作為抗菌劑的擬孢囊菌提取物的製作方法

2024-04-07 14:25:05

專利名稱：作為抗菌劑的擬孢囊菌提取物的製作方法
技術領域：
本發明涉及新型化合物及其藥學上可接受的鹽；含有此類化合物的組合物；通過發酵和離析、部分合成和全合成進行此類化合物的衍生；抑制細菌生長的方法；治療、預防或控制細菌感染的方法；可用於製造此類化合物的菌株的生物純培養物；和製備含有此類化合物的組合物的方法。本發明公開的新型化合物、它們的藥學上可接受的鹽和包含此類化合物和藥學上可接受的鹽的組合物可用於治療和/或預防細菌感染和相關疾病和症狀。
背景技術：
細菌造成的感染是日益增長的醫療問題，因為許多細菌病原體已變得對各種常見抗生素具有耐藥性。這樣的微生物包括金黃否豪錄球磨(Staphylococcus aureus)、表皮葡 萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、溶血葡萄球菌{Staphylococcus hemolyticus) ^釀胺鏈球菌(Streptococcus pyogenes)、肺炎鏈球菌{Streptococcus pneumoniae)腸球菌 iBnterococcus faecalis)、屎腸球菌(Enterococcus faecium)、流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae)、綠胺假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、乙酸 丐不動桿菌(Acinetobacter calcoaceticus)、大腸埃希氏菌(Escherichia coli)、嗜麥芽窄食單胞0 (Stenotrophomonas maltophilia)、艱難梭菌(Clostridium difficile)和其它病原菌。參見 F. D. Lowyj Antimicrobial resistance: the example of Staphylococcusaureus, 111 (9) J. Clinical Investigation 1265 (2003) ；George Talbot 等人，BadBugs Need Drugs: An Update on the Development Pipeline from the AntimicrobialAvailability Task Force of the Infectious Disease Society of America, 42Clinical Infectious Diseases 657 (2006) ；Brad Spellberg 等人，The Epidemic ofAntibiotic-Resistant Infections: A Call to Action for the Medical Conmunityfrom the Infectious Disease Society of America, 46 Clinical Infectious Diseases155 (2007)。儘管需要對這樣的耐多藥生物體有效的新的抗菌化合物，並在此領域作出大量努力，但FDA已批准的新抗生素化合物極少。因此，仍然需要抑制細菌(包括耐受已知抗生素的細菌)生長的有效抗生素。發明概沭
本發明涉及選自式I和式II的化合物及其藥學上可接受的鹽的化合物
權利要求
1.選自式I和式II的化合物及其藥學上可接受的鹽的純化化合物，
2.根據權利要求I所述的純化化合物，其中所述純化化合物是式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，
3.根據權利要求I的純化化合物，其中，所述純化化合物是式II所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，
4.根據權利要求I 3中任一項所述的純化化合物，其中R1選自氫和氯。
5.根據權利要求I 4中任一項所述的純化化合物，其中R2選自氫和氯。
6.根據權利要求I 5中任一項所述的純化化合物，其中R3選自氫、甲基和乙基。
7.根據權利要求6所述的純化化合物，其中R3選自氫和甲基。
8.根據權利要求I所述的純化化合物，其中所述純化化合物選自
9.根據權利要求8所述的純化化合物，其中所述化合物選自
10.根據權利要求9所述的純化化合物，其中所述化合物是
11.根據權利要求9所述的純化化合物，其中所述化合物是
12.根據權利要求8所述的純化化合物，其中所述化合物選自
13.根據權利要求12所述的純化化合物，其中所述化合物是
14.根據權利要求12所述的純化化合物，其中所述化合物是
15.根據權利要求I或8所述的純化化合物，其中所述化合物具有分子式C44H6tlCl2N4O14、大約939. 35的分子量，且所述化合物的13C NMR譜具有152. 2 ；35. 6 ；35. 3 ；.79. 6 ；49. 9 ；126. 5 ；133. 7 ；32. I ；48. 0 br ；39. 5 ；198. 0 br ；105. 2 br ；196. 6 br ；69. 7 br ；.32. 0 br ；17. 8 ；17. 7 ；106. I ；18. 9 ；178. I br ；77. 5 br ；75. 6 ；69. 9 ；69. 8 ；71. 4 ；14. 5 ；.96. 8 ；38. 5 ；76. 4 ；74. 9 ；71. 7 ；18. 5 ；52. 4 ；16. 2 ；161. 7 ；120. 0 ；112. 4 ；110. 6 ；129. 4 ；.10. 8 ;158. 4 ;172. 0 ;21.0 ;和57. 5的特徵峰，且所述化合物的1H NMR譜具有2. 26，m (eq)；.2.12，m (ax) ；2. 25，m (eq) ；I. 26，m (ax) ；3. 56，dt，4，11 ；1. 82，dt，2. 5，11 ；5. 92，dt，10，2 ；5. 62，ddd，10，4. 5，3 ；2. 65，m ；4. 33，m ；2. 26，m ；3. 52，d，2. 5 ；2. 14，m ；.0. 97，d，7 ；1. 07，d，7 ；4. 57，s ；4. 44，s ；0. 80，d，7 ；5. 02，brd, 9 ；4. 33，m ；5. 88，t，3 ;4.91，dd，6，3 ;4. 30，pent, 7 ；1. 39, d，7 ;4.94，dd，10，2 ；1. 79, dd，13. 5,.2(eq) ；I. 57, dd, 13. 5, 10 (ax) ;3. 17，d，9 ;3. 67，dq，9，6 ；I. 26, d，6 ;4. 37，q，.7 ；1. 24, d，7 ；2. 21, s ;2. 11，s ;和 3. 28，s 的特徵峰。
16.根據權利要求I或8所述的純化化合物，其中所述化合物具有分子式C43H58Cl2N4O14、大約925. 34的分子量，且所述化合物的1H NMR譜具有2. 26，m ；2. 15，m ；.2.25, m ； 1. 28, m ;3. 56，m;1.79，m ;5. 93，dt, 10，2. ;5. 62，ddd, 10，4.5，3 ;2. 65，brm ；4. 36，m ；2. 26，m ；3. 52，d，2. 5 ；2. 15，m ；0. 98，d，7 ；1. 07，d，7 ；4. 58，brs ；.4. 44，brs ；0. 80，d，7. 5 ；5. 01，brd, 9. 5 ；4. 33，m ；5. 89，t，3 ；4. 91，dd, 6，3. 5 ；.4. 30，pent, 7 ； I. 39，d，7 ； ；4. 95，brd, 10 ； I. 80，brd, 13. 5 ； I. 58，dd, 13. 5，9. 5 ；.3.18，d，9 ；3. 67，dd, 9，6 ；1. 27，d，6 ；4. 38，q，6. 5 ；I. 25，d，7 ；6. 98，s ；2. 10，s ；和3. 34，s的特徵峰。
17.純化或部分純化的細菌提取物，其包含選自如權利要求I所述化合物的組的一種或多種化合物。
18.根據權利要求17所述的提取物，其中所述提取物包含選自下述的一種或多種化合物，
19.藥物組合物，其包含如權利要求I 16中任一項所述的一種或多種化合物和藥學上可接受的載體。
20.抑制細菌生長的方法，其包括用有效量的如權利要求I 16中任一項所述的一種或多種化合物進行治療。
21.治療或預防哺乳動物對象的細菌感染的方法，其包括對所述對象施用治療有效量的如權利要求I 16中任一項所述的一種或多種化合物。
22.根據權利要求21的方法,其中所述細菌感染由招,subtilis),金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、類腸球菌(Enterococcus faecalis)、大腸埃希氏菌(Escherichia coli)、肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)豫流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae)弓 I起。
23.根據權利要求21的方法，其中所述細菌感染由艱難梭菌(Clostridiumdifficile)引起。
24.控制哺乳動物對象的細菌感染的方法，其包括對所述對象施用治療有效量的如權利要求I 16中任一項所述的一種或多種化合物。
25.根據權利要求24的方法，其中，所述細菌感染電枯草桿菌、金黃色葡萄球菌、糞腸球菌、大腸埃希氏菌、肺炎鏈球菌或流感嗜血桿菌31起。
26.根據權利要求24的方法，其中所述細菌感染由/嚴凌 ■趁磨■造引起。
27.作為ATCC專利保藏號PTA-10354存放在美國典型培養物保藏中心的假諾卡氏菌科(feewt/oflocart/iaceae),擬抱囊菌屬(Kibdelosporangium sp. ) (MA7385)的菌株的生物純培養物或由其衍生的生物純培養物。
28.根據權利要求14 17中任一項的組合物的製備方法，其包括培養和發酵作為ATCC專利保藏號PTA-10354存放在美國典型培養物保藏中心的假諾卡氏菌科，擬孢囊菌屬(MA7385)的菌株的培養物或由其衍生的生物純培養物。
全文摘要
本發明涉及式I和式II的新型化合物及其藥學上可接受的鹽，其可用於治療和/或預防人和動物細菌感染和相關疾病和症狀；含有此類化合物的組合物；通過發酵和離析、部分合成和全合成進行此類化合物的衍生；抑制細菌生長的方法；治療、預防或控制細菌感染的方法；可用於製造此類化合物的菌株的生物純培養物；和製備含有此類化合物的組合物的方法， I II。
文檔編號A61K31/4025GK102781935SQ201080059142
公開日2012年11月14日 申請日期2010年12月17日 優先權日2009年12月23日
發明者D.B.奧爾森, D.L.金克, F.維森特, J.D.波利舒克, M.格茨, O.格尼羅德, S.K.史密斯, S.辛赫 申請人:默沙東公司