放射性核素及放射性醫藥品的聚合物輸送的製作方法

2023-12-02 10:15:41

專利名稱：放射性核素及放射性醫藥品的聚合物輸送的製作方法
技術領域：
本發明
背景技術：
本發明涉及改良的局部放射性治療方法，及完成所述局部放射性治療所用的裝置和組合物。
輻射已被用於癌症治療及控制多種部位中的局部痊癒如防止過份的傷疤形成或減少淋巴滲入和增生。最近，使用輻射來抑制冠狀動脈或周圍動脈血管造形術後的再狹窄。經由使用摻入到血管移植片固定模中的放射性物質進行間質照射，用裝著放射性來源的插管進行輻射劑輸送以及外加輻射束輻射治療等都是已知的。
上述這些措施都有缺點。在經由體外輻射束輸送輻射時，會遇到將反照射限於想要影響到的組織的常見問題。此外，經常必須將劑量分開因而患者必須到醫院一次以上。若要經由插管或其他暫時安裝的醫學裝置來輸送輻射時，則從裝置出來的輻射輸送速率必須較高。活性來源通常需要小心地遮蔽，即使是使用相當「軟」的輻射例如β射線，也是一樣。若在相同手術例如氣球血管造形術或心旁通中施用時，會使已是複雜且危險的程序變得更為複雜。在永久性植入裝置，或因提供結構支承而在長時期後必定被侵蝕掉的生物可分解性裝置上輸送輻射時，會因為需要限制施給組織的總輸送劑量，同時提供足以達到所需效果的初始劑量而嚴重地限制放射性同位素的選擇。再者，重複給用(如果需要的話)不易達到。
本發明的目的為提出一種改良的局部放射治療方法以用於治癒或減輕醫學病症。
本發明概述將局部沉積的生物可分解聚合物儲存劑用作為賦形劑，用於放射性核素或放射性醫藥品的固定化和局部輸送。放射性核素是經由物理或化學方法以其元素形式，無機化合物形式，或接在較大分子上或摻入到聚合物中的形式摻入的。可以採用輔助構造來控制釋放速率。較佳的儲存劑是用生物可分解的物質製成的，對其加以選擇以便在施用部位所遇到的狀況下以已知速率降解。所述儲存劑優選為流動性，或能夠被變成流動性者，使其可以在使用最少侵入性手段之下以順暢方式沉積在部位上。此等物質的例子有可在體溫下再固化的熔融聚合物，及可在沉積部位聚合的可聚合物質。所述儲存劑可視需要提供以控制放射性化合物釋出速率的手段。這些手段可包括摻入放射性化合物的微粒子。
聚合物儲存劑的使用，提供了一種將放射性源的能源固定化在身體內，所述部位能用較低侵入性外科程序例如用插管或腹腔鏡檢查進入的遙遠部位上的方法。輻射的持續期和總劑量可以經由放射性核素的選擇、聚合物降解速率的控制、及控制放射性核素從儲存劑釋出的速率等的組合予以控制。在聚合物降解及/或放射性核素釋出之後，以尿和糞便而從體內排出，此可以經由服用有利於排洩的醫藥劑幫助促成。例如在碘放射性核素的情況中，可以經由系統地給用非放射性碘化合物例如碘化鈉或虛戈耳氏液(Lugol’s Solution)而阻斷甲狀腺對放射性碘或碘化合物的吸取而幫助其排洩。本發明詳述聚合物儲存劑提供了一種將放射性藥劑送到要治療的局部疾病部位的方法，以用於例如防止血管造形術後的再狹窄。所述方法比其他局部輻射輸送方法在所有應用中都具有優點，原因在於可經由選用不同物理半衰期的放射性核素來改變輻照的持續期和強度，及可經由加速或滯緩放射性核素的聚合物基質的釋放速率而控制生物半衰期之故。如此提供了一種不需要物理去除植入的放射性核素即可控制局部輻射劑量的方法。如此可以在身體內的可經由較低侵入性程序或插管例如到冠狀動脈或腫瘤動脈供給的插管接近的任何部位上施加放射性。此亦可促成間質相入放射治療的應用，同時減少在使用其他目前可用的局部放射治療法時有時是不可避免的對操作員的輻射。聚合物形成儲存劑所用的聚合物必須是生物可降解的，亦即必須可在儲存劑施用部位的條件下分解成可由正常代謝功能及/或排洩而去除掉的小分子者。一方面，所述聚合物可在身體狀態下慢慢地溶解，例如某些poloxamers，如pluronicTMF-68(一種BASF所售的聚乙二醇-聚氧化乙烯嵌段共聚物)，其可在體溫下膠凝並在數天內而慢慢地溶解。於另一方面，可用溫度來變更聚合物的流動性。例如，可以經由加熱或冷卻來熔融聚合物(例如PluronicsTM)後，將聚合物施加到部位，聚合物在所述部位上會再固化。也可以經由其他已知的凝聚手段促成儲存劑形成，例如用離子使聚合物進行配位(如，鈣與海藻酸鹽)，直接凝聚數種聚合物(如，聚穀氨酸與聚賴氨酸)，及經由擴散去除非水溶劑分子使聚合物排溶(exsolvation)。
聚合物中的可降解鍵聯包括酯、原碳酸酯、酐、醯胺和肽、縮醛、磷氮烯鍵聯和席夫鹼加合物。形成適當酯鍵聯的例子包括羥基酸，例如乳酸、乙醇酸、羥基丁酸、戊醯乳酸和羥基己酸。形成酐的例子包括草酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸和天冬氨酸。碳酸酯形成性化合物的例子包括三亞甲基碳酸酯。
另一方面，聚合物可為原地(in situ)可交聯者。所述交聯可經任何適當化學手段完成。若化學交聯後，聚合物及形成的鍵聯這一必須是生物可分解者。生物可分解的鍵聯包括席夫鹼、酸酐、二硫化物、和縮醛。不必生物可分解的其他鍵聯的例子包括環氧基(環氧乙烷基)、氨基甲酸乙酯、酯、醚，醯胺和碸。包含碳-碳雙鍵的鍵聯可以經由各種手段形成，包括乙烯系不飽和基的聚合。它們可包括(甲基)丙烯醯基、乙烯基、烯丙基、苯乙烯基、肉桂醯基、和烯基。此等反應可以經由熱、化學、輻射性或光化學等手段引發。已知大部分化學可交聯基團和分子傾向於在放射物質存在中交聯且優選在應用之前才與放射性物質混合。
再一方面，生物可分解聚合物是溶解在水以外的溶劑內(「有機」溶劑，廣義地視為包括任何生物相容性非水溶劑)並沉積在部位上，且在有機溶劑從所述部位放散掉時沉澱而形成儲存劑。所述有機溶劑必須不會對所述部位所在組織造成不當的傷害。其依要處理的組織和病況而變異。於許多應用中，適用者可為乙醇、異丙醇、礦物油、植物油，和液體(聚)矽氧烷。
組合物中所包含的生物可分解性聚合物和任何溶劑或佐劑對於治療目的而言必須更具充足的生物相容性。生物相容性物質應為其植入引起很少或不會引起組織反應，且即使有任何反應時反應的程度和持續期有限。依施用部位而定，其刺激程度是可容忍的，或為會被誘出的。例如，多種聚合物在皮膚上或在消化道內皆有最低的刺激性，而只有少數聚合的可在腹膜內被接受。許多種高生物相容性(最低刺激性)物質皆為非離子性物質且在施用後，含有很少的反應性或潛在反應性基團。這些物質的較佳例子為聚(氧化烯)，例如聚乙二醇，poloxamers,meroxapols等。
經由適當生物分解性聚合物的局部沉積(通常在沉積時與放射性物質組合)所形成的儲存劑，將被構造成在所述儲存劑的生物降解中以已知且可預測的方式釋出所述放射性物質。放射性衰變效應和控制釋放效應的組合決定沉積到靶組織內的總能量。有許多手段是已知可用來控制物質從儲存劑的釋放速率的。這些手段包含物質經過固體聚合物擴散；物質從聚合物或聚合物所形成的凝膠中的孔洞擴散出；在間格(compartment)破裂時物質爆出；因聚合物侵蝕使物質曝露到環境中；物質從使聚合物保持在定位中的固體形式內慢慢的溶解出；固體聚合物、聚合物塗層或凝膠的降解對物質釋放的擴散限制；從接到聚合物上或接到包含在聚合物之內或之上的載體上的可分解性鍵聯將物質釋出；及使物質與聚合物或包含在聚合物之中或之上的載體物質之間的可逆性締合去結合(de-bonding)。可以使用這些手段的組合來得到最佳釋放型態。例如，可以將小的經放射標記的分子包埋在可降解性微球體之中，再經由擴散和微球體的降解的組合使物質從其中慢慢地釋出。所述微球體轉而可被原位形成的聚合物凝膠持留在治療部位上，其本身則提供最微小的擴散屏障及逐漸地降解。凝膠和微球體相對降解速率的選擇會影響給到治療部位的總輻射劑量。如本文所用者，微球體包括微粒子、微膠囊、脂質體，脂質粒子，及其他具類似尺寸和功能的調配物。放射性物質任何放射性物質都可以使用。可以使用已用於局部放射治療的標準放射性核素，例如碘、銥、鐳、銫、釔或其他元素的放射性核素。
較佳的放射性核素在組織中的粒度範圍與要治療的組織層所具厚度一致。有關粒度範圍的資料是易於取得的。例如，已知14C(碳-14)源的能量中約有90％會被吸收在約最近70微米的組織內，且對於硫-35和磷-33也有類似的距離，因這些核素的發射粒子與14C所發射的粒子是相似的(β粒子)且具相似能量之故。更高能β粒子具有更長的範圍，例如磷-32所發射的粒子，其最大範圍約一公分因而可用來治療較厚的腫瘤，或具有幾毫米厚中間層的血管。非常高能量的發射，不論是β粒子或其他形式的粒子，通常較不適當，因其放射可能從身體透射出因而引起屏蔽問題。
放射性同位素必須以醫藥可接受的形式給用。所述形式必須是生物相容者，如上文所說明的。所述形式也必須能夠在與控制局部輸送所用工具組合之下在施用部位持留一段經控制的時間。例如，所述放射同位素可為元素、無機化合物、有機化合物或接在較大分子例如聚合物上的形式。於最後情況中，其可摻入到主鏈基中；作為側基，較佳者為經共價鍵結的；或為一配位基，經結合到聚合物上的適當結合基上。結合基可為非生物結合基，例如金屬離子的螯合劑；或生物結合基，例如用於生物素的親事素。同樣地，所述聚合物可為生物物質，例如蛋白質、多醣或核酸；或其可為人工合成物，例如聚烷二醇或聚(甲基)丙烯酸酯。將離子固定化在凝膠內放射性離子可以直接固定化在凝膠內。在一實施方案中，其可局部地轉變成低溶解度鹽形式，例如經由適當的鹽(例如磷酸鈣)，或為聚合物上的配體，或為結合到生物分子的輔助因子予以沉澱。
於一較佳實施方案中，放射性離子經由螯合而固定化在凝膠內。螯合劑可共價地固定化在凝膠內。經共價鍵聯的螯合劑(「主體」)轉而可固定化金屬離子(「客體」)。
可聚合的大分子或小分子可經合成而具有連接到主鏈上的恰當螯合劑。適當分子的例子為在其中央主鏈(例如，聚氧化烯，如聚乙二醇(PEG)，或聚丙二醇/聚乙二醇(PPO/PEO))的一端具有螯合劑，其可視需要經由間隔基(spacer group)例如羥基酸而與主鏈相連。所述PEG主鏈的另一端具有一可聚合鍵，有或無間隔基。如此需要具有兩個或更多個可官能化末端的主鏈。主鏈的存在是視情況而定的；螯合基可以直接偶合到一反應性基團例如丙烯醯基、烯丙基或乙烯基上，其可參與凝膠的形成。
螯合劑(「主體」)的一例子為多氮雜巨環cyclam 1.4,8,11-四氮雜環十四烷，已知其可與一種醫用的金屬離子Tc=99m(「客體」)形成熱力學和動力學穩定的配合物。
「客體」的一例子為鎝-99m(technetium-99m)，一種供醫用的γ-發射體，其只發射γ-輻射，具有低輻射能及只有6小時的短半衰期。Tc-99m可以用來以閃爍照相術(scintigraphy)監測生理變化，該技術為大部分醫院所用的一種高敏感性的基於γ-輻射的技術。
這些載著螯合劑的巨大單體可以用其溶液形式輸送並用可聚合交聯劑使其「膠凝」在靶部位中(例如，用生物可分解的間隔基將丙烯酸酯端基聯結到PEG上所形成的PEG)。可使所得水凝膠的降解和其他物理性質達到所欲的規格。
這些凝膠的重要性在於1．此等水凝膠可在原位(in situ)形成且可帶有γ-發射體或其他醫事可用的同位素供各種醫學應用所用。
2．由於各種螯合劑的資料庫可從文獻取得，因此可以直接地找到恰當的螯合劑以選擇性地將特殊金屬離子固定化在水凝膠內。
3．這種概念的其他可能應用包括醫學上有用核素的局部化輸送或固定化，生理有益(及治療性)金屬離子或其他帶電荷物種的局部化輸送。醫學應用此種技術的應用包括腫瘤、癌症和其他不良生長(如粥瘤，乳頭)的局部治療；創疤或愈痕的抑制以防止過份的創疤形成或瘢痕瘤形成；手術造成的導管的維護，例如在青光眼濾過程序後的鞏膜癒合的抑制；纖維變性和囊形成的防止；及血管造形術後再狹窄的防止。應用方法局部儲存劑可以用數種方法中的任一法放置在要治療的部位。對於外部應用，可將預先形成的儲存劑加上並用恰當的黏著劑固定。外部應用也需要恰當的手段以防止放射性物質的移動。對於內部應用，將儲存劑形成用聚合物(優選與放射性物質和任何所需賦形劑、輔助物質和藥物輸送工具相組合)典型地以流動形式經由輸送裝置施用到施用部位，及促成或使其在所述部位固化。輸送裝置可包括經皮工具例如插管、導管、和針；或經由自然或外科造成的開口或暫時開口，例如用套針包括注射筒、刷、墊或刷所造成的開口而施加的工具。類似的手段也用來施加從流體聚合物材料形成儲存劑所需的任何刺激物。例如，可經由光纖或類似腹腔鏡的裝置將光帶到遠方部位以促成儲存劑中的聚合反應，或可以使用類似於儲存劑形成性混合物所用的工具來施用化學品。劑量控制所述方法提供三種控制輸送到某一部位的總劑量而同時控制對身體其他部位的輻照的方式。第一種，可改變同位素的總量。第二種，可選擇用同們素的半衰期，此舉提供所加劑量的上限。第三種，可以控制局部輸送儲存劑中的放射性同位素的壽命。
例如，若放射性同位素為一巨大分子時，儲存劑可為凝膠，且巨大分子從凝膠的釋出速率可通過將凝膠作得足夠稠密使得所述巨分子只在凝膠降解時才釋出而予以控制。此等凝膠是已知的；例如，Hubbell etal.的美國專利第5,410,016號中所述的即可適用。
若所述放射性同位素為小分子而非大分子，而通過將其包埋在生物可侵蝕性固體物質，例如，聚交酯，聚己內酯，聚酸酐，或已聚合的生物物質如蛋白質之內而控制釋放速率。然後經由穿過所述物質的擴散作用及所述物質的侵蝕的組合而釋出所述小分子，其中兩種作用均可調整。另外，可經由選擇放射性同位素與其環境的交互作用強度而調整其釋放速率，例如若分子和儲存劑兩者都相當地疏水的時候，所述分子會相當慢地從所述儲存劑擴散出。若不能使儲存劑成為疏水性物質的時候，可以將所述分子包在更疏水性的微粒子內，例如聚合物微粒子、脂質體、乳液等，後者轉而可包埋在親水性儲存劑之內。
本發明將參考下列非限制性實施例予以進一步闡述。實施例1將放射性核素固定化在介面沉積凝膠內。
在血管造形術(其可為冠狀動脈或外周動脈)，或血管內移植模放置、或頸動脈移植模、或動脈切除術之後將放射性核素(125I或131I或其他放射性核素)沉積在介面水凝膠中。所摻入的放射性核素經選擇而得對動脈壁可提供至少1500 cGy的總輻照量。輸送劑量通過選擇放射性核素的摻加量予以調整及經由選擇在沉積部位具有不同持續期的水凝膠調配物而進一步控制。在沉積部位的輻照持續期可經由調整水凝膠的生物可分解部份或改變聚合物在所述部位的交聯密度而予以控制。實施例2經由導管插入法施用聚合物的局部放射治療局部放射治療可以施用到可由血管導管接近的任何腫瘤。此技術特別可應用於高度血管化的腫瘤或具有單一主要動脈血管供應的腫瘤。此可提供特別適用於腎細胞癌、肝細胞瘤、肉瘤、頭頸癌和中樞神經系統腫瘤治療的方法。於此實例中，是將含有釔-90的放射性微球體摻入在供應腫瘤的動脈內沉積的水凝膠中。在微球體被固定化在沉積部位時，沉積部位中的局部腫瘤體積即被照射。於水凝膠降解時，微球體釋出並再沉積於遠處的微循環系統，於那裡它們再次提供持續的輻射治療。在初沉積部位的輻照可以通過調整水凝膠中的生物可分解部份或調整交聯密度以控制水凝膠降解速率而予以調節。所述微球體可經選擇而具有大於320小時的較長降解或消去時間，所述時間超過了被植入釔-90的5個半衰期且絕大部份的放射性衰變已經發生了。
權利要求
1．一種在患者體內某一部位進行的局部放射治療方法，包括在要施用所述治療的部位形成聚合物儲存劑，其中所述儲存劑包括一或多种放射性同位素以及儲存劑形成性生物可分解的生物相容性聚合物材料。
2．如權利要求1所述的方法，其中所述儲存劑為水凝膠。
3．如權利要求1所述的方法，其中所述儲存劑為在第一流動狀態施加而在施加於組織上時轉變成第二較不流動性狀態的固體聚合物。
4．如權利要求1所述的方法，其中所述聚合物與所述放射性同位素化學偶聯。
5．如權利要求1所述的方法，其中所述聚合物是經由偶合到聚合物上的螯合劑而共軛(合)到所述放射性同位素。
6．如權利要求1所述的方法，其中所述儲存劑包括有包含放射性同位素的微球體。
7．如權利要求6所述的方法，其中所述微球體能以不同於儲存劑的速率被生物分解。
8．一種局部放射治療組合物，包括與儲存劑形成性物質結合著的一種或多种放射性同位素，其中所述儲存劑形成性物質為生物可分解的生物相容性聚合物且可在所選部位活體內形成儲存劑。
9．如權利要求8所述的組合物，其中所述儲存劑為水凝膠。
10．如權利要求8所述的組合物，其中所述儲存劑為在第一流動狀態施加而在施加於組織上時轉變成第二較不流動性狀態的固體聚合物。
11．如權利要求8所述的組合物，其中所述聚合物與所述放射性同位素物化學偶聯。
12．如權利要求8所述的組合物，其中所述聚合物經由偶合到聚合物上的螯合劑而共軛(合)到所述放射性同位素上。
13．如權利要求8所述的組合物，其中所述儲存劑包括有包含所述放射性同位素的微球體。
14．如權利要求13所述的組合物，其中所述微球體是能以不同於儲存劑的速率被生物分解。
全文摘要
本文公開了使用局部沉積聚合物儲存劑作為放射性核素和放射性醫藥品固定化和局部輸送的賦形劑。放射性核素是經由物理或化學方法以其元素形式、無機化合物、或接在較大分子或摻入到聚合物中的形式摻入的。可以採用輔助構造來控制釋放速率。可以使用已被用於局部放射治療的標準放射核素例如碘、銥、鐳、銫、釔或其他元素的放射性核素。
文檔編號A61K51/00GK1213316SQ97192965
公開日1999年4月7日 申請日期1997年2月13日 優先權日1996年3月11日
發明者理察·D·萊維特, 路易斯·Z·阿維拉 申請人:富克爾公司