降眼壓藥的製作方法

2023-10-07 19:13:59 1

專利名稱：降眼壓藥的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種降眼壓藥，它含有一種特殊的苯甲醯胺衍生物作為活性成分。
本發明涉及一種降眼壓藥，它含有通式(I)表示的化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分 其中R1是氫原子或低級烷基，R2是氫原子，低級烷基，滷代(低級)烷基，滷素或低級烷氧基，R3是可以被醯基或醯氨基取代的低級烷基，A是O，R4是氫；可以被羥基，芳基或醯基取代的低級烷基；或環(低級)烷基，或A是 ，R9和R4可以連接在一起形成可以被氧代基取代的低級亞烷基，R5是氧原子、滷素、硝基、羥基、保護的羥基、低級烷基，或是可以被低級烷基氨基取代的低級烷氧基，R6是氫，低級烷基或醯基，R7是氫、滷素、羥基或低級烷氧基，R8是羥基、芳基、醯基、氨基、可以被低級烷基氨基或醯氨基取代的低級烷氧基；或可被至少一個取代基取代的芳基，所述取代基選自低級烷基，低級烷氧基，滷素，滷代(低級)烷基，羥基，氨基(低級)烷基，疊氮基(低級)烷基，低級烷基氨基(低級)烷基，醯氨基(低級)烷基，羥基(低級)烷基，氰基和醯基。
根據本發明的另一方面，本發明涉及一種通過給予有效量的該苯甲醯胺衍生物治療高眼壓和/或青光眼的方法。
仍根據本發明的另一方面，本發明涉及該苯甲醯胺衍生物在治療高眼壓和/或青光眼中的應用。
在下文中，解釋了本說明書中用到的術語和它們的定義。
術語「低級」指1到6個碳原子，除非有特別的說明。
在下面提到的術語「滷代(低級)烷基」、「低級烷基氨基」、「氨基(低級)烷基」、「疊氮基(低級)烷基」、「低級烷基氨基(低級)烷基」、「醯氨基(低級)烷基」、「羥基(低級)烷基」和「低級烷基氨基甲醯基」中合適的「低級烷基」和「低級烷基部分」可以包括直鏈或支鏈(C1-C6)的烷基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，乙基丙基，己基或諸如此類的基團。最優選的烷基是甲基，丙基和戊基。
合適的「低級烷氧基」可以包括直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，甲基丙氧基，丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基，戊氧基，己氧基或諸如此類的基團。更優選的烷氧基可以是甲氧基和丙氧基。
術語「滷代(低級)烷基」中的合適的「滷素」和「滷代部分」可以包括氟，氯，溴和碘。
合適的「環(低級)烷基」可以包括環(C3-C6)烷基如環丙基，環丁基，環戊基，環己基等。
合適的「低級亞烷基」可以包括直鏈或支鏈(C1-C6)亞烷基如亞甲基，亞乙基，三亞甲基，亞丙基，四亞甲基，五亞甲基，六亞甲基或諸如此類的基團。更優選的亞烷基可以是三亞甲基。
合適的「芳基」可以包括苯基，萘基，被低級烷基取代的苯基(如甲苯基，二甲苯基，基，枯烯基，二叔丁基苯基)等。更優選的芳基可以是苯基或甲苯基。
術語「低級烷基氨基(低級)烷基」中的合適的「低級烷基氨基」和「低級烷基氨基部分」可以包括一或二低級烷基氨基如甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，異丙基氨基，丁基氨基，叔丁基氨基，異丁基氨基，戊基氨基，己基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，二丙基氨基，二丁基氨基，二異丙基氨基，二戊基氨基，二己基氨基，N-甲基乙基氨基或諸如此類的基團。
術語「醯氨基」和「醯氨基(低級)烷基」中的合適的「醯基」和「醯基部分」可以包括羧基，酯化了的羧基，氨基甲醯基，低級烷基氨基甲醯基，低級鏈烷醯基，芳醯基，雜環羰基等。
酯化了的羧基可以包括取代或非取代的低級烷氧羰基(例如，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，丁氧羰基，叔丁氧羰基，己氧羰基，2-碘乙氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基，二甲基氨基丙氧羰基，二甲基氨基乙氧羰基等)，取代或非取代的芳氧羰基(例如，苯氧羰基，4-硝基苯氧羰基，2-萘氧羰基等)，取代或非取代的芳香(低級)烷氧羰基(例如，苄氧羰基，苯乙氧羰基，二苯甲基氧基羰基，4-硝基苄氧羰基，3-甲氧基-4-硝基苄氧羰基)，含氮的雜環的氧基羰基(例如，N-低級-烷基哌啶氧基羰基等)。
低級烷基氨基甲醯基可以包括一或二-低級烷基氨基甲醯基如甲基氨基甲醯基，乙基氨基甲醯基，丙基氨基甲醯基，二甲基氨基甲醯基，二乙基氨基甲醯基，N-甲基-N-乙基氨基甲醯基，等。
低級鏈烷醯基可以包括取代或非取代的(C1-C6)鏈烷醯基如甲醯基，乙醯基，丙醯基，丁醯基，異丁醯基，戊醯基，異戊醯基，新戊醯基，己醯基，三氟乙醯基等。
合適的芳醯基可以包括苯甲醯基，萘醯，甲苯甲醯基，二叔丁基苯甲醯基等。
術語「雜環羰基」中的合適的「雜環部分」可以包括含有至少一個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的雜環基團。它可以包括取代或非取代的單環或多環雜環基團。更優選的雜環基團可以包括，例如含有1至4個氮原子的3至6元不飽和雜單環基團，比如吡咯基，吡咯啉基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，三唑基(例如，4H-1，2，4-三唑基，1H-1，2，3三唑基，2H-1，2，3-三唑基等)，四唑基(例如，1H-四唑基，2H-四唑基)等；含有1至4個氮原子的3至7元飽和雜單環基團，比如，吡咯烷基，咪唑烷基，哌啶基，哌嗪基，高哌嗪基等；含有1至5個氮原子的不飽和稠合雜環基團，比如，吲哚基，異吲哚基，吲嗪基(indolizinyl)，苯並咪唑基，喹啉基，異喹啉基，咪唑吡啶基，吲唑基，苯並三唑基，四唑並噠嗪基(比如，四唑並[1，5-b]噠嗪基等；含有1至2個氧原子和1至3個氮原子的3至6元不飽和雜單環基團，比如，噁唑基，異噁唑基，噁二唑基，(如，1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基等)，噁唑啉基(如2-噁唑啉基)，等；含有1至2個氧原子和1至3個氮原子的3至6元飽和單雜環基團(如嗎啉基)等；含有1至2個氧原子和1至3個氮原子的不飽和稠合雜環基團(如苯並呋咱基，苯並噁唑基，苯並噁二唑基等)等；含有1至2個硫原子和1至3個氮原子的3至6元不飽和雜單環基團，例如，噻唑基，噻二唑基(如，1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基等)等；含有1至2個硫原子和1至3個氮原子的3至6元飽和雜單環基團(如噻唑烷基)；含氮的雜環基團如含有1至2個硫原子和1至3個氮原子的不飽和稠合雜環基團(如，苯並噻唑基，苯並噻二唑基等)；含一個氧原子的3至6元不飽和雜單環基團，例如，吡喃基，呋喃基等；含一個氧原子的3至6元飽和雜單環基團，例如，1H-四氫吡喃基，四氫呋喃基等；和含1至2個硫原子的3至6元不飽和雜單環基團，例如，噻吩基等；和含1至2個氧原子的不飽和稠合雜環基團(如，苯並呋喃基，苯並二氧雜環戊基(benzodioxolyl)等)。
上述的「雜環基團」可以被低級烷基或氧代取代。更優選的雜環基團可以包括N-甲基哌嗪基，四唑基，嗎啉基，吡咯烷基，N-甲基哌啶基，N-甲基高哌嗪基，1H-四氫吡喃基，噻吩基，吡啶基，哌啶基，氧代哌啶基等。
「雜環羰基」的合適例子可以包括在所述雜環基上含至少一個氮原子的含氮雜環羰基，其中更優選的雜環羰基可以包括N-低級烷基哌嗪基羰基(例如，N-甲基哌嗪基羰基等)，N-低級烷基高哌嗪基(如，N-甲基高哌嗪基等)，哌嗪基羰基，吡咯烷基羰基，哌啶基羰基，嗎啉代羰基，低級烷基哌啶基羰基(如，甲基哌啶基羰基等)，氧代哌啶基羰基。
「保護的羥基」的合適例子可以是常規的保護的羥基，包括可取代的低級烷氧基如低級烷氧基(低級)烷氧基(例如，甲氧基甲氧基等)，低級烷氧基(低級)烷氧基(低級)烷氧基(例如，甲氧基乙氧基甲氧基等)，取代或未取代的芳香(低級)烷氧基(例如，苄氧基，硝基苄氧基等)；和醯氧基如低級鏈烷醯氧基(例如，乙醯氧基，丙醯氧基，新戊醯氧基等)，芳醯氧基(例如，苯甲醯氧基，芴碳羰基氧基等)，低級烷氧碳基氧基(例如，甲氧基羰基氧基，乙氧基羰基氧基，丙氧基羰基氧基，異丙氧基羰基氧基，丁氧基羰基氧基，異丁氧基羰基氧基，叔丁氧基羰基氧基，戊氧基羰基氧基，己氧基羰基氧基等)，取代或未取代的芳(低級)烷氧基羰基氧基(例如，苄氧基羰基氧基，溴苄氧基羰基氧基等)等。
R3中合適的「醯基」和術語「醯氨基」中的合適的「醯基部分」可以包括含氮的雜環羰基，其中更優選的雜環羰基可以是N-低級烷基哌嗪基羰基。
合適的「可被氧代基取代的低級亞烷基」(其中R9和R4可以連接在一起)可以包括由氧代基取代的低級亞烷基。更優選的是由氧代基取代的三亞甲基。
根據本發明，以通式(I)表示的優選的化合物是這樣的化合物，其中R2是氫或低級烷基，R3是可被醯基取代的低級烷基，A是O，R4是低級烷基，或A是 ，R9和R4可以連接在一起形成由氧代基取代的低級亞烷基，R5是氫或低級烷氧基，R6和R7獨立為氫，R8是被氨基取代的低級烷氧基；或被低級烷基取代的苯基。
根據本發明，更加優選的目標化合物是R3為由N-低級烷基哌嗪基羰基取代的低級烷基的化合物。
具體地講，本發明優選的目標化合物可以包括一個這樣的化合物，其中R1是氫，R2是低級烷基，R3是由N-低級烷基哌嗪基羰基取代的低級烷基，
A是氧，R4是低級烷基，R5是低級烷氧基，R6是氫，R7是氫，R8是被氨基取代的低級烷氧基；或一個這樣的化合物，其中R1是氫，R2是氫，R3是由N-低級烷基哌嗪基羰基取代的低級烷基，A是 ，並組成由氧代基取代的低級亞烷基，其中R9和R4連接在一起。
R5是氫R6是氫R7是氫R8是由低級烷基取代的苯基。
更加優選地，目標化合物(I)包括這樣的化合物，其中R1是氫原子，R2是甲基，R3是由N-甲基哌嗪基羰基取代的戊基，A是O，R4是甲基，R5是甲氧基，R6是氫，
R7是氫，R8是由氨基取代的丙氧基(它的化學名是4-[2-(3-氨基丙-1-基)氧基]苯甲醯氨基-3-甲氧基-N-甲基-N-{4-甲基-2-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基戊-1-基氧基]苯基}苯甲醯胺，它在下文表述為化合物A；或一個這樣的化合物，其中R1是氫，R2是氫，R3是由N-甲基哌嗪基羰基取代的甲基，A是 ，並組成由氧取代的三亞甲基，其中R9和R4被連接在一起，R5是氫，R6是氫，R7是氫，R8是甲苯基(它的化學名是5-{4-[2-(4-甲基苯基)苯甲醯氨基]苯甲醯基}-1-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基甲基]-1，3，4，5-四H-1，5-苯並二氮雜-2(2H)-酮，它在下文表述為化合物B)。
目標化合物(I)合適的藥學上可接受的鹽是通用的無毒的鹽包括酸鹽如無機酸鹽(例如，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽等)和有機酸鹽(如，甲酸鹽，乙酸鹽，三氟乙酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽，甲磺酸鹽，苯磺酸鹽，甲苯磺酸鹽等)；和金屬鹽如鹼金屬鹽(如，鈉鹽，鉀鹽等)和鹼土金屬鹽(如，鈣鹽，錳鹽等)。
由於一個不對稱碳原子或一個雙鍵(或多個雙鍵)，目標化合物(I)可以包括至少一個立體異構體，如一個光學異構體(或多個光學異構體)和一個幾何異構體(或多個幾何異構體)。應該意識到這些異構體和它們的混合物包括在本發明的範圍內。
按照美國專利第5,521,170號和EP-A-832061能夠製備本發明的目標化合物。
依照本發明，治療涵蓋所有對症狀的控制，包括預防保健，治療，緩解或減輕症狀，抑制病情惡化等。
本發明的苯甲醯胺衍生物用作一種用於人類和動物的降眼壓藥的活性成分。總的說來，這種降眼壓藥可以通過口服，靜脈內給藥(包括點滴)，皮下給藥，直腸給藥，陰道給藥，局部眼部給藥(包括眼藥水和眼藥膏)等方式全身或局部給藥。考慮到對患者體質的影響和給藥方式的效率，以局部眼部製劑形式給藥是特別優選的。
舉例說明，眼藥水，眼藥膏，粉末，顆粒劑，片劑，膠囊，栓劑，陰道栓劑，注射劑和軟膏是一些製劑的形式，但最好是眼藥水和眼藥膏的形式，因為它們是更合適的。按照已有的技術可以生產出這些製劑。
根據本發明，該苯甲醯胺衍生物的有效量是進行所需治療必需的劑量，並隨被治療者的種類(人類或動物)，年齡和體重，需治療疾病症狀的嚴重程度，所需的治療效果，給藥形式，療程等的不同而不同。比如，靜脈內給藥時，推薦成人每天給予0.1～1000毫克(更優選每個成人1～600毫克)苯甲醯胺衍生物。使用含苯甲醯胺衍生物的眼藥水眼睛局部給藥時，推薦每隻眼每日使用眼藥水數次(最好1～6次)，每次數滴(最好1～4滴)，所述眼藥水溶解有苯甲醯胺衍生物製劑，其活性成分濃度為0.001～10重量體積百分比(w/v％)(優選0.01～5.0重量體積百分比)的。在眼睛局部給予眼藥膏的情況下，推薦使用含有活性成分濃度大約0.001～10.0重量體積百分比(優選0.01～5.0重量體積百分比)的苯甲醯胺衍生物軟膏製劑，每日數次(優選1～6次)。以上幾種給藥方式的任何一種都給被治療者帶來滿意的療效。
根據本發明的降眼壓藥可只含作為活性成分的苯甲醯胺衍生物，或與至少一種其他的藥用活性成分組合的苯甲醯胺衍生物。這樣的其他藥用活性成分可以包括擬副交感神經藥物(毛果芸香鹼，卡巴膽鹼等)，抗膽鹼酯酶劑(毒扁豆鹼水楊酸鹽，溴化地斯的明，碘依可酯等)，擬交感神經藥(腎上腺素，二新戊醯腎上腺素，可樂定，對-氨基可樂定，溴莫尼定等)，β-腎上腺素能阻斷劑(倍他洛爾，左布諾洛爾，噻嗎心安，卡替洛爾等)，前列腺素衍生物(異丙基烏諾前列酮，拉坦前列素，託品醯胺等。在含有兩種或兩種以上活性成分的製劑中，每種成分的用量可根據每種成分的療效和安全性適當地確定。
本發明的降眼壓藥除上述的活性成分外還可以含有生理學上可接受的添加劑。這樣的添加劑包括賦形劑，稀釋液，填充劑，溶媒，潤滑劑，axuliary agent，粘合劑，崩解劑，包衣劑，膠囊，軟膏所用的基質，栓劑所用的基質，氣溶膠，乳化劑，分散劑，懸浮劑，增稠劑，等滲劑，緩衝液，惰性劑(indolent agents)，防腐劑，抗氧化劑，矯味劑，香料，著色劑，功能物質(functional agents)(例如，環糊精，生物可分解的高分子成分等)，穩定劑，pH調節劑和鏊合劑。根據製藥的實踐，從添加劑的一般用途中可適當地決定這些添加劑的種類，同時在療效範圍內可適當地確定每種添加劑的用量。
由於本發明的降眼壓藥在降低眼壓方面令人吃驚地表現出極好的效果，所述降眼壓藥能夠用於治療青光眼，高眼壓病和具有正常眼壓的青光眼。
下述實施例具體地說明了本發明，但本發明不只限於該實施例。
實驗實施例在本實施例中，用下面的化合物A和B作測試化合物。
4-[2-(3-氨基丙-1-基)氧基]苯甲醯氨基-3-甲氧基-N-甲基-N-{4-甲基-2-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基戊-1-基氧基]苯基}苯甲醯胺 5-{4-[2-(4-甲基苯基)苯甲醯氨基]苯甲醯基}-1-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基甲基]-1，3，4，5-四H-1，5-苯並二氮雜-2(2H)-酮化合物A 刊號 化合物B 本實驗根據下面的方法操作。
本實驗所用的兔子(紐西蘭白化體(albino)，體重2.0～2.5公斤)實驗前的眼壓是15毫米汞柱。實驗組的兔子用含0.5％濃度的化合物A和化合物B的滴眼劑處理，每次劑量50微升。對照組的兔子用一種介質滴眼劑(含磷酸二氫鈉0.40％，NaHPO40.47％，氯化鈉0.47％和多乙氧基醚1.0％，pH8.0的眼藥水)處理，每次用量與實驗組的劑量相同。處理前，處理後2.5小時和8小時，用TonopenTMXL眼壓計測量實驗組和對照組的眼壓。
接著，計算眼壓差相對於處理前測量眼壓的比值(ΔIOP％)，以ΔIOP％對表示時間變化的橫坐標作圖得到一條曲線，依照梯形法則方法計算的曲線下面積定義為面積(AUC0-8hrΔIOP％)。計算結果見表1。
表一

*實驗組與對照組比較時，P＜0.05(獨立樣本t-檢驗)。
從表一可以明顯證明，與對照組比較，給與本發明的目標化合物A和B的實驗組的眼壓顯著降低。
工業應用本發明的降眼壓藥含有作為活性成分的式(I)代表的苯甲醯胺衍生物，它對減低眼壓有效。因而，提示依照本發明的這種降眼壓藥應治療高眼壓病和青光眼有用。
權利要求
1.一種含有通式(I)代表的化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分的降眼壓藥 其中R1是氫或低級烷基，R2是氫，低級烷基，滷代(低級)烷基，滷素或低級烷氧基，R3是可以被醯基或醯氨基取代的低級烷基，A是O，R4是氫；可以被羥基，芳基或醯基取代的低級烷基；或環(低級)烷基，或A是 ，R9和R4可以連接在一起形成可以被氧代基取代的低級亞烷基，R5是氫、滷素、硝基、羥基、保護的羥基、低級烷基，或是可以被低級烷基氨基取代的低級烷氧基，R6是氫，低級烷基或醯基，R7是氫，滷素，羥基或低級烷氧基，R8是羥基、芳基、醯基、氨基、可以被低級烷基氨基或醯氨基取代的低級烷氧基；或可被至少一個取代基取代的芳基，所述取代基選自低級烷基、低級烷氧基、滷素、滷代(低級)烷基、羥基、氨基(低級)烷基、疊氮基(低級)烷基、低級烷基氨基(低級)烷基、醯氨基(低級)烷基、羥基(低級)烷基、氰基和醯基。
2.權利要求1的降眼壓藥，其中R2是氫或低級烷基，R3是可被醯基取代的低級烷基，A是O，R4是低級烷基，或A是 ，R9和R4可以連接在一起形成由氧代基取代的低級亞烷基，R5是氫或低級烷氧基，R6和R7獨立為氫，R8是被氨基取代的低級烷氧基；或被低級烷基取代的苯基。
3.權利要求2的降眼壓藥，其中R3是由N-低級烷基哌嗪基羰基取代的低級烷基。
4.權利要求3的降眼壓藥，其中所述化合物是4-[2-(3-氨基丙-1-基)氧基]苯甲醯氨基-3-甲氧基-N-甲基-N-{4-甲基-2-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基戊-1-基氧基]苯基}苯甲醯胺。
5.權利要求3的降眼壓藥，其中所述化合物是5-{4-[2-(4-甲基苯基)苯甲醯氨基]苯甲醯基}-1-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基甲基]-1，3，4，5-四氫-1，5-苯並二氮雜-2(2H)-酮。
6.權利要求1-5中任一項的降眼壓藥，它用於治療高眼壓病和/或青光眼。
7.權利要求1-6中任一項的降眼壓藥，它以眼局部給藥的製劑形式被使用。
8.權利要求7的降眼壓藥，它以眼藥水的形式被使用。
9.一種治療高眼壓病和/或青光眼的方法，該方法包括給予有效量的由通式(I)代表的化合物或其藥學上可接受的鹽 其中R1是氫或低級烷基，R2是氫、低級烷基、滷代(低級)烷基、滷素或低級烷氧基，R3是可以被醯基或醯氨基取代的低級烷基，A是O，R4是氫；可以被羥基、芳基或醯基取代的低級烷基；或環(低級)烷基，或A是 ，R9及R4可以連接在一起形成可以被氧代基取代的低級亞烷基，R5是氫、滷素、硝基、羥基、保護的羥基、低級烷基，或是可以被低級烷基氨基取代的低級烷氧基，R6是氫、低級烷基或醯基，R7是氫、滷素、羥基或低級烷氧基，R8是羥基、芳基、醯基、氨基，可以被低級烷基氨基或醯氨基取代的低級烷氧基；或可被至少一個取代基取代的芳基，所述取代基選自低級烷基、低級烷氧基、滷素、滷代(低級)烷基、羥基、氨基(低級)烷基、疊氮(低級)烷基、低級烷基氨基(低級)烷基、醯氨基(低級)烷基、羥基(低級)烷基、氰基和醯基。
10.權利要求9的方法，其中R2是氫或低級烷基，R3是可被醯基取代的低級烷基，A是O，R4是低級烷基，或A是 ，R9和R4可以連接在一起形成由氧代基取代的低級亞烷基，R5是氫或低級烷氧基，R6和R7獨立為氫，R8是被氨基取代的低級烷氧基；或被低級烷基取代的苯基。
11.權利要求10的方法，其中R3是由N-低級烷基哌嗪基羰基取代的低級烷基。
12.權利要求11的方法，其中所述化合物是4-[2-(3-氨基丙-1-基)氧基]苯甲醯氨基-3-甲氧基-N-甲基-N-{4-甲基-2-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基戊-1-基氧基]苯基}苯甲醯胺。
13.權利要求11的方法，其中所述化合物是5-{4-[2-(4-甲基苯基)苯甲醯氨基]苯甲醯基}-1-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基甲基]-1，3，4，5-四氫-1，5-苯並二氮雜-2(2H)-酮。
14.一種通式(I)代表的化合物或其藥學上可接受的鹽的形式在治療高眼壓病和/或青光眼中的用途 其中R1是氫或低級烷基，R2是氫，低級烷基，滷代(低級)烷基，滷素或低級烷氧基，R3是可以被醯基或醯氨基取代的低級烷基，A是O，R4是氫；可以被羥基，芳基或醯基取代的低級烷基；或環(低級)烷基，或A是 ，R9及R4可以連接在一起形成可以被氧代基取代的低級亞烷基，R5是氫，滷素，硝基，羥基，保護的羥基，低級烷基，或是可以被低級烷基氨基取代的低級烷氧基，R6是氫，低級烷基或醯基，R7是氫，滷素，羥基或低級烷氧基，R8是羥基，芳基，醯基，氨基，可以被低級烷基氨基或醯氨基取代的低級烷氧基；或被至少一個取代基取代的芳基，所述取代基選自低級烷基，低級烷氧基，滷素，滷代(低級)烷基，羥基，氨基(低級)烷基，疊氮基(低級)烷基，低級烷基氨基(低級)烷基，醯氨基(低級)烷基，羥基(低級)烷基，氰基和醯基。
15.權利要求14的化合物的用途，其中R2是氫或低級烷基，R3是可被醯基取代的低級烷基，A是O，R4是低級烷基，或A是 ，R9和R4可以連接在一起形成氧代基取代的低級亞烷基，R5是氫或低級烷氧基，R6和R7獨立為氫，R8是被氨基取代的低級烷氧基；或被低級烷基取代的苯基。
16.權利要求15的化合物的用途，其中R3是N-低級烷基哌嗪基羰基取代的低級烷基。
17.權利要求16的化合物的用途，其中所述化合物是4-[2-(3-氨基丙-1-基)氧基]苯甲醯氨基-3-甲氧基-N-甲基-N-{4-甲基-2-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基戊-1-基氧基]苯基}苯甲醯胺。
18.權利要求16的化合物的用途，其中所述化合物是5-{4-[2-(4-甲基苯基)苯甲醯氨基]苯甲醯基}-1-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基甲基]-1，3，4，5-四氫-1，5-苯並二氮雜-2(2H)-酮。
全文摘要
本發明涉及一種降眼壓藥，含有一種特效的苯甲醯胺衍生物為活性成分。
文檔編號A61P9/12GK1440281SQ01812053
公開日2003年9月3日 申請日期2001年4月26日 優先權日2000年5月3日
發明者上野隆司 申請人:蘇坎波公司, 藤澤藥品工業株式會社