一種丙戊酸鈉緩釋製劑及其製備工藝和用途的製作方法

2023-12-02 17:42:06

本發明涉及一種丙戊酸鈉緩釋製劑及其製備工藝和用途，特別是，提供一種丙戊酸鈉緩釋片。屬於藥物製劑領域。

背景技術：

丙戊酸鈉屬於一線抗癲癇藥物，擁有廣泛的抗癇譜，可用於治療癲癇小發作、肌陣攣發作、全身性發作、部分運動性發作、失神性發作和嬰兒痙攣等。如今丙戊酸鈉的治療領域還在進一步擴大，除了抗癲癇外，經FDA通過的適應症還包括雙相性情感障礙和偏頭痛。

在臨床用藥中，丙戊酸類藥物的有效血藥濃度通常在40～100μg/ml範圍內，但由於其具有較短的生物半衰期，因此，使用該藥物治療通常需要一日多次給藥(例如每日三次)以維持足夠的血藥濃度。但是，由於給藥過於頻繁，會造成患者服藥的順應性下降，從而影響治療的效果。因此對丙戊酸鈉的口服緩釋製劑開發具有非常重要的實際意義。

但是據研究，丙戊酸的不同鹽在吸溼性和穩定性上具有非常大的差異，例如丙戊酸鎂和雙丙戊酸鈉吸溼性極小，有報導稱一份丙戊酸鎂樣品原含水分3.14％，放置4年後測定水分僅為3.72％；而丙戊酸鈉卻具有極強的吸溼性，丙戊酸鈉在相對溼度53％的環境中，放置一晚，該樣品會完全溶化，吸收水分達43％。正是由於丙戊酸鈉的強吸溼性以及不穩定的特點導致其固體製劑開發難度非常大。所以目前在以丙戊酸鈉為原料的製劑開發上，其被優先用於製備液體製劑，包括製備注射劑或口服液的情況非常多，例如美國雅培製藥開發的DEPACON注射液和法國賽諾菲製藥開發的德巴金口服溶液，然而製備固體製劑，特別是長效緩釋製劑，在處方上和工藝上都還面臨許多沒有克服的困難。

經檢索發現，僅有兩篇專利文獻報導了以丙戊酸鈉為原料藥的口服緩釋製劑：其中，專利US5019398公開了一種丙戊酸鈉緩釋片，但該緩釋片能達到的緩釋時間僅為8小時，藥物持續釋放時間仍不夠長；另外，專利CN97198537中公開了一種丙戊酸鈉緩釋微球，其所採用的製備工藝非常複雜，生產過程中輔料需要高溫熔融，再在特定條件下進行噴霧制粒，此工藝不僅對生產條件要求高，還會導致丙戊酸鈉在高溫熔融的液態輔料中不穩定、產生過量雜質。

從現有公開技術情況來看，採用丙戊酸鈉為原料製備的緩釋製劑還有以下不足：

1、生產工藝不夠完善。由於丙戊酸鈉本身的強吸溼性和緩釋骨架材料的高黏性，導致主藥與輔料混合不均勻，混合時大量結塊，很多硬塊無法制粒，餘下製得的顆粒中主藥含量也不均勻，嚴重影響產率與最終產品質量；

2、生產工藝苛刻，生產條件要求嚴格。由於丙戊酸鈉的強吸溼性，用於製備固體製劑時對生產條件要求非常苛刻，需要嚴格控制環境溫度與溼度，例如溼度必須至少控制在20％左右，面對如此苛刻的生產條件，會導致生產環節能耗顯著增加和工藝難度顯著增加，而高能耗會導致成本增高，非常不利於工業化大生產；

3、製劑處方繁雜，輔料種類多且用量大。現有技術為了達到較好的釋藥效果，常常需要使用多種阻釋材料組合來調節藥物的釋藥性能，這就會導致製劑的處方複雜或是用量多，從而引入雜質的機會增多，增加製劑成本和質量控制難度；

4、釋藥時間不夠長，一日仍需多次服用，現有技術中有公開文獻報導的僅為8小時釋藥；

5、釋藥過程不理想，釋藥均勻度差。現有工藝的緩釋片的藥物釋放均勻度不夠理想，血藥濃度波動較大，不利於臨床治療。

技術實現要素：

本發明的目的在於提供一種丙戊酸鈉緩釋劑及其製備工藝，特別是，提供一種能在24小時內平穩釋藥的丙戊酸鈉緩釋片及其製備工藝和用途。

本發明提供的丙戊酸鈉緩釋劑，包括丙戊酸鈉、丙戊酸、緩釋骨架材料、填充劑和助流劑，其特徵在於通過包括如下步驟的方法製備而成：將丙戊酸鈉與部分的助流劑混勻所得混合物，與緩釋骨架材料、填充劑混勻，以丙戊酸為黏合劑進行制粒，所得顆粒與餘下助流劑混勻。

其中，所述的緩釋骨架材料，例如可以為羥丙甲基纖維素(HPMC)，優選選自HPMC K4M、HPMC K10M、HPMC K15M和HPMC K100M中一種或任意組合，更優選所述的緩釋骨架材料為HPMC K100M。

優選地，上述所述的丙戊酸鈉緩釋劑，其中所述的填充劑選自乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、澱粉、微晶纖維素、硫酸鈣、磷酸氫鈣、預膠化澱粉中一種或任意組合，優選微晶纖維素。

優選地，上述所述的丙戊酸鈉緩釋劑，其中所述的助流劑選自選自滑石粉、微粉矽膠、玉米澱粉、硬脂酸鎂中的一種或任意組合；優選微粉矽膠。

優選地，上述所述的丙戊酸鈉緩釋劑，其中所述的緩釋骨架材料為HPMC K100M，所述的填充劑為微晶纖維素，所述的助流劑為微粉矽膠。

特別優選地，本發明提供的丙戊酸鈉緩釋劑，它是由丙戊酸鈉及丙戊酸作為活性成分，同時丙戊酸也作為黏合劑，加上藥學上常用的輔料與高粘度級羥丙甲基纖維素製備而成。

所述的丙戊酸鈉的用量為總片重的35％-60％，優選為44.52％-50.99％，丙戊酸的用量為總片重的15％-25％，優選為19.39％-22.21％。

所述的高粘度級羥丙甲基纖維素粘度範圍在80000～120000mPa·s，型號為K100M，其用量為總片重的10％-25％，優選為11.48％-19.39％。

所述的藥學上常用的輔料由填充劑、助流劑組成。其中，填充劑為總片重的3％-20％，優選4.56％-16.04％；助流劑或潤滑劑為總片重的2％-14％，優選4.12％-10.82％。

其中，填充劑選自乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、澱粉、微晶纖維素、硫酸鈣、磷酸氫鈣、預膠化澱粉中一種或任意組合，優選微晶纖維素。

其中，助流劑或潤滑劑選自滑石粉、微粉矽膠、玉米澱粉、硬脂酸鎂中的一種或任意組合；優選微粉矽膠。

進一步地，所述丙戊酸鈉緩釋劑是由如下重量配比之一的原輔料製備而成：

優選地，所述丙戊酸鈉緩釋劑是由如下重量配比之一的原輔料製備而成：

其中，上述所述的丙戊酸鈉緩釋劑，其可為片劑、顆粒劑或者膠囊劑，優選為丙戊酸鈉緩釋片。

本發明還提供了上述丙戊酸鈉緩釋劑的製備工藝，其包括如下步驟：

a.將丙戊酸鈉原料藥進行粉碎；

b.將丙戊酸鈉與部分助流劑混勻；

c.將步驟b所得混合物、緩釋骨架材料和填充劑裝流化床；

d.設定流化制粒機參數，噴入黏合劑溶液進行制粒；

e.將步驟d製得的顆粒加入餘下助流劑混勻。

優選地，其包括如下步驟：

a.將丙戊酸鈉原料藥進行粉碎；

b.將丙戊酸鈉與部分微粉矽膠混合過篩；

c.將丙戊酸鈉與微粉矽膠混合物、HPMC和微晶纖維素裝流化床；

d.設定流化制粒機參數，噴入黏合劑溶液進行制粒，其中黏合劑溶液為丙戊酸的乙醇溶液；

e.上述製得的顆粒加入餘下微粉矽膠混合；

f.上述混合物用適宜壓片機壓片，即得緩釋片。

更優選地，上述丙戊酸鈉緩釋片的製備工藝為：

a.將丙戊酸鈉原料粉碎後過40-100目篩；

b.將過篩後的丙戊酸鈉與佔總量25％-75％的微粉矽膠混合後過40-100目篩；

c.將過篩後的丙戊酸鈉與微粉矽膠混合物、HPMC和微晶纖維素裝入流化床制粒機中；

d.設定流化床進風風速為15～45Hz，進風溫度為40～70℃；設定噴霧壓力為1～5MPa，噴霧速率為5～15mL/min，採用頂噴或底噴方式噴入黏合劑溶液進行制粒，其中黏合劑溶液為將丙戊酸溶解於95％乙醇中，其中95％乙醇用量為丙戊酸的0.5-3倍；

e.制粒完畢後，將製得的顆粒用16-28目篩整粒；

f.上述製得的顆粒中加入餘下微粉矽膠混合；

g.上述混合物用適宜壓片機壓片，即得緩釋片。

或者更優選地，上述丙戊酸鈉緩釋片的優選製備工藝為：

a.將丙戊酸鈉原料粉碎後過60-80目篩；

b.將過篩後的丙戊酸鈉與佔總量50％-60％的微粉矽膠混合後過60-80目篩；

c.將過篩後的丙戊酸鈉與微粉矽膠混合物、HPMC、微晶纖維素裝入流化床制粒機中；

d.設定流化床進風風速為25～35Hz，進風溫度為60～65℃；設定噴霧壓力為2-3MPa，噴霧速率為8-12mL/min，採用頂噴或底噴方式噴入黏合劑溶液進行制粒，其中黏合劑溶液為將丙戊酸溶解於95％乙醇中，其中95％乙醇用量為丙戊酸的1-2倍；

e.制粒完畢後，將製得的顆粒用20-24目篩整粒；

f.上述製得的顆粒中加入餘下微粉矽膠混合；

g.上述混合物用適宜壓片機壓片，即得緩釋片。

或者，根據需要，本發明的丙戊酸鈉緩釋片還可進一步包薄膜衣，製備成為包衣製劑。

本發明還提供了上述丙戊酸鈉緩釋片在製備治療癲癇、雙向性情感障礙和/或偏頭痛藥物中的用途。

本發明經過不同輔料種類和比例的對比研究後，創造性地單獨使用高粘度級的羥丙甲纖維素作為丙戊酸鈉緩釋片的阻滯劑，不僅克服了羥丙甲纖維素，特別是高粘度級的羥丙甲纖維素，如羥丙甲纖維素K100M，由於粘度極高在丙戊酸鈉緩釋製劑處方中並不被優選或單獨使用的技術偏見，還採用新工藝克服了製備技術缺陷，最終製造出了能夠在24小時內平穩釋藥的丙戊酸鈉緩釋片。

本發明的有益效果如下：

1、工藝創造性：採用新工藝解決了丙戊酸鈉這類強吸溼性物料與高粘度阻釋劑的混合難題，可大大減少輔料損失，並且解決了顆粒中藥物含量均勻度不合格的問題，使產率提高；新工藝將混合、制粒、乾燥過程同時完成，使熱效率得以提高，降低能源消耗，而且簡化了工藝步驟，縮短了生產時間。

2、本發明創造性地單獨使用羥丙甲纖維素K100M，克服了現有技術中高粘度羥丙甲纖維素K100M無法單獨適用於24小時內緩釋的丙戊酸鈉製劑的技術偏見，能夠在24小時內持續釋放藥物，患者服用本發明的緩釋製劑時，一天僅需服藥一次，增加了患者服藥的順應性。

3、本發明相比於現有的其它丙戊酸類緩釋製劑具有更平穩的血藥濃度，大大降低了副作用，增加了用藥的安全性，且從本發明的釋藥曲線可以看出，本發明的緩釋製劑克服了現有技術中緩釋製劑釋藥速度不平穩、釋藥不完全的缺陷。

本說明書中所涉及到的羥丙甲基纖維素(HPMC)各品種型號與相關特性作如下說明：HPMC K4M的粘度範圍為3000～5600mPa·s；HPMC K10M的粘度範圍為8000～12000mPa·s；HPMC K15M的粘度範圍為11250～21000mPa·s；HPMC K100M的粘度範圍為80000～120000mPa·s。

以下通過具體實施方式對本發明作進一步的詳細描述，但並不限制本發明，本領域技術人員可以根據本發明作出各種改變和變形，只要不脫離本發明的精神，均應屬於本發明所附權利要求的範圍。

具體實施方式

實施例1

處方：

製備工藝：

a.將丙戊酸鈉原料粉碎後過40目篩；

b.將過篩後的丙戊酸鈉與佔總量25％的微粉矽膠混合後過40目篩；

c.將過篩後的丙戊酸鈉與微粉矽膠混合物、HPMC、微晶纖維素裝入流化床制粒機中；

d.設定流化床進風風速為15Hz，進風溫度為40℃；設定噴霧壓力為1MPa，噴霧速率為5mL/min，採用頂噴方式噴入黏合劑溶液進行制粒，其中黏合劑溶液為將丙戊酸溶解於95％乙醇中，其中95％乙醇用量為丙戊酸的0.5倍；

e.制粒完畢後，將製得的顆粒用16目篩整粒；

f.上述製得的顆粒中加入餘下微粉矽膠混合；

g.上述混合物用適宜壓片機壓片，即得緩釋片。

實施例2

製備工藝：

a.將丙戊酸鈉原料粉碎後過60目篩；

b.將過篩後的丙戊酸鈉與佔總量50％的微粉矽膠混合後過60目篩；

c.將過篩後的丙戊酸鈉與微粉矽膠混合物、HPMC、微晶纖維素裝入流化床制粒機中；

d.設定流化床進風風速為25Hz，進風溫度為60℃；設定噴霧壓力為2MPa，噴霧速率為8mL/min，採用頂噴方式噴入黏合劑溶液進行制粒，其中黏合劑溶液為將丙戊酸溶解於95％乙醇中，其中95％乙醇用量為丙戊酸的1倍；

e.制粒完畢後，將製得的顆粒用20目篩整粒；

f.上述製得的顆粒中加入餘下微粉矽膠混合；

g.上述混合物用適宜壓片機壓片，即得緩釋片。

實施例3

製備工藝：

a.將丙戊酸鈉原料粉碎後過80目篩；

b.將過篩後的丙戊酸鈉與佔總量60％的微粉矽膠混合後過80目篩；

c.將過篩後的丙戊酸鈉與微粉矽膠混合物、HPMC、微晶纖維素裝入流化床制粒機中；

d.設定流化床進風風速為35Hz，進風溫度為65℃；設定噴霧壓力為3MPa，噴霧速率為12mL/min，採用頂噴方式噴入黏合劑溶液進行制粒，其中黏合劑溶液為將丙戊酸溶解於95％乙醇中，其中95％乙醇用量為丙戊酸的2倍；

e.制粒完畢後，將製得的顆粒用24目篩整粒；

f.上述製得的顆粒中加入餘下微粉矽膠混合；

g.上述混合物用適宜壓片機壓片，即得緩釋片。

實施例4

製備工藝：

a.將丙戊酸鈉原料粉碎後過100目篩；

b.將過篩後的丙戊酸鈉與佔總量70％的微粉矽膠混合後過100目篩；

c.將過篩後的丙戊酸鈉與微粉矽膠混合物、HPMC、微晶纖維素裝入流化床制粒機中；

d.設定流化床進風風速為40Hz，進風溫度為70℃；設定噴霧壓力為4MPa，噴霧速率為12mL/min，採用頂噴方式噴入黏合劑溶液進行制粒，其中黏合劑溶液為將丙戊酸溶解於95％乙醇中，其中95％乙醇用量為丙戊酸的2.5倍；

e.制粒完畢後，將製得的顆粒用28目篩整粒；

f.上述製得的顆粒中加入餘下微粉矽膠混合；

g.上述混合物用適宜壓片機壓片，即得緩釋片。

實施例5

製備工藝：

a.將丙戊酸鈉原料粉碎後過40目篩；

b.將過篩後的丙戊酸鈉與佔總量75％的微粉矽膠混合後過40目篩；

c.將過篩後的丙戊酸鈉與微粉矽膠混合物、HPMC、微晶纖維素裝入流化床制粒機中；

d.設定流化床進風風速為45Hz，進風溫度為80℃；設定噴霧壓力為5MPa，噴霧速率為15mL/min，採用底噴方式噴入黏合劑溶液進行制粒，其中黏合劑溶液為將丙戊酸溶解於95％乙醇中，其中95％乙醇用量為丙戊酸的3倍；

e.制粒完畢後，將製得的顆粒用16目篩整粒；

f.上述製得的顆粒中加入餘下微粉矽膠混合；

g.上述混合物用適宜壓片機壓片，即得緩釋片。

實施例6

製備工藝：

a.將丙戊酸鈉原料粉碎後過60目篩；

b.將過篩後的丙戊酸鈉與佔總量60％的微粉矽膠混合後過60目篩；

c.將過篩後的丙戊酸鈉與微粉矽膠混合物、HPMC、微晶纖維素裝入流化床制粒機中；

d.設定流化床進風風速為35Hz，進風溫度為65℃；設定噴霧壓力為2.5MPa，噴霧速率為10mL/min，採用頂噴方式噴入黏合劑溶液進行制粒，其中黏合劑溶液為將丙戊酸溶解於95％乙醇中，其中95％乙醇用量為丙戊酸的2倍；

e.制粒完畢後，將製得的顆粒用20目篩整粒；

f.上述製得的顆粒中加入餘下微粉矽膠混合；

g.上述混合物用適宜壓片機壓片，即得緩釋片。

對比例1

處方：

製備工藝：

將丙戊酸鈉、羥丙甲基纖維素和微晶纖維素過40目篩進行混合；將丙戊酸與適量95％乙醇分別加入上述混合物中，制軟材；過40目篩制溼顆粒，於60℃下乾燥2h，用16目篩整粒；所得顆粒加入微粉矽膠混合均勻後，壓片，既得緩釋片。

對比例2

處方：

製備工藝：

將丙戊酸鈉、羥丙甲基纖維素和微晶纖維素過60目篩進行混合；將丙戊酸與適量95％乙醇混合後加入上述混合物中，制軟材；過60目篩制溼顆粒，於60℃下乾燥2h，用20目篩整粒；所得顆粒加入微粉矽膠混合均勻後，壓片，既得緩釋片。

實施例7和對比例3

根據下表1中的實施例和對比例處方，採用實施例6中的工藝製備得到緩釋片：

表1

試驗例1

製備工藝評價：

(1)顆粒成型率：以製得顆粒總質量÷所投物料總質量*100％計算得出；

(2)流動性：將顆粒從容器底部排豁口排出，待物料停止流動後物料傾斜面與底乎面曲夾角即為休止角。顆粒休止角用於評價顆粒流動性，休止角越小，摩擦力越小，流動性越好，一般認為θ≤30度時流動性好，θ≤40度時可以滿足生產過程中的流動性需求；

(3)含量均勻度採用中國藥典2010年版附錄X E中的含量均勻度檢查法進行測定；含量均勻度係指小劑量或單劑量的固體製劑的每片(個)含量符合標示量的程度，只有製得的顆粒中藥物含量均勻度合格，其所製備得到的最終產品含量均勻度才能合格。

表2

從表2的結果可以看出，採用本發明工藝製備得到的顆粒成型率均達90％以上，其中實施例2、實施例3與實施例6的顆粒成型率更是達到98％，因此新工藝的物料利用率極高，顆粒流動性完全符合壓片要求，含量均勻度均為合格；但採用普通制粒工藝的對比例1與對比例2的顆粒成型率最高只有70％左右，流動性勉強符合壓片要求，而含量均勻度均為不合格。

試驗例2

體外釋放實驗：

採用中國藥典2010年版附錄XD釋放度測定法第一法，以900ml磷酸鹽緩衝溶液(pH6.8)為釋放介質，轉速為60轉/分，在預定時間點(1，2，3，4，5，6，8，10，12，16，20，24h)取樣，測定丙戊酸濃度，計算累計釋放度(％)。累計釋放度結果見下表3。

表3

從表3中釋放結果可以看出，實施例7-1、7-2與7-3在12小時內即釋放90％以上，近乎完全，雖滿足了12小時內緩釋發揮藥效的效果，但滿足不了在24小時內緩釋發揮藥效的效果；而對比例3的釋放過緩且在24小時內釋放不超過85％，仍滯留大量藥物未釋放。實施例1至6、7-4、7-5、7-6的釋放結果表明本發明處方中一定比例的羥丙甲基纖維素K100M與填充劑(如微晶纖維素)配合使用能滿足在24小時內緩釋且釋放完全的效果。