來自美國研究組的兩個的CAD患者組中冠狀動脈疾病(CAD)的關聯性。來自達勒姆的研究組除了MI患者以外沒有包括任何CAD患者，並且從這部分分析中排除。如果所有已知的MI病例從CAD患者組排除，那麼也包括相應的結果。研究群體(ih/n2/m)a對照所有CAD病例排除MI病例變體(等位基因)AA/Aa/aa頻率AA/Aa/aa頻率OR(95%CI)AA/Aa/aa頻率OR(95%CI)冰島b(1563/773/3533)rsl333040(T)893/1750/8890.499308/697/4130.5331.15(1.05-1.25)O雄O152/328/1920,5271.12(1.00-1.25)0.057rs2383207(G)1016/177CV7460.462353/732/3870.5131.23(1.13-1.34)186/353/1850.5001.17(1.04-1.31)0細7rsl0116277(T)1160/1770/6020.421409A707/3330.4741.24(1.14-1.35)9.5xl0-7204/333/1580.4681.21(1.08-1.35)0.0010rsl0757278(G)224/366/1280.439393〃45/3760.4%1.26CU5-1.37)1.9x10-7203/365/1880.4901.22(1.09-1.37)0細50亞特蘭大(724/128/1284)rsl333040(T)190/588/3690.57275/310/2810.6491.38(1.21-1.58)2.4x10"*12/57/510.6551.42(1.09-1.86)0.010rs2383207(G)273/603/3810.541117/335/2490.5951.25(1.09-1.42)0.0009317/65/43O掘1.30(1.00-1.69)0馬rslOl1627700296/571/3100.503130/341/2280.5711.31(U5-1.50)0扁03816/68/380.5981.47(U3-1.90)0.0039rsl0757278(G)341/618/2870.484139/362/2070.5521.31(1.15-1.50)0.00003620/71/320.5571.34(1.04-1.73)0.026費城(rsl333040(T)80/225/1720.58559/273/235■0.6481.31(1.11-1.55)0.0017024/49/470.5881.02(0.76-1.35;)0.92rs2383207(G)105/250/1270.52489/285/2000.6001.36(U5-l竭0.0002325/52/460.5871.29(0.98-1.71)0.072rslOl16277(T)120/222/125O.S04卯/274/1800.5821.37(1.16-1.61)0扁1726/52/430.5561.23(0.93-1.62)0.14rsl0757278(G)137/254/1030.470146/339/2080.5471.36(1-16-1.60)0細1930/57/380.5281.26(0.96-1.66)0.10組合的US組t(1433/254/1788)rsl333040(T)0.5790.6491.35(1.22-1.50)1.9xl0-80.6211.23(1.01-1.51)0.044rs2383207(G)0.5330.5981.29(1.17-1.43)9.8xl0-70.5971.30(1.08-1.57)0.0068rslOl16277(T)0.5040.5771.34(1.21-1.48)0.5771.35(1.12-1.63)0篇8rsl0757278(G)0.4770.5501.33(1.20-1.47)2.7x10-80.5421.30(1.08-1.57)0德9所有組￡(2996/1027//S32l)rsl333040(T)0.5390.5911.22(U4-1.31)3.2xl0-90.5901.14(1.04-1.26)0.0082rs2383207(G)0.4970.5551.25(1.17-1.34)0.5651.20(1.09-1.32)0扁19rs10116277(T)0.4620.5251.28(1.20-1.37)1.7xl0-130.5411.25(1.13-1.37)7-8xl0—6rsl0757278(G)0.4580.5231.29(1.21-1.38)3.6xl0-"0.5251.24(1.13-1.37)O扁Olla所有病例(",)、排除MI患者的病例(/72)和對照(m怖數目。b用於最初發現組的個體已經從病例和對照排除。組的簡單平均，或者當組合冰島人和US組時，對兩個群體平均。:對於組合組，病例和對照中的等位頻率是對個體表21:與風險信號相關的標記LD-區段(基於HapMapv19CEU數據集)中所有SNP,其與三個SNP——rsl333040、rsl0116277和rs2383207——的至少一個相關，其中r220.5,連同相關係數D'和,。選擇用於對冰島人和所有美國病例/對照組分型的另外的標記以粗斜體表示。rsl333040rsl0116277rs2383207SNP位置"位置b頻率/),Z),一r2rsl0811647220550021348560.4490.950.490.920.700.920.62220575931374470.4500.950,490.930.700.920.63rs9632884220623011421550.5210.960.65I0.930.930.84rsl0116277220713971512510.50010.671110.90rs6475606220718501517040.50010.671110.90rs1333040220734041532580扁1110,670.880.57rsl537370220743101541640.50010.671110.90rs7857345220774731573270.73310.5510.360.810.26220780941579480.50410.691110.90rs聰7272220782601581140.50010.671110.90rs"77574220885741684280.50010.671110.90rs289簡220886191684730.50010.6711■10.90rsl537371220895681694220.50010.671110.90rsl556516220901761700300.50010.67I110.90220917021715560.73710.5410.360.80.25rs7859727220921651720190.49610.661110.90rsl537373220933411731950.50010.671110.90rsl333042220938131736670.5080.960.6310.9710.94rs7859362220959271757810.5250.880.5710.9011rsl333043220967311765850.5170.920.6010.9410.97rsl412834221001311799850.5250,880.5710.9011rs7341786221022411820950.5330.840.5410.8810.97rsl051簡221025991824530.5330.840.5410.8810.97rsl0733376221044691843230.5250.880,5710.9011rsl0738609221044951843490.5250.880.5710.9011rs2383206221050261848800.5250.880.5710.9011rs944797221052861851400.5250.880.5710.9011rsl004638221055891854430.5250.880.5710.9011rs2383207221059591858130.5250.880.57I0.9011rsl53737422106046185卿0.5250.880.5710.9011rsl53737S221060711859250.5250.880.5710.90112210919518卯490.5480.680.370.920.690.850.65rsl0738610221137661936200.5170.920.6010.9410.97221141231939770.5170.920.6010.94I0.97221144771943310.4910.950.570.960.9010.87rsl333047221145041943580.4920.960.590.970.9010.88rs4977575221147441945980.4920.960.590.970.9010.88221153471952010.5080.960.6310.9710.94rsl333049221155031953570.4920.960.590.970.9010.88'NCBIBuild34、Build35和Build36中鹼基對位置。'SEQIDNO:94(LD區段C09)中位置198rsl081腦G220575930.3980.4491.213.0xl(T12030.790.100.430.471.6x10"*0.470.0631.000.510.86rslOU6277T220713970.4610.5161.241.8xi(T150.0110.470.833.0X10-90.200.00460.380.670.65rsl333040T220734040.5370.5921.244.1xl(T156.6x10-50廁na0.180.111.6xl(T80.0110.0270.150.050rsl0738607G220780940.4630.5251.272.1xl(T196.2x10-92.5xl(T54.2xl(T6mi0.0567.1xl(T132.8xl(T18.0xl0"60.00150.610.0079rs4977574G220885740.4650.5251.27l.lxl(T181.6xl0"81.8xl(T11.7x10-50.43ra2.7xi0-120避17.3xl(T50.0330.610.076rs6475608C220917020.7000.7371.186.3xl(T80.0580.520.840.710.72rm0.700.830.930.730.93rs2383207G221059590.4920.5481.252.0xl(T169.2x10"*0.0173,8x10"*0.420.733.2xl(T10(130.00200.560.250.78rsl333045C221091950.5080.5631.246.3xlO"53.4xl(T50.0244.1xlO"40.920.851.2xl(T80.15na0.500.170.62rsl333046A221141230.4680.5261.252.5xl0"76.2x1(T70.00361.5xl0"40.200.685.0xl0管110.0385.0xl0"40.0440.74rsl0757278G221144770.4530.5171.281.2X10-202-7xl0"64.8x10-70.0390.00415.0xl(T142.0xl(T52.6xl(r72.4xl(T5iml.lxl(T4rsl333048C221153470.4720.5321.266.0xl(T181.6xl(T79.5x10^4.6xl(r50.390.941.2xl(T110.0172.4xl0"40.240.10WCBIBuild34中的鹼基對位置。b病例和對照中的頻率是對冰島中和美國中的頻率的簡單平均。表22a:在LD區段C09中分型的另外的標記對MI的關聯性全基因組關聯研究的三個SNP和IO個高度相關的精化標記與MI的關聯性。使用Mantel-Haenszel模型，用組合的OR和p值，對組合的冰島人和US病例-對照組計算關聯性。也包括的是當限定於其他標記的每一個的觀察關聯性而檢測關聯性時每一標記的相應的調整的P值。_調整的f值頻率-未調整的等位SNP廿m位置'對照病例ORP基因齒被186/205:K200880011908.5isz,3SJ卜O差卜OISJ0tableseeoriginaldocumentpage200表23:用於cDNA文庫的PCR篩選的AF109294基因和EST中的引物EST*正向引物反向引物AF109294TTGGTGTCCATGCTGTGATGATTCN277071GGTTCAAGCATCACTGTTAGGTGTAW169296GCTCAGAGCAATTCCAGTGCAAGBX100299TCTCATTGGGGATACGAAGCTCTGGTTGGGGACCCCTGGTGTAGAGGCGGGCGAATCACGAGGTTCCAGTCCTGGTTCTGCTCTGGCCCTAGCCTCCATGTEST'嵌套正向引物嵌套反向引物AF109294AACTCCAAAGAAACCATCAGAGGTGGGGACCCCTGGTGTAGTGCN277071CTTTCCCGAGTCAGTACTGCTTTCTCGGGCGAATCACGAGGTCAW169296TTCCAGTGCAAGTATGGTCTGTGACCAGTCCTGGTTCTGCCACABX100299TCATTGGGGATACGAAGCTCTACACAGAAAGCTGCAAAGGCCTCAESP名稱來自NCBIBuild36。表24.通過PCR篩選的多個cDNA文庫中EST和AF109294的表達分析___cDNA文庫_EBV轉化的心成肌纖心室成纖內皮細胞EST全血全心主動脈淋巴母細胞維-肌細胞維細胞(HUVEC)AF109294陽性ndtid陽性陽性ndndCN277071陽性陽性nd陽性陽性陽性陽性AW169296陽性陽性陽性陽性陽性陽性陽性BX100299陽性陽性nd陽性陽性陽性陽性nd:未檢測。陽性產生的PCR產物，其通過測序證實201表25:用於測序CZ)A7VZ4和CDJTiV25的引物引物名稱正向引物引物名稱反向引物CDKA.le-f.FAAAGAAGCCAGACACGGAAGCDKA.le-f.RGTAACTGAATCCAGCCAACCCDKA.lf.FGGATGAGGCAGCGTGGACCDKA.lf.RAAGCCGTGTCTCAAGATCGCDKA.lg,FTCCGGTTTGGCAGCAGTCCDKA.lg.RCTAGCAAATGGCAGAACCACDKA.lh.FCAACAGTGTCAGAAACGATGCCDKA.lh.RATCAGTCACCGAAGGTCCTACDKA3b.FCTTGATCTCCCAAAGTGAAGGCDKA,3b.RCGACTCTGGAGGACGAAGTTCDKA.4d.FAGATCTCGGAACGGCTCTCDKA.4d.RGAGGCGTGCAGCGGTTTACDKA.4e.FGGAAGAAAGGAAAGCGAGGTCDKA.4e.RCGGGATCAAGGGGAGTCGCDKA.4f.FTCCTCGCGTAGAATGGTTGTCDKA.4f,RAGCCCGCGAGGTTTAGGACCDKA,4g.FCCTGAGCGCGGTCTAAGCCDKA.4g,RCGTTTTGTCTTGGGTTTGTACCCKDN2A丄FCCCCTTCAGATCTTCTCAGCCKDN2A丄RAGCACCGGAGGAAGAAAGAGCKDN2A.2.FCCCGCACCTCCTCTACCCCKDN2A.2.RAGTGAACGCACTCAAACACGCKDN2A.3.FTTGGCAAGGAAGGAGGACTGCKDN2A.3.RTACCAGGCAATGTACACGTCCKDN2A.4.FGGTTCACTAAGTCAGAAACCCTAGTCKDN2A.4.RAGCTTAGGATGTGTGGCACTCKDN2A.5.FAGTCTTCATTGCTCCGCAGTCKDN2A.5.RGACACGCTGGTGGTGCTGCKDN2A.6.FATCTATGCGGGCATGGTTACCKDN2A.6.RACAGTGCTCTCTGCCTGTGACCKDN2A.7.FCAAAATGCTTGTCATGAAGTCGCKDN2A.7.RGTGAAGCCATTGCGAGAACCACTGAGACTCATTATATAACCKDN2A.8.FTTTCAATCGGGGATGTCTGCCKDN2A.8.RACTCGTTpl4.1.FATTCCCACCCAGGATATTCGpl4丄RGGTCCCAGTCTGCAGTTAAGpl4.2.FCTGCGCACCATGTTCTCGpl4.2.RCGAGCAGCACCAGAATCCCAGAAAATTAAATATACCTGTTCDKB.06.FCCCTACTGACTATTACATATCAATGCCDKB.06.RAAGTTCGCDKB.07.FTTTTAACCATTTAAGGCATAGGACDKB.07.RGCAAACCTCAAACATTATTGGGCACTCAATCATTAGAGGCTACCDKB.08.FCTGCTGATGAAACAGCTAAACCCDKB.08.RATCTTGGAATTTAAGATATAGAGGTCACDKB.09.FACDKB.09.RTGCACAAAGAAGTGCATCTAGTACAAGTCATTTGAGAGTGGAGACDKB.10.FGTTAGAGAAAGAAAAGCCACCTTAGCDKB.10.RCCDKB.11.FAACATATGCTCTGATTCTCAACTAACCDKB.11.RGGGATTTAATTTCCAGGGTTGGGAAGAACTACAGCTCTTAAATCDKB.12.FCAAACATTGAGAGAAGGGAACCCDKB.12.RGTAGCCDKB.13.FTCTGCACCCTGAGACACTCTACDKB.13.RGGAGACCCTCGCCCAACTCDKB.14.FTAAGAGCAAAGGCCAGCATCCCDKB.14.RCACTCACCATGAAGCGAAACCDKB.15.FTAATCACTGCCTTCTCCCACTCCDKB.15.RGGAGGGCTTCCTGGACACCDKB.16.FGGGTGGGAAATTGGGTAACDKB.16.RGGAAAGTGGATTGCATCAGCCDKB.17.FGGCAGGTATGGGAGATGCCDKB.17.RTCTCCCCTAAACCATTACTCCACAATACAACAGATTTCATATAGTAGCDKB.23.FCTTAGCDKB.23.RTAGTGGAGAAGGTGCGACAGCDKB.24.FTAGGTTCCAGCCCCGATCCCDKB.24.RGGCTGGCTCCCCACTCTGCDKB.25.FTTCCTGGCGCTCAAGAACCCDKB.25.RCACAAGGGAGCCACCAACCCTGACAAAGTGGGTTTAAATACDKB.26.FCACTGCCCTCAGCTCCTACDKB.26.RGGTCDKB.27.FTGCATTATGGATACAACCCTTACDKB.27.RTCTTCCTCAGCACTCCGAACCDKB.28.FCGGATGCTACATTGGATAGGCDKB.28.RGGCTCAAGAATTGGGTCACCATAATGTCCTTTCTATTTGACDKB.a29.FGAAGGGAACCGGGTAGCACDKB.a29.RCG表26:測序在CZW5TA04和CWTiV25中變體示出的使用是表25中的引物，通過對93個早期開始MI病例測序CX^A04和CZXBV2萬鑑定的所有SNP。在測序嘗試中鑑定的SNP的多個是罕見的，並且與rsl0757278具有低相關性。這些SNP不能解釋rsl0757278與疾病的相關性。兩個共有SNP——rs3217992和rs2069416——具有與rsl0757278最適度的相關性(分別為r2=0.36和0.37)。rs3217992是IlluminaHap300晶片的一部分。對於冰島A，rsl0757278給出1.5xl(T7的P值，而rs3217992給出5.4xl(T4的P值。因此，rs3217992不能解釋rsl(i757278的關聯性。因為與rs3217992高度相關(在HapMapCEU和冰島中，r2>0.8)，rs2069416也不能解釋。SNPrsl063192——在這些測序的個體中，其與rsl0757278的r2為0.23——也是IlluminaSNP，並且甚至在冰島A中不能示出標稱顯著性(屍>0.05)。Rs2069418與rsl063192高度相關。tableseeoriginaldocumentpage203MAF'A3位置b位置dRs名稱r2c位置0.01GT219850446489810.013'UTR0.005TC219854676532110.013'UTR0.323TC2198588265736rs25187230.290.073'UTR0.422Tc2199322373077rs32179920.780.36Exon20.398GA2199336773221rs10631920.530.23Exon20.005CA219934177327110Exon20.005CT219935917344510.01Exon2O扁GT2199533075184rs32179860.580.03Exon20.005CG2199549375347rs321798410.01Exon20.104TG2199627376127rs20694260.080In加nl0.005AG219963037615710.01Intronl0.104TC2199634876202rs9743360.080Intronl0.005GA219965367639010.01In加nl0.382GC2199969879552rs20694180.550.235'UTR0.011GA219999157976910.015'UTR0.005TC219999537980710.015'UTR0.1delA2199999679850rs2069417005'UTR0.395AT2200000479858rs20694160.80.375'UTR0.089GA2200041280266rs4954900.0305'UTR0.021AG2200068180535SG09S492*10.025'UTR0.005CG220010838093710.015'UTR0.005CG220011588101210.015'UTRaMAF:次要等位基因頻率。b在NCBIBuild34中的鹼基對位置。c基於93個測序的MI病例，與精化SNPrsl0757278的相關性。d在SEQIDNO:94(LD區段C09)中的位置。"^對於非公共SNP,本文使用的可選的名稱。204表27:MI區內保守TF結合部位中的SNPSNPTF結合部位與rsl333040LD名稱位置TF名稱起始中止￡'屍rsl693575422002235PAX22200223422002253ndndndrs3511351322023540FOX042202354022023551ndndndrs3583436522023550F0X042202354022023551ndndndrsl769449322031997STAT22031995220320040.410.050.03rsl41283022033611F0X04*2203360122033615ndndndrsl41283022033611FOX03*2203360122033615ndndndrs497775822108480EVI12210848022108496ndndndrs3497497122126835EVI12212683022126839ndiidndrs647561022131893AREB62213189222131卯50.110.010.36rsl0757289#22150453MRF222150444221504580.140.020.22rsl0757289#22150453SEF122150452221504710.140.020.22rsl67901322196986BACH122196977221969920.0100.96rsl67901422197036PAX622197025221970460.2100.57rsl096529622205659GATA6222056572220566710.010.31rs704308522323165OCT12232316322323176ndndndrsl96992622347344S0X92234733422347348ndndndrslOl1390122364031HNF122364024223640390.0600.64rs704670922366969MEF222366953223669750.130.010.34所有坐標用於人類基因組release17(build35)。*兩個相關的TF識別同一基序。#SNP處於兩個部分重疊的TF結合部位內。SNP和rsl333040之間的LD由通過x平方檢驗CEUhapmap樣品確定的D'、,和屍值概括。Nd:對於在CEUhapmap中沒有表示的SNP，LD的量度不能確定。205表28示出的是使用表25中的引物測序CDKN2A和CDKN2B的所有SNP關聯結果和早期開始MI病例和對照的關聯結果。位置-Rs名稱等位基因RR#affaff.freq#concon.freqp值變異*21958159rs3088440A0.72641180.0805086740.1075670.194719G/a2簡199rsl1515C1.03491180.1610176680.1564370.858926G/c21960916rs3731249T1.40531190.0378156800.0272060.384391C/t21964218rs3731239A1.0712960.619792870.6034480.748662A/g21965017rs3814960C0.86971180.3474586860.3797380.34197T/c21965319SG09S293A1.4柳1190.0378156820.0263930.344886T/a21965561rs3731238T1.2柳1200.0333336890.0268510.582384C/t21965807SG09S291A1.78841200.0583336870.0334790.077647C/a21983964rs2811711C0.83641190.0882356750.1037040.458559T/c21985882rs2518723T1.0818650,323077490.3061220.784969C/t21993223rs3217992T1.327996■0.421875860.3546510.188816C/t21993367rsl063192A1.27930.602151800.543750.273278A/g21995330rs3217986T1.1274960.921875860.9127910.753194T/g21996273rs2069426Tl細2960.104167860.0988370.866531G/t21996348rs974336T1.0078960.104167870.1034480.982048G/t21999698rs2069418C1.4107930.61828870.5344830.107569c/g22000004rs2069416A1.6529930.387097850.2764710.026641T/a/g22000004rs2069416T0.6509930.569892850.6705880.050367Wg22000004rs2069416G0.804930.043011850.0529410.660944T/a/g22000412rs495490A1.2051950.910526850.8941180.600156A/g22000681SG09S492A3.587940.021277830.0060240.206723G/aa位置應用於NCBIbuild34。等位基因示出的等位基因是檢測的與心肌梗塞關聯的等位基因。RR是相對危險度。#aff:受影響的個體數目。Aff.freq:受影響的個體中等位基因的頻率。#con:對照的數目。Con.freq.:對照中等位基因的頻率。變異*:示出的是SNP的等位基因，其中主要等位基因用大寫字母示出。表29:與其他血管床中動脈粥樣硬化的關聯性示出的是SNP——rsl333040、rs2383207和rsl0116277-與外周動脈疾病(PAD)、腹主動脈動脈瘤(AAA)和大血管疾病中風(LVD)的關聯性研究群體("/附)a頻率變體(等位基因)對照病例朋(95%CI)i>冰島PAD(1504/3533)rs1333040(T)0.4990.5031.01(0.93-1.11)0.75rs2383207(G)0.4620.4811.08(0.99-1.18)0.082rsl0116277(T)0.4210.4381.07(0.98-1.17;)0.12EmoryPAD(34/1284)rsl333040(T)0.5730.7211.92(1,12-3.30)0.017rs2383207(G)0.5410.6921.91(1.15-3.17)0.012rsl0116277(T)0.5040.6762.06(1.25-3.39)0.0044冰島LVD(154/3533)rs1333040(T)0.4990.5271.12(0.87-1.44)0.39rs2383207(G)0.4620.4881.11(0.88-1.41)0.38rslOl16277(T)0.4210.4571.16(0.91-1.48)0.24冰島AAA(287/3533)rs1333040(T)0.4990.5721.34(1.12-1.60)0篇2rs2383207(G)0.4620.5361.35(1.3-1,61)0.00073rsl0116277(T)0.4210.4851.30(1.09-1.54)0扁5a病例(")和對照(M)的數目。b用於初次發現組的個體已經從病例和對照排除。G對於組合組，病例和對照中等位頻率對各個組加權平均。tableseeoriginaldocumentpage208表31.表26中鑑定的非公共SNP的擴增引物SG09S293GGAAGCAGCCCTCGCCAGAGCCAGCGTTGGCAAGGAAGGAGGACTGGGCTCCTCCCCACCTGCCCCCCACACCGCCCTCCGGCCTCCCTGCTCCCAGCCGCGCTCCCCCGCCTGCCAGCAAAGGCGTGTTTCCTTCCTCCGCGATACAACCTTCCT/alAACTGCCAAATTGAATCGGGGTGTTTGGTGTCATAGGGAAAGTATGGCTTCTTCTTTTAATCATAAGAAAAAGCAAAACTATTCTTTCCTAGTTGTGAGAGCCCCACCCTCAACCCTTGATTTTCAGGAGCGCGGGGTTCACTAAGTCAGAAACCCTAGTTCAAAGGASG09S291ATTGGAAGGACGGACTCCATTCTCAAAGTCATAATTCCTAGACCAGAAAAAGTGCTCAGTGTTCTAGAAGCAGAGTTG[^MACAGTGATCCAAAGACCAGCTTCAAATACTGTCCTGTCTCCTTCACACTTTATAAAGGGGGAAGGGAATATGAGTGCCCCCTGCTTTATAGGGGTTGTTGTGAGTTTAAATGATGTATTAATACATATAAGCCTTAAGAACAGTGCCACACATCCTAAGCTAATACCTGTTAGCTCTTGAATTATCCGCTTTGAGGACTGGCTTGCAATCTTGTTTTGAGGCATAGAAAGAAAATGCTTTGGAGCAGGACGCGGTGGCTCACACCTGTAATCCCAGCACTTTGGGAAGCCGAGGCGGGCASG09S492TGAATCAACATTTATTACTTAAAATATTTAAAACATTTCAGCGGATGCTACATTGGATAGGAAGAGAACCGCAAGTTATGGATTTG209AAAAGTGAACAaTTTTTGTTTACAGAATCATTTTGGTTCGGAGTGCTGAGGAAGACAAAGTCTTAACAGGAGGGCAATTGCTTGTGTATTGACTCCTCATCCCCCAAATCCCTGTAGAATTAAAAAAAgCTCTTTCTTTTAAAGGCAGTGGAAGTGCCACCACCATGGAAGTGCTGGTTAGGGCTGAAAATCTACTGACAGAGCCTCAACAGAGCTGAAATCCACCTGGACAGG[G/a]AAGGGAACCGGGTAGCATTAATAACAATTTCTCTGAAACTTATCAGAAAAGTTAGGACAAGATAGTCTGACCCAAAGCTGTTTGGAGTTGATAAGGAAATGGAAGATAATGTTTTTCTTTGAGGGgGACATAAAGAATGGTGATAGGGAAAGAACCAATGACTAAGTAAAATGACTGAGAATCTTGCACGAGGCAGATGTGTGAGCTTCGCGAAGCAAGTTGACTGAATGAAAAACAACTTTGGGTAGGGAAAACGTTGCCGGGGGCATTCGC表32:rsl0757278等位基因G和動脈疾病之間的關聯性表型頻率研究群體("/fft)對照病例OR(95%CI)i腹主動脈動脈瘤(AAA)冰島(14259/398)0.4370.5151.37(1.18-1.58)2.6xl(T5比利時(267/176)0.5270.5741.21(0.92-1.58)0.18加拿大(l50/206)0.4700.5331.29(0.96-1.74)0.097賓夕法尼亞州，US(447/101)0.4680.5491.39(1.02-1.89)0.037荷蘭(915/476)0.4610.5291.31(U2-1.53)0細78UK(252/478)0.4700.5451.35(1.09-1.68)0遍4紐西蘭(442/588)0.4740.5301.25(1.05-1.50)0.012所有組(16732/2836)1.31(1.22-1.42)1.2xl(T12顱內動脈瘤(IA)冰島(14259/170)0.4370.5141.36(U0-l刷0.0048荷蘭(915/644)0.4610.5161.24(1.08-1.43)0.0029芬蘭(307/320)0.4000.4691.33(1.06-1.66)0.015所有組(15481/1134)1.29(1.16-1.43;)2.5x10-6外周動脈疾病(PAD)冰島(14259/1764)0.4370.4731.16(1.07-1.25)0.00014義大利(181/179)0.5100.4990.96(0.71-1.29)0.78瑞典(143/206)0.4270.5071.38(1.02-1.87;)0.036紐西蘭(463/450)0.4740.4911.07(0.89-1.29)0.47所有組(15025/2599)1.14(1.07-1.22)6.1x10-5LAA/心因性中風冰島(14259/415)0.4370.4731.16(1.00-1.34)0.046瑞典(734/290)0.4330.4681.15(0.95-1.39)0.16所有組(15012/705)1.15(1.03-1.29)0.015冠狀動脈疾病(CAD)a冰島(14259/3051)0.4370.4921.25(1.17-1.32)1.9xl(T12亞特蘭大(1246/840)0.4790.5441.30(1.15-1.48)0細033費城(447〃24)0.4670.5471.38(1.17-1.63)0細17達勒姆(614/1201)0.4550.5211.30(1.13-1.50)0細18所有組(16566/5539)1.28(1.22-1.34)1.2xl(T23在幾個研究群體中，rsl0757278等位基因G與動脈疾病AAA、IA、PAD、組合LAA(大動脈粥樣硬化)/心因性中風、禾CICAD、以及對T2D的關聯結果。也包括的是在使用Mantel-Haenszel模型組合研究群體後，每種表型的結果。示出對照(n)和病例(m)的數目。冰島人群體的結果針對個體的親緣關係進行調整。3對CAD提供的結果先前已經被公開、除了冰島人對照組沒有被增加)，並且本文提供與其它動脈表型的結果的比較結果。211表33.從樣品組排除已知的CAD病例後，在rsl0757278等位基因G和tableseeoriginaldocumentpage212示出在排除已知患有CAD的病例後，rsl0757278-G與動脈疾病AAA、IA、PAD、組合LAA(大動脈粥樣硬化)/心因性中風的關聯結果。示出對照(n)和病例(m)的數目。冰島人群體的結果針對親緣關係進行調整。對於來自加拿大的AAA組和來自瑞典的PAD組，沒有關於CAD的信息可獲得。那些研究組從該分析排除。在AAA病例中CAD發生的信息是可獲得的對於來自英國的AAA病例為97%(479個中的466個)，對於來自賓夕法尼亞州的病例為86%(101個中的87個)，對於來自比利時的病例為45%(176個中的79個)，對於來自荷蘭的病例為69%(476個中的330個)，對於來自紐西蘭的病例為98%(588個中的575個)。連同該信息，在AAA對象中的CAD頻率在英國組為52%,在賓夕法尼亞州組為48%,在比利時組為29°/。，在荷蘭組為29%，和在來自紐西蘭的組為40%。表34:rsl0757278對腹主動脈動脈瘤和顱內動脈瘤的基因型特異性優勢比基因型特異性優勢比研究群體("/w)AAAG(95%CI)GG(95%CI)腹主動脈動脈瘤(AAA)冰島(14259/398)11.22(0.95-1.56)1.85(1.39-2.45)比利時(267/176)11.42(0.91-2.20)1.52(0.87-2.66)加拿大(150/206)11.04(0.69-1.57)1.62(0.90-2.91)賓夕法尼亞州，US(447/101)12.00(1.17-3.44)2.06(1.06-4.03)荷蘭(915/476)11.43(1.12-1.84)1.76(1.28-2.43)UK(252/478)11.60(1.19-2.15)1.95(1.26-3.03)紐西蘭(442/588)11.22(0,94-1,58)1.50(1.04-2.17)組合的(16732/2836)11.36(1.21-1.52)1.74(1.49-2.02)顱內動脈瘤(IA)冰島(14259/170)11.39(0.96-2.02)l.卯(1.24-2.93)荷蘭(915/644)11.34(1.08-1.66)1.61(1.20-2.16)芬蘭(307/320)11.45(1.06-1.98)1.79(1.12-2.86)組合的(15481/1134)11.38(1.18-1.63)1.72(1.39-2.13)rsl0757278對AAA和IA病例vs對照的基因型特異性優勢比。示出的是與非攜帶者(AA)的風險相比，雜合攜帶者(AG)和純合攜帶者(GG)的風險，以及95。/。的置信區間(CI)。示出來自冰島、比利時、加拿大、賓夕法尼亞州、美國、英國、荷蘭和紐西蘭的AAA病例-對照組和所有組合組以及來自冰島、荷蘭和芬蘭的IA病例-對照組的結果。示出對照(n)和病例(m)的數目。異質性檢驗示出在不同研究組之間的基因型特異性優勢比沒有顯著性差異，對於AAA，AG和GG基因型為Phet=0.38禾QPhet-0.95,而對於IA，Phet=0.91和Phet=0.81。213表35:AAA的生長速率和來自英國小動脈瘤實驗的rsl0757278的基因型之間的相關性rsl0757278的基平均基線直徑線性生長速率因型(mm)(毫米/年)平均差(95。/。CI)AA7945.33.200.03(-0.38-0.41)AG21444.83.15參考GG10744.72.53-0.46(-0.93-0.00)線性生長速率如先前描述進行測定16。對於為rsl0757278的基因型的400個患者，至少三種AAA直徑測量和生長速率是可獲得的，"是具有不同基因型的個體的數目。最大的組(AG)被設定為參考組，然後其他基因型組的生長速率與參考組的平均相比較。這導致在純合組中生長速率的平均差[95。/。CI]的估計。平均差的分析針對年齡、性別、吸菸狀況、基線直徑和生長模式曲線進行調整。在該人群中，具有24個破裂的AAA;6個具有AA基因型，14個具有AG,4個具有GG。表36:染色體9p21區域中的SNP與非洲裔美國人中的MI的關聯性。我們檢測9個SNP與非洲裔美國人中MI的關聯性。這些SNP包括來自在冰島人中對MI全基因組掃描的2個SNP(rsl0116277和rs2383207)和rsl0757278——其示出與白種人中MI最強的關聯性，以及6個其他的SNP——其與白種人中rsl0757278相關。如在表中所示，與對照組相比，所有SNP在病例中具有更高的頻率，並且優勢比與白種人的優勢比相當。組合的-_費城(93/139)_達勒姆(262/243)_克利夫蘭(46/81)亞特蘭大(91/357)等位位置對照病例對照病例對照病例對照病例SNPRR(95CI)Pa頻率OR頻率頻率RR頻率RRRR基因頻率頻率頻率頻率rs8181050A220543911.30(0.91-1.86)0.140.9210.9200.990.980.9120.9261.200.430.8870.9131.340.510.9340.9672.080.075rsl0116277T220713971.37(1,05-1.80)0.0220.8890.8931.050.890.8700.9011.350.130.8560.8911.390.410.8860.9341.820.049rsl0738607G220780941.12(0.92-1.35)0.270.2380.2901.310.220.2330.2541.120.430.2280.2441.090.770.2260.2200.970.87rs4977574G220885741.20(0.97-1.48)0.0%0.1750.2501.570.0510.1840.2041.130.4300.1600.1631.020.950.1730.1871.100.68rs2383207G221059591.34(1.03-1.74)0.0270.8810.8770.960.880.8720.9061.430.0780.8770.8801.040.930.8880.9452.180.015rsl333045C221091951.22(1.04-1.43)0.0140.4550.4971.180.380.4720.5251.240.0930.4160.4351.080.780.4730.5441.330.094rsl333046A221141231.19(0.99-1.44)0.0690.2270.2941.420.110.2570.2911.180.240.2040.2131.060.860.2400.2581.100.61rsl0757278G221144771.19(0.98-1.45)0.080.1830.2571.540.0590.1940.2231.200.2500.1600.1520.940.860.1870.1981.070.74rsl333048C221153471.16(0.96-1.40)0.120.2770.3011.130.570.2880.3211.170.250.2510.3041.300.370.2830.3031.100.61*四個非洲裔美國人人群的結果使用Mantd-Haenzsel組合.示出的是染色體9p21LD-區段(LD區段C09)中的9個標記與四個非洲裔美國人MI病例-對照組中的MI的關聯性。這些SNP在白種人中是相關的。該標記包括來自全基因組掃描的兩個SNP(rslOl16277和rs2383207)和rs10757278——其示出與白種人中MI最強的關聯性，以及6個其他相關的SNP。200880011908.5勢滔擊被202/2053表37.序列表的檢索.tableseeoriginaldocumentpage216tableseeoriginaldocumentpage217tableseeoriginaldocumentpage218權利要求1.在人類個體中確定心血管疾病的易感性的方法，包括確定至少一個多態標記的至少一個等位基因在從所述個體獲得的核酸樣品或源自所述個體的基因型數據集中存在或不存在，其中所述至少一個多態標記選自在表10中列出的多態標記，和與它們連鎖不平衡的標記，並且其中所述至少一個等位基因的存在表示對心血管疾病的易感性。2.根據權利要求l所述的方法，其中所述至少一個多態標記位於具有SEQIDNO:94中列出的序列的基因組片段內。3.根據權利要求1或2所述的方法，其中所述至少一個多態標記與CDKN2A和/或CDKN2B基因連鎖不平衡4.根據前述權利要求任一項所述的方法標記選自表3和表21中列出的標記。5.根據前述權利要求任一項所述的方法標記選自rsl0811650、rsl0116277、rsl333040rs6475608、D9S1870、rs2383207、rsl333045和rsl333048。6.根據前述權利要求任一項所述的方法標記選自rsl333040、rsl0116277、rs2383207和rsl0757278。7.根據前述權利要求任一項所述的方法，其中所述至少一個多態標記是rsl0757278。8.根據前述權利要求任一項所述的方法，進一步包括評估至少一種單元型在所述個體中的頻率。，其中所述至少一個多態，其中所述至少一個多態、rsl0738607、rs4977574、、rsl333046、rsl0757278，其中所述至少一個多態9.前述權利要求任一項所述的方法，其中所述至少一個等位基因或單元型的存在賦予的易感性是易感性增加。10.根據權利要求9所述的方法，其中所述在rsl333040存在等位基因T、在rsl0116277存在等位基因T、在rs2383207存在等位基因G、在rsl0757278存在等位基因G、在DG9S1870存在等位基因X或在D9S1814存在等位基因0表示對心血管疾病的易感性增加。11.根據權利要求9或IO所述的方法，其中所述至少一個等位基因或單元型的存在表示易感性增加，其中相對危險度(RR)或優勢比(OR)為至少1.2。12.根據權利要求9或IO所述的方法，其中所述至少一個等位基因或單元型的存在表示易感性增加，其中相對危險度(RR)或優勢比(OR)為至少1.3。13.根據權利要求l-8任一項所述的方法，其中所述至少一個等位基因或單元型的存在賦予的易感性是易感性降低。14.根據前述權利要求任一項所述的方法，其中所述標記或單元型的存在表示所述對象對用於心血管疾病的具體治療方案的不同應答率。15.根據權利要求14所述的方法，其中所述治療方案是冠狀動脈狹窄方法，其選自氣囊血管成形術、下支架、切割氣囊血管成形術、經皮經腔的冠狀動脈血管成形術(PTCA)、定向的冠狀動脈經皮腔內斑塊旋切術、轉動的冠狀動脈經皮腔內斑塊旋切術、近距離放射治療、藥物洗脫支架(DES)插入、金屬支架插入和冠狀動脈手術。16.根據權利要求14所述的方法，其中所述治療方案是施用治療齊J，以預防和/或緩解與所述心血管疾病相關的症狀。17.鑑定用於評估對心血管疾病的易感性的標記的方法，所述方法包括a.鑑定與LD區段C09(SEQIDNO:94)中標記的至少一個連鎖不平衡的至少一個多態標記；b.確定診斷患有心血管疾病或對心血管疾病具有易感性的個體的樣品的基因型狀態；和c.確定對照個體的樣品的基因型狀態；其中與所述對照樣品中所述至少一個等位基因的頻率相比，在診斷患有心血管疾病或對心血管疾病具有易感性的個體中至少一個多態性中至少一個等位基因的頻率的顯著性差異表示所述至少一個多態性可用於評估對心血管疾病的易感性。18.根據權利要求17所述的方法，其中與所述對照樣品中所述至少一個等位基因的頻率相比，在診斷患有心血管疾病或對心血管疾病具有易感性的個體中所述至少一個多態性中所述至少一個等位基因的頻率增加表示所述至少一個多態性可用於評估對心血管疾病的易感性增加。19.根據權利要求17或18所述的方法，其中與所述對照樣品中所述至少一個等位基因的頻率相比，在診斷患有心血管疾病或對心血管疾病具有易感性的個體中所述至少一個多態性中所述至少一個等位基因的頻率降低表示所述至少一個多態性可用於評估對心血管疾病的易感性降低或保護免受心血管疾病。20.根據權利要求17-19任一項所述的方法，其中所述LD區段C09中至少一個標記選自表10中列出的標記。21.根據權利要求17-20任一項所述的方法，其中所述LD區段C09中至少一個標記選自表3和表21中列出的標記。22.根據權利要求17-21任一項所述的方法，其中所述所述LD區段C09中至少一個標記選自rsl333040、rsl0116277、rs2383207和rsl0757278。23.基因型分型從人類個體獲得的核酸樣品的方法，所述人類個體處於心血管疾病風'險中或診斷患有心血管疾病，所述方法包括確定在所述樣品中存在或不存在至少一個多態標記的至少一個等位基因，其中所述至少一個標記選自表3和表21中列出的標記，和與它們連鎖不平衡的標記，並且其中存在或不存在所述至少一個多態標記的所述至少一個等位基因表示對心血管疾病的易感性。24.根據權利要求23所述的方法，其中所述至少一個標記選自rsl0811650、rsl0116277、rsl333040、rsl0738607、rs4977574、rs6475608、D9S1870、rs2383207、rsl333045、rsl333046、rs10757278和rsl333048。25.根據權利要求23或24所述的方法，其中基因型分型包括通過聚合酶鏈式反應(PCR),使用在所述至少一個多態標記側翼的核苷酸引物對，擴增包含所述至少一個多態標記的核酸的片段。26.根據權利要求23-25任一項所述的方法，其中使用選自等位基因-特異性探針雜交、等位基因-特異性引物延伸、等位基因-特異性擴增、核酸測序、5'-核酸外切酶消化、分子信標檢測、寡核苷酸連接試驗、粒度分析和單鏈構像分析的方法，進行基因型分型。27.根據權利要求25所述的方法，其中所述方法包括等位基因-特異性探針雜交。28.根據權利要求27所述的方法，其中所述方法包括DNA測序。29.根據權利要求23-27任一項所述的方法，包括4)將所述核酸的拷貝與檢測寡核苷酸探針和增強子寡核苷酸探針在所述寡核苷酸探針與所述核酸特異性雜交的條件下相接觸；其中a)所述檢測寡核苷酸探針的長度為5-100個核苷酸，並且與其核苷酸序列由SEQIDNO:94給出的核酸的第一片段特異性雜交；b)所述檢測寡核苷酸探針在其3'端包含'可檢測標記，並且在其5'端包含猝滅部分；c)所述增強子寡核苷酸的長度為5-100個核苷酸，並且與所述核苷酸序列的第二片段互補，所述第二片段相對於所述寡核苷酸探針位於5'端，以便當兩個寡核苷酸都與所述核酸雜交時，所述增強子寡核苷酸相對於所述檢測寡核苷酸探針位於3'端；和d)在所述第一片段和所述第二片段之間存在單鹼基缺口，以便當所述寡核苷酸探針和所述增強子寡核苷酸探針都與所述核酸雜交時，在所述寡核苷酸之間存在單鹼基缺口；5)當所述檢測探針與所述核酸雜交時，用內切核酸酶處理所述核酸，所述內切核酸酶將可檢測標記從所述檢測探針的3'端切割，以釋放游離的可檢測標記；和6)測量游離的可檢測標記，其中存在所述游離的可檢測標記表明所述檢測探針與所述核酸的所述第一片段特異性雜交，並且表明多態位點的序列為所述檢測探針的互補體。30.評估個體對用於預防和/或緩解與心血管疾病相關的症狀的治療劑應答的可能性的方法，包括確定在從所述個體獲得的核酸樣品中存在或不存在至少一個多態標記的至少一個等位基因，其中所述至少一個多態標記選自表3和表21中列出的標記和與它們連鎖不平衡的標記，其中存在所述至少一個標記的所述至少一個等位基因表示對心血管疾病治療劑的陽性應答的可能性。31.預測診斷患有心血管疾病的個體的預後的方法，所述方法包括確定在從所述個體獲得的核酸樣品中存在或不存在至少一個多態標記的至少一個等位基因，其中所述至少一個多態標記選自表3和表21中列出的標記和與它們連鎖不平衡的標記，其中所述至少一個等位基因的存在表示在所述個體中心血管疾病的更差預後。32.監視經歷心血管疾病治療的個體的治療進展的方法，所述方法包括確定在從所述個體獲得的核酸樣品中存在或不存在至少一個多態標記的至少一個等位基因，其中所述至少一個多態標記選自表3和表21中列出的標記和與它們連鎖不平衡的標記，其中所述至少一個等位基因的存在表示該個體的治療結果。33.根據權利要求30-32任一項所述的方法，其中所述至少一個多態標記選自rsl0811650、rsl0116277、rsl333040、rsl0738607、rs4977574、rs6475608、D9S1870、rs2383207、rsl333045、rsl333046、rsl0757278和rsl333048以及與它們連鎖不平衡的標記。34.前述權利要求任一項所述的方法，進一步包括評估來自所述個體的樣品中的至少一個生物標記。35.權利要求34所述的方法，其中所述生物標記是心臟病標記或炎性標記。36.權利要求34或35所述的方法，其中所述至少一個生物標記選自肌酸激酶、肌鈣蛋白、糖原磷酸化酶、C反應蛋白(CRP)、血清澱粉狀蛋白A、纖維蛋白原、白細胞介素-6、組織壞死因子-a、可溶性血管細胞粘附分子(sVCAM)、可溶性血管間粘附分子(sICAM)、E-選擇蛋白、基質金屬蛋白酶-1型、基質金屬蛋白酶-2型、基質金屬蛋白酶-3型、基質金屬蛋白酶-9型、血清sCD40L、白細胞三烯、白細胞三烯代謝物、白細胞介素-6、組織壞死因子-a、髓過氧物酶(MPO)和N-酪氨酸。37.權利要求36所述的方法，其中所述白細胞三烯選自LTB4、LTC4、1LTD4禾BLTE4。38.前述權利要求任一項所述的方法，進一部包括分析包含來自人類個體的基因組DNA的樣品或源自人類個體的基因型數據集中存在或不存在不與表10中列出的標記的任一個連鎖不平衡的、心血管疾病的至少一個風險變體的至少一個風險等位基因。39.權利要求l-6任一項所述的方法，包括確定在至少兩個多態標記中存在或不存在至少一個等位基因，其中在所述至少兩個多態標記中存在所述至少一個等位基因表示對心血管疾病的易感性增加。40.前述權利要求任一項所述的方法，進一步包括分析非遺傳信息，以進行所述個體的風險評估、診斷或預後。41.權利要求40所述的方法，其中所述非遺傳信息選自年齡、性別、種族、社會經濟狀況、前疾病診斷、患者病史、心血管疾病家族史、生化測量和臨床測量。42.權利要求34-41任一項所述的方法，進一步包括計算組合風險。43.根據前述權利要求任一項所述的方法，其中連鎖不平衡的特徵為所述連鎖不平衡量度一和/或ID'l的具體數字截斷值。44.權利要求43所述的方法，其中連鎖不平衡的特徵為一的截斷值大於0.2。45.根據權利要求43或44所述的方法，其中連鎖不平衡的特徵為—的截斷值大於0.5。46.根據權利要求42所述的方法，其中連鎖不平衡為？的截斷值大於0.2和/或ID'l的截斷值大於0.8。47.根據前述權利要求任一項所述的方法，其中所述心血管疾病是心肌梗塞、冠狀動脈疾病、經皮經腔的冠狀動脈血管成形術(PTCA)、冠狀動脈旁路手術(CABG)、再狹窄、外周動脈疾病、中風、腹主動脈動脈瘤和顱內動脈瘤的至少一種。48.根據權利要求47所述的方法，其中所述心血管疾病是心肌梗塞、冠狀動脈疾病、再狹窄、顱內動脈瘤和腹主動脈動脈瘤的至少一種。49.根據權利要求47所述的方法，其中所述中風是大血管動脈粥樣硬化性中風或心因性中風。50.根據權利要求47或48所述的方法，其中心肌梗塞是早期開始心肌梗塞。51.根據權利要求50所述的方法，其中所述心血管疾病是男性在50歲以前或女性在60歲以前的早期開始的心肌梗塞和/或冠狀動脈疾病。52.在人類個體中評估對心血管疾病的易感性的試劑盒，所述試劑盒包括用於在所述個體的基因組中選擇性檢測至少一個多態標記的至少一個等位基因存在或不存在的試劑，其中所述多態標記選自表10中列出的標記和與它們連鎖不平衡的標記，並且其中所述至少一個等位基因的存在表示對心血管疾病的易感性。53.權利要求52所述的試劑盒，其中所述至少一個多態標記選自rs簡l1650、rsl0116277、rsl333040、rsl0738607、rs4977574、rs6475608、D9S1870、rs2383207、rsl333045、rsl333046、rsl0757278和rsl333048。54.根據權利要求52或53所述的試劑盒，其中所述至少一個多態標記選自rsl333040、rsl0116277、rs2383207和rsl0757278。55.權利要求55所述的試劑盒，其中所述至少一個多態標記選自rsl0757278和與它連鎖不平衡的標記。56.根據權利要求52-55任一項所述的試劑盒，其中連鎖不平衡的特徵為所述連鎖不平衡量度—和/或ID'l的具體數字截斷值。57.根據權利要求56所述的試劑盒，其中連鎖不平衡的特徵為r2的截斷值大於0.2。58.根據權利要求56或57所述的試劑盒，其中連鎖不平衡的特徵為r2的截斷值大於0.5。59.根據權利要求56所述的試劑盒，其中連鎖不平衡為一的截斷值大於0.2和/或ID'l的截斷值大於0.8。60.根據權利要求52-59任一項所述的試劑盒，其中所述試劑包括至少一種相鄰寡核苷酸、緩衝液和可檢測標記，所述至少一種相鄰寡核苷酸與包含所述至少一個多態標記的所述個體基因組的片段雜交。61.根據權利要求52-60任一項所述的試劑盒，其中所述試劑包括至少一對寡核苷酸，其與從所述對象獲得的基因組核酸片段的相反鏈雜交，其中每個寡核苷酸引物對被設計以選擇性擴增所述個體的包含一個多態標記的基因組片段，並且其中所述片段的大小為至少30個鹼基對。62.根據權利要求60或61所述的試劑盒，其中所述至少一種寡核苷酸與所述個體的基因組完全互補。63.根據權利要求60-62任一項所述的試劑盒，其中所述寡核苷酸的長度為大約18到大約50個核苷酸。64.根據權利要求60-63任一項所述的試劑盒，其中所述寡核苷酸的長度為20-30個核苷酸。65.根據權利要求52-64任一項所述的試劑盒，其中所述試劑盒包括a.檢測寡核苷酸探針，其長度為5-100個核苷酸；b.增強子寡核苷酸探針，其長度為5-100個核苷酸；和C.內切核酸酶；其中所述檢測寡核苷酸探針與其核苷酸序列由SEQIDNO:94列出的核酸的第一片段特異性雜交；和其中所述檢測寡核苷酸探針在其3'端包含可檢測標記，並且在其5'端包含猝滅部分；其中所述增強子寡核苷酸的長度為5-100個核苷酸，並且與所述核苷酸序列的第二片段互補，所述第二片段相對於所述寡核苷酸探針位於5，端，以便當兩個寡核苷酸都與所述核酸雜交時，所述增強子寡核苷酸相對於所述檢測寡核苷酸探針位於3'端；其中在所述第一片段和所述第二片段之間存在單鹼基缺口，以便當所述寡核苷酸探針和所述增強子寡核苷酸探針都與所述核酸雜交時，在所述寡核苷酸之間存在單鹼基缺口；和其中當所述檢測探針與所述核酸雜交時，用內切核酸酶處理所述核酸，所述內切核酸酶將可檢測標記從所述檢測探針的3'端切割，以釋放游離的可檢測標記。66.寡核苷酸探針在製造用於在人類個體中診斷和/或評估對心血管疾病的易感性的試劑中的應用，其中所述探針與其核苷酸序列由SEQIDNO:94列出的核酸的一部分雜交，並且其中所述探針的長度為15-500個核苷酸。67.計算機可讀介質，在其上儲存a.至少一個多態標記的標識符；b.診斷患有心血管疾病的多個個體中所述至少一個多態標記的至少一個等位基因的頻率的指示物；和c.多個參考個體中所述至少一個多態標記的至少一個等位基因的頻率的指示物；其中所述至少一個多態標記選自表10中列出的多態標記和與它們連鎖不平衡的多態標記。68.根據權利要求67所述的介質，其中所述多態標記選自rsl0811650、rsl0116277、rsl333040、rsl0738607、rs4977574、rs6475608、D9S1870、rs2383207、rsl333045、rsl333046、rsl0757278和rsl333048以及與它們連鎖不平衡的標記。69.根據權利要求67或68所述的介質，進一步包括所述多個個體的血統信息。70.用於確定人類個體中的心血管疾病的遺傳指示物的裝置，包括計算機可讀存儲器；儲存在所述計算機可讀存儲器上的程序；其中所述程序適合在處理器上執行以針對選自表10中列出的標記和與它們連鎖不平衡的標記的至少一個多態標記，分析至少一個人類個體的標記和/或單元型信息，並基於所述標記或單元型信息產生輸出，其中所述輸出包括作為所述人類個體的心血管疾病的遺傳指示物的所述至少一個標記或單元型的風險量度。71.權利要求70所述的裝置，其中所述程序進一步包括在診斷患有心血管疾病的多個個體中的至少一個多態標記的至少一個等位基因或至少一種單元型的頻率的指示物，和在多個參考個體中的至少一個多態標記的至少一個等位基因或至少一種單元型的頻率的指示物，並且其中風險量度基於所述人類個體的至少一個標記和/或單元型狀態與所述診斷患有心血管疾病的多個個體的所述至少一個標記和/或單元型信息的頻率的指示物的比較。72.根據權利要求70或71所述的裝置，其中所述至少一個多態標記選自rsl0811650、rsl0116277、rsl333040、rsl0738607、rs4977574、rs6475608、D9S1870、rs2383207、rsl333045、rsl333046、rsl0757278和rsl333048以及與它連鎖不平衡的標記。73.根據權利要求67-72任一項所述的裝置或介質，其中連鎖不平衡的特徵為r2的數值至少0.2和/或ID'l的值至少0.8。74.權利要求70-73任一項所述的裝置，其中所述風險量度的特徵為優勢比(OR)或相對危險度(RR)。全文摘要本發明涉及診斷對心血管疾病易感性的方法，所述心血管疾病包括冠狀動脈疾病、MI、腹主動脈動脈瘤、顱內動脈瘤再狹窄和外周動脈疾病，這通過評估發現與心血管疾病相關的某些多態標記的等位基因的存在或不存在進行。本發明進一步涉及包括用於評估這些標記的試劑的試劑盒，以及用於評估對治療劑應答的可能性的方法和使用這些標記的方法。文檔編號C12Q1/68GK101668865SQ200880011908公開日2010年3月10日申請日期2008年2月21日優先權日2007年2月21日發明者古德瑪爾·索爾萊夫松,安娜·海爾格多蒂爾,安德烈·馬諾列斯庫申請人:解碼遺傳學私營有限責任公司