製備含有小於25ppm的14-羥可待因酮的鹽酸羥可待酮的方法

2023-10-05 00:30:19 2

專利名稱：製備含有小於25ppm的14-羥可待因酮的鹽酸羥可待酮的方法
技術領域：
本發明涉及用於減少鹽酸羥可待酮製劑中14-羥可待因酮的量的方法。
背景技術：
羥可待酮是半合成阿片樣鎮痛藥，其在CNS和其它組織中特異性、可飽和阿片樣受體上施加激動劑作用。在人體中，羥可待酮可以產生包括止痛在內的多種效果。Purdue Pharma L. P 當前以商品名OxyContin 銷售的含 10、20、40 和 80mg鹽酸輕可待酮的緩釋羥可待酮劑型。U. S.專利 No. 5，266，331,5, 508，042,5, 549，912 和 5，656，295 公開了緩釋的羥可
待酮配方。蒂巴因是從阿片衍生的化合物，雖然其本身沒有醫療用途，但是在生產羥可待酮的合成方案中作為起始物質是有用的。在其它的方案中，可待因可以被用作生產羥可待酮的起始物質。在這些方案中14-羥可待因酮是直接前體。生產蒂巴因或14-羥基取代的阿片衍生物的方法已有報導，例如在U.S.專利No. 3，894，026 和 U. S.專利 No. 4，045，440 中。在EP 0889045、U.S.專利 No. 6，008，355 和 J. Am. Chem. Soc，1051，73，4001 (Findlay)中已經報導了在合成阿片衍生物中將可待因氧化成可待因酮的起始步驟。在U. S.專利 No. 6，008，355 和在 Tetrahedron 55，1999 (Coop and Rice)中已經報導了可待因酮到14-羥可待因酮的反應。在Heterocycles，1988，49，43-7 (Rice)和 EP0889045 中已經報導了可待因酮甲基化為蒂巴因。U. S.專利No. 6，177，567描述了通過利用ニ苯基矽烷和Pd(Ph3P)/ZnC12或利用次磷酸鈉結合Pd/C催化劑在こ酸水溶液中還原將14-羥可待因酮氫化為羥可待酮。Krabnig et al.在"Optimization of the Synthesis of Oxycodone and5-Methyloxycodone " Arch. Pharm. (1996), 329 (6), (325-326)中描述了在所述條件下在30psi利用Pd-C-催化劑在冰醋酸中氫化14-羥可待因酮溶液。
在氧化蒂巴因產生14-羥可待因酮期間，形成了包括8，14- ニ羥基-7，8_ ニ氫可待因酮的幾種過氧化產物。在由14-羥可待因酮生產羥可待酮游離鹼中，8，14_ ニ羥基-7，8_ ニ氫可待因酮貫穿整個過程。在羥可待酮游離鹼轉化為鹽酸羥可待酮期間，雜質經歷酸催化脫水並轉化為14-羥可待因酮。因此，14-羥可待因酮存在於最終鹽酸羥可待酮組合物中。鹽酸輕可待酮API (有效藥物成分)可以從許多製造商例如Johnson Matthey和Mallinckrodt獲得。當前可以購得的由已知方法製備的鹽酸羥可待酮API和鹽酸羥可待酮含有超過IOOppm水平的14-羥可待因酮。本領域中日漸需要提供鹽酸羥可待酮組合物，該組合物含有與現有技術已知的組合物相比較少量的14-羥可待因酮。所有參考文獻通過引用將其全部內容併入本文
發明內容

本發明ー些實施方案的目的是提供一種將鹽酸羥可待酮組合物中14-羥可待因酮減少到小於25ppm、小於約15ppm、小於約IOppm或小於約5ppm的量的方法。本發明ー些實施方案的目的是提供一種使羥可待酮鹼組合物與鹽酸反應在一定條件下反應產生含有小於25ppm、小於約15ppm、小於約IOppm或小於約5ppm量的14-輕可待因酮的鹽酸羥可待酮的方法。本發明ー些實施方案的另一目的是提供一種鹽酸羥可待酮組合物，該組合物含有小於25ppm、小於約15ppm、小於約IOppm或小於約5ppm的14-輕可待因酮水平。本發明ー些實施方案的另一目的是提供一種製備含有小於25ppm的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物的方法，通過在鹽形成期間適合於促進8，14- ニ羥基-7，8_ ニ氫可待因酮脫水為14-羥可待因酮的條件下以及在還原條件下使羥可待酮鹼組合物與鹽酸反應，從而將14-羥可待因酮轉化為羥可待酮。在一些實施方案中，本發明涉及一種製備含有小於25ppm的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物的方法，包括在將14-羥可待因酮的量減少到小於25ppm、小於約15ppm、小於約IOppm或小於約5ppm的水平的條件下,使含有超過IOOppm的14-輕可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物反應。在一些實施方案中，本發明涉及一種鹽酸羥可待酮組合物，該組合物含有小於25ppm、小於約15ppm、小於約IOppm或小於約5ppm的14-輕可待因酮水平。在一些實施方案中，本發明涉及一種製備含有小於25ppm的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物的方法，包括使含有超過IOOppm的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物氫化到一定程度，使得組合物中14-羥可待因酮的量減少到小於25ppm、小於約15ppm、小於約IOppm或小於約5ppm。在本文所公開的ー些實施方案中，可以接著使含有小於25ppm的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物氫化，以進ー步減少14-羥可待因酮的量，例如從約15ppm到約IOppm或更少。在一個實施方案中，當起始物質是包含IOOppm或更高量的14-羥可待因酮的鹽酸羥可待酮組合物時，最終鹽酸羥可待酮組合物含有小於25ppm、小於約15ppm、小於約IOppm或小於約5ppm的14-羥可待因酮水平。在另ー個實施方案中，當起始物質是包含15ppm-25ppm量的14-羥可待因酮的鹽酸羥可待酮組合物時，最終鹽酸羥可待酮組合物含有小於約IOppm或小於約5ppm的14-輕可待因酮水平。在另ー個實施方案中，當起始物質是包含10ppm-25ppm量的14-羥可待因酮的鹽酸羥可待酮組合物時，最終鹽酸羥可待酮組合物含有小於約5ppm的14-羥可待因酮水平。在本發明的一些實施方案中，製備含有小於25ppm的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物的方法包括在回流條件下使起始物質氫化。在一些實施方案中，該方法還包括回收含有小於25ppm的14-羥可待因酮水平的所得鹽酸羥可待酮組合物。在一些實施方案中，本發明涉及一種製備含有小於25ppm的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物的方法，包括在適當溶劑中在回流下氫化含有大於IOOppm的14-羥可待因酮水平的起始鹽酸羥可待酮組合物充分的時間，以產生含有小於25ppm、小於約15ppm、小於約IOppm或小於約5ppm的14-輕可待因酮水平的輕可待酮組合物；並通過從溶劑結晶並移除(例如通過過濾)來回收含有小於25ppm的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物。
在一些實施方案中，本發明的鹽酸輕可待酮組合物具有O. 25ppm、0. 5ppm、lppm、2ppm或5ppm的14-輕可待因酮下限。在一些實施方案中，本發明涉及一種製備含有小於25ppm的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物的方法，包括在適當溶劑中使羥可待酮鹼組合物與鹽酸反應以形成含有小於25ppm的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物，其中鹽酸與羥可待酮鹼組合物相比其量大於I. O摩爾當量，該反應步驟在還原條件下進行。在一些實施方案中，本發明涉及一種製備含有小於25ppm的14-羥可待因酮的鹽酸羥可待酮組合物的方法，包括氫化14-羥可待因酮組合物以獲得羥可待酮游離鹼組合物、將羥可待酮游離鹼組合物轉化為鹽酸羥可待酮和氫化鹽酸羥可待酮以獲得含有小於25ppm的14-羥可待因酮的羥可待酮組合物。在一些實施方案中，本發明涉及一種製備含有小於25ppm的14-羥可待因酮的鹽酸羥可待酮組合物的方法，包括氫化14-羥可待因酮組合物以獲得羥可待酮游離鹼組合物、將羥可待酮游離鹼組合物轉化為鹽酸羥可待酮、分離鹽酸羥可待酮和氫化鹽酸羥可待酮以獲得含有小於25ppm的14-羥可待因酮的羥可待酮組合物。在一些實施方案中，本發明涉及一種製備含有小於25ppm的14-羥可待因酮的鹽酸羥可待酮組合物的方法，包括氧化蒂巴因以形成14-羥可待因酮組合物，在適當的pH下實施氧化以最小化或消除14-羥可待因酮組合物中8，14-ニ羥基_7，8-ニ氫可待因酮的產生；氫化14-羥可待因酮組合物以形成羥可待酮鹼組合物；和將羥可待酮鹼組合物轉化為含有小於25ppm的14-羥可待因酮的鹽酸羥可待酮組合物。在一些實施方案中，本發明涉及一種製備14-羥可待因酮的方法，包括氧化蒂巴因以形成14-羥可待因酮組合物，在適當的pH下實施氧化以最小化或消除14-羥可待因酮組合物中8，14- ニ羥基-7，8- ニ氫可待因酮的產生。在一些實施方案中，本發明涉及一種製備鹽酸羥可待酮組合物的方法，包括使羥可待酮鹼組合物與PH比鹽酸更高的酸反應以形成羥可待酮的相應酸加成鹽，使羥可待酮的酸加成鹽轉化為鹽酸羥可待酮。在一些實施方案中，本發明涉及一種製備含有小於25ppm量的14-輕可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物的方法，包括使含有一定量的8，14- ニ羥基-7，8- ニ氫可待因酮的羥可待酮鹼組合物接觸與羥可待酮鹼相比優先去除8，14- ニ羥基-7，8- ニ氫可待因酮的物質；和將羥可待酮鹼組合物轉化為含有小於25ppm的14-羥可待因酮的鹽酸羥可待酮組合物。在一些實施方案中，本發明涉及一種製備含有小於25ppm量的14-輕可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物的方法，包括使含有一定量的8，14- ニ羥基-7，8- ニ氫可待因酮的羥可待酮鹼組合物進行色譜分離，與羥可待酮鹼相比優先去除8，14- ニ羥基-7，8- ニ氫可待因酮；和將羥可待酮鹼組合物轉化為含有小於25ppm的14-羥可待因酮的鹽酸羥可待酮組合物。在一些實施方案中，本發明涉及一種製備含有小於25ppm量的14-輕可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物的方法，包括在適當溶劑中使含有一定量的8，14- ニ羥基-7，8- ニ氫可待因酮的羥可待酮鹼組合物與硼化聚苯こ烯樹脂反應；和將羥可待酮鹼組合物轉化為含有小於25ppm的14-羥可待因酮的鹽酸羥可待酮組合物。 在一些實施方案中，本發明涉及一種製備鹽酸羥可待酮組合物的方法，包括在適當溶劑中使羥可待酮鹼組合物與硼化聚苯こ烯樹脂反應；和將羥可待酮鹼組合物轉化為鹽酸羥可待酮組合物。在一些實施方案中，本發明涉及一種製備含有小於25ppm量的14-輕可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物的方法，包括在溶劑中將鹽酸與含有一定量的8，14- ニ羥基-7，8- ニ氫可待因酮的羥可待酮鹼組合物混合以形成溶液；噴霧乾燥該溶液以產生含有小於25ppm量的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物。在一些實施方案中，本發明涉及一種製備含有小於25ppm量的14-輕可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物的方法，包括在溶劑中將鹽酸與含有一定量的8，14- ニ羥基-7，8_ ニ氫可待因酮的羥可待酮鹼組合物混合以形成溶液；凍幹該溶液以產生含有小於25ppm量的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物。在一些實施方案中，本發明涉及一種製備鹽酸羥可待酮組合物的方法，包括在溶劑中將鹽酸與羥可待酮鹼組合物混合以形成溶液；噴霧乾燥該溶液以產生鹽酸羥可待酮組合物。在一些實施方案中，本發明涉及一種製備鹽酸羥可待酮組合物的方法，包括在溶劑中將鹽酸與羥可待酮鹼組合物混合以形成溶液；凍幹該溶液以產生鹽酸羥可待酮。術語「大量」意味著至少Ikg量的物質。在一些實施方案中，量可以是約IOkg-約IOOOkg或約IOkg-約500kg。在一些實施方案中，量為約20kg-約100kg、約20kg-約50kg。可以包裝大量鹽酸輕可待酮組合物，例如在藥學可接受包裝如瓦榜盒容器(corrugated boxcontainers)(例如由塑料和/或紙製成)中；鼓狀物(例如由金屬或金屬複合材料製成)中；或通常被稱為柔性中型散裝容器(FIBCs)的紡織物袋中。每ー種方法均使用不同構造的村裡，這些襯裡通常由聚こ烯或聚丙烯製成，安裝在瓦楞盒、鼓狀物或FIBC內以防止待運輸的產品被汙染。優選的是，這些包裝方法使用被配置為由底板支撐並且裝載在該底板上的容器。術語「ppm」在本文中是指「百萬分之幾」。當用於指14-羥可待因酮時，「ppm」意味著在顆粒樣品中百萬分之幾的14-羥可待因酮。
術語8，14-二羥基-7，8-二氫可待因酮包括8 α，14-二羥基-7，8-二氫可待因酮或8 β，14- 二羥基-7，8- 二氫可待因酮，或者可以包括這兩種化合物的混合物。鹽酸羥可待酮製劑例如可以是未與或與一種或多種其它成分組合的羥可待酮有效藥物成分(API)，如鹽酸羥可待酮U.S. P.。例如，羥可待酮製劑可以是最終藥用劑型、或者用於最終劑型的中間製劑，可以對其進行測試以確定14-羥可待因酮和/或可待因酮的存在，例如出於質量保證目的。優選的是，鹽酸羥可待酮製劑是鹽酸羥可待酮API並含有至少95%鹽酸羥可待酮、至少98%鹽酸羥可待酮、至少99%鹽酸羥可待酮或至少99. 9%鹽酸羥可待酮。檢測羥可待酮製劑中14-羥可待因酮存在的方法可以根據下列文獻來實施2004年 3 月 29 日提交的名為「Methods For Detecting 14_Hydroxycodeinone」 的共同轉讓的美國臨時申請60/557，502以及在2005年I月31日提交的名為「Methods For Detecting14-Hydroxy codeinone」的美國臨時申請。


圖I是蒂巴因反應形成鹽酸羥可待酮的示意圖，包括蒂巴因氧化為14-羥可待因酮和8，14- 二羥基-7，8- 二氫可待因酮雜質。圖2是8，14- 二羥基-7，8- 二氫可待因酮脫水形成14-羥可待因酮的示意圖。圖3描述實施例4的系統適應性試驗溶液的分離。圖4描述實施例4的100PPM 140HC標準工作溶液的HPLC色譜圖。圖5描述實施例4的羥可待酮API樣品溶液的典型HPLC色譜圖。
具體實施例方式在一些實施方案中，本發明涉及一種用於減少鹽酸羥可待酮組合物(例如鹽酸羥可待酮API)中14-羥可待因酮的量的方法，以及從該方法回收所得的含有小於25ppm的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物。在一些實施方案中，本發明涉及用於減少鹽酸羥可待酮組合物中14-羥可待因酮的量的方法，包括使鹽酸羥可待酮組合物與催化有效量的過渡金屬化合物和包含氫的氣體在一定溫度下反應，並持續足夠的時間以將14-羥可待因酮含量減少到一定水平，其中所得鹽酸羥可待酮組合物包含小於25ppm、小於約15ppm、小於約IOppm或小於約5ppm量的14-輕可待因酮。本發明方法還可導致在羥可待酮組合物中除14-羥可待因酮之外其它α、β、不飽和酮的減少,例如可待因酮。根據本發明一些實施方案，將鹽酸羥可待酮組合物(例如鹽酸羥可待酮API)和溶劑輸入到反應設備中。然後在適當條件下使該組合物氫化足夠時間；從溶劑中去除催化劑；例如通過結晶和過濾來分離並移除含有小於25ppm的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物。在本發明方法中14-羥可待因酮的氫化可以利用例如高壓催化氫化或催化轉移氫化在適當酸例如乙酸中來實施。一個特定的氫化反應使用氫氣或NaHPO2以及鈀-碳催化劑。在一些實施方案中，用於14-羥可待因酮的氫化的氫供體可以選自氫、伯和仲醇、伯和仲胺、羧酸及其酯和胺鹽、容易脫氫的烴(例如低級烷基取代的芳香烴，如乙苯、二乙苯、異丙苯、二異丙苯、鄰乙基甲苯、間乙基甲苯、對乙基甲苯、鄰異丙基甲苯、間異丙基甲苯、對異丙基甲苯、乙基蔡、丙基蔡、異丙基蔡和~■乙基蔡；鏈燒經，如乙燒、丙燒、正丁燒、異丁燒、正戊烷、異戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、正壬烷、正癸烷及其支鏈異構體；環烷，如環丁烷、環戊烷、環己烷、甲基環戊烷、甲基環己烷和乙基環戊烷；烯烴，如乙烯、丙烯、I- 丁烯、2- 丁烯、I-戊烯、2-戊烯、I-己烯、2-己烯、3-己烯及其支鏈衍生物)、純淨的還原劑(例如聚合物支撐的有機錫氫化物)以及它們任意合適的組合。在一些實施方案中，可以如在2003年6 月 12 日提交的名為「Hydrogenation of Opioids Without Hydrogen Gas Feed. 」的美國臨時申請No. 60/477，968中所公開一樣來實施氫化。在一些實施方案中，可以在 約5PSIG-約200PSIG、或約40PSIG-約60PSIG的壓力下實施氫化。在一些實施方案中，可以在約20°C -約100°C、或約40°C -約85°C的溫度下
實施氫化。在一些實施方案中，在小於5、小於3、或小於I例如約0. 5的pH下實施氫化。在本發明的一些實施方案中，通過利用二苯基矽烷和Pd(Ph3P)/ZnCl2以及次磷酸鈉結合Pd/C催化劑在有機酸水溶液中氫化或Pd/C催化轉移氫化來將14-羥可待因酮轉化為羥可待酮。氫化反應的總反應時間是足以將14-羥可待因酮的含量減少到小於25ppm、小於約15ppm、小於約IOppm或小於約5ppm水平的持續時間。實際反應時間可以根據氫化系統的溫度和效率而變化。根據氫化條件(例如溫度和壓力)，實現14-羥可待因酮的所需減少的總反應時間例如可以為約10分鐘-約36小時。14-羥可待因酮的氫化可以在貴金屬催化劑存在下實施。在一些實施方案中，合適的催化劑可以選自阮內鈷、阮內鎳、鈀碳、鉬碳、鈀氧化鋁、氧化鉬、釕氧化鋁、銠氧化鋁或銠碳等。用於該反應的一種特定催化劑是5%鈀碳。IE碳催化劑的質量相對於處理的組合物可以是約0. 05% w/w-約50% w/w、或0. 5% w/w-約 5 %。可以在溶劑中實施反應，例如水、醇(如異丙醇、甲醇或乙醇)、四氫呋喃、芳香烴(如苯)、醚(如二嚅烷)、低級鏈烷酸酯(如乙酸甲酯或乙酸乙酯)、醯胺(如二甲基甲醯胺、二乙基甲醯胺、二甲基乙醯胺或其它N-烷基取代的低級脂肪酸醯胺)、N-甲基吡咯烷酮、甲醯基嗎啉、甲氧基丙腈、羧酸(如甲酸、乙酸、丙酸或其它低級鏈烷酸)或上述溶劑中的任意兩種或更多種的適當混合物。一種特定的共溶劑組合是異丙醇/水。在一些實施方案中，溶劑通常在氫化前與含14-羥可待因酮的組合物(例如羥可待酮組合物)混合。在一些實施方案中，本發明涉及羥可待酮游離鹼組合物(含8，14- 二羥基-7，8-二氫可待因酮成分)向鹽酸羥可待酮的轉化。在本領域已知的鹽形成反應期間，8，14-二羥基-7，8-二氫可待因酮成分通過酸催化脫水而轉化為14-羥可待因酮。因此，在最終產物中增加了 14-羥可待因酮。根據本發明，這可以通過下列過程來減少在鹽形成中過量加載鹽酸以促進8，14-二羥基-7，8-二氫可待因酮向14-羥可待因酮的反應並提供足以使14-羥可待因酮容易地轉化為羥可待酮的還原條件。在這種實施方案中，鹽酸的量與羥可待酮游離鹼相比為大於I摩爾當量。在一些實施方案中，鹽酸的摩爾當量可以是大於約I. 2摩爾當量或大於約I. 4摩爾當量。在一些實施方案中，鹽酸的量可以是約I. 5摩爾當量。例如可以由具有氫供體的催化劑來提供足以使14-羥可待因酮轉化為羥可待酮的還原條件。
此外，在鹽形成期間，8，14- 二羥基-7，8- 二氫可待因酮脫水轉化為14-羥可待因酮的速率隨溶液的pH增加而降低。因此，在一些實施方案中，可以利用適當的鹼性試劑例如氫氧化鈉將溶液的PH調整為約I. 5-約2. 5、優選約I. 8 (例如從小於I的pH)。這在結晶期間進一步使8，14-二羥基-7，8-二氫可待因酮形成14-羥可待因酮最小化。優選的是，在氫化步驟之後以及去除催化劑和分離具有小於25ppm的14-羥可待因酮水平的羥可待酮之前實施pH調整。在一些實施方案中，可能必須實施本發明方法或本發明方法中一個或多個相關步驟多次，以將14-羥可待因酮的量減少到所需水平，例如小於約IOppm或小於約5ppm。在本發明的一些實施方案中，可以通過一些作為替代的方法來製備鹽酸羥可待酮組合物。這種作為替代的方法優選產生含有小於25ppm量的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物。一種這樣的作為替代的方法涉及製備含有小於25ppm 14-羥可待因酮的鹽酸羥可待酮組合物的方法，包括氧化蒂巴因組合物以形成14- 羥可待因酮組合物、氫化14-羥可待因酮組合物以形成羥可待酮鹼組合物和將羥可待酮鹼組合物轉化為含有小於25ppm 14-羥可待因酮的鹽酸羥可待酮組合物，其中氧化在適當的pH下實施以最小化或消除14-羥可待因酮組合物中8，14- 二羥基-7，8- 二氫可待因酮的產生。另一種作為替代的方法涉及製備14-羥可待因酮的方法，包括氧化蒂巴因組合物以形成14-羥可待因酮組合物，其中氧化在適當的pH下實施以最小化或消除14-羥可待因酮組合物中8，14- 二羥基-7，8- 二氫可待因酮的產生。另一種作為替代的方法涉及製備鹽酸羥可待酮組合物過程，包括使羥可待酮鹼組合物與PH高於鹽酸的酸反應以形成羥可待酮的相應酸加成鹽，和將羥可待酮的酸加成鹽轉化為鹽酸羥可待酮。在這樣的實施方案中，酸可以選自酒石酸、草酸、富馬酸、磷酸、硫酸及其混合物。另一種作為替代的方法涉及製備含有小於25ppm量的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物的方法，包括使含有一定量8，14- 二羥基-7，8- 二氫可待因酮的羥可待酮鹼組合物接觸與羥可待酮鹼相比優先去除8，14- 二羥基-7，8- 二氫可待因酮的物質；和將羥可待酮鹼組合物轉化為含有小於25ppm的14-羥可待因酮的鹽酸羥可待酮組合物。在優選實施方案中，接觸物質可以是凝膠。在另一個實施方案中，接觸可以包括使含羥可待酮鹼組合物的溶液通過該物質或者可包括利用羥可待酮鹼組合物和凝膠形成漿料。另一種作為替代的方法涉及製備含有小於25ppm量的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物的方法，包括使含有一定量的8，14- 二羥基-7，8- 二氫可待因酮的羥可待酮鹼組合物進行色譜分離，與羥可待酮鹼相比優先去除8，14- 二羥基-7，8- 二氫可待因酮；和將羥可待酮鹼組合物轉化為含有小於25ppm的14-羥可待因酮的鹽酸羥可待酮組合物。在優選實施方案中，色譜分離是模擬移動床。另一種作為替代的方法涉及製備含有小於25ppm量的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物的方法，包括使含有一定量的14-羥可待因酮的羥可待酮鹼組合物接觸與鹽酸羥可待鹼相比優先去除14-羥可待因酮的物質；和回收含有小於25ppm 14-羥可待因酮的鹽酸羥可待酮組合物。在優選實施方案中，接觸物質可以是凝膠。在另一個實施方案中，接觸可以包括使含鹽酸羥可待酮組合物的溶液通過該物質或者可包括利用鹽酸羥可待酮組合物和凝膠形成漿料。
另一種作為替代的方法涉及製備含有小於25ppm量的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物的方法，包括使含有一定量的14-羥可待因酮的鹽酸羥可待酮組合物進行色譜分離，與鹽酸羥可待酮相比優先去除14-羥可待因酮；和回收含有小於25ppml4-羥可待因酮的鹽酸羥可待酮組合物。在優選實施方案中，色譜分離是模擬移動床。另一種作為替代的方法涉及製備含有小於25ppm量的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物的方法，包括使含有一定量的8，14-二羥基-7，8-二氫可待因酮的羥可待酮鹼組合物與硼化聚苯乙烯樹脂反應；和將羥可待酮鹼組合物轉化為含有小於25ppm14-羥可待因酮的鹽酸羥可待酮組合物。優選該反應在低於約20°C的溫度下進行。另一種作為替代的方法涉及製備鹽酸羥可待酮組合物的方法，包括在溶劑中使羥可待酮鹼組合物與硼化聚苯乙烯樹脂反應；和將羥可待酮鹼組合物轉化為鹽酸羥可待酮組合物。優選該反應在低於約20°C的溫度下進行。另一種作為替代的方法涉及製備含有小於25ppm量的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物的方法，包括在溶劑中使鹽酸與含一定量的8，14- 二羥基-7，8- 二氫可待 因酮的羥可待酮鹼組合物混合以形成溶液；和噴霧乾燥該溶液以產生含有小於25ppm量的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物。另一種作為替代的方法涉及製備含有小於25ppm量的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物的方法，包括在溶劑中使鹽酸與含一定量的8，14- 二羥基-7，8- 二氫可待因酮的羥可待酮鹼組合物混合以形成溶液；和凍幹該溶液以產生含有小於25ppm量的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物。另一種作為替代的方法涉及製備鹽酸羥可待酮組合物的方法，包括在溶劑中使鹽酸與羥可待酮鹼組合物混合以形成溶液；和噴霧乾燥該溶液以產生鹽酸羥可待酮。另一種作為替代的方法涉及製備鹽酸羥可待酮組合物的方法，包括在溶劑中使鹽酸與羥可待酮鹼組合物混合以形成溶液；和凍幹該溶液以產生鹽酸羥可待酮。更多實施方案例如通過將含有小於25ppm的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物與常規賦形劑即藥學可接受的有機或無機載體物質混合，從而可以將含有小於25ppm的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物結合到藥物劑型中。對於口服配方，劑型可以提供緩釋的活性物質。適合的藥學可接受載體包括但不限於醇、阿拉伯樹膠、植物油、苄基醇、聚乙二醇、凝膠、碳水化合物例如乳糖、直鏈澱粉或澱粉、硬脂酸鎂、滑石、矽酸、粘性石蠟、香料油、單脂肪酸甘油酯二脂肪酸甘油酯、季戊四醇脂肪酸酯、羥甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等。藥物製劑可以進行滅菌處理並且如果需要可以與助劑混合，例如潤滑劑、崩解劑、防腐劑、穩定劑、溼潤劑、潤滑劑、用於影響滲透壓緩衝劑的鹽、著色、調味和/或芳香物質等。可以根據本領域中已知的任意方法來製備用於口服使用的組合物並且這種組合物可含有一種或多種選自適合於製作片劑的惰性、無毒藥學可接受賦形劑的試劑。這種賦形劑例如包括惰性稀釋劑如乳糖、造粒和崩解劑例如玉米澱粉、粘合劑例如澱粉以及潤滑劑例如硬脂酸鎂。片劑可以不包衣，或者它們可以通過已知技術來包衣從而變得美觀或者延遲有效成分的釋放。用於口服使用的配方可以呈現為明膠膠囊，其中有效成分與惰性稀釋劑混合。本發明的口服劑型可以是片劑(緩釋和/或速釋)、錠劑、糖錠、粉末或顆粒、硬或軟膠囊、微粒(例如微膠囊、微球等)、口腔含片、栓劑、溶液、懸浮液等形式。
在一些實施方案中，本發明提供一種通過給人患者施用本文所述的劑型來治療疼痛的方法。當劑型是口服時，本發明劑型含有約IOmg-約320mg的含小於25ppm的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮。一天兩次給藥的特別優選劑量是約5mg、約10mg、約15mg、約20mg、約 30mg、約 40mg、約 50mg、約 60mg、約 80mg、約 IOOmg 或約 160mg。一天一次給藥的特別優選劑量是約 10mg、約 20mg、約 30mg、約 40mg、約 60mg、約 80mg、約 IOOmgJ^ 120mg、約160mg或約320mg。含有小於25ppm的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮還可以與適當的藥學可接受賦形劑一起配製，以提供緩釋的含有小於25ppm的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮。這種配方可以根據U. S.專利No. 5，266，331,5, 508，042,5, 549，912和 5，656，295來製備。含有小於25ppm的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮可以以本領域技術人員已知的任意適當的片劑、包衣的片劑或多顆粒製劑(multiparticulate formulation)形式來配製為緩釋的口服配方。緩釋劑型可以包括結合到基體中的緩釋物質以及羥可待酮或其 鹽。緩釋劑型可任選地包含顆粒物，該顆粒物包含小於25ppm的14-羥可待因酮水平的輕可待酮。在一些實施方案中，顆粒物具有約O. Imm-約2. 5mm的直徑,優選約O. 5mm-約2mm。優選顆粒物用允許活性物質在水性介質中以持續速率釋放的材料進行膜包衣。選擇膜包衣以結合其它所述特徵實現所需的釋放特徵。本發明的緩釋包衣配方應該優選能夠產生堅固、連續膜，該膜是平滑和美觀的、能夠承載顏料和其它包衣添加劑、無毒、惰性和不粘手。包衣珠粒在本發明的一些實施方案中，利用疏水材料來塗敷惰性藥物珠粒例如nu pariel18/20珠粒，因此可以將足量的所得固體緩釋珠粒置於明膠膠囊中，以當被攝取並接觸環境流體例如胃液或溶解介質時提供有效的持續釋放。當被攝取並暴露於胃液以及隨後的腸液時，本發明緩釋珠粒配方緩慢釋放本發明的活性物質。本發明配方的緩釋特徵可以改變，例如通過改變含疏水材料的保護塗層的量、改變將增塑劑加入疏水材料的方式、通過改變增塑劑相對於疏水材料的量、通過包合附加成分或賦形劑、通過改變製作方法等。最終產物的溶解特徵也可以改變，例如通過增加或減少阻滯劑包衣的厚度。例如通過將本發明藥劑溶於水中然後利用Wuster插入物(insert)將該溶液噴射到基體例如nu pariel 18/20珠粒上,從而製備塗敷有本發明藥劑的球體或珠粒。任選地，在塗敷珠粒之前還加入附加成分，以有助於將活性物質結合到珠粒中和/或使溶液著色等。例如，可以將包括羥丙基甲基纖維素等以及含有或不含有著色劑(例如OpiUhys，可以從Colorcon，Inc.購得)的產品加入該溶液中，在將該溶液塗敷到珠粒之前混合該溶液(例如約I小時)。在這種實施例珠粒中，然後可以任選地用隔離劑再塗敷所產生的塗敷基質，以隔離活性物質和疏水緩釋包衣。隔離劑的適當實例是包含羥丙基甲基纖維素的一種隔離劑。但是，可以使用本領域中已知的任意成膜劑。優選隔離劑不影響最終產品的溶解速率。然後可以用疏水材料的水分散體來再塗敷珠粒。疏水材料的水分散體優選還包括有效量的增塑劑例如檸檬酸三乙酯。可以使用預先配製的乙基纖維素的水分散體，例如Aquacoatc5或§Urelease f如果使用Surelease*'，不必單獨加入增塑劑。作為替代方案，可以使用預先配製的丙烯酸聚合物的水分散體，例如Eudragit1*。本發明的包衣溶液優選除成膜劑之外還含有增塑劑和溶劑體系(即水)、著色劑，以提供美觀和產品特性。作為替代，或者除疏水材料的水性分散體之外，還可以將顏色加入到治療活性劑溶液中。例如，可以通過使用基於醇或丙二醇的顏料分散體、研磨的鋁色澱以及遮光劑如二氧化鈦，利用剪切力將顏色加入到水溶性聚合物溶液中然後利用低剪切力加入到增塑的AquacoatK'中，從而將顏色加入到Aquacoat 中。作為替代，為本發明製劑提供顏色的任意合適的方法都可以使用。當使用丙烯酸聚合物的水分散體時，用於為製劑提供顏色的適當成分包括二氧化鈦和有色顏料，例如鐵氧化物顏料。但是顏料的引入會增加包衣的阻滯作用。可以利用本領域中已知的任意合適的噴霧裝置來噴塗，從而將增塑的疏水材料塗 敷到包含藥劑的基質上。在優選方法中，使用Wurster流化床系統，其中從底部注入的空氣射流使芯材料流化並實現乾燥，同時噴塗丙烯酸聚合物。當塗敷的基質暴露於水溶液時，可以塗敷足夠量的疏水材料，以獲得預定緩釋的藥劑。在塗敷疏水材料之後，可以任選地將成膜劑例如Opadry 的另外保護塗層塗敷到珠粒。如果有的話，提供這種保護塗層以充分減少珠粒的凝聚。藥劑從本發明緩釋配方中釋放還可通過加入一種或多種釋放改性劑或通過提供一種或多種通過包衣的通道來改變，即調整至所需速率。疏水材料對水溶性材料之比由所要求的釋放速率以及所選材料的溶解性特徵等因素確定。用作成孔劑的釋放改性劑可以是有機或無機的，並包括可以在使用環境中從包衣溶解、萃取或浸提的材料。成孔劑可以包含一種或多種親水材料例如羥丙基甲基纖維素。本發明的緩釋包衣還可包括侵蝕促進劑(erosion-promoting agents)例如澱粉和樹膠。本發明的緩釋包衣還可包括可用於在使用環境中構成微孔薄層的材料，例如由在聚合物鏈中重新出現(reoccur)碳酸基團的碳酸的線性聚酯組成的聚碳酸酯。釋放改性劑還可以包含半透性聚合物。在一些優選實施方案中，釋放改性劑選自羥丙基甲基纖維素、乳糖、金屬硬脂酸鹽以及上述物質的任意混合物。本發明的緩釋包衣還可包括包含至少一個通道、孔等的出口裝置。該通道可以通過在 U. S.專利 No. 3，845，770,3, 916，8989,4, 063，064 和 4，088，864 中所公開的方法來形成。基體配方在本發明的其它實施方案中，通過任選具有如本文所述的緩釋包衣的基體來實現緩釋配方。適用於緩釋基體中內含物的材料可取決於用於形成基體的方法。例如，除了含小於25ppm的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮之外，基體還可包含親水和/或疏水材料，例如樹膠、纖維素醚、丙烯酸樹脂、蛋白質衍生材料；該清單不是排他性的，根據本發明可以使用能夠賦予藥劑的緩釋並且熔化(或軟化至擠出所必需的程度)的任意藥學可接受疏水材料。易消化的、長鏈(C8-C5tl，特別是C12-C4,取代或非取代烴，例如脂肪酸、脂肪醇、月旨肪酸甘油酯、礦物和植物油和蠟，硬脂基醇；和聚亞烷基二醇。在這些聚合物中，優選丙烯酸聚合物，特別是Eudragit8 RSPO-纖維素醚，特別是羥烷基纖維素和羧烷基纖維素。口服劑型可含有(重量計)的至少一種親水或疏水材料。當疏水材料是烴時，該烴優選具有25°C _90°C的熔點。在長鏈烴物質中，優選脂肪(脂族)醇。口服劑型可含有至高達60% (重量計)的至少一種易消化的、長鏈烴。
優選的是，口服劑型含有至高達60% (重量計)的至少一種聚亞烷基二醇。疏水材料優選選自烷基纖維素、丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物和共聚物、紫膠、玉米醇溶蛋白、氫化蓖麻油、氫化植物油、或其混合物。在本發明一些優選實施方案中，疏水材料是藥學可接受的丙烯酸聚合物，包括但不限於丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸酯乙氧乙酯、甲基丙烯酸氰乙酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基醯胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸)(酐)、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯醯胺、聚(甲基丙烯酸酐)和甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物。在其它實施方案中，疏水材料選自下列材料例如羥烷基纖維素如羥丙基甲基纖維素和上述物質的混合物。優選的疏水材料是水不溶性的並具有或多或少的顯著的親水和/或疏水傾向。優選的是，可用於本發明中的疏水材料具有約2530°C -約200°C的熔點，優選約45°C -約90°C。具體而言，疏水材料可包含天然或合成蠟、脂肪醇(例如月桂醇、肉豆蘧醇、硬脂醇、鯨蠟醇或優選十六/十八烷醇)、脂肪酸，包括但不限於脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯(單、二和三酸甘油酯)、氫化脂肪、烴、正構蠟(normal wax)、硬脂酸、硬脂醇以及具有烴主鏈的疏水和親水材料。合適的臘包括例如峰臘、glycowax、蓖麻臘(castor wax)和巴西棕櫚臘。為了本發明的目的，蠟類物質定義為在室溫下通常為固體並具有約25°C -約100°C熔點的任意物質。可根據本發明使用的適當疏水材料包括易消化的、長鏈(C8-C5tl，特別是C12-C4tl)、取代或非取代烴，例如脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸甘油酯、礦物和植物油以及天然和合成的蠟。優選具有約25°C -約90°C熔點的烴。在這些長鏈烴材料中，在一些實施方案中優選脂肪(脂族)醇。口服劑型可含有至高達60% (重量計)的至少一種易消化的、長鏈烴。優選的是，兩種或更多種疏水材料的組合被包含在基體配方中。如果包含附加的疏水材料，它優選選自天然或合成蠟、脂肪酸、脂肪醇及其混合物。實例包括峰蠟、巴西棕櫚蠟、硬脂酸和硬脂醇。該清單並不是排他性的。一種特別適合的基體包含至少一種水溶性羥烷基纖維素、至少一種C12-C36優選C14-C22的脂族醇和任選的至少一種聚亞烷基二醇。所述至少一種羥烷基纖維素優選為羥(C1-C6)烷基纖維素，例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素，特別是羥乙基纖維素。其中所述至少一種羥烷基纖維素在本口服劑型中的量將由所需的鹽酸羥可待酮釋放的精確速率來確定。所述至少一種脂族醇例如可以是月桂醇、肉豆蘧醇或硬脂醇。但是，在本口服劑型的特別優選實施方案中，所述至少一種脂族醇是鯨蠟醇或十六/十八醇。所述至少一種羥烷基纖維素在本口服劑型中的量如上所述將由所需的鹽酸羥可待酮釋放的精確速率來確定。還取決於至少一種聚亞烷基二醇存在或不存在於口服劑型中。在至少一種聚亞烷基二醇不存在時，口服劑型優選含有20%-50% (重量計)的至少一種脂族醇。當至少一種聚亞烷基二醇存在於口服劑型中時，至少一種脂族醇和至少一種聚亞烷基二醇的組合重量優選構成總劑量的20% -50% (重量計)。在一個實施方案中，測定例如至少一種羥烷基纖維素或丙烯酸樹脂與至少一種脂族醇/聚亞烷基二醇之比，優選至少一種羥烷基纖維素與至少一種脂族醇/聚亞烷基二醇之比(w/w)為I : 2-1 : 4，特別優選比率為1:3-1: 4。例如，所述至少一種聚亞烷基二醇可以是聚丙二醇或優選的聚乙二醇。所述至少一種聚亞烷基二醇的數均分子量優選為1000-15000，特別是1500-12000。另一個合適的緩釋基體包含烷基纖維素(特別是乙基纖維素)、C12-C36脂族醇和 任選的聚亞烷基二醇。在另一個優選實施方案中，基體包含至少兩種疏水材料的藥學可接受組合物。除上述成分之外，緩釋基體還可包含適量的其它材料，例如製藥領域中常規的稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、造粒助劑、著色劑、香料和助流劑(glidant)。基體-微粒為了方便製備根據本發明的固體、緩釋、口服劑型，可以使用本領域技術人員已知的製備基體配方的任意方法。例如，可以通過下列過程來實現在基體中的結合例如(a)形成包含至少一種水溶性羥烷基纖維素和含小於25ppm的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮的顆粒；(b)將含顆粒的羥烷基纖維素與至少一種C12-C36脂族醇混合；和(c)任選地壓縮並成型該顆粒。優選的是，通過利用水來進行羥烷基纖維素顆粒的溼造粒。在又一個可替代實施方案中，球化劑和活性物質一起可以被球化形成球狀體。微晶纖維素是優選的球化劑。適合的微晶纖維素例如是以Avicel PH 101(商標，FMCCorporation)出售的物質。在這種實施方案中，除了有效成分和球化劑之外,球狀體還可含有粘合劑。適合的粘合劑對製藥領域中技術人員而言是公知的，例如低粘度、水溶性聚合物。但是，優選水溶性羥基低級烷基纖維素，例如羥丙基纖維素。另外(或作為替代)，球狀體可含有水不溶性聚合物，特別是丙烯酸聚合物、丙烯酸共聚物例如甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、或乙基纖維素。在這種實施方案中，緩釋包衣一般將包含疏水材料例如(a)蠟，單獨或與脂肪醇混合；或(b)紫膠或玉米醇溶蛋白。熔融擠出基體緩釋基體還可以經熔融造粒或熔融擠出技術來製備。通常，熔融造粒技術涉及將正常固體疏水材料例如蠟熔化並將粉末化藥物結合到其中。為了獲得緩釋劑型，需要將附加的疏水物質例如乙基纖維素或水不溶性丙烯酸聚合物結合到熔融的蠟疏水材料中。經熔融造粒技術製備的緩釋配方的實例在U. S.專利No. 4，861，598中公開。另外的疏水材料可包含一種或多種比所述一種或多種水不溶性蠟類物質更不疏水的蠟類熱塑性物質。為了實現恆定的釋放，配方中各個蠟類物質在初始釋放階段在腸胃液中應該基本不可降解和不可溶。可用的水不溶性蠟類物質可以是水溶性小於約I 5000 (w/w)的那些物質。除了上述成分之外，緩釋基體還可包含適量的其它物質，例如製藥領域中常規的稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、造粒助劑、著色劑、香料和助流劑。這些附加物質的量將足以為所需配方提供所述效果。除了上述成分之外，併入熔融擠出的多顆粒的緩釋基體還可包含適量的其它物質，例如製藥領域中常規的稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、造粒助劑、著色劑、香料和助流劑，根據需要使用的量至高達顆粒重量的約50%。可用於配製口服劑型的藥學可接受載體和賦形劑的具體實例在Handbook ofPharmaceutical Excipients,American Pharmaceutical Association (1986)中有描述。熔融擠出多顆粒
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製備根據本發明的適當熔融擠出基體例如可包括將含小於25ppm的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮與至少一種疏水材料和優選附加疏水材料一起共混以獲得均勻混合物的步驟。然後將該均勻混合物加熱到足以至少軟化該混合物以充分將其擠出的溫度。然後將所得均勻混合物擠出以形成線(strands)。擠出物優選被冷卻並切成多顆粒。然後將該多顆粒分成單位劑量。擠出物優選具有約0. I-約5mm的直徑並且提供約8-約24小時的治療活性劑的持續釋放。用於製備本發明熔融擠出物的任選方法包括直接將疏水材料、含有小於25ppm的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮和任選的粘合劑計量輸入擠出機中、加熱均勻的混合物、將該均勻混合物擠出由此形成線、使含有均勻混合物的線冷卻、將該線切成尺寸為約0. Imm-約12mm的顆粒以及將所述顆粒分成單位劑量。在本發明的該方面，實現了相對連續的製造程序。擠出機孔或出口的直徑可以調整以改變擠出的線的厚度。此外，擠出機的出口部分不必是圓的；它可以是橢圓形、長方形等。可以利用熱鋼絲鉗或閘刀等將擠出的線弄成顆粒。熔融擠出的多顆粒體系例如可以是顆粒、球體或小丸形式，這取決於擠出機出口。為了本發明的目的，術語「熔融擠出的多顆粒」和「熔融擠出的多顆粒體系」進而「熔融擠出的顆粒」是指多個單元，優選在相似尺寸和/或形狀的範圍內並含有一種或多種活性劑以及一種或多種賦形劑，優選包括如本文所述的疏水材料。在這方面，熔融擠出的多顆粒長度為約0. I-約12mm並且直徑為約0. I-約5mm。此外，應該理解的是，熔融擠出的多顆粒可以為該尺寸範圍內的任意幾何形狀。作為替代方案，擠出物可以簡單地被切成所需長度和被分成單位劑量的治療活性劑，而不需要球化步驟。在一個實施方案中，口服劑型被製備為在膠囊中包括有效量的熔融擠出的多顆粒。例如，可以將足量的多個熔融擠出的多顆粒置於明膠膠囊中，以被攝取並在接觸胃液時提供有效的緩釋劑量。在另一個優選實施方案中，利用標準技術採用常規壓片裝置將適量的多顆粒擠出物壓成口服片劑。用於製備片劑(壓縮和模製)、膠囊(硬和軟膠囊)以及藥丸的技術和組合物在 Remington ' s Pharmaceutical Sciences, (Arthur Osol, editor),1553-1593(1980)中也有描述。在又一個實施方案中，擠出物可以被成型為上文中其它細節中所描述的片劑，如在 U.S.專利唚.4，957，681(1(111^8(*，6七&1·)中所提出的。任選地，緩釋的熔融擠出多顆粒體系或片劑可以利用諸如上文所描述的緩釋包衣的緩釋塗層來塗敷，或者可以利用利用諸如上文所描述的緩釋包衣的緩釋塗層來進一步塗敷包含多顆粒的明膠膠囊。這種包衣優選包括足量的疏水材料以獲得約2-約30百分比的重量增加水平，儘管該保護包衣根據所需釋放速率等可以更大。本發明熔融擠出的單位劑型還可以包括在裝入膠囊之前熔融擠出顆粒的組合。此夕卜，單位劑型還可以包括一定量的用於促進釋放的速釋劑。速釋劑可以例如作為單獨小丸被結合到明膠膠囊中，或者可以在製備劑型(例如緩釋包衣或基於基體)之後塗敷在多顆粒的表面上。本發明的單位劑型還可以含有緩釋珠粒和基體多顆粒的組合以獲得所需效果O本發明的緩釋配方優選緩慢釋放的藥劑，例如當攝取並暴露於胃液和隨後暴露於腸液時。本發明熔融擠出配方的緩釋特徵可以改變，例如通過改變阻滯劑即疏水材料的量、通過改變增塑劑相對於疏水材料的量、通過包括附加添加劑或賦形劑、通過改變製作方法
坐寸O 在本發明的其它實施方案中，製備熔融擠出物質而不包合含有小於25ppm的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮，該鹽酸羥可待酮可以隨後加入到擠出物中。這種配方通常將使藥劑與擠出的基體物質一起共混，然後將該混合物壓片以提供緩釋配方。包衣本發明劑型可任選地用一種或多種適用於調控釋放或適合於保護配方的材料來塗敷。在一個實施方案中，提供包衣以允許PH依賴型或pH無關型釋放。pH依賴型包衣用於在胃腸(GI)道所需區域即胃和小腸中釋放活性物質以便提供吸收特徵，其能夠為患者提供至少約8小時並優選約12小時直到約24小時的止疼。當需要pH無關型包衣時，設計包衣以實現最佳釋放，而與環境流體即GI道中pH變化無關。還可以配製在GI道的一個所需區域例如胃中釋放部分劑量並且在GI道的另一個所需區域例如小腸中釋放剩餘劑量的組合物。利用pH依賴型包衣獲得配方的根據本發明的製劑還可賦予重複作用效果，由此無保護的藥物塗敷在腸溶衣上並在胃中釋放，而由腸溶衣保護的剩餘部分沿腸胃道向下進一步釋放。可以根據本發明使用的PH依賴型包衣包括紫膠、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯(PVAP)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物、玉米醇溶蛋白等。在一些優選實施方案中，利用選自下列的疏水材料來塗敷包含含有小於25ppm的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮的基質(例如片劑芯珠粒、基體顆粒)(1)烷基纖維素；(ii)丙烯酸聚合物；或(iii)它們的混合物。可以以有機或水溶液或分散體的形式來塗敷包衣。可以塗敷包衣以獲得約2-約25%的基質的重量增加，從而獲得所需的緩釋特徵。例如在U. S.專利No. 5，273，760和5，286，493中具體描述了從水性分散體獲得的包衣。可以根據本發明使用的緩釋配方和包衣的其它實例包括在U.S.專利No. 5，324，351,5, 356，467 和 5，472，712 中所描述的那些。烷基纖維素聚合物包括烷基纖維素的纖維素材料和聚合物提供十分適用於塗敷根據本發明的珠粒的疏水材料。僅僅作為實例，一種優選的烷基纖維素聚合物是乙基纖維素，儘管本領域技術人員將理解，其它纖維素和/或烷基纖維素聚合物可容易地單獨或以任意組合的形式用作根據本發明的疏水包衣的全部或部分。
丙烯酸聚合物在本發明的其它優選實施方案中，包含緩釋包衣的疏水材料是藥學可接受的丙烯酸聚合物，包括但不限於丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸酯乙氧乙酯、甲基丙烯酸氰乙酯、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基醯胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯醯胺、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(甲基丙烯酸酐)和甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物。在一些優選實施方案中，丙烯酸聚合物由一種或多種銨基甲基丙烯酸酯共聚物組成。銨基甲基丙烯酸酯共聚物在本領 域中是公知的，並在NF XVII中描述作為具有低含量季銨基的丙烯酸和甲基丙烯酸酯的完全聚合的共聚物。為了獲得所需的溶解特徵，可將兩種或更多種具有不同物理特性的季銨基甲基丙烯酸酯共聚物結合，例如相對於中性(甲基)丙烯酸酯具有不同摩爾比的季銨基。一些甲基丙烯酸酯型的聚合物可用於製備可根據本發明使用的pH依賴型包衣。例如，存在由二乙基氨基乙基甲基丙烯酸酯和其它中性甲基丙烯酸酯合成的一類共聚物，也被稱為甲基丙烯酸共聚物或聚合甲基丙烯酸酯，可以從from Rohm Tech, Inc以Eudragkl^t存在幾種不同類型的Eudragif。例如，EudragitR E是在酸性介質中溶脹和溶解的典型甲基丙烯酸共聚物。Eudragit57 L是在約pH 6時可溶的甲基丙烯酸共聚物。Eudragit S在約pH 7時可溶。Eudragit RL和Eudragit RS是水可溶脹的，由這些聚合物所吸收的水量依賴於pH，但是塗敷有Eudragitli RL和RS的劑型是pH無關型的。在一些優選實施方案中，丙烯酸包衣包含從Rohm Pharma分別以Eudragit* RL30D和Eudragit RS30D商品名購得的兩種丙烯酸樹脂塗料的混合物。Eudragit*1 RL30D和Eudragit'' KS30D是具有低含量季銨基的丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物，季銨基對剩餘中性(甲基)丙烯酸酯的摩爾比在Eudragit RL30D中為I 20和在Eudragit RS30D中為I 40。平均分子量為約150000。代號RL(高滲透性)和RS (低滲透性)是指這些試劑的滲透性特徵。Eudragit RL/RS混合物在水中和在消化液中不可溶。但是，由這些物質形成的包衣在水溶液和消化液中是可溶脹和可滲透的。本發明的Eudragit'1 RL/RS分散體可以以任意所需的比例混合，以最終獲得具有所需溶解特徵的緩釋配方。所需緩釋配方例如可以由阻滯劑包衣獲得，該阻滯劑包衣由100 %Eudragit* RL>50 % Eudragit'"1 RL 和 50 % Eudragit* RS 以及 10 % Eudragit* RL : Eudragit，』
90% RS獲得。本領域技術人員將理解，也可以使用其它丙烯酸聚合物，例如Eudmgits" L。增塑劑在包衣包含疏水材料的水性分散體的本發明實施方案中，在疏水材料的水性分散體中包含有效量的增塑劑將進一步改善緩釋包衣的物理特性。例如，由於乙基纖維素具有相對高的玻璃化轉變溫度並且在正常塗敷條件下不形成柔性膜，因此優選在含有緩釋包衣的乙基纖維素包衣被用作包衣材料之前將增塑劑結合到其中。通常，包含在包衣溶液中增塑劑的量基於成膜劑的濃度，例如大多數一般為成膜劑的約Iwt-約50wt%。但是增塑劑的濃度可以僅僅在利用特定包衣溶液和塗敷方法小心試驗之後正確地測定。適用於乙基纖維素的增塑劑實例包括水不溶性增塑劑例如癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯和甘油三乙酸酯，但是也可以使用其它的水不溶性增塑劑(例如乙醯化甘油一酸酯、鄰苯二甲酸酯、蓖麻油等)。對本發明乙基纖維素的水性分散體而言，檸檬酸三乙酯是特別優選的增塑劑。適用於本發明丙烯酸聚合物的增塑劑實例包括但不限於檸檬酸酯例如檸檬酸三乙酯NF XVI、檸檬酸三丁酯、鄰苯二甲酸二丁酯以及可能的1，2_丙二醇。已經證實為適用於增強由丙烯酸膜例如Eudragit'1 RL/RS塗料溶液形成膜的彈性的其它增塑劑包括聚乙二醇、丙二醇、鄰苯二甲酸二乙酯、蓖麻油和甘油三乙酸酯。對本發明乙基纖維素的水性分散體而言，檸檬酸三乙酯是特別優選的增塑劑。還發現，加入少量的滑石減少水性分散體在加工過程中粘結的趨勢，並用作拋光劑。 緩釋滲透性劑型根據本發明的緩釋劑型還可以製備為滲透性劑型。滲透性劑型優選包括包含藥物層(包含具有小於25ppm的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮)和遞送或推送層的雙層芯，其中雙層芯由半透性壁包圍，在所述半透性壁中任選地具有至少一個通道。術語「通道」在本文中包括孔隙、口、鑽孔、細孔、多孔元件，通過這些通道，含有小於25ppm的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮可以被泵送、擴散或遷移通過纖維、毛細管、多孔覆蓋層、多孔插入物、微孔膜或多孔複合物。通道還可以包括在所使用的流體環境中侵蝕壁或從壁中浸提的化合物，以產生至少一個通道。形成通道的典型化合物包括在壁中可侵蝕的聚乙醇酸或聚乳酸、凝膠絲、水可去除的聚(乙烯醇)、可浸提的化合物例如流體可去除的成孔多糖、酸、鹽或氧化物。可以通過從壁中浸提化合物例如山梨糖醇、蔗糖、乳糖、麥芽糖或果糖以形成緩釋立體孔通道，從而形成通道。可以在劑型的一個或多個表面上製作具有一個通道或處於間隔分離關係的多個通道的劑型。在U.S.專利No. 3，845，770、3，916，899、4，063，064和4，088，864中公開了通道和用於形成通道的裝置。在U. S.專利No. 4，200, 098和4，285，987中公開了一些通道，這些通道通過水性浸提而形成，包含依尺寸製作、成型並調整作為釋放孔的緩釋尺寸，從而提供緩釋速率的釋放孔。在一些實施方案中，藥物層還可以包含至少一種聚合物水凝膠。聚合物水凝膠可具有約500-約6000000的平均分子量。聚合物水凝膠的實例包括但不限於包含式(C6H12O5)n-H2O的麥芽糖糊精聚合物，其中η是3-7500，麥芽糖糊精聚合物具有500-1250000的數均分子量 』聚(環氧烷)，例如由具有50000-750000重均分子量的聚(環氧乙烷)和聚(環氧丙烷)作為代表，更具體地由100000、200000、300000或400000重均分子量中至少一種的聚(環氧乙烷)作為代表；鹼金屬羧烷基纖維素，其中鹼金屬是鈉或鉀，烷基是甲基、乙基、丙基或丁基，並具有10000-175000的重均分子量；和乙烯丙烯酸共聚物，包括10000-500000數均分子量的甲基丙烯酸和乙基丙烯酸。在本發明一些實施方案中，遞送或推送層包含滲透聚合物(osmopolymer)。滲透聚合物的實例包括但不限於選自聚環氧烷和羧烷基纖維素中的物質。聚環氧烷具有1000000-10000000的重均分子量。聚環氧燒可以選自聚氧化亞甲基(polymethyleneoxide)、聚環氧乙烷、聚環氧丙烷、具有1000000平均分子量的聚環氧乙烷、具有5000000平均分子量的聚環氧乙烷、具有7000000平均分子量的聚環氧乙烷、具有1000000平均分子量的交聯聚氧化亞甲基和具有1200000平均分子量的聚環氧丙烷。典型的滲透聚合物羧烷基纖維素包括選自鹼金屬羧烷基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鉀、羧乙基纖維素鈉、羧甲基纖維素鋰、羧乙基纖維素鈉、羧烷基羥烷基纖維素、羧甲基羥乙基纖維素、羧乙基羥乙基纖維素和羧甲基羥丙基纖維素的物質。用於置換層的滲透聚合物表現出橫跨半透壁的滲透壓梯度。滲透聚合物將流體吸入劑型中，從而溶脹和膨脹為滲透性水凝膠(也稱為滲透性凝膠(osmogel))，由此它們將含有小於25ppm的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮從滲透劑型中推送。推送層還可以包括一種或多種被稱為滲透劑(osmagent)和滲透性有效溶質的滲透性有效化合物。它們從例如胃腸道將環境流體吸入到劑型中並有助於置換層的遞送動力學。滲透性有效化合物的實例包括選自滲透性鹽和滲透性烴的物質。具體的滲透劑實例包括但不限於氯化鈉、氯化鉀、硫酸鎂、磷酸鋰、氯化鋰、磷酸鈉、硫酸鉀、硫酸鈉、磷酸鉀、葡萄糖、果糖和麥芽糖。推送層可任選地包括具有9000-450000數均分子量的羥丙基烷基纖維素。羥丙基烷基纖維素的代表性實例選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素、羥丙基異丙基纖維素、羥丙基丁基纖維素和羥丙基戊基纖維素。 推送層可任選地包含無毒著色劑或染料。著色劑的實例包括但不限於Food andDrug Administration Colorant (FD&C)，例如 FD&C No. I 藍色染料、FD&C No. 4 紅色染料、紅色氧化鐵、黃色氧化鐵、二氧化鈦、碳黑和靛藍。推送層還可任選地包含抗氧化劑以抑制成分的氧化。抗氧化劑的一些實例包括但不限於選自下列的物質抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁羥茴醚、2-叔丁基-4-羥茴醚和3-叔丁基-4-輕茴醚的混合物、丁輕甲苯、異抗壞血酸鈉、二氫瓜耳酸(dihydroguareticacid)、山梨酸鉀、硫酸氫鈉、偏硫酸氫鈉、山梨酸、抗壞血酸鉀、維生素E、4-氯-2，6-二叔丁基苯酚、α -生育酚和沒食子酸丙酯。在一些作為替代的實施方案中，劑型包含均質芯，該芯包含含有小於25ppm的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮、藥學可接受聚合物(例如聚環氧乙烷)、任選的崩解劑(例如聚乙烯吡咯烷酮)、任選的吸附增強劑(例如脂肪酸、表面活性劑、鰲合劑、膽汁鹽等)。均質芯由具有用於釋放含有小於25ppm的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮的通道(如上所定義)的半透性壁所包圍。在一些實施方案中，半透性壁包含選自纖維素酯聚合物、纖維素醚聚合物和纖維素酯醚聚合物的物質。典型壁聚合物包含選自纖維素醯化物、纖維素二醯化物、纖維素三醯化物、乙酸纖維素、二乙酸纖維素、三乙酸纖維素、一、二和三纖維素鏈烯化物、一、二和三纖維素鏈炔化物的物質。用於本發明的聚(纖維素)具有20000-7500000的數均分子量。用於本發明目的的其它半透性聚合物包含乙醛二甲基纖維素乙酸酯、乙酸纖維素氨基甲酸乙酯、乙酸纖維素氨基甲酸甲酯、二乙酸纖維素、氨基甲酸丙酯、乙酸纖維素二乙基氨基乙酸酯、半透性甲醯胺、半透性聚氨酯、半透性磺化聚苯乙烯、如在U.S.專利 No. 3，173，876,3, 276，586,3, 541，005,3, 541，006 和 3，546，876 中公開的由聚陰離子和聚陽離子共沉澱而形成的半透性交聯聚合物、如Loeb和Sourirajan在U. S.專利No. 3，133，132中所公開的半透性聚合物、半透性交聯聚苯乙烯、半透性交聯聚(苯乙烯磺酸鈉)、半透性交聯聚(乙烯基苯甲基三甲基氯化銨)和具有2. 5X10_8-2. 5X10_2(cm2/h · atm)流體滲透率(表示為橫跨半透性壁的每大氣壓的流體靜壓或滲透壓差)的半透性聚合物。可用於本發明的其它聚合物在本領域中在U. S.專利No. 3，845，770、3，916，899和4, 160, 020 以及在 Handbook of Common Polymers, Scott, J. R. and ff. J. Roff, 1971, CRCPress, Cleveland, Ohio 中是已知的。在一些實施方案中，優選半透性壁是無毒、惰性的並且在藥物分配壽命期間保持它的物理和化學完整性。在一些實施方案中，劑型包含粘合劑。粘合劑的實例包括但不限於治療學可接受的5000-350000粘均分子量的乙烯聚合物，例如選自聚-η-乙烯醯胺、聚-η-乙烯乙醯胺、也被稱為聚-η-乙烯吡咯烷酮的聚(乙烯吡咯烷酮)、聚-η-乙烯己內酯、聚-η-乙烯-5-甲基-2-吡咯烷酮，以及聚-η-乙烯吡咯烷酮與選自乙酸乙烯酯、乙烯醇、氯乙烯、氟乙烯、丁酸乙烯酯、月桂酸乙烯酯(vinyl laureate)以及硬脂酸乙烯酯的物質的共聚物。其它的粘合劑例如包括金合歡膠、澱粉、明膠以及具有9200-250000平均分子量的羥丙基烷基纖維素。在一些實施方案中，劑型包含潤滑劑，其可以在製造劑型期間使用以防止粘附模具壁或衝壓面。潤滑劑的實例包括但不限於硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈣、油酸 鎂、油酸、油酸鉀、辛酸、硬脂基富馬酸鈉和棕櫚酸鎂。在一些優選實施方案中，本發明包括治療組合物，該組合物包含相當於10_40mg鹽酸羥可待酮量的含有小於25ppm的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮、25_500mg具有150000-500000平均分子量的聚環氧烷、l_50mg的具有40000平均分子量的聚乙烯吡咯烷酮以及O-約75mg的潤滑劑。栓劑本發明的緩釋配方可以配製為用於直腸給藥的藥物栓劑，包含適當栓劑基質(base)和含有小於25ppm的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮。緩釋栓劑配方的製備例如在U. S.專利No. 5，215，758中有描述。在吸收前，藥物必須溶解。在栓劑的情況下，必須通過溶解栓劑基質或熔融基底來先進行溶解，隨後將藥物從栓劑基質分配到直腸液中。可以通過栓劑基質來改變軀體對藥物的吸收。因此，考慮到藥物的物理特性，必須選擇用於結合特定藥物的特定栓劑基質。例如，脂溶性藥物將不容易分配到直腸液中，但是在脂質基底中僅稍微可溶的藥物即可容易地分配到直腸液中。影響藥物溶解時間(或釋放速率)的不同因素包括存在於溶解溶劑介質中藥物的表面積、溶液的pH、在具體溶劑介質中物質的溶解性以及在溶劑介質中飽和濃度的溶解物質的驅動力。通常，影響藥物從直腸給藥的栓劑中吸收的因素包括栓劑載體、吸收部位的pH、藥物pKa、離子化程度以及脂溶性。所選的栓劑基質應該與本發明的活性物質相配合。此外，栓劑基質優選是無毒並且對黏膜無刺激性、在直腸液中熔融或溶解，並且在儲存期間穩定。在本發明的一些優選實施方案中，對於水溶性和水不溶性藥物，栓劑基質包含選自鏈長為C12-C18的飽和、天然脂肪酸的甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯的脂肪酸蠟。在製備本發明的栓劑中，可以使用其它賦形劑。例如可以使用蠟以形成用於經直腸給藥的適當形狀。也可以不用蠟但添加稀釋劑以填充用於直腸和口服給藥的明膠膠囊，從而使用這種系統。適當的市售甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯實例包括以下列商品名銷售的12-18碳原子鏈的飽和天然脂肪酸由Henkel製造的Novata TM (AB, AB、B、BC、BD、BBC、E、BCF、C、D 和 299 型)和由 Dynamit Nobel 製造的 Witepsol TM(H5、H12、H15、H175、H185、H19、H32、H35、H39、H42、W25、W31、W35、W45、S55、S58、E75、E76 和 E85 型)。其它藥學可接受栓劑基質可全部或部分由上述甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯來構成。栓劑中基質的量由劑型的尺寸(即實際重量)、使用的基質(例如藻酸鹽)和藥物)的量來確定。通常，栓劑基質的量為栓劑總重量的約20wt%-約90wt%。優選的是，栓劑中栓劑基質的量為栓劑總重量的約65wt% -約80wt%。其它實施方案含有小於25ppm的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮可用作任意現有商品例如Tyloxig!、R0xii0x 、Roxicet 、Percocet 、Oxycet 、percodan 、Roxycodone 、OxyContin 和OxylR 中鹽酸羥可待酮的取代物。這種配方在PDR 58th Edition (2004)和FDA Orange Book中列出。下列實施例闡述本發明的多個方面。這些實施例不能認為是以任意的方式來限制權利要求。實施例I在實施例I中，將37. 7g鹽酸羥可待酮(35. 4g幹基，約500ppm的14-羥可待因酮)置於500mL的Parr反應瓶中，並與50 %水潤溼的O. 55g 5 % Pd/C催化劑(JohnsonMatthey 87L型)和182. 2g的61. 9%異丙醇/水(w/w)結合。將該混合物置於惰性氣氛下，然後在搖晃下加熱到45-50°C。當所有起始材料溶解時，將瓶中壓力釋放到大氣壓力並施加氫壓(45PSIG)4小時。在氫化結束之後，將氫排放掉，使溶液冷卻到室溫。第二天將該混合物加熱到75°C以溶解結晶的固體，然後在O. 2 μ m PTFE膜上抽濾到IL的夾套的圓筒燒瓶(配有冷凝器、氮氣氣氛、機械攪拌器、K型熱電偶、可編程序的冷凍再循環器)中。利用通過過濾器加入到IL燒瓶中的去離子水(11. 7g)來衝洗Parr瓶。將異丙醇(334. 7g)加入燒瓶中，在攪拌下將混合物再加熱到75°C並保持，以溶解所有結晶固體。在攪拌下將溶液在8小時時間內冷卻到0-10°C (線性下降)並保持在0-10°C 20小時。然後通過抽濾收集結晶固體並用107g冷的95 5異丙醇/水(w/w)洗漆。為了從產物中去除異丙醇，將溶劑潤溼的材料轉移到乾燥盤中並置於帶有去離子水開口容器的真空乾燥器中。在真空下以這種方式保持固體過夜。然後在真空下在60°C乾燥該材料。利用下文實施例4的低14-羥可待因酮方法分析乾燥的材料得到了 6ppm的14-羥可待因酮。利用下文實施例6的方法分析乾燥的材料得到了< 5ppm的可待因酮和8ppm的14-羥可待因酮。實施例2在實施例2中，將235. Og鹽酸羥可待酮(33. 3g乾燥質，約4000ppm的14-羥可待因酮)置於500mL的Parr反應瓶中，並與50%水潤溼的O. 49g 5% Pd/C催化劑(JohnsonMatthey 87L型)和159. 9g的62. 3%異丙醇/水結合。將該混合物置於惰性氣氛下，然後在搖晃下加熱到45-50°C。當起始材料溶解時，將瓶中壓力釋放到大氣壓力並施加氫壓(45PSIG)。在搖晃5. 25小時之後，將氫排放掉，使溶液冷卻到室溫。第二天再加熱該混合物並持續氫化4. 75小時。將該混合物加熱到75°C然後在O. 2μπι PTFE膜上抽濾到IL的夾套的圓筒燒瓶(配有蒸餾設備、氮氣氣氛、機械攪拌器、K型熱電偶、可編程序的冷凍再循環器)中。利用通過過濾器加入到IL燒瓶中的去離子水(11. 7g)來衝洗Parr瓶。將異丙醇(295. 6g)加入燒瓶中，將該混合物加熱到沸騰(約81°C )。為了去除水和增加產率,從燒瓶中蒸餾異丙醇/水共沸混合物,直到收集305. 7g。加入新鮮丙醇(305. 6g)，移除蒸餾設備並用冷凝器置換。在攪拌下將混合物在8小時時間內從沸騰冷卻到0-10°C (線性下降)並保持在O-IO0C 20小時。然後通過抽濾收集結晶固體並用107g冷的95 5異丙醇/水(w/w)洗滌。如在實施例I中所述乾燥材料。
利用下文實施例4的低14-羥可待因酮方法分析乾燥的材料得到了 < 5ppm的14-羥可待因酮。利用下文實施例6的方法分析乾燥的材料得到了< 5ppm的可待因酮和39. 8g去離子水、81. 9g異丙醇、50%水潤溼的O. 49g 5% Pd/C催化劑(Johnson Matthey 87L型)和濃鹽酸(11. 3g,O. 117mol，基於37. 7% HCl分析的I. 50當量)結合。將該混合物置於惰性氣氛下，然後在搖晃下加熱到75°C。釋放瓶中的壓力並用氫給該體系加壓(45PSIG)。將該溶液在這些條件下保持21. 7小時。HPLC分析表明，在該期間8，14- 二羥基-7，8- 二氫可待因酮峰面積對羥可待酮峰面積之比從O. 29%減少到O. 04%。將氫壓排放，並將該體系置於惰性氣氛下。為了防止任意的8，14- 二羥基-7，8- 二氫可待因酮進一步脫水，利用20. 7g NaOH飽和的異丙醇(一些固體氫氧化鈉還存在)將溶液的pH從O. 5調整為1.8。將該溶液再加熱到75°C，然後通過容納在熱掃描47mm SS過濾器容器中的O. 2 μ mPTFE膜壓力過濾到IL的夾套的圓筒燒瓶(配有冷凝器、機械攪拌器、可編程序的冷凍再循環器)中。利用通過過濾器加入到IL燒瓶中的8. 6g去離子水來衝洗Parr瓶。將異丙醇(222. 5g)加入燒瓶中的溶液，將所得漿料加熱到約75°C以將固體再溶解。在達到所需溫度之後，將溶液保持兩小時(模擬典型的處理時間)。保持兩小時之後在結晶混合物樣品中沒有檢測到14-羥可待因酮。設置循環器使其在8小時時間內從80°C冷卻到0°C。在起動冷卻程序之後約24小時,通過抽濾收集固體,並用95 5異丙醇/水(總共232. 8g)洗滌三次。如在實施例I中所述乾燥該材料。利用下文實施例4的低14-羥可待因酮方法分析乾燥的材料得到了 5ppm的14-羥可待因酮。利用下文實施例6的方法分析乾燥的材料得到了 < 5ppm的可待因酮和IOppm的14-羥可待因酮。實施例4
分析樣品以測定14-羥可待因酮水平。通過HPLC法在百萬分之100 (PPM)水平下分析實施例1_3的產物以測定14-羥可待因酮水平，HPLC法採用溫度保持為50°C的Waters Atlantis 5ym dC18，3X 250mm柱以及利用pH 9.35的17mM碳酸銨緩衝液和甲醇(60 40)等度洗脫。利用外標物在220nm下進行UV檢測，通過測量UV檢測所響應的峰面積來實現定量。該方法利用了含有與LC/MS分析相適應的揮發性組份的流動相。使用的試劑如下I.碳酸銨,分析試劑級(Aldrich)；2.水，HPLC 級;3.甲醇，HPLC 級； 4.乙酸，試劑級(J. T Baker Glacial Acetic Acid)；5.氫氧化銨，試劑級；6.磷酸，約 85%, A. C. S.試劑；7. 14-輕可待因麗基準物質，購自 Albany Molecular Research, Inc。使用的設備如下A. HPLC 系統I. HPLC系統，能夠輸送O. 4mL/分鐘的流動相(Waters Alliance)；2. UV/可見光檢測器，用於在220nm下檢測洗脫液(Waters 2487UV/Vis)；3.自動採樣器，能夠進樣6 μ L ;4.積分儀或適當的數據記錄系統(Waters Millennium 32 chromatographsystem.)；5. Waters, Atlantis dC18 柱，3x 250mm, 5 μ m ;6.柱加熱器，能夠維持50°C的恆溫；7.在線真空脫氣裝置。B.用於流動相製備的設備I. pH計，優選具有自動溫度補償(ATC)；2.超聲池，5200 型，fcanson ；3.用於水性溶劑的O. 45-μ m膜過濾器，Whatman或Millipore,醋酸纖維素或尼龍。溶液17mM 碳酸銨，pH9. 35稱重I. 6±0. Ig的碳酸銨並將其置於I-L燒杯中。將IOOOmL水加入燒杯中並利用磁力攪拌器攪拌直到碳酸銨溶解。利用氫氧化銨將PH調節至9. 35-9. 40。B.流動相將400mL HPLC級的甲醇與如上製備的pH9. 35-9. 40的600mL的17mM碳酸銨混合。通過溶劑膜過濾器過濾該混合物，然後利用HPLC系統中的在線真空脫氣裝置脫氣。C. O. 85% 磷酸溶液將10. OmL 85% H3PO4移入I升容量瓶中，然後用水稀釋到刻度並充分混合。P. 14-羥可待因酮工作標準溶液
通過稱重25±2mg的14-羥可待因酮基準物質並轉移到250-mL容量瓶中來製備14-羥可待因酮標準儲備液。將約IOOmL 0.85% H3PO4溶液加入該容量瓶中並超聲處理約2分鐘或直到溶解。用O. 85% H3PO4溶液稀釋到刻度並充分混合。得到14-羥可待因酮標準儲備液。通過將5. OmL的14-羥可待因酮標準儲備液移取到100-mL容量瓶中，用水稀釋到刻度並充分混合，從而製備用於系統適應性的IOOppm的14-羥可待因酮標準溶液的工作液。通過將5. OmL的IOOppm 14-羥可待因酮標準溶液的工作液移取到50_mL容量瓶中，用水稀釋到刻度並充分混合，從而製備用於靈敏度的IOppm的14-羥可待因酮標準溶液的工作液。 通過稱重25±2mg的羥可待酮基準物質並將其轉移到250_mL容量瓶中來製備羥可待酮標準儲備液。將約IOOmL O. 85% H3PO4溶液加入該容量瓶中並超聲處理約2分鐘或直到溶解。用O. 85% H3PO4溶液稀釋到刻度並充分混合。E.羥可待酮工作標準溶液通過稱重25±2mg的羥可待酮基準物質並將其轉移到250_mL容量瓶中來製備羥可待酮標準儲備液。將約IOOmL O. 85% H3PO4溶液加入該容量瓶中並超聲處理約2分鐘或直到溶解。用O. 85% H3PO4溶液稀釋到刻度並充分混合。F.樣品溶液通過稱重約250mg羥可待酮API樣品放入閃爍管中來製備樣品溶液。移取5. OmL的水注入該管中以溶解樣品。輕輕地將該管蓋住並超聲處理約5分鐘或直到樣品溶解。然後搖晃內含物並充分混合。G.分離試驗混合物(RTM)溶液由各個標準儲備液來製備含有兩種組份14-羥可待因酮和羥可待酮的溶液。通過分別將10. OmL的上述羥可待酮標準儲備液和10. OmL的上述14-羥可待因酮標準儲備液移取到相同的IOOmL容量瓶中、用足量的水稀釋到刻度並充分混合，從而製備分離試驗混合物(RTM)。H. HPLC 條件HPLC條件如下柱Waters, Atlantis dC18,3x 250mm, 5 μ m。柱溫50 °C檢測器波長220nm進樣體積6 μ I定量14-羥可待因酮的峰面積流動相(60 40)ρΗ9. 35-9. 40 的 17mM 碳酸銨甲醇流速O. 4mL/ 分鐘運行時間樣品70分鐘，標準和RTM溶液40分鐘I.分離試驗混合物(RTM)試驗在實施系統適應性試驗之前，通過以O. 4mL/min的流速泵送流動相過柱來平衡新柱過夜(至少12小時)。在新柱平衡之後，將6μ I的RTM溶液注入平衡的系統中，以確保兩種洗脫的組份峰相互不幹擾。系統適應性測試溶液的典型分離在圖3中示出。T.系統話應件試駘系統適應性試驗實施如下將IOOppm 14-羥可待因酮標準工作液注入系統中，如USP〈621>中所述通過進行6μ I進樣的六次不同運行來實施系統適應性試驗。系統適應性試驗結果符合下列表I中所列的標準。表I
權利要求
1.一種製備羥可待酮鹽的方法，其中所述羥可待酮鹽所含有的14-羥可待因酮的量小於25ppm,所述方法包括以下步驟 (a)製備羥可待酮游離鹼、溶劑和酸的混合物，其中所述羥可待酮游離鹼具有8α，14- 二羥基-7，8- 二氫可待因酮組分； (b)將所述混合物在適於將所述羥可待酮游離鹼轉化為羥可待酮鹽的條件下孵育，其中所述條件促進酸催化脫水，所述酸催化脫水由所述8 α，14- 二羥基-7，8- 二氫可待因酮組分向14-羥可待因酮的轉化組成；以及 (c)優先從所述羥可待酮鹽中去除所述14-羥可待因酮，其中所得的羥可待酮鹽含有少於約25ppm量的14-輕可待因酮。
2.權利要求I的方法，其中在步驟(c)中通過將所述混合物氫化而除去所述14-羥可待因酮。
3.權利要求2的方法，其中所述氫化是利用氫化催化劑以及氫或氫轉移試劑進行的。
4.權利要求2至3中任一項的方法，其中在步驟(c)中將所述混合物暴露於所述氫化試劑約10分鐘至約36小時。
5.權利要求2至4中任一項的方法，其中步驟(c)在約20°C至約100°C的溫度下進行。
6.權利要求2至4中任一項的方法，其中步驟(c)在約40°C至約85°C的溫度下進行。
7.權利要求I至6中任一項的方法，其中步驟(b)的混合物的pH為約I或更小。
8.權利要求7的方法，還包括用鹼性試劑增加pH。
9.權利要求8的方法，其中所述鹼性試劑為氫氧化鈉。
10.權利要求8或9的方法，其中將所述pH從小於I.O的pH調節至I. 5至2. 5的pH。
11.權利要求I至10中任一項的方法，其中步驟(c)的混合物的pH為約I或更小。
12.權利要求11的方法，還包括用鹼性試劑增加pH。
13.權利要求12的方法，其中所述鹼性試劑為氫氧化鈉。
14.權利要求12或13的方法，其中將所述pH從小於I.O的pH調節至I. 5至2. 5的pH。
15.權利要求I至14中任一項的方法，其中步驟(a)的混合物中所述酸的存在量與羥可待酮的量相比超過I摩爾當量。
16.權利要求I至15中任一項的方法，其中所述酸是鹽酸。
17.權利要求16的方法，其中所述鹽酸的存在量與羥可待酮的量相比超過I摩爾當量。
18.權利要求17的方法，其中所述鹽酸的存在量與羥可待酮的量相比超過約I.2摩爾=I裡。
19.權利要求18的方法，其中所述鹽酸的存在量與羥可待酮的量相比超過約I.4摩爾=I裡。
20.權利要求19的方法，其中所述鹽酸的存在量與羥可待酮的量相比超過約I.5摩爾=I裡。
21.權利要求I至20中任一項的方法，其中所得的羥可待酮鹽含有少於約15ppm量的14-羥可待因酮。
22.權利要求21的方法，其中所得的羥可待酮鹽含有少於約IOppm量的14-羥可待因酮。
23.權利要求22的方法，其中所得的羥可待酮鹽含有少於約5ppm量的14-羥可待因酮。
24.一種羥可待酮鹽組合物，其含有少於25ppm量的14-羥可待因酮，其中所述14-羥可待因酮的至少一部分源自8α，14-二羥基_7，8-二氫可待因酮。
25.權利要求24的羥可待酮鹽組合物，其中所述14-羥可待因酮完全源自8α，14- 二羥基_7，8-二氫可待因酮。
26.權利要求24至25中任一項的羥可待酮鹽組合物，其中所述羥可待酮鹽是鹽酸羥可待酮。
27.權利要求24至26中任一項的羥可待酮鹽組合物，其中所述14-羥可待因酮的量的下限是 O. 25ppm、0. 5ppm、lppm、2ppm 或 5ppm。
28.權利要求24至27中任一項的羥可待酮鹽組合物，所述羥可待酮鹽組合物含有少於約15ppm量的14-輕可待因酮。
29.權利要求24至27中任一項的羥可待酮鹽組合物，所述羥可待酮鹽組合物含有少於約IOppm量的14-輕可待因酮。
30.權利要求24至27中任一項的羥可待酮鹽組合物，所述羥可待酮鹽組合物含有少於約5ppm量的14-輕可待因酮。
31.權利要求24至30中任一項的羥可待酮鹽組合物，其基本上不含有源自8α，14-二羥基_7，8- 二氫可待因酮的14-羥可待因酮。
32.權利要求24至31中任一項的羥可待酮鹽組合物，其是根據權利要求I至23中任一項的方法製備的。
33.一種口服劑型，其包含權利要求24至32中任一項的羥可待酮鹽組合物。
34.權利要求33的口服劑型，其為顆粒形式，包含約5mg至約320mg的所述羥可待酮鹽組合物，所述顆粒塗覆有允許在含水介質中以緩釋速率釋放所述羥可待酮鹽的材料。
35.權利要求33的口服劑型，包含⑴約5mg至約320mg的所述羥可待酮鹽組合物；和(ii)緩釋材料，其中所述緩釋材料是塗覆到所述羥可待酮鹽上的膜。
36.權利要求33至35中任一項的口服劑型，還包含藥學可接受賦形劑。
37.權利要求33的口服劑型，其中所述劑型包含⑴鹽酸羥可待酮；(ii)14-羥可待因酮；和(iii)可藥用賦形劑；其中所述口服劑型中鹽酸羥可待酮的量為約5mg至約320mg，所述劑型中14-羥可待因酮的量為所述鹽酸羥可待酮的小於25ppm ;以及 其中所述劑型基本上不含有源自8 α，14- 二羥基-7，8- 二氫可待因酮的14-羥可待因酮。
38.權利要求33至37中任一項的口服劑型，其中所述14-羥可待因酮的量的下限是O.25ppm、0. 5ppm、lppm、2ppm 或 5ppm。
39.一種包裝的羥可待酮鹽組合物，包含含有至少Ikg羥可待酮鹽組合物的藥學可接受包裝，所述羥可待酮鹽組合物含有源自8α，14-二羥基-7，8-二氫可待因酮的14-羥可待因酮，其中所述組合物中所述14-羥可待因酮的水平小於約25ppm。
40.權利要求39的包裝的羥可待酮鹽組合物，其中所述14-羥可待因酮完全源自8α，14- 二羥基-7，8- 二氫可待因酮。
全文摘要
在一些實施方案中，本發明涉及用於製備含有小於25ppm的14-羥可待因酮的鹽酸羥可待酮組合物的方法。
文檔編號C07D489/00GK102838607SQ20121025764
公開日2012年12月26日 申請日期2005年3月30日 優先權日2004年3月30日
發明者羅伯特·查普曼, 隆·S·裡德, 洪琦, 唐納德·凱爾, 羅伯特·庫佩爾 申請人:歐洲凱爾特公司