晶體鹽酸度洛西汀的製作方法

2023-06-13 19:54:56 2

專利名稱：：晶體鹽酸度洛西汀的製作方法
技術領域：
：本發明涉及晶體鹽酸度洛西汀(CrystallineDuloxetineHydrochloride)、包含有晶體鹽酸度洛西汀的組合物以及晶體鹽酸度洛西汀的製備方法。
背景技術：
：鹽酸度洛西汀是一種有效的血清素(serotonin)與降腎上腺素(norepinephrine)的雙重再攝取抑制劑(dualreuptakeinhibitor),其在結合血清素和降腎上腺素的轉運位(transportsite)中具有相當的親合性(affmities)。因此，鹽酸度洛西汀一直用於治療需要該功用的多種疾病。例如，鹽酸度洛西汀被用作抗抑鬱藥(antidepressantdrug)Cymbalta的有效成分；其還可用於緩解糖尿病神經病變(diabeticneuropathy)和壓力性尿失禁(stressurinaryincontinence)引起的疼痛。鹽酸度洛西汀的製備已在其它的專利文件中被披露過，例如在美國專利US5023269中;度洛西汀自由基(freebase)的晶形(Crystallineform)及其製備在國際申請公布文件WO2005/108386中披露過；鹽酸度洛西汀鹽的無定形(amorphousform)及其製備在國際申請公布文件WO2005/019199中披露過。目前沒有通用的製備晶形無定形藥物的方法，也就是說，不經過實驗不可能知道給定化合物的晶形是否存在。即使發現藥物可以結晶，但在確定可以分離該晶形的可重複和計量的方法之前，通常需要進行大量的試驗。在這方面，幾個獨立的可變參數，例如溶劑類型，溶劑濃度和溫度，都必須正確地確定，以便闡明合適的方法。實際上，迄今為止，還沒有任何資料對晶體鹽酸度洛西汀的分離或生產進行披露。
發明內容因此，為了克服現有技術的不足，本發明的目標是提供鹽酸度洛西汀的晶形(crystallineformsofduloxetinehydrochloride)及其生產方法。根據本發明的第一方面，提供一種晶體鹽酸度洛西汀。根據本發明的另一方面，提供一種晶體鹽酸度洛西汀，其以20°(degreestwo-theta)表示的X-射線衍射圖(X-raydiffractionpattern)具有約在11.99±0.2、14.78±0.2、21.44±0.2、22.16±0.2、23.12土0.2和24.12土0.2處的峰{|。誤差(degreeoferror)優選為士O丄根據本發明的另一方面，提供一種晶體鹽酸度洛西汀，其以2e。表示的x-身寸線衍射圖具有約在11.02±0.2、11.99±0.2、13,94±0.2、14.78±0.2、16.19±0.2、16.87±0.2、18.0±0.2、18.8±0.2、19.77±0.2、20.84±0.2、21.44±0.2、22.16±0.2、23.12士0.2、24.12±0.2、26.34±0.2、26.76±0.2、27.0±0.2、27.45士0.2、29.24±0.2、29.58±0.2、29.92±0.2、30.4±0.2、32.2±0.2、32.82±0.2和34.17±0.2處的峰值。誤差優選為士O.l。本發明還提供具有與說明書附圖'l本質上相同的X-射線衍射圖的晶體鹽酸度洛西汀。優選地，該晶體鹽酸度洛西汀具有至少95%的純度，更優選至少98%。根據本發明的另一方面，提供製備晶體鹽酸度洛西汀的方法，該方法包括(a)將度洛西汀溶解於第一有機溶劑內以形成第一溶液；(b)將上述步驟中獲得的第一溶液加入到含有HC1的第二有機溶劑中形成第二溶液；(c)使鹽酸度洛西汀得以從第二溶液中結晶出來；然後(d)收集上述步驟中結晶出來的鹽酸度洛西汀。優選地，該第一有機溶液為芳香烴(aromatichydrocarbon)，更優選地為甲苯(toluene)。在優選實施方案中，第二有機溶劑為醇(alcohol)，更優選為含直鏈或支鏈的Q至C6醇，更進一步優選使用乙醇(ethanol)。優選地，該度洛西汀按按約每3g度洛西汀兌入約40ml第一有機溶劑的比率配製成第一溶液。在優選的實施方式方面，該第二有機溶劑包括約20%HC1。還優選在ot:左右將第一有機溶液加入第二有機溶劑。該第一溶液優選攪拌條件下加入該第二有機溶劑。為使結晶達到最大化，可將該鹽酸度洛西汀在約0'C至約l(TC下冷卻一段時間，使得由該溶液結晶出來。優選地，保持鹽酸度洛西汀在第二溶液中結晶的時長為10小時。優選通過過濾收集該結晶的鹽酸度洛西汀。收集到的結晶鹽酸度洛西汀優選衝洗後乾燥。在優選實施方案中，用芳香烴衝洗該收集到的結晶鹽酸度洛西汀，更優選用甲苯。優選地，真空乾燥所收集到的結晶鹽酸度洛西汀。優選地，本發明的方法包括如下用於歩驟(a)中的度洛西汀(duloxetine)的製備的附加的步驟(i)將草酸度洛西汀(duloxetineoxalate)放入第三有機溶劑水溶液中；(ii)加入用以溶解該草酸度洛西汀的氨水溶液；(iii)分離己分層的有機層；(iv)用飽和鹽水(saturatedbrine)衝洗該有機層；(V)乾燥該有機層；並(vi)從有機層中除去溶劑。優選地，該第三有機溶劑為Q至C6的酯，更優選地為乙酸乙酯。優選將該草酸度洛西汀以約300ml第三有機溶劑水溶液對應約每39g度草酸度洛西汀的比率放入第三有機溶劑水溶液中。優選地，第三有機溶劑水溶液中約1ml第三有機溶劑對應約每1ml水。優選在攪拌條件下加入氨水。優選地，分離水層並隨後用第三有機溶劑衝洗。根據本發明的另一方面，提供用上述任何方法製備的晶體鹽酸度洛西汀。該晶體鹽酸度洛西汀具有至少95%的純度，優選具有至少98°/。的純度。因此，本發明描述了一種新的鹽酸度洛西汀的晶形和製備其的方法。希望本文中所公開的鹽酸度洛西汀的晶形將在許多通過施用血清素和/或降腎上腺素再攝取抑制劑預防、改善或治癒的疾病治療中是有用的。這樣的疾病例子包括抑鬱症(depression)、涉及糖尿病神經病變(diabeticneuropathy)和壓力性尿失禁(stressurinary)o根據本發明的另一方面，由此提供包括如本文所述的晶體鹽酸度洛西汀的藥用組合物。根據本發明的另一方面，提供用以治療通過施用血清素和/或降腎上腺素再攝取抑制劑預防、改善或治癒的疾病的組合物，該組合物包括本文所述的晶體鹽酸度洛西汀。該疾病優選地是指抑鬱症、涉及糖尿病神經病變和壓力性尿失禁的疼痛、肥胖、酒精中毒、失憶、焦慮和吸菸。還提供通過施用血清素和/或降腎上腺素再攝取抑制劑預防、改善或治癒的疾病的治療方法，該方法包括對病人施用一適宜劑量的本文所述晶體鹽酸度洛西汀，或一適宜劑量的本文所述的藥用組合物。該疾病優選地是指抑鬱症、涉及糖尿病神經病變和壓力性尿失禁的疼痛、肥胖、酒精中毒、失憶、焦慮和吸菸。適宜劑量是指能夠達到預防、改善或治癒所述的疾病的目的所需藥物量。該晶體鹽酸度洛西汀因此可與適宜的載體、稀釋劑或賦形劑混合，這些戶萬有試劑為本領域所熟知。例如適宜的載體可包括藥丸、粉末、錠齊[J、小袋、膠囊、酏劑、混懸劑、乳劑、乳化液、糖漿、氣溶膠、藥膏、軟膠囊和硬膠囊、栓劑、滅菌注射液和無菌包裝粉末。與提供無定形相比，提供鹽酸度洛西汀的晶形有許多優勢。通過結晶和重結晶，藥物的晶形容易純化。和其它純化方法相比，實現大規模結晶還更便宜和更方便。另外，晶形比無定形更穩定。現將參照附圖，更詳細描述本發明的實施例，其中圖1為本發明的晶形的XRD光譜；圖2為本發明的晶形的TGA和DTA差示熱分析圖。具體實施例方式首先，按歐洲專利EP273658所披露的程序製備草酸度洛西汀；然後將氯化氫通入有機溶劑以從草酸中釋放度洛西汀並直接轉化為鹽酸鹽。通過DSC、固體碳一13NMR和X—射線粉末衍射方式全面地鑑定所分離的晶體鹽酸度洛西汀。1)游離度洛西汀製備將草酸度洛西汀38.7g放入300ml的乙酸乙酯/水(比例1:1)的混合物中，在攪拌條件下加入氨水溶液以完全溶解該固體，用乙酸乙酯衝洗分離的水層兩次，隨後用飽和鹽水衝洗該混合的有機溶液，並用無水硫酸鈉乾燥，通過濾液除去溶劑得到油狀的游離度洛西汀26g。2)鹽酸度洛西汀結晶將游離的油狀度洛西汀3g加入40ml甲苯中，隨後在O"C下加入2ml含20%HC1的乙醇溶液，隨後多攪拌所得溶液半個小時，並在0-10。C下保持10小時，該產品結晶出來，並過濾收集，用更多的甲苯衝洗，乾燥(1.7&53%收率，熔點154-158°C)。通過HPLC測定其純度為98.9%，並且其光學純度為99.4%(手性色譜柱HPLC)。該DTA結果表明熔點為169.2°C。由此得到定義為II型的鹽酸度洛西汀晶形。3)表1:根據上述實施例得到的晶形的XRD光譜tableseeoriginaldocumentpage11tableseeoriginaldocumentpage12權利要求1、一種製備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特徵在於其包括以下步驟(a)將度洛西汀溶解於第一有機溶劑中形成第一溶液；(b)將獲得的第一溶液加入到含有HCl的第二有機溶劑中形成第二溶液；(c)使鹽酸度洛西汀得以從第二溶液中結晶出來；然後(d)收集上述步驟中結晶出來的鹽酸度洛西汀。其中所述第一有機溶劑為芬香烴。2、根據權利要求1所述的製備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特徵在於所述第一有機溶劑為甲苯。3、根據權利要求1所述的製備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特徵在於所述第二有機溶劑為醇。4、根據權利要求3所述的製備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特徵在於第二有機溶劑為乙醇。5、根據權利要求1至4中任一項所述的製備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特徵在於按約每3g度洛西汀兌入約40ml第一有機溶劑的比率配製成第一溶液。6、根據權利要求1至4中任一項所述的製備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特徵在於第二有機溶劑包含約20%HC1。7、根據權利要求1至4中任一項所述的製備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特徵在於在約ot:條件下將第一溶液加入第二有機溶劑中。8、根據權利要求1至4中任一項所述的製備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特徵在於在攪拌條件下將第一溶液加入第二有機溶劑中。9、根據權利要求1至4中任一項所述的製備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特徵在於在(TC至1(TC條件下冷置一段時間使鹽酸度洛西汀從所述第二溶液中結晶出來。10、根據權利要求1至4中任一項所述的製備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特徵在於保持鹽酸度洛西汀在第二溶液中結晶的時長為10小時。11、根據權利要求1至4中任一項所述的製備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特徵在於通過過濾方式收集結晶出來的鹽酸度洛西汀。12、根據權利要求1至4中任一項所述的製備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特徵在於將收集到的結晶鹽酸度洛西汀進行衝洗然後乾燥。13、根據權利要求12所述的製備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特徵在於使用芳香烴衝洗收集到的結晶鹽酸度洛西汀。14、根據權利要求13所述的製備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特徵在於使用甲苯衝洗收集到的結晶鹽酸度洛西汀。15、根據權利要求1至4中任一項所述的製備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特徵在於包括如下用於步驟(a)中的度洛西汀製備的附加步驟(i)將草酸度洛西汀加入第三有機溶劑水溶液中；(ii)加入用來溶解所述草酸度洛西汀的氨水溶液；(iii)分離己分層的有機層；(iv)用飽和鹽水衝洗上述有機層；(v)乾燥該有機層；然後(vi)從有機層中除去溶劑。16、根據權利要求15所述的製備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特徵在於所述第三有機溶劑為Q至C6酯。17、根據權利要求16所述的製備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特徵在於所述第三有機溶劑為乙酸乙酯。18、根據權利要求16或17所述的製備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特徵在於按約每39g草酸度洛西汀兌入約300ml第三有機溶劑水溶液的比率配製成溶液。19、根據權利要求16或17所述的製備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特徵在於第三有機溶劑水溶液的配比比率為約每lml水兌入約lml第三有機溶劑。20、根據權利要求16或17所述的製備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特徵在於在攪拌條件下加入該氨水。21、根據權利要求16或17所述的製備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特徵在於用所述第三有機溶劑衝洗分離後的水層。22、根據權利要求16或17所述的製備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特徵在於用無水硫酸鈉乾燥所述有機層。23、一種晶體鹽酸度洛西汀。24、一種晶體鹽酸度洛西汀，特徵在於其以2e。(degreestwo-theta)表示的X-射線衍射圖(X-raydiffractionpattern)具有在約25、一種晶體鹽酸度洛西汀，特徵在於其以2e。表示的x-射線衍射圖具有約在11,02±0.2、11.99±0.2、13.94±0.2、14.78±0,2、16.19±0.2、26、一種晶體鹽酸度洛西汀，特徵在於其具有與說明書附圖1本質上相同的X一射線衍射圖。27、一種晶體鹽酸度洛西汀，特徵在於其具有與說明書附圖2本質上相同的TGA差示熱分析圖。28、一種晶體鹽酸度洛西汀，特徵在於其具有與說明書附圖2本質上相同的DTA差示熱分析圖。29、根據權利要求23至28中任一項所述的晶體鹽酸度洛西汀，特徵在於其具有至少95%的純度。30、根據權利要求29所述的晶體鹽酸度洛西汀，特徵在於其具有至少98%的純度。31、根據權利要求23至28中任一項所述的晶體鹽酸度洛西汀，特徵在於其具有至少95%的光學純度。32、根據權利要求31所述的晶體鹽酸度洛西汀，特徵在於其具有至少98%的光學純度。33、根據權利要求23至32中任一項所述的晶體鹽酸度洛西汀，特徵在於其被定義為II型晶體鹽酸度洛西汀。34、一種晶體鹽酸度洛西汀，特徵在於其通過權利要求1至22中任一項所述的方法製備而成。35、一種藥用組合物，特徵在於其包含有權利要求23至34中任一項所述的晶體鹽酸度洛西汀。36、一種用於治療可以通過施用血清素和/或降腎上腺素再攝取抑制劑來預防、改善或治癒的疾病的組合物，特徵在於該組合物包含有權利要求23至34中任一項所述的晶體鹽酸度洛西汀。37、根據權利要求36所述的用於治療可以通過施用血清素和/或降腎上腺素再攝取抑制劑來預防、改善或治癒的疾病的組合物，特徵在於所述疾病包括抑鬱症、涉及糖尿病神經病變和壓力性尿失禁的疼痛、肥胖、酒精中毒、失憶，焦慮和吸菸。38、一種治療可以通過施用血清素和/或降腎上腺素再攝取抑制劑預防、改善或治癒的疾病的方法，特徵在於該方法包括對病人施用一適宜劑量的權利要求23至34中任一項所述的晶體鹽酸度洛西汀或一適宜劑量的權利要求35中所述的藥用組合物。39、根據權利要求38所述的治療可以通過施用血清素和/或降腎上腺素再攝取抑制劑預防、改善或治癒的疾病的方法，特徵在於所述疾病包括抑鬱症、涉及糖尿病神經病變和壓力性尿失禁的疼痛、肥胖、酒精中毒、失憶，焦慮和吸菸。全文摘要本發明公開了一種晶體鹽酸度洛西汀、包含有晶體鹽酸度洛西汀的組合物以及晶體鹽酸度洛西汀的製備方法。文檔編號A61P25/00GK101595099SQ200780023169公開日2009年12月2日申請日期2007年6月21日優先權日2006年6月23日發明者姜維平,賈春榮申請人:箭鋒國際有限公司;重慶聖華曦藥業有限公司