苯氧乙酸吡嗪酯類衍生物及其製法和用途的製作方法

2023-10-17 07:37:49 3

專利名稱：苯氧乙酸吡嗪酯類衍生物及其製法和用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及一類新的苯氧乙酸吡嗪酯類衍生物。本發明還涉及這類化合物 的製備方法、以及這類化合物在防治心腦血管疾病中的應用。
背景技術：
血脂是血液中所含脂類物質的總稱，脂類又由脂肪和類脂組成。血液中的 脂類主要包括游離膽固醇、膽固醇脂、甘油三脂、游離脂肪酸和磷脂。血脂在 人體中含有脂類總量中佔很少一部分，但是它轉運於各組織之間，往往可以反 應出體內脂類代謝水平。血脂的含量不是恆定的.而是在一定範圍內波動。脂 質與血漿中的載脂蛋白結合形成脂蛋白溶於血漿中進行轉運和代謝。脂蛋白為 大的球型顆粒，內部為非極性的，而外部為極性的。脂蛋白主要包括乳糜微粒 (TG)、極低密度脂蛋白(VLDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、中密度脂蛋白 (IDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)。
血脂過高常常會引起一系列疾病，包括動脈粥樣硬化、冠心病、中風、心 肌梗塞等高危險疾病。自20世紀90年代以來，隨著人民收入的不斷增加和生 活水平的迅速提高，肥胖人群呈爆炸性增長，高脂血症患者數量飛速上升。日 前公布的一項數據顯示，中國18歲以上人群中血脂異常人數達1.6億35歲 以上人群中，有2500萬人同時患有高血壓和高脂血症，血脂達標率不足三成 目前醫學普遍認為，高脂血症是心腦血管疾病發生機理中的重要因素之一，而 心腦血管病往往並發高黏血症，因此，糾正血脂紊亂、降低血液黏稠度，對防 治心腦血管疾病具有重大價值。
目前，國內外臨床上常用的降血脂藥物有膽汁酸螫合劑、煙酸類、苯氧 芳酸衍生物、HMG-CoA還原酶抑制劑等。雖然它們都有一定藥效，但療效相對 單一，對降低血液黏度，改善血液流變學作用則較差或沒有作用。

發明內容
本發明提供一種新的具有如結構式(I )所示的苯氧乙酸吡嗪酯類衍生物 及其鹽，其結構式如(I )所示-
formula see original document page 10
其中:
R,、 R2、 R3、 R4、 Rs相互間相同或者不同，各自獨立地代表氫、含1 6 個碳原子的垸基、硝基、卣素、氨基、醯基、磺胺基、羧基、羥基、含1 6個碳原子的羥代垸基、含1 6個碳原子的烷氧基、含2 6個碳原子的垸 氧羰基、氨基甲醯基、硫脲基、含1 6個碳原子的烷基硫化物、含1 6 個碳原子的烷基磺化物、氨基甲基、氰基、含2 4個碳原子的不飽和雙 鍵的基團、含2 4個碳原子的不飽和叄鍵的基團、含3 6個碳原子的環 烷基、芳基、被取代的芳基、芳烷基、被取代的芳烷基、芳氧基、被取 代的芳氧基、芳基羰基、被取代的芳基羰基、芳氧基羰基、被取代的芳
* R6、 R7、 R8、 R9相互間相同或者不同，各自獨立地代表氫、含1 6個碳 原子的烷基、含1 6個碳原子的烷氧基、含1 6個碳原子的羥代烷基、 含3 6個碳原子的環烷基。R2和R3可以是相同的取代基也可以是不同的 取代基。
R1、 R 、 Ru相互間相同或者不同，各自獨立地代表氫、含1 6個碳原 子的烷基、含1 6個碳原子的垸氧基、含2 6個碳原子的烷氧羰基、羧 基、含1 6個碳原子的羥代烷基、含3 6個碳原子的環烷基、芳基或被 取代的芳基。
n為l-6的整數。 本發明中的優選化合物是這樣一些化合物，式中R,、 R2、 R3、 R4、 Rs相互間相同或者不同，各自獨立地可以是氫、硝基、
滷素、氨基、醯基、磺胺基、羧基、羥基、氨基甲醯基、硫脲基、氨
基甲基、氰基；
R,、 R2、 R3、 R4、 Rs相互間相同或者不同，各自獨立地可以是含1 6 個碳原子的垸基，特別是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、 叔丁基、正戊基、異戊基、叔戊基、正己基、異己基、叔己基等；
R,、 R2、 R3、 R4、 R5相互間相同或者不同，各自獨立地可以是含1 6 個羥代烷基，特別是羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥正丁基、羥異丁基、羥正 戊基、羥異戊基、羥己基、羥異己基等；
R,、 R2、 R3、 R4、 R5相互間相同或者不同，各自獨立地可以是含1 6 個碳原子的烷氧基，特別是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧 基、異丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、叔戊氧基、正己氧基、異 己氧基、叔己氧基等；
R,、 R2、 R3、 R4、 R5相互間相同或者不同，各自獨立地可以是含2 6 個碳原子的烷氧羰基，特別是甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、異丙氧羰 基、正丁氧羰基、異丁氧羰基、叔丁氧羰基、正戊氧羰基、異戊氧羰基、叔 戊氧羰基等；
Rt、 R2、 R3、 R4、 Rs相互間相同或者不同，各自獨立地可以是含1 6 個碳原子的垸基硫化物，特別是甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正 丁硫基、異丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、異戊硫基、叔戊硫基、正己硫基、 異己硫基、叔己硫基等；
R,、 R2、 R3、 R4、 R5相互間相同或者不同，各自獨立地可以是含1 6 個碳原子的垸基磺化物，特別是甲磺酸基、乙磺酸基、正丙磺酸基、異丙磺 酸基、正丁磺酸基、異丁磺酸基、叔丁磺酸基、正戊磺酸基、異戊磺酸基、 叔戊磺酸基、正己磺酸基、異己磺酸基、叔己磺酸基等；
R卜R2、 R3、 R4、 Rs相互間相同或者不同，各自獨立地可以是含2 4 個碳原子的不飽和雙鍵的基團，特別是乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、 丁二烯基等；
R,、 R2、 R3、 R4、 R5相互間相同或者不同，各自獨立地可以是含2 4個碳原子的不飽和叄鍵的基團，特別是乙炔基、丙炔基、炔丙基、丁炔基等；
R,、 R2、 R3、 R4、 Rs相互間相同或者不同，各自獨立地可以是含3 6 個碳原子的環烷基，特別是環丙基、甲基環丙基、二甲基環丙基、乙基環丙 基、甲基環戊基，環己基等；
R,、 R2、 R3、 R4、 Rs相互間相同或者不同，各自獨立地可以是含3 6 個碳原子的取代的環烷基，這裡的取代基特別是烷基、烷氧基、硝基、滷素、 氨基、醯基、磺胺基，羧基、羥基等；
R,、 R2、 R3、 R4、 Rs相互間相同或者不同，各自獨立地可以是芳基，特 別是苯基、萘基和其他芳雜環等；
R,、 R2、 R3、 R4、 Rs相互間相同或者不同，各自獨立地可以是被取代的 芳基，這裡的取代基特別是烷基、烷氧基、硝基、滷素、氨基、醯基、磺胺 基，羧基、羥基等；
R卜R2、 R3、 R4、 R5相互間相同或者不同，各自獨立地可以是芳烷基， 特別是苄基、苯乙基、苯丙基、苯異丙基、萘甲基、萘乙基、萘丙基、萘異 丙基和其他芳雜環烷基；
Rh R2、 R3、 R4、 Rs相互間相同或者不同，各自獨立地可以是被取代的 芳烷基，這裡的取代基特別是垸基、垸氧基、硝基、滷素、氨基、醯基、磺 胺基，羧基、羥基等；
R卜R2、 R3、 R4、 R5相互間相同或者不同，各自獨立地可以是芳氧基， 特別是苯氧基、苯甲氧基、苯乙氧基、苯丙氧基、萘甲氧基、萘甲氧基、萘 乙氧基、萘丙氧基和其他芳雜環氧基；
Rj、 R2、 R3、 R4、 R5相互間相同或者不同，各自獨立地可以是被取代的 芳氧基，這裡的取代基特別是烷基、烷氧基、硝基、滷素、氨基、醯基、磺 胺基，羧基、羥基等；
R卜R2、 R3、 R4、 Rs相互間相同或者不同，各自獨立地可以是芳基羰基， 特別是苯甲醯基、萘甲醯基、苯乙醯基、萘乙醯基和其他芳雜環基羰基等；
R卜R2、 R3、 R4、 R5相互間相同或者不同，各自獨立地可以是被取代的 芳基羰基，這裡的取代基特別是烷基、烷氧基、硝基、滷素、氨基、醯基、 磺胺基，羧基、羥基等；R卜R2、 R3、 R4、 R5相互間相同或者不同，各自獨立地可以是芳氧基羰 基，特別是苯氧羰基、苯甲氧羰基、苯乙氧羰基、苯丙氧羰基、萘甲氧羰基、
萘甲氧羰基、萘乙氧羰基、萘丙氧羰基和其他芳雜環基氧基羰基等；
R卜R2、 R3、 R4、 R5相互間相同或者不同，各自獨立地可以是被取代的 芳氧基羰基，這裡的取代基特別是垸基、烷氧基、硝基、卣素、氨基、醯基、 磺胺基，羧基、羥基等；
R6、 R7、 R8、 R9相互間相同或者不同，各自獨立地可以是氫；
R6、 R7、 R8、 R9相互間相同或者不同，各自獨立地可以是含1 6個碳原 子的烷基，特別是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、 正戊基、異戊基、叔戊基、正己基、異己基、叔己基等；
R6、 R7、 R8、 R9相互間相同或者不同，各自獨立地可以是含1 6個碳原 子的烷氧基，特別是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異 丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、叔戊氧基、正己氧基、異己氧基、 叔己氧基等；
R6、 R7、 R8、 R9相互間相同或者不同，各自獨立地可以是含1 6個碳原 子的羥代垸基，特別是羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥正丁基、羥異丁基、羥 正戊基、羥異戊基、羥己基、羥異己基等；
R6、 R7、 R8、 R9相互間相同或者不同，各自獨立地可以是含3 6個碳原 子的環垸基，特別是環丙基、甲基環丙基、二甲基環丙基、乙基環丙基、甲 基環戊基，環己基等；
R1Q、 Rn、 Rc相互間相同或者不同，各自獨立地可以是氫、羧基； R10、 Ru、 Ru相互間相同或者不同，各自獨立地可以是含1 6個碳原子
的烷基，特別是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、 正戊基、異戊基、叔戊基、正己基、異己基、叔己基等；
R10、 Rh、 Ru相互間相同或者不同，各自獨立地可以是含1 6個碳原子 的烷氧基，特別是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁 氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、叔戊氧基、正己氧基、異己氧基、 叔己氧基等；
R10、 Rn、 R,2相互間相同或者不同，各自獨立地可以是含2 6個碳原子
13的烷氧羰基、特別是甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、異丙氧羰基、正丁 氧羰基、異丁氧羰基、叔丁氧羰基、正戊氧羰基、異戊氧羰基、叔戊氧羰基 等；
R10、 Rn、 Ru相互間相同或者不同，各自獨立地可以是含1 6個碳原子 的羥代烷基、特別是羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥正丁基、羥異丁基、羥正 戊基、羥異戊基、羥己基、羥異己基等；
R10、 Ru、 R!2相互間相同或者不同，各自獨立地可以是含3 6個碳原子 的環烷基、特別是環丙基、甲基環丙基、二甲基環丙基、乙基環丙基、甲基 環戊基，環己基等；
R10、 Rh、 R,2相互間相同或者不同，各自獨立地可以是芳基或被取代的 芳基如苯基、苄基、硝基苯基、滷代苯基、羥代苯基、垸氧苯基等；
* n為l-6的整數。 本發明中的更優選化合物是這樣一些化合物，式中
* R卜R2、 R3、 R4、 Rs相互間相同或者不同，各自獨立地可以是氫、硝基、 滷素、氨基、醯基、磺胺基、羧基、羥基、氨基甲醯基、硫脲基、氨基 甲基、氰基；
R,、 R2、 R3、 R4、 Rs相互間相同或者不同，各自獨立地可以是烷基，特 別是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基；可以是羥代 烷基，特別是羥甲基、羥乙基、羥丙基；可以是烷氧基，特別是甲氧基、乙 氧基、正丙氧基；可以是烷氧羰基，特別是甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰 基；可以是環烷基，特別是環丙基、環丁基、環戊基；可以是取代的環烷基， 特別是甲基環丙基、二甲基環丙基、乙基環丙基、甲基環戊基，甲氧基環丙 基、硝基環丙基、滷素環丙基、氨基環丙基、醯基環丙基；可以是苯基、萘 基、被取代的苯基和被取代的萘基(特別是被垸基、烷氧基、硝基、滷素、 氨基、醯基、磺胺基，羧基、羥基取代的苯基和萘基)；可以是芳烷基，特 別是苄基、苯乙基、苯丙基、苯異丙基和苯環被取代的苯烷基(特別是被烷 基、烷氧基、硝基、滷素、氨基、醯基、磺胺基，羧基、羥基等取代的苄基、 苯乙基、苯丙基、苯異丙基)；可以是芳基羰基，特別是苯甲醯基、苯乙醯 基和苯環被取代的苯基羰基(特別是被烷基、烷氧基、硝基、滷素、氨基、醯基、磺胺基，羧基、羥基等取代的苯甲醯基、苯乙醯基)；
* R^、 R7、 R8、 R9相互間相同或者不同，各自獨立地可以是氫、甲基、乙 基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、 異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥正丁基、 羥異丁基環丙基、甲基環丙基、二甲基環丙基、乙基環丙基、甲基環戊 基，環己基等；
Rh)、 Ru、 R,2相互間相同或者不同，各自獨立地可以是氫、羧基、甲基、 乙基、甲氧基、乙氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、羥甲基、羥乙基。
* n為2 — 3，更優選為l。 舉例來說，本發明化合物是以下化合物-
2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲醯基)苯氧基)丙酸3,5，6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯；
* 2-[4-(2,2-二氯環丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸3,5,6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯；
* 2-[ a - (4-氯苯基)-4-甲苯基]氧]-2-甲基丁酸3,5,6-三甲基吡嗪-2^1-甲酉旨；
* 2-[4-(2,4-二氯苯氧基)苯氧基]丙酸3,5,6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯；
* [對-4-氯苯甲醯-e -氨乙基苯氧]異丁酸3，5，6-三甲基吡嗪-2屮-甲酯；
* 2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸3,5,6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯；
* 2-(4-羥基苯氧基)丙酸3,5,6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯；
* 2-(4-甲氧基苯氧基)丙酸3,5,6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯；
* 2-(4-氨基苯氧基)-2-甲基丙酸3,5,6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯。
* 2-(4-異丙基苯氧基)-2-甲基丙酸3,5,6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯
* 2-[4-(4-氯-節氧基)-苯基氧]-2-甲基丙酸3,5,6-三甲基吡嗪-tyl-甲酯
* 2-(4-聯苯基氧)-2-甲基丙酸3，5,6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯
* 2-(4-異丁醯基-苯基氧)-2-甲基丙酸異丙脂3,5,6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯
* 2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲醯基)苯氧基)丙酸3,5,6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯鹽酸
±卜
此處用作定義或部分定義的術語"滷素"包括氟、氯、溴和碘。 本領域的技術人員將會理解，式(I)化合物可能含有手性中心。當式 (I)化合物中含有手性中心時，它可以存在對映異構體形式。式(I)所示 結構的純旋光異構體、對映體混合物、非對映體混合物、外消旋混合物及其上述化合物、混合物藥學上可接受的鹽都屬於本發明的範圍。 本發明化合物可以根據下述方法和步驟實現，
本領域的技術人員可以通過使化合物(II)和(III)酯化或者酯取代反應 製備本發明式(I )所示化合物。該反應的反應式如下R。
R，
R，
、 《
o
,0
R6 R7
(II)
R
HO(CR8R9)nvN^/R12
13
Rio R
11
0z(CR8R9)nn ri2
R
10
R
11
其中，R, Rn如在上面所定義；R,3可以為羥基、滷素原子、含1 6個碳 原子的垸氧基，這裡的烷氧基例如可以是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧 基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、叔戊氧基、正己
氧基、異己氧基、叔己氧基等；
該反應是在常規條件下，通過酯化或酯交換反應來完成的。該反應可以無 催化劑的條件下進行，也可以在催化劑的作用下來完成了，該催化劑可以是無
機酸(如氯化氫氣體、濃硫酸、磷酸、高氯酸、四氟硼酸等)、有機酸(如 苯磺酸、甲磺酸，對甲基苯磺酸、三氟乙酸酐等)、Lewis酸(如三氟化鵬、 三氯化鋁、硫酸鐵、Sc(OTf)3等)、鹼類(醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀)、四
氯鋁醚絡合物、二環己基碳化二亞胺、磺酸型強酸性離子交換樹脂等。反應溫
度為0-10(TC，最好是20-6(TC，有時為了控制反應的速度，可以在高於或低於 此溫度下進行，通過惰性氣體(N2)保護有時能減少副反應的發生。反應是在 適當的溶劑中進行的，該溶劑以不妨礙反應為佳，通常使用的溶劑是沸點高於 反應溫度的溶劑(如乙醚、二氯甲垸、氯仿、苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃、1,4-二氧六環等)。若R7為滷素原子，則反應中可以加入有機鹼作為縛酸劑，該 縛酸劑以不妨礙反應為佳，可以是三乙胺、吡啶、N， N-二甲基甲醯胺、N， N-二甲基苯胺、N， N-二甲氨基吡啶、四甲基乙二胺等惰性試劑。
上述的化合物(I)可以通過下列方式分離得到，如蒸餾、重結晶、柱層 析色譜等，相應的藥理可接受的鹽類也是通過上述方式獲得，本發明所說的鹽 包括他們的光學異構體。
本發明除了涉及式(I )所示化合物外，還涉及其藥學上可接受的鹽。藥 學上可接受的鹽特別適合於醫藥應用，因為與起始或基本化合物相比，它們在 水中的溶解度更大。本發明化合物存在鹼性氮，因此可以與藥學上可接受無機 酸和有機酸通過酸加成製備成鹽，無機酸例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、 偏磷酸、硝酸、磺酸和硫酸，有機酸例如碳酸、乙酸、草酸、苯磺酸、對甲苯 磺酸、對溴苯磺酸、丁二酸、苯甲酸、枸櫞酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、乙
醇酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、甲磺酸、琥珀酸、對甲苯 磺酸、酒石酸和三氟乙酸、胺基酸等。因此，這類藥學上可接受的鹽包括硫酸 鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷 酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、 辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、更酸鹽、癸酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、 丙二酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、2-丁炔-l， 4-二酸鹽、3-環己炔-2， 5-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯代苯甲酸鹽、苯乙酸鹽、苯
丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、馬尿酸鹽、e-羥基丁酸鹽、乙醇酸
鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-l-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、 扁桃酸鹽、穀氨酸鹽、精氨酸鹽、賴氨酸鹽等。就醫藥目的而言，特別優選的 使用氯鹽。
本發明化合物還可以存在各種多晶型，例如無定形形式和結晶性型。本發 明化合物的所有晶型都包括在本發明的範圍內。
本發明中的化合物(I )是一種新型化合物，其在降血脂活性的基礎上， 其增加了血液流變學作用，以達到降血脂和改善血液流變學的統一，對防治心 腦血管疾病具有重要的臨床價值。本發明採用合格一級昆明種c 小鼠模型，進 行了藥效學的初步篩選，研究表明本發明化合物能夠顯著降低蛋黃乳誘發的高
17血脂小鼠血清中TG、 TC含量，HDL-C， LDL-C含量，隨著劑量的增加，降血脂 作用逐漸增強，其中本發明化合物(I )實驗組80mg/kg組降血脂作用強於 40mg/kg組，提示本發明化合物具有明顯的降血脂作用。對實驗性高脂血症小 鼠血液流變的影響研究結果表明，實驗組大鼠的全血黏度(高切、低切)、血漿 黏度、紅細胞聚集指數與模型組相比，均顯著降低，表明本發明化合物具有明 顯的改善血液流變學作用。
本發明所述的化合物(I)對哺乳動物(如人、大鼠、小鼠、豚鼠、狗和 豬)有明顯的降血脂作用，例如它能降低血清甘油三酯水平，降低血清膽固 醇，升高高密度脂蛋白水平，改善血液流動學和其他心腦血管疾病。它是一種 優良的降血脂藥，無論是口服還是注射都是安全的，它可以被製成各種合適的 劑型，如片劑、粉劑、膠囊劑、注射劑和栓劑。當然採用什麼樣的劑型要取決 於具體的條件。常規治療的口服劑量是40-300mg/kg，每天給藥三次。
以下僅以實施例l化合物為例子，說明本發明化合物的藥效學作用結果。
選取合格一級昆明種c^小鼠70隻，隨機分為7組，每組10隻，正常對照組， 模型組，藥物(化合物(I) ) 20， 40， 80mg/kg和辛伐他汀12.5mg/kg，非諾貝 特37.5mg/kg陽性藥對照組。各給藥組分別ig相應的受試藥物，正常組和模型組 ig等容積的生理鹽水，每天1次，連續30天。於末次灌服藥後16h，各實驗組(正 常對照組除外)，小鼠分別腹腔注射75%蛋黃乳，0.5mL/只，20h後經眼眶採血， 測定血清TG、 TG、 HDL-C， LDL-C的含量，血液流變學指標用全自動粘度快 測儀測定高、中、低切變率下的全血黏度Olb)、血槳黏度Oip)、紅細胞聚集指 數(AI)指標。取肝右葉固定部分肝組織，10。％甲醛固定，HE染色，進行病理組 織學檢測，觀測肝臟脂肪變性情況。
模型組小鼠血清中TG、 TC水平明顯高於正常小鼠;給予化合物(I )後, 高劑量組TG、 TC均明顯下降,與模型組比較差異有顯著性意義(PO.05),與非諾 貝特對照組和辛伐他汀對照組比較差異無顯著性意義(PX).05)，中、小劑量組 與高脂對照組比較差異沒有顯著性意義(PX).05)，見表l。表1化合物(I )對實驗性高脂血症小鼠TG、 TC的影響(x±s，n=10)
組別劑量 mg/KgTG (mmol/L)TC (mmol/L)降低TG%降低 TC%
正常組-1.11±0.242.42±0.65--
模型組-10.12±2.53##9.21±1.99##--
化合物(I) 大劑量807.96±2.04*7.68±0,97*21.3%16.6%
中劑量408.32±5.648.16±4.3617.8%11.4%
小劑量2010.53±5.819.13±3.9200.9%
非諾貝特組408.42±0.50*7.99±1.8616.8%13.2%
辛伐他汀組157.92±2.61*7.60±1.30*21.7%17.5%
#P<0.05， ##P<0.01與正常組比較；* P<0.05， **P<0.01與模型組
組比較
模型組小鼠血清中LDL水平明顯高於正常小鼠;給予化合物I後,高劑量組LDL明顯降低，與模型組比較差異有顯著性意義(P0.05)，且LDL/HDL與模型組比較差異顯著(PO.01);中劑量雖然HDL和LDL與模型組比較差異無顯著性意義(PX).05)，但LDL/HDL與模型組比較差異顯著(P〈0.01);小劑量與模型組比較，各指標均無顯著性意義(PX).05)。見表2。
表2化合物(I )對實驗性高脂血症小鼠HDL、 LDL的影響(x±s，
n=10)組別劑量 mg/KgHDL (mmol/L)LDL(mmol/L)LDL/HDL
正常組-1.38±0.370.82±0.330.59±0.18
模型組-2.38士0.51糾4.78±1.07##2.01±0.21##
化合物(I) 大劑量802.35土0.293.92±0.65*1.67±0.23**
中劑量402.48±0.893.922±2.381.41±0.47**
小劑量202.61±0.794.82±1.671.91±0.56
非諾貝特組402.76±0.925.33±2.671.88±0.36
辛伐他汀組152.91±0.45*3.81±0.76*1.46±0.23**
#P<0.05， ##P<0.01與正常組比較；* P<0.05， **P<0.01與模型組組
比較
肝臟病理改變觀察鏡下所見，如圖1所示。結果表明，正常組大鼠肝組織結構完整、清晰，肝小葉結構正常，中央靜脈大而壁薄，肝細胞排列成肝索，在中央靜脈周圍呈放射狀分布，細胞呈多邊形，光鏡下模型組和大劑量組肝臟病理組織學改變與正常組相似，未見淡染，胞質疏鬆及脂肪變性，炎性細胞浸潤等現象。
模型組小鼠rib、 Tf、 AI水平明顯高於正常小鼠;給予化合物(I )後,高劑量及中劑量組iV5、 rf、 AI明顯降低，與模型組比較差異有顯著性意義(P<0.05)。見表3。
表3化合物(I )對實驗性高脂血症小鼠血液流變學的影響(x士s， n=10)
組別劑量ilpAI
mg/Kg2S"30S"200S-'
正常組-8.41±0.354.62±0.144.21±0.571.74±0.240.38±0.09
模型組-10.13±0.21##5.23±0.11##6.02±0.42##2.58±0.21##1.29±0.14
化合物 大劑量809.15±0,24**4.32±0.20**4.65±0.25**1.87±0.21**0.68±0.12**
中劑量409.58±0.39*4.52±0.17*4.78±0.38*1.90±0.10**1.09±0.15*
20小劑量209.92±0.29 4.62±0.154.90±0.37* 2.11±0.06* 1.25±0.14
非諾貝 特組409.86±0.51 4.55±0.22*4.85土0.4" 2.08±0.21* 1.15±0.11*
辛伐他 汀組159.75±0.27* 4.54士0.1"4.81±0.36* 1.96土0.17* 1.17±0.08*
#P<0.05，##P<0.01與正常組比較；*P<0.05， **P<0.01與模型組組
比較
以上結果顯示，化合物(I)具有顯著的降血脂作用，與非諾貝特、 辛伐他汀相比，其具有更強的改善血液流變學作用。


圖l:鏡下觀察肝臟病理改變結果
A:正常組(X100)
B:模型組(X100)
C:化合物(I)大劑量組(X100)
具體實施方式
-
以下包括的具體的實施例用於說明製備方法，並不對本公開內容作任何限 制。所用試劑及中間體或者可由商業提供，或者可由有機合成領域那些技術嫻 熟人員根據標準文獻方法容易地製備。本領域那些技術熟練人員可知還有其他 製備本發明化合物的方法。 實施例l
0
o
2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲醯基)苯氧基)丙酸3，5,6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯的制
備
將13.5g(0.04mol)2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲醯基)苯氧基)丙醯氯加入到120mL 二氯甲垸中攪拌溶解後降至0°C，然後加入6.1g (0.04mol) 2-羥甲基-3,5,6-三 甲基吡嗪和10mL三乙胺，加畢後室溫攪拌4小時，過濾，濾液用水洗滌，水層用二氯甲烷萃取兩次，合併二氯甲垸層後用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，分出 有機層，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液濃縮至幹，加入無水乙醇結晶，濾出析 出的結晶，乾燥得7.5g黃色固體，該固體經結構確證為2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲 醯基)苯氧基)丙酸3,5，6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯，熔點145 147°C，元素分析: 理論值(％) : C: 66.296， H: 5.564， N: 6.185;測定值(％) : C: 66.045， H: 5.570， N: 6.245;紅外光i普(KBr壓片):3443cm-l， 3093cm-l， 2952cm-l， 2920cm-l， 1733cm-l， 1648cm-l， 1599cm-l， 1417cm-l， 1277cm-l， 1145cm-l， 1012cm-l， 928cm陽l， 856cm-l， 763cm-l; 1H-NMR (CDC13) : 51.7122 (3H， s， -CH3) ， 52.3937 2.4866 (3H， s， -CH3) ， 55.2863 (2H， s， -CH2-)， 56.8499 7.7110 (8H，多重峰，Ar-H) ; ESI質譜[M+H]+: 452 m/z
2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲醯基)苯氧基)丙酸3，5，6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯的制
備
將13.5g (0.04mol) 2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲醯基)苯氧基)丙醯氯加入到1 OOmL 三氯甲烷中攪拌溶解後降至0。C，然後加入6.1g (0.04mol) 2-羥甲基-3,5,6-三甲 基妣嗪和10mLN， N-二甲基甲醯胺，加畢後室溫攪拌6小時，過濾，濾液用水 洗滌，水層用三氯甲烷萃取兩次，合併三氯甲垸層後用飽和碳酸氫鈉水溶液洗 滌，分出有機層，無水硫酸鎂千燥，過濾，濾液濃縮至幹，加入乙腈結晶，濾 出析出的結晶，乾燥得6.9g黃色固體，該固體經結構確證為2-甲基-2-(4-(4-氯苯 甲醯基)苯氧基)丙酸3,5,6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯，熔點146 147°C。
2-[4-(2，2-二氯環丙基)苯氧基-2-甲基丙酸3，5，6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯的
製備
實施例2formula see original document page 22
實施例3formula see original document page 22依照實施例l的製備方法，用2-[4-(2，2-二氯環丙基)苯氧基]-2-甲基丙醯氯和 2-羥甲基-3,5,6-三甲基吡嗪，依法操作可以得到2-[4-(2,2-二氯環丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸3,5,6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯。ESI質譜[M+H]+: 424 m/z 實施例4
formula see original document page 23
2-[a-(4-氯苯基)-4-甲苯萄氧l-2-甲基丁酸3，5，6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯的制
備
依照實施例l的製備方法，用2-|> (4-氯苯基)-4-甲苯萄氧]-2-甲基丁醯 氯和2-羥甲基-3,5,6-三甲基吡嗪，依法操作可以得到2-|>- (4-氯苯基)-4-甲苯 基]氧]-2-甲基丁酸3，5，6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯。ESI質譜[M+H]+: 454 m/z。 實施例5
formula see original document page 23
2-[4-(2,4-二氯苯氧萄苯氧基l丙酸3，5，6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯的製備
依照實施例l的製備方法，用2-[4-(2,4-二氯苯氧基)苯氧基]丙醯氯和2-羥甲 基-3,5,6-三甲基吡嗪，依法操作可以得到2-[4-(2,4-二氯苯氧基)苯氧基]丙酸 3,5,6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯。ESI質譜[M+H]+: 462 m/z。 實施例6
formula see original document page 23異丁酸3,5，6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯的製備
依照實施例l的製備方法，用對-4-氯苯甲醯^-氨乙基苯氧]異丁醯氯和2-羥甲基-3,5,6-三甲基吡嗪，依法操作可以得到[對-4-氯苯甲醯-P-氨乙基苯氧]異 丁酸3，5,6-三甲基批嗪-2-yl-甲酯。ESI質譜[M+H]+: 497 m/z。實施例7
2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸3，5,6-三甲基吡嗪,2-yl-甲酯的製備
依照實施例l的製備方法，用2-(對氯苯氧基)-2-甲基丙醯氯和2-羥甲基 -3,5,6-三甲基吡嗪，依法操作可以得到2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸3，5,6-三甲基 吡嗪-2-yl-甲酯。ESI質譜[M+H]+: 450 m/z。 實施例8
2-(4-羥基苯氧基)丙酸3，5，6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯
依照實施例l的製備方法，用2-(4-羥基苯氧基)丙醯氯和2-羥甲基-3,5,6-三 甲基吡嗪，依法操作可以得到2-(4-羥基苯氧基)丙酸3,5,6-三甲基吡嗪-2-yl-甲 酯。ESI質譜[M+H]+: 317 m/z。 實施例9
2-(4-甲氧基苯氧基)丙酸3，5,6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯的製備
依照實施例l的製備方法，用2-(4-甲氧基苯氧基)-丙醯氯和2-羥甲基-3,5,6-三甲基吡嗪，依法操作可以得到2-(4-甲氧基苯氧基)丙酸3,5，6-三甲基吡嗪-2-^-甲酯。ESI質譜[M+H]+: 331 m/z。 實施例IO
2-(4-氨基苯氧基)-2-甲基丙酸3，5，6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯的製備
依照實施例l的製備方法，用2-(4-氨基苯氧基)-2-甲基丙醯氯和2-羥甲基 -3,5,6-三甲基吡嗪，依法操作可以得至lj2-(4-氨基苯氧萄-2-甲基丙酸3，5,6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯。ESI質譜[M+H]+: 330 m/z。 實施例ll
2隱甲基-2-(4-(4-氯苯甲醯基)苯氧基)丙酸3，5，6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯的制
備-
將15.9g (0.05mol) 2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲醯基)苯氧基)丙酸、7.6g (0.05mol) 2-羥甲基-3,5,6-三甲基吡嗪加入5g對甲苯磺酸和150mL甲苯加入到反應瓶中， 攪拌加熱回流8小時，過濾，濾液用水洗滌，水層用甲苯萃取兩次，合併甲苯 層後用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，分出有機層，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液 濃縮至幹，加入無水乙醇結晶，濾出析出的結晶，乾燥得5.1g黃色固體。
2誦甲基-2-(4-(4-氯苯甲醯基)苯氧基)丙酸3，5，6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯的制
備
將上述實施例ll中對甲苯磺酸用硫酸替代，依法操作可以得到2-甲基 一2陽(4-(4-氯苯甲醯基)苯氧基)丙酸3,5，6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯。 實施例13
2-(4-異丙基苯氧基)-2-甲基丙酸3，5，6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯的製備 將ll.lg (0.05mol) 2-(4-異丙基苯氧基)-2-甲基丙酸7.6g (0.05mol) 2-羥甲 基-3,5,6-三甲基吡嗪加入4.5g四氟硼酸和150mL甲苯加入到反應瓶中，攪拌加 熱回流6小時，過濾，濾液用水洗滌，水層用甲苯萃取兩次，合併甲苯層後用
實施例12
25飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，分出有機層，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液濃縮至 幹，用柱色譜分離產物，乾燥得4.4g黃色固體。ESI質譜[M+H]+: 357 m/z。
實施例14
formula see original document page 26
2-[4-(4-氯-苄氧基)-苯基氧-2-甲基丙酸3，5，6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯的制
備
將2-[4-(4-氯-苄氧)-苯基氧]-2-甲基丙酸(21.0g ， 0.066mmo1) 、 2-羥甲基 誦3,5,6-三甲基吡嗪(9.7g ， 0.064mmo1)、加入到250ml的三口瓶中。加入150ml THF將上述混合物溶解，隨後用冰水浴將該溶液降溫至(TC 5'C。在磁力攪拌 的條件下，向反應溶液中滴加DCC (0.13g ， 0.063mmo1)的THF UOml)溶
液(注意觀察反應放熱)。用TLC監控反應進程，常溫磁力攪拌的條件下反應 過夜。第二天，將反應溶液旋幹，加入150ml乙酸乙脂溶解剩餘固體，再用碳 酸鈉溶液洗滌一次，水洗滌三次。分液分出的有機相用無水硫酸鎂乾燥。過濾 旋幹乙酸乙脂，並用矽膠色譜柱純化得到12.7g黃色固體產物。ESI質譜[M+H]、 456 m/z。
實施例15
formula see original document page 26
2-(4-聯苯基氧)-2-甲基丙酸3，5,6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯的製備
在100ml的三口瓶中加入2-(4-聯苯基氧)-2-甲基丙酸甲酯(13.5g, 0.05mol) 和2-羥甲基-3,5,6-三甲基吡嗪(9.1g ， 0.061mmo1)，置於100'C的油浴中，機 械攪拌，使混合物全部融化後加入催化劑加醇鈉，接上冷凝管收集小分子產物 甲醇，並且恆定通入氮氣以利於甲醇氣體的溢出。每個15分鐘稱量收集的甲醇 的產量直至恆重，以確定酯交換的反應程度。反應結束後，將產物用柱色譜純 化的到淡黃色產物7.8g。 ESI質譜[M+H]+: 391 m/z。 實施例16O
O
2-(4-異丁醯基-苯基氧)-2-甲基丙酸異丙脂3，5,6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯的制
備
將上述實施例15中催化劑甲醇鈉用異丙醇鈉代替，以2-(4-異丁醯基-苯基 氧)-2-甲基丙酸異丙脂和2-羥甲基-3,5,6-三甲基吡嗪為起始原料，依法操作可以 得到2-(4-異丁醯基-苯基氧)-2-甲基丙酸異丙脂3,5,6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯，淡 黃色固體。ESI質譜[M+H]+: 385 m/z。 實施例17
2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲醯基沐氧基)丙酸3，5，6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯鹽酸鹽 的製備
將實施例l所得產物2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲醯基)苯氧基)丙酸3,5,6-三甲基 吡嗪-2-yl-甲酯用少許無水乙醚溶解後，加入鹽酸乙醚，應有大量白色沉澱結 晶產生，該結晶即2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲醯基)苯氧基)丙酸3,5,6-三甲基吡嗪 -2-yl-甲酯鹽酸鹽。
已經根據優選實施例對本發明作了描述。應當理解的是前面的描述和實施 例僅僅為了舉例說明本發明而已。在不偏離本發明的精神和範圍的前提下，本 領域技術人員可以設計出本發明的多種替換方案和改進方案，其均應被理解為 在本發明的保護範圍之內。
權利要求
1.式(I)化合物其中●R1～R5相互間相同或者不同，各自獨立地代表氫、含1～6個碳原子的烷基、硝基、滷素、氨基、醯基、磺胺基、羧基、羥基、含1～6個碳原子的羥代烷基、含1～6個碳原子的烷氧基、含2～6個碳原子的烷氧羰基、氨基甲醯基、硫脲基、含1～6個碳原子的烷基硫化物、含1～6個碳原子的烷基磺化物、氨基甲基、氰基、含2～4個碳原子的不飽和雙鍵的基團、含2～4個碳原子的不飽和叄鍵的基團、含3～6個碳原子的環烷基、芳基、被取代的芳基、芳烷基、被取代的芳烷基、芳氧基、被取代的芳氧基、芳基羰基、被取代的芳基羰基、芳氧基羰基、被取代的芳氧基羰基；●R6～R9相互間相同或者不同，各自獨立地代表氫、含1～6個碳原子的烷基、含1～6個碳原子的烷氧基、含1～6個碳原子的羥代烷基、含3～6個碳原子的環烷基；●R10～R12相互間相同或者不同，各自獨立地代表氫、含1～6個碳原子的烷基、含1～6個碳原子的烷氧基、含2～6個碳原子的烷氧羰基、羧基、含1～6個碳原子的羥代烷基、含3～6個碳原子的環烷基、芳基或被取代的芳基；●n為1-6的整數；以及其對映體、消旋體、非對映體混合物、外消旋混合物、溶劑化物或藥學上可接受的鹽。
2.如權利要求l所要求保護的式(I )化合物，其中* R, R5相互間相同或者不同，各自獨立地代表氫、硝基、滷素、氨基、醯基、磺胺基、羧基、羥基、氨基甲醯基、硫脲 基、氨基甲基、氰基；含1 6個碳原子的垸基，特別是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、 異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、叔戊基、正己基、異己基、叔己基等；含1 6個羥代垸基，特別是羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥正丁基、羥異丁 基、羥正戊基、羥異戊基、羥己基、羥異己基等；含1 6個碳原子的烷氧基，特別是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧 基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、叔戊氧基、正己 氧基、異己氧基、叔己氧基等；含2 6個碳原子的烷氧羰基，特別是甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、 異丙氧羰基、正丁氧羰基、異丁氧羰基、叔丁氧羰基、正戊氧羰基、異戊氧羰 基、叔戊氧羰基等；含1 6個碳原子的烷基硫化物，特別是甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙 硫基、正丁硫基、異丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、異戊硫基、叔戊硫基、正 己硫基、異己硫基、叔己硫基等；含1 6個碳原子的垸基磺化物，特別是甲磺酸基、乙磺酸基、正丙磺酸 基、異丙磺酸基、正丁磺酸基、異丁磺酸基、叔丁磺酸基、正戊磺酸基、異戊 磺酸基、叔戊磺酸基、正己磺酸基、異己磺酸基、叔己磺酸基等；含2 4個碳原子的不飽和雙鍵的基團，特別是乙烯基、丙烯基、烯丙基、 丁烯基、丁二烯基等；含2 4個碳原子的不飽和叄鍵的基團，特別是乙炔基、丙炔基、炔丙基、 丁炔基等；含3 6個碳原子的環烷基，特別是環丙基、甲基環丙基、二甲基環丙基、 乙基環丙基、甲基環戊基，環己基等；含3 6個碳原子的取代的環垸基，這裡的取代基特別是烷基、烷氧基、硝 基、滷素、氨基、醯基、磺胺基，羧基、羥基等；芳基，特別是苯基、萘基和其他芳雜環等；被取代的芳基，這裡的取代基特別是烷基、烷氧基、硝基、滷素、氨基、 醯基、磺胺基，羧基、羥基等；芳垸基，特別是苄基、苯乙基、苯丙基、苯異丙基、萘甲基、萘乙基、萘 丙基、萘異丙基和其他芳雜環烷基；被取代的芳垸基，這裡的取代基特別是烷基、垸氧基、硝基、滷素、氨 基、醯基、磺胺基，狻基、羥基等；芳氧基，特別是苯氧基、苯甲氧基、苯乙氧基、苯丙氧基、萘甲氧基、萘 甲氧基、萘乙氧基、萘丙氧基和其他芳雜環氧基；被取代的芳氧基，這裡的取代基特別是垸基、烷氧基、硝基、滷素、氨 基、醯基、磺胺基，羧基、羥基等；芳基羰基，特別是苯甲醯基、萘甲醯基、苯乙醯基、萘乙醯基和其他芳雜 環基羰基等；被取代的芳基羰基，這裡的取代基特別是烷基、烷氧基、硝基、滷素、氨 基、醯基、磺胺基，羧基、羥基等；芳氧基羰基，特別是苯氧羰基、苯甲氧羰基、苯乙氧羰基、苯丙氧羰基、 萘甲氧羰基、萘甲氧羰基、萘乙氧羰基、萘丙氧羰基和其他芳雜環基氧基羰基 等；被取代的芳氧基羰基，這裡的取代基特別是垸基、烷氧基、硝基、滷素、 氨基、醯基、磺胺基，羧基、羥基等； R6 R9相互間相同或者不同，各自獨立地代表氫；含1 6個碳原子的烷基，特別是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、 異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、叔戊基、正己基、異己基、叔己基等；含1 6個碳原子的烷氧基，特別是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧 基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、叔戊氧基、正己 氧基、異己氧基、叔己氧基等；含1 6個碳原子的羥代烷基，特別是羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥正丁 基、羥異丁基、羥正戊基、羥異戊基、羥己基、羥異己基等；含3 6個碳原子的環烷基，特別是環丙基、甲基環丙基、二甲基環丙基、 乙基環丙基、甲基環戊基，環己基等；* Ru) R,2相互間相同或者不同，各自獨立地代表-氫、羧基；含1 6個碳原子的烷基，特別是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、 異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、叔戊基、正己基、異己基、叔己基等；含1 6個碳原子的烷氧基，特別是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧 基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、叔戊氧基、正己 氧基、異己氧基、叔己氧基等；含2 6個碳原子的烷氧羰基、特別是甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、 異丙氧羰基、正丁氧羰基、異丁氧羰基、叔丁氧羰基、正戊氧羰基、異戊氧羰 基、叔戊氧羰基等；含1 6個碳原子的羥代垸基、特別是羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥正丁 基、羥異丁基、羥正戊基、羥異戊基、羥己基、羥異己基等；含3 6個碳原子的環垸基、特別是環丙基、甲基環丙基、二甲基環丙基、 乙基環丙基、甲基環戊基，環己基等；芳基或被取代的芳基如苯基、苄基、硝基苯基、滷代苯基、羥代苯基、烷 氧苯基等；* n為l-6的整數；以及其對映體、消旋體、非對映體混合物、外消旋混合物、溶劑化物或藥學上 可接受的鹽。
3.如權利要求1一2所要求保護的式(I )化合物，其中-* R, R5相互間相同或者不同，各自獨立地代表氫、硝基、滷素、氨基、醯基、磺胺基、羧基、羥基、氨基甲醯基、硫脲基、氨基甲基、氰基；烷 基，特別是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基；可以 是羥代烷基，特別是羥甲基、羥乙基、羥丙基；可以是烷氧基，特別是甲氧 基、乙氧基、正丙氧基；可以是烷氧羰基，特別是甲氧羰基、乙氧羰基、正 丙氧羰基；可以是環烷基，特別是環丙基、環丁基、環戊基；可以是取代的環垸基，特別是甲基環丙基、二甲基環丙基、乙基環丙基、甲基環戊基，甲 氧基環丙基、硝基環丙基、滷素環丙基、氨基環丙基、醯基環丙基；可以是 苯基、萘基、被取代的苯基和被取代的萘基(特別是被烷基、烷氧基、硝 基、滷素、氨基、醯基、磺胺基，羧基、羥基取代的苯基和萘基)；可以是 芳烷基，特別是苄基、苯乙基、苯丙基、苯異丙基和苯環被取代的苯烷基 (特別是被烷基、烷氧基、硝基、滷素、氨基、醯基、磺胺基，羧基、羥基 等取代的苄基、苯乙基、苯丙基、苯異丙基)；可以是芳基羰基，特別是苯 甲醯基、苯乙醯基和苯環被取代的苯基羰基(特別是被烷基、烷氧基、硝 基、滷素、氨基、醯基、磺胺基，羧基、羥基等取代的苯甲醯基、苯乙醯 基)；* R6 R9相互間相同或者不同，各自獨立地代表氫、甲基、乙基、正丙基、 異丙基、正丁基、異丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧 基、異丁氧基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥正丁基、羥異丁基環丙基、甲 基環丙基、二甲基環丙基、乙基環丙基、甲基環戊基，環己基等；* RH) R,2相互間相同或者不同，各自獨立地代表氫、羧基、甲基、乙基、 甲氧基、乙氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、羥甲基、羥乙基等；* n為l;以及其對映體、消旋體、非對映體混合物、外消旋混合物、溶劑化物或藥學上 可接受的鹽。
4.如權利要求l所要求保護的式(I )化合物，其選自-* 2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲醯基)苯氧基)丙酸3,5,6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯；* 2-[4-(2,2-二氯環丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸3，5,6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯；* 2如-(4-氯苯基)-4-甲苯基]氧]-2-甲基丁酸3,5，6-三甲基吡嗪-2^1-甲酯；* 2-[4-(2,4-二氯苯氧基)苯氧基]丙酸3，5,6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯；* [對-4-氯苯甲醯-卩-氨乙基苯氧]異丁酸3,5,6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯；* 2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸3,5，6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯；* 2-(4-羥基苯氧基)丙酸3,5，6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯；* 2-(4-甲氧基苯氧基)丙酸3,5,6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯；* 2-(4-氨基苯氧基)-2-甲基丙酸3,5,6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯；* 2-(4-異丙基苯氧基)-2-甲基丙酸3,5，6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯； 2-[4-(4-氯-節氧基)-苯基氧]-2-甲基丙酸3,5,6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯；* 2-(4-聯苯基氧)-2-甲基丙酸3,5,6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯；* 2-(4-異丁醯基-苯基氧)-2-甲基丙酸異丙脂3,5，6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯；* 2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲醯萄苯氧基)丙酸3,5,6-三甲基吡嗪-2-yl-甲酯鹽酸鹽。
5. —種製備如權利要求1—4所述化合物(I)的方法，其特徵在於包括由下列化 合物(II)和(III)通過酯化反應得到化合物(I)的步驟其中，R, R,2定義如上，Rn選自羥基、滷素、含1 6個碳原子的烷氧基，例如 甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、正戊氧 基、異戊氧基、叔戊氧基、正己氧基、異己氧基、叔己氧基等。
6. 如權利要求5所述的方法，其還包括由化合物(I)通過與藥學上可接受的無機 酸或有機酸反應而製備得到相應的藥學上可接受的鹽的步驟。
7. —種藥物組合物，其包括權利要求1—4任一項所述的化合物及其對映體、消旋 體、非對映體混合物、外消旋混合物、溶劑化物或藥學上可接受的鹽為有效成分， 以及藥學上可接受的輔料。
8. 根據權利要求7所述的藥物組合物，其特徵在於所述藥物組合物為片劑、膠囊 劑、注射劑、口服劑、滴丸、乳劑、混懸劑、凍乾粉針劑、緩釋劑、控釋劑、口崩 劑、泡騰劑等。
9. 權利要求1一4所述的化合物及其對映體、消旋體、非對映體混合物、外消旋混 合物、溶劑化物或藥學上可接受的鹽在製備用於降血脂或者改善血液流變學的藥物 中的應用。
10. 權利要求1—4所述的化合物及其對映體、消旋體、非對映體混合物、外消旋混 合物、溶劑化物或藥學上可接受的鹽在製備用於降低血清甘油三酯、降低血清膽固 醇或者升高高密度脂蛋白的藥物中的用途。
全文摘要
本發明涉及一類新的苯氧乙酸吡嗪酯類衍生物及其製法和用途，其由式(I)所代表，及其藥學上可接受的鹽，其鹽類；其對映體，其外消旋體混合物，以及其非對映體混合物，其中原子團R1～R12具有所規定的含義。另外，本發明還涉及上述新化合物及其藥學上可接受的鹽的製備方法。本發明化合物能夠降低血清甘油三酯水平，還具有降低血清膽固醇，升高高密度酯蛋白水平，改善血液流變學作用。
文檔編號A61K31/4965GK101684102SQ200810166889
公開日2010年3月31日 申請日期2008年9月28日 優先權日2008年9月28日
發明者徐自奧, 李德剛, 李曉祥 申請人:安徽省新星藥物開發有限責任公司