預防和治療由化療或放療引起的脫髮的方法

2023-12-07 21:59:31

專利名稱：預防和治療由化療或放療引起的脫髮的方法
脫髮是常見且令人煩惱的許多化療劑的副作用。此外，脫髮也是放療的副作用。當患者進行新的治療時，脫髮可引起消極的身體形象、改變人際關係、並經常引起患者可能拒絕接受治癒性治療。
已經提出了幾種預防方法。這些方法包括將頭皮勒緊、給頭皮降溫、或二者聯合使用，其基本原理是在化療或放療期間減少血液循環。然而，這些方法都沒有表現出明確的保護作用，但是可出現不良作用例如頭痛。
最近，Jimenez等人(WO 93/00079)、Lishko等人(U.S.5,753,263)和Davis等人(WO 99/15500)已經公開了預防和治療化療和放療引起的脫髮的方法。然而，在這些申請和專利中公開的活性劑與本發明化合物在結構上不同。
儘管過去已經進行了研究，但是考慮到目前可採用的對化療引起的脫髮的治療的有限成功，長期以來本領域中存在著對於化療和放療引起的脫髮的改進治療的迫切但未滿足的需要。
因此，本發明的目的是提供治療由化療和放療引起的脫髮的新方法。
本發明提供了預防或治療由化療或放療引起的脫髮的方法，包括給有此需要的哺乳動物個體施用治療有效量的式I或II化合物 或 或其對映體、非對映體、溶劑化物、和可藥用鹽。在式I和II以及整個說明書中使用的符號具有下述含義R是R6、COR7、CONH2、CONR6R7、COOR6或SOR6；R6是烷基、環烷基、雜環烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基；R7是H、烷基、環烷基、雜環烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基；A是 其中p是0、1或2；且q是1或2，但是p或q不能同時為2，或者 其中i和j分別獨立地為0或1，但是不能同時為1，且Y是任選取代的烯烴、炔烴、或具有3-7個原子的環烷基或環雜烷基環的任何兩個相鄰的碳原子；R8是具有兩個或更多個碳原子的烷基、環烷基、雜環烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基或R13；R9、R10、R11和R12分別獨立地為H、烷基、環烷基、雜環烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、滷素、或羥基、烷氧基、氨基、NR14R15、硫基(thio)或烷硫基，條件是只有一個羥基、烷氧基、氨基、NR14R15、硫基或烷硫基鍵合在任一碳原子上；R13是 其中Z是O、NR18或S；R16和R17分別獨立地為H、烷基、環烷基、雜環烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、滷素、羥基、烷氧基、烷基羰基氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基、NR19R20、氨基甲醯基、脲基、巰基或烷硫基；R14、R15、R18、R19和R20分別獨立地為H、烷基、環烷基、雜環烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基；R1和R2分別獨立地為氫、氟或烷基；R3是芳基或雜芳基；R4是氫、烷基、環烷基、芳基、環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基；或CO-烷基、CO-環烷基、CO-芳基、CO-烷基-環烷基、CO-烷基-芳基、CO-雜芳基、CO-烷基-雜芳基、CO-雜環烷基、CO-烷基-雜環烷基；或CONH-烷基、CONH-環烷基、CONH-芳基、CONH-烷基-環烷基、CONH-烷基-芳基、CONH-雜芳基、CONH-烷基-雜芳基、CONH-雜環烷基、CONH-烷基-雜環烷基；或COO-烷基、COO-環烷基、COO-芳基、COO-烷基-環烷基、COO-烷基芳基、COO-雜芳基、COO-烷基-雜芳基、COO-雜環烷基、COO-烷基雜環烷基；或SO2-環烷基、SO2-芳基、SO2-烷基-環烷基、SO2-烷基-芳基、SO2-雜芳基、SO2-烷基-雜芳基、SO2-雜環烷基、SO2-烷基-雜環烷基；或C(NCN)NH-烷基、C(NCN)NH-環烷基、C(NCN)NH-芳基、C(NCN)NH-烷基-環烷基、C(NCN)NH-烷基-芳基、C(NCN)NH-雜芳基、C(NCN)NH-烷基-雜芳基、C(NCN)NH-雜環烷基、C(NCN)NH-烷基-雜環烷基；或C(NNO2)NH-烷基、C(NNO2)NH-環烷基、C(NNO2)NH-芳基、C(NNO2)NH-烷基-環烷基、C(NNO2)NH-烷基-芳基、C(NNO2)NH-雜芳基、C(NNO2)NH-烷基-雜芳基、C(NNO2)NH-雜環烷基、C(NNO2)NH-烷基雜環烷基；或C(NH)NH-烷基、C(NH)NH-環烷基、C(NH)NH-芳基、C(NH)NH-烷基環烷基、C(NH)NH-烷基-芳基、C(NH)NH-雜芳基、C(NH)NH-烷基-雜芳基、C(NH)NH-雜環烷基、C(NH)NH-烷基-雜環烷基；或C(NH)NHCO-烷基、C(NH)NHCO-環烷基、C(NH)NHCO-芳基、C(NH)NHCO-烷基-環烷基、C(NH)NHCO-烷基-芳基、C(NH)NHCO-雜芳基、C(NH)NHCO-烷基-雜芳基、C(NH)NHCO-雜環烷基、C(NH)NHCO烷基-雜環烷基；或C(NOR21)NH-烷基、C(NOR21)NH-環烷基、C(NOR21)NH-芳基、C(NOR21)NH-烷基-環烷基、C(NOR21)NH-烷基-芳基、C(NOR21)NH-雜芳基、C(NOR21)NH-烷基-雜芳基、C(NOR21)NH-雜環烷基、C(NOR21)NH-烷基雜環烷基；R5是氫或烷基；R21是氫、烷基、環烷基、芳基、環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基或雜環烷基烷基；m是0-2的整數；且n是1-3的整數。
有利地，已經發現式I和II化合物可用於預防或治療由化療或放療(放射治療)引起的脫髮。
本發明提供了治療和預防由化療或放療引起的脫髮的影響，包括給有此需要的哺乳動物、優選人施用治療有效量的式I和II化合物。
式I化合物及其製備方法描述在WO 99/65884中，式化合物II及其製備方法描述在WO 99/24416中，這兩個文件都引入本發明以作參考。或者，式II化合物可通過下文描述的方法製得。
下面給出用於描述本發明化合物的不同術語的定義。這些定義單獨或者作為較大基團的一部分在整個說明書中適用於這些術語(除非在特定情況下對其作限定)。
本文所用短語「本發明化合物」是指落在式I和II範圍內的化合物及其可藥用鹽、溶劑化物和水合物。成鹽、溶劑化和形成水合物的方法是本領域眾所周知的。當化合物具有一個或多個手性中心時，立體異構體包括但不限於對映體、非對映體、和外消旋體。無論是在混合物中還是呈基本上純的形式，本發明化合物的所有立體異構體都包括在本發明範圍內。本發明化合物的定義包括所有可能的立體異構體及其混合物。其非常特別包括外消旋形式和具有特定活性的分離出的旋光異構體。可通過物理方法拆分外消旋形式，例如分步結晶，分離或結晶非對映異構衍生物，或通過手性柱色譜分離。單獨的旋光異構體可通過常規方法由外消旋體獲得，例如與旋光性酸形成鹽，然後結晶。無論是在混合物中還是呈基本上純的形式，本發明化合物的所有構型異構體都包括在本發明範圍內。本發明化合物非常特別包括順式(Z)和反式(E)烯烴異構體，以及環烷基或雜環烷基環的順式和反式異構體。
此外不適於藥用，但是在其它方面有用例如用於分離或純化式I和II化合物的式I和II化合物的鹽也包括在本發明範圍內。
本發明化合物在本文中是通過其化學結構和/或化學名稱限定的。當化合物既通過化學結構又通過化學名稱限定，並且化學結構和化學名稱矛盾時，化學結構是化合物的限定標識。
本文所用短語「可藥用鹽」包括但不限於可存在於本發明化合物中的酸性或鹼性基團的鹽。這樣的可藥用鹽的實例包括但不限於鹽酸鹽、氫溴酸鹽、二鹽酸鹽、硫酸鹽、三氟乙酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、溴酸鹽和碘鹽酸以及它們的混合物。還包括與其它有機酸和無機酸例如羥基甲磺酸、乙酸、苯磺酸、甲苯磺酸形成的鹽，以及與其它酸形成的鹽例如硝酸鹽、磷酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、水楊酸鹽等。此外，式I化合物的可藥用鹽可以是與鹼金屬例如鈉、鉀和鋰；鹼土金屬例如鈣和鎂；有機鹼例如二環己基胺、三丁基胺、和吡啶等；以及胺基酸例如精氨酸、賴氨酸等形成的鹽。
本發明化合物的鹽包括其溶劑化物、外消旋體、以及所有立體異構形式，包括對映體和非對映體(例如D-酒石酸鹽和L-酒石酸鹽)。
本文所用術語「溶劑化物」是指本發明化合物或其鹽，但是還包含化學計算量或非化學計算量的通過非共價分子間力結合的溶劑。優選的溶劑是揮發性的，無毒的，和/或以微量施用給人是可接受的。當溶劑是水時，溶劑化物稱為「水合物」。
應當注意，具有未滿足的效價的任何雜原子是假定具有滿足其效價所必需的氫原子。
羧酸根陰離子是帶負電荷的基團-COO-。
術語「烷基(alkyl)」或「alk」是指衍生自一價烷烴(烴)的基團，除非另有說明，其包含1-12個碳原子。烷基是任選取代的直鏈、支鏈或環狀飽和烴基。當被取代時，烷基可以在任何可能的連接點上被最高達4個如本文所定義的取代基R22取代。當所述烷基被烷基取代時，其與「支鏈烷基」是可交替使用的。未取代的烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。R22取代基的實例包括但不限於一個或多個下列基團滷素(例如F、Cl、Br或I)、滷代烷基(例如CCl3或CF3)、烷氧基、烷硫基、羥基、羧基(-COOH)、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基(-NH2)、氨基甲醯基、脲、脒基或巰基(-SH)。本文所定義的烷基還可以包含一個或多個碳碳雙鍵或碳碳三鍵。
術語「烯基」是指含有2-12個碳原子和至少一個碳碳雙鍵的直鏈、支鏈或環狀烴基。
術語「炔基」是指含有2-12個碳原子和至少一個碳碳三鍵的直鏈、支鏈或環狀烴基。
環烷基是指含有3-15個碳原子的烷基，其中在碳原子之間不具有交替或共軛的雙鍵。其可以包含1-4個環。未取代的這樣的基團的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、金剛烷基等。取代基的實例包括一個或多個下列基團滷素、烷基、烷氧基、烷基羥基、氨基、硝基、氰基、巰基和/或烷硫基。
本文所用術語「烷氧基」或「烷硫基」是指分別經由氧鍵(-0-)或硫鍵(-S-)鍵合的上述烷基。
亞碸和碸是指分別通過-SO-和-SO2-鍵鍵合的基團。
本文所用術語「烷氧基羰基」是指經由羰基鍵合的烷氧基。
本文所用術語「烷基羰基」是指經由羰基鍵合的烷基。
本文所用術語「烷基羰基氧基」是指經由氧鍵鍵合的烷基羰基。
本文所用術語「芳基烷基」是指鍵合在如上所述的烷基上的芳環。
術語「芳基」是指單環或二環芳環，例如苯基、取代的苯基等，以及稠合基團例如萘基、菲基等。因此，芳基包含至少一個具有至少6個原子的環，存在最高達5個這樣的環，其中包含最高達22個原子，在相鄰碳原子或合適的雜原子之間具有交替(共軛)的雙鍵。芳基可任選被一個或多個基團取代，所述取代基包括但不限於滷素、烷基、烷氧基、羥基、羧基、氨基甲醯基、烷氧基羰基、硝基、三氟甲基、氨基、環烷基、氰基、烷基S(O)t(t＝0、1或2)或巰基。
術語「雜芳基」是指具有5或6個環原子的單環芳族烴基、或具有8-10個原子的二環芳基，其中含有至少一個雜原子O、S或N，其中碳原子或氮原子是連接位點，並且有一個或兩個另外的碳原子可任選被選自O或S的雜原子替代，以及有1-3個另外的碳原子可任選被氮雜原子替代，所述雜芳基可任選如本文所述被取代。雜芳基的實例包括下列基團噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、噻唑基、噁唑基、三唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡嗪基、四唑基、噠嗪基、嘧啶基、三嗪基、氮雜卓基、吲哚基、異吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、苯並咪唑基、苯並噁二唑基、苯並呋咱基(furazanyl)和四氫吡喃基。取代基的實例包括一個或多個下列基團滷素、烷基、烷氧基、羥基、羧基、氨基甲醯基、烷氧基羰基、三氟甲基、環烷基、硝基、氰基、氨基、烷基S(O)t(t＝0、1或2)或巰基。
術語「雜芳鎓基」是指攜帶季氮原子並因此帶正電荷的雜芳基。
術語「雜環烷基」是指其中一個環碳原子被選自O、S或N的雜原子替代，並且有最高達3個另外的碳原子可被所述雜原子替代的環烷基(非芳族)。
術語「季氮」是指帶正電荷的四價氮原子，包括例如在四烷基銨基(例如四甲基銨基、N-甲基吡啶鎓)中的帶正電荷的氮、在質子化銨類基團(例如三甲基氫銨基、N-氫吡啶鎓)中的帶正電荷的氮、在胺N-氧化物(例如N-甲基-嗎啉-N-氧化物、吡啶-N-氧化物)中的帶正電荷的氮、和在N-氨基-銨基(例如N-氨基吡啶鎓)中的帶正電荷的氮。
術語「雜原子」是指在獨立的基礎上選擇的O、S或N。
術語「滷素」或「halo」是指氯、溴、氟或碘。
優選的式I化合物是定義如下的那些，其中R是R6、COR7或CONR6R7；R6是烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基；R7是H、烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基；A是 其中p是0、1或2；且q是1或2，或者 其中i和j分別獨立地為0或1，但是不能同時為1，且Y是任選取代的烯烴、炔烴、或環烷基環的任何兩個相鄰的碳原子；R8是具有兩個或更多個碳原子的烷基、芳基、雜芳基或R13；R9、R10、R11和R12分別獨立地為H或烷基；R13是 其中Z是0；且R16和R17分別獨立地為H、烷基或環烷基。
更優選的式I化合物是定義如下的那些，其中R是COR7；R7是H、烷基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基；A是 其中p是0或1；且q是1，或者 其中i和j分別獨立地為0或1，但是不能同時為1，且Y是任選取代的烯烴；R8是R13；R9、R10、R11和R12分別獨立地為H或烷基；R13是 其中Z是0；且R16和R17分別獨立地為H、烷基或環烷基。
第二組更優選的式I化合物是定義如下的那些，其中R是COR7；R7是烷基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；A是 其中p是0或1；且q是1；R9、R10、R11和R12分別獨立地為H或烷基；R8是R13；R13是 其中Z是0；R16是烷基或環烷基；且R17是H。
第三組更優選的式I化合物是定義如下的那些，其中R是COR7；R7是烷基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；A是 其中i和j分別獨立地為0或1，但是不能同時為1，且Y是任選取代的烯烴或炔烴；R8是R13；R9、R10、R11和R12分別獨立地為H或烷基；R13是 其中Z是0；R16是烷基或環烷基；且R17是H。
第四組更優選的式I化合物是定義如下的那些，其中R是R6；R6是烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基；A是 其中p是0或1；且q是1，或者 其中i和j分別獨立地為0或1，但是不能同時為1，且Y是任選取代的烯烴；R8是R13；R9、R10、R11和R12分別獨立地為H或烷基；R13是 其中Z是0；且R16和R17分別獨立地為H、烷基或環烷基。
第五組更優選的式I化合物是定義如下的那些，其中R是R6；R6是烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基；A是 其中p是0或1；且q是1；R9、R10、R11和R12分別獨立地為H或烷基；R8是R13；R13是 其中Z是0；R16是烷基或環烷基；且R17是H。
第六組更優選的式I化合物是定義如下的那些，其中R是R6；R6是烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基；A是 其中i和j分別獨立地為0或1，但是不能同時為1，且Y是任選取代的烯烴或炔烴；R8是R13；R9、R10、R11和R12分別獨立地為H或烷基；R13是 其中Z是0；R16是烷基或環烷基；且R17是H。
第七組更優選的式I化合物是定義如下的那些，其中R是CONR6R7；R6是烷基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基；R7是H、烷基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基；A是 其中p是0或1；且q是1，或者 其中i和j分別獨立地為0或1，但是不能同時為1，且Y是任選取代的烯烴；R8是R13；R9、R10、R11和R12分別獨立地為H或烷基；R13是 其中Z是0；且R16和R17分別獨立地為H、烷基或環烷基。
第八組更優選的式I化合物是定義如下的那些，其中R是CONR6R7；R6是烷基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；R7是H、烷基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基；A是 其中p是0或1；且q是1；R8是R13；R9、R10、R11和R12分別獨立地為H或烷基；R13是 其中Z是0；R16是烷基或環烷基；且R17是H。
第九組更優選的式I化合物是定義如下的那些，其中R是CONR6R7；R6是烷基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；R7是H、烷基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基；A是 其中i和j分別獨立地為0或1，但是不能同時為1，且Y是任選取代的烯烴或炔烴；R8是R13；R9、R10、R11和R12分別獨立地為H或烷基；R13是 其中Z是0；R16是烷基或環烷基；且R17是H。
優選的式II化合物(在本文中稱為IIa組)是定義如下的那些，其中R1和R2分別獨立地為氫或烷基；R3是 其中L是氧、硫或NR25；R4是氫、烷基、環烷基、芳基、環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基；或CO-烷基、CO-環烷基、CO-芳基、CO-烷基-環烷基、CO-烷基-芳基、CO-雜芳基、CO-烷基-雜芳基、CO-雜環烷基、CO-烷基-雜環烷基；或CONH-烷基、CONH-環烷基、CONH-芳基、CONH-烷基-環烷基、CONH-烷基-芳基、CONH-雜芳基、CONH-烷基-雜芳基、CONH-雜環烷基、CONH-烷基-雜環烷基；或COO-烷基、COO-環烷基、COO-芳基、COO-烷基-環烷基、COO-烷基芳基、COO-雜芳基、COO-烷基-雜芳基、COO-雜環烷基、COO-烷基雜環烷基；或SO2-環烷基、SO2-芳基、SO2-烷基-環烷基、SO2-烷基-芳基、SO2-雜芳基、SO2-烷基-雜芳基、SO2-雜環烷基、SO2-烷基-雜環烷基；或C(NCN)NH-烷基、C(NCN)NH-環烷基、C(NCN)NH-芳基、C(NCN)NH-烷基-環烷基、C(NCN)NH-烷基-芳基、C(NCN)NH-雜芳基、C(NCN)NH-烷基-雜芳基、C(NCN)NH-雜環烷基、C(NCN)NH-烷基-雜環烷基；或C(NNO2)NH-烷基、C(NNO2)NH-環烷基、C(NNO2)NH-芳基、C(NNO2)NH-烷基-環烷基、C(NNO2)NH-烷基-芳基、C(NNO2)NH-雜芳基、C(NNO2)NH-烷基-雜芳基、C(NNO2)NH-雜環烷基、C(NNO2)NH-烷基雜環烷基；或C(NH)NH-烷基、C(NH)NH-環烷基、C(NH)NH-芳基、C(NH)NH-烷基環烷基、C(NH)NH-烷基-芳基、C(NH)NH-雜芳基、C(NH)NH-烷基-雜芳基、C(NH)NH-雜環烷基、C(NH)NH-烷基-雜環烷基；或C(NH)NHCO-烷基、C(NH)NHCO-環烷基、C(NH)NHCO-芳基、C(NH)NHCO-烷基-環烷基、C(NH)NHCO-烷基-芳基、C(NH)NHCO-雜芳基、C(NH)NHCO-烷基-雜芳基、C(NH)NHCO-雜環烷基、C(NH)NHCO烷基-雜環烷基；或C(NOR21)NH-烷基、C(NOR21)NH-環烷基、C(NOR21)NH-芳基、C(NOR21)NH-烷基-環烷基、C(NOR21)NH-烷基-芳基、C(NOR21)NH-雜芳基、C(NOR21)NH-烷基-雜芳基、C(NOR21)NH-雜環烷基、C(NOR21)NH-烷基雜環烷基；R5是氫或烷基；R21是氫、烷基、環烷基、芳基、環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基或雜環烷基烷基；R23和R24分別獨立地為氫、烷基、取代的烷基、環烷基、芳基、取代的芳基、環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基或雜環烷基烷基；R25是氫、烷基、環烷基、芳基、烷基環烷基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基或雜環烷基烷基；m是0-2的整數；且n是1-3的整數。
更優選的式II化合物(在本文中稱為IIb組)是定義如下的那些，其中R1和R2分別獨立地為氫或烷基；R3是 其中L是氧；R4是氫、烷基、環烷基、芳基、環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基；或CO-烷基、CO-環烷基、CO-芳基、CO-烷基-環烷基、CO-烷基-芳基、CO-雜芳基、CO-烷基-雜芳基、CO-雜環烷基、CO-烷基-雜環烷基；或CONH-烷基、CONH-環烷基、CONH-芳基、CONH-烷基-環烷基、CONH-烷基-芳基、CONH-雜芳基、CONH-烷基-雜芳基、CONH-雜環烷基、CONH-烷基-雜環烷基；或COO-烷基、COO-環烷基、COO-芳基、COO-烷基-環烷基、COO-烷基芳基、COO-雜芳基、COO-烷基-雜芳基、COO-雜環烷基、COO-烷基雜環烷基；或SO2-環烷基、SO2-芳基、SO2-烷基-環烷基、SO2-烷基-芳基、SO2-雜芳基、SO2-烷基-雜芳基、SO2-雜環烷基、SO2-烷基-雜環烷基；或C(NCN)NH-烷基、C(NCN)NH-環烷基、C(NCN)NH-芳基、C(NCN)NH-烷基-環烷基、C(NCN)NH-烷基-芳基、C(NCN)NH-雜芳基、C(NCN)NH-烷基-雜芳基、C(NCN)NH-雜環烷基、C(NCN)NH-烷基-雜環烷基；或C(NNO2)NH-烷基、C(NNO2)NH-環烷基、C(NNO2)NH-芳基、C(NNO2)NH-烷基-環烷基、C(NNO2)NH-烷基-芳基、C(NNO2)NH-雜芳基、C(NNO2)NH-烷基-雜芳基、C(NNO2)NH-雜環烷基、C(NNO2)NH-烷基雜環烷基；或C(NH)NH-烷基、C(NH)NH-環烷基、C(NH)NH-芳基、C(NH)NH-烷基環烷基、C(NH)NH-烷基-芳基、C(NH)NH-雜芳基、C(NH)NH-烷基-雜芳基、C(NH)NH-雜環烷基、C(NH)NH-烷基-雜環烷基；或C(NH)NHCO-烷基、C(NH)NHCO-環烷基、C(NH)NHCO-芳基、C(NH)NHCO-烷基-環烷基、C(NH)NHCO-烷基-芳基、C(NH)NHCO-雜芳基、C(NH)NHCO-烷基-雜芳基、C(NH)NHCO-雜環烷基、C(NH)NHCO烷基-雜環烷基；或C(NOR21)NH-烷基、C(NOR21)NH-環烷基、C(NOR21)NH-芳基、C(NOR21)NH-烷基-環烷基、C(NOR21)NH-烷基-芳基、C(NOR21)NH-雜芳基、C(NOR21)NH-烷基-雜芳基、C(NOR21)NH-雜環烷基、C(NOR21)NH-烷基雜環烷基；R5是氫；R21是氫、烷基、環烷基、芳基、環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基或雜環烷基烷基；R23和R24分別獨立地為氫、烷基、取代的烷基、環烷基、芳基、取代的芳基、環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基或雜環烷基烷基；m是0-2的整數；且n是1-3的整數。
第二組更優選的式II化合物(在本文中稱為IIc組)是定義如下的那些，其中R1和R2分別獨立地為氫或烷基；R3是 其中L是硫；R4是氫、烷基、環烷基、芳基、環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基；或CO-烷基、CO-環烷基、CO-芳基、CO-烷基-環烷基、CO-烷基-芳基、CO-雜芳基、CO-烷基-雜芳基、CO-雜環烷基、CO-烷基-雜環烷基；或CONH-烷基、CONH-環烷基、CONH-芳基、CONH-烷基-環烷基、CONH-烷基-芳基、CONH-雜芳基、CONH-烷基-雜芳基、CONH-雜環烷基、CONH-烷基-雜環烷基；或COO-烷基、COO-環烷基、COO-芳基、COO-烷基-環烷基、COO-烷基芳基、COO-雜芳基、COO-烷基-雜芳基、COO-雜環烷基、COO-烷基雜環烷基；或SO2-環烷基、SO2-芳基、SO2-烷基-環烷基、SO2-烷基-芳基、SO2-雜芳基、SO2-烷基-雜芳基、SO2-雜環烷基、SO2-烷基-雜環烷基；或C(NCN)NH-烷基、C(NCN)NH-環烷基、C(NCN)NH-芳基、C(NCN)NH-烷基-環烷基、C(NCN)NH-烷基-芳基、C(NCN)NH-雜芳基、C(NCN)NH-烷基-雜芳基、C(NCN)NH-雜環烷基、C(NCN)NH-烷基-雜環烷基；或C(NNO2)NH-烷基、C(NNO2)NH-環烷基、C(NNO2)NH-芳基、C(NNO2)NH-烷基-環烷基、C(NNO2)NH-烷基-芳基、C(NNO2)NH-雜芳基、C(NNO2)NH-烷基-雜芳基、C(NNO2)NH-雜環烷基、C(NNO2)NH-烷基雜環烷基；或C(NH)NH-烷基、C(NH)NH-環烷基、C(NH)NH-芳基、C(NH)NH-烷基環烷基、C(NH)NH-烷基-芳基、C(NH)NH-雜芳基、C(NH)NH-烷基-雜芳基、C(NH)NH-雜環烷基、C(NH)NH-烷基-雜環烷基；或C(NH)NHCO-烷基、C(NH)NHCO-環烷基、C(NH)NHCO-芳基、C(NH)NHCO-烷基-環烷基、C(NH)NHCO-烷基-芳基、C(NH)NHCO-雜芳基、C(NH)NHCO-烷基-雜芳基、C(NH)NHCO-雜環烷基、C(NH)NHCO烷基-雜環烷基；或C(NOR21)NH-烷基、C(NOR21)NH-環烷基、C(NOR21)NH-芳基、C(NOR21)NH-烷基-環烷基、C(NOR21)NH-烷基-芳基、C(NOR21)NH-雜芳基、C(NOR21)NH-烷基-雜芳基、C(NOR21)NH-雜環烷基、C(NOR21)NH-烷基雜環烷基；R5是氫；R21是氫、烷基、環烷基、芳基、環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基或雜環烷基烷基；R23和R24分別獨立地為氫、烷基、取代的烷基、環烷基、芳基、取代的芳基、環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基或雜環烷基烷基；m是0-2的整數；且n是1-3的整數。
第三組更優選的式II化合物(在本文中稱為IId組)是定義如下的那些，其中R1和R2分別獨立地為氫或烷基；R3是 其中L是NR25；R4是氫、烷基、環烷基、芳基、環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基；或CO-烷基、CO-環烷基、CO-芳基、CO-烷基-環烷基、CO-烷基-芳基、CO-雜芳基、CO-烷基-雜芳基、CO-雜環烷基、CO-烷基-雜環烷基；或CONH-烷基、CONH-環烷基、CONH-芳基、CONH-烷基-環烷基、CONH-烷基-芳基、CONH-雜芳基、CONH-烷基-雜芳基、CONH-雜環烷基、CONH-烷基-雜環烷基；或COO-烷基、COO-環烷基、COO-芳基、COO-烷基-環烷基、COO-烷基芳基、COO-雜芳基、COO-烷基-雜芳基、COO-雜環烷基、COO-烷基雜環烷基；或SO2-環烷基、SO2-芳基、SO2-烷基-環烷基、SO2-烷基-芳基、SO2-雜芳基、SO2-烷基-雜芳基、SO2-雜環烷基、SO2-烷基-雜環烷基；或C(NCN)NH-烷基、C(NCN)NH-環烷基、C(NCN)NH-芳基、C(NCN)NH-烷基-環烷基、C(NCN)NH-烷基-芳基、C(NCN)NH-雜芳基、C(NCN)NH-烷基-雜芳基、C(NCN)NH-雜環烷基、C(NCN)NH-烷基-雜環烷基；或C(NNO2)NH-烷基、C(NNO2)NH-環烷基、C(NNO2)NH-芳基、C(NNO2)NH-烷基-環烷基、C(NNO2)NH-烷基-芳基、C(NNO2)NH-雜芳基、C(NNO2)NH-烷基-雜芳基、C(NNO2)NH-雜環烷基、C(NNO2)NH-烷基雜環烷基；或C(NH)NH-烷基、C(NH)NH-環烷基、C(NH)NH-芳基、C(NH)NH-烷基環烷基、C(NH)NH-烷基-芳基、C(NH)NH-雜芳基、C(NH)NH-烷基-雜芳基、C(NH)NH-雜環烷基、C(NH)NH-烷基-雜環烷基；或C(NH)NHCO-烷基、C(NH)NHCO-環烷基、C(NH)NHCO-芳基、C(NH)NHCO-烷基-環烷基、C(NH)NHCO-烷基-芳基、C(NH)NHCO-雜芳基、C(NH)NHCO-烷基-雜芳基、C(NH)NHCO-雜環烷基、C(NH)NHCO烷基-雜環烷基；或C(NOR21)NH-烷基、C(NOR21)NH-環烷基、C(NOR21)NH-芳基、C(NOR21)NH-烷基-環烷基、C(NOR21)NH-烷基-芳基、C(NOR21)NH-雜芳基、C(NOR21)NH-烷基-雜芳基、C(NOR21)NH-雜環烷基、C(NOR21)NH-烷基雜環烷基；R5是氫；R21是氫、烷基、環烷基、芳基、環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基或雜環烷基烷基；R23和R24分別獨立地為氫、烷基、取代的烷基、環烷基、芳基、取代的芳基、環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基或雜環烷基烷基；R25是氫、烷基、環烷基、芳基、環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基或雜環烷基烷基；m是0-2的整數；且n是1-3的整數。
第四組更優選的式II化合物(在本文中稱為IIe組)是定義如下的那些，其中R1和R2分別獨立地為氫或烷基；R3是 其中L是氧；R4是芳基、雜芳基、CO-烷基、CO-烷基-芳基、CO-環烷基、CO-烷基-雜芳基、CO-烷基-雜烷基、CO-烷基-雜環烷基、CONH-烷基、CONH-烷基-芳基、CONH-環烷基或CONH-烷基-雜環烷基；R5是氫；R23和R24是氫；m是整數0；且n是整數1。
第五組更優選的式II化合物(在本文中稱為IIf組)是定義如下的那些，其中R1和R2分別獨立地為氫或烷基；R3是 其中L是氧；R4是芳基、雜芳基、CO-烷基、CO-烷基-芳基、CO-烷基-雜烷基、CO-環烷基、CO-烷基-雜環烷基、CO-烷基-雜芳基、CONH-烷基、CONH-烷基-芳基、CONH-環烷基或CONH-烷基-雜環烷基；R5是氫；R23是烷基；R24是氫；m是整數0；且n是整數1。
第六組更優選的式II化合物(在本文中稱為IIg組)是定義如下的那些，其中R1和R2分別獨立地為氫或烷基；R3是 其中L是硫；R4是芳基、雜芳基、CO-烷基、CO-烷基-芳基、CO-烷基-雜烷基、CO-環烷基、CO-烷基-雜環烷基、CO-烷基-雜芳基、CONH-烷基、CONH-烷基-芳基、CONH-環烷基或CONH-烷基-雜環烷基；R5是氫；R23是烷基；R24是氫；m是整數0；且n是整數1。
第七組更優選的式II化合物(在本文中稱為IIh組)是定義如下的那些，其中R1和R2分別獨立地為氫或烷基；R3是 其中L是NR25；R4是芳基、雜芳基、CO-烷基、CO-烷基-芳基、CO-烷基-雜烷基、CO-環烷基、CO-烷基-雜環烷基、CO-烷基-雜芳基、CONH-烷基、CONH-烷基-芳基、CONH-環烷基或CONH-烷基-雜環烷基；R5是氫；R23是烷基；R24是氫；R25是氫、烷基、環烷基、芳基、烷基-環烷基、烷基-芳基、雜芳基、烷基雜芳基、雜環烷基或烷基-雜環烷基；m是整數0；且n是整數1。
第八組更優選的式II化合物(在本文中稱為IIi組)是定義如下的那些，其中R1和R2分別獨立地為氫或烷基；R3是 其中L是NR25；R4是芳基、雜芳基、CO-烷基、CO-烷基-芳基、CO-環烷基、CO-烷基-雜芳基、CO-烷基-雜烷基、CO-烷基-雜環烷基、CONH-烷基、CONH-烷基-芳基、CONH-環烷基或CONH-烷基-雜環烷基；R5是氫；R23是氫；R24是烷基；R25是氫；m是整數0；且n是整數1。
第九組更優選的式II化合物(在本文中稱為IIj組)是式IIj化合物 或其對映體、非對映體、溶劑化物、和可藥用鹽，其中R1、R2、和R5獨立地為氫或烷基；R23是烷基、芳基、或雜芳基；R24是氫、烷基、芳基、或雜芳基；R26和R27獨立地為氫、烷基、芳基、雜芳基、滷素、羥基、或烷氧基；R28是氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、CONR29R30、COR31、或COOR32；R29、R30、R31和R32獨立地為氫、烷基、或芳基；r是0-5的整數，且s是0-5的整數。
第十組更優選的式II化合物(在本文中稱為IIk組)是式IIk化合物 或其對映體、非對映體、溶劑化物、和可藥用鹽，其中R33是氫、烷基、或環烷基。
第十一組更優選的式II化合物(在本文中稱為II1組)是式II1化合物 或其對映體、非對映體、溶劑化物、和可藥用鹽，其中R33是氫、烷基、或環烷基。
第十二組更優選的式II化合物(在本文中稱為IIm組)是式IIm化合物 或其對映體、非對映體、溶劑化物、和可藥用鹽，其中R34是烷基；R35是氫或烷基；X是NR36或CHNR36R37；R36和R37獨立地為氫、烷基、或環烷基；且t是0、1、2或3。
第十三組更優選的式II化合物(在本文中稱為IIn組)是式IIn化合物 或其對映體、非對映體、溶劑化物、和可藥用鹽，其中R36和R37獨立地為氫、烷基、或環烷基。
在另一實施方案中，式II化合物包括但不限於在下表1中列出的化合物及其對映體、非對映體、溶劑化物、和可藥用鹽。
表1本發明化合物 優選的上述化合物的鹽是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、二鹽酸鹽、硫酸鹽、三氟乙酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、溴酸鹽、和碘酸鹽或它們的混合物。
除了在WO 99/24416和WO 99/65884中描述的方法以外，一些本發明化合物例如式IIj化合物還可以按照在下述反應方案1中描述的方法製得。因此，在另一實施方案中，本發明涉及合成式IIj化合物的方法 其中R1、R2、和R5獨立地為氫或烷基；R23是烷基、芳基、或雜芳基；R24是氫、烷基、芳基、或雜芳基；R26和R27獨立地為氫、烷基、芳基、雜芳基、滷素、羥基、或烷氧基；R28是氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、CONR29R30、COR31、或COOR32；R29、R30、R31和R32獨立地為氫、烷基、或芳基；r是0-5的整數，且s是0-5的整數。
該方法優選用於合成式IIj化合物，但是本領域技術人員可對其作出改動以合成其它本發明化合物。該實施方案的合成反應總結在反應方案1中，其中適用下列術語L是合適的離去基團例如滷素或磺酸根(R25SO2O-、CF3SO2O-等，其中R25是烷基、環烷基、或芳基)；M是氫、Li、Na、K、Cs、或季銨離子例如(R24)4N、或包含環亞烷基四胺的季銨離子例如環六亞甲基四胺；X是羥基、滷素或醯氧基(R25COO-、R25OCOO-等)；Y是O、S、NH、N-烷基、N-芳基或N-醯基；Z是氫、烷基、芳基、O-烷基、O-芳基、S-烷基、S-芳基、NH2、N-烷基、N-芳基或N-醯基；且P是氮保護基(Boc、Cbz、R3Si等)。當官能團被稱為「保護的」時，這是指該基團呈修飾的形式，以避免在該保護位置發生不需要的副反應。考慮到本領域技術人員的技術水平，並參考標準教科書例如Greene，T.W.，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版(1999)(引入本發明以作參考)，適用於在本發明方法中涉及的化合物的保護基可從說明書中認識到。
這些方法一般包括將α-滷代酮2(商購獲得或者通過眾所周知的方法方便地合成得到)與疊氮化物反應以生成α-疊氮基酮3。用還原劑將3還原以生成α-氨基酮4。
或者且更有利的是，α-氨基酮4可這樣製得將α-滷代酮2與環亞烷基四胺例如環六亞甲基四胺等反應，然後將所得新的季銨鹽3′水解。對於所需中間體化合物4，該反應提供了優良的產率，產率在90％以上。
然後將α-氨基酮4與α-滷代醯滷5在鹼存在下反應，或者，將α-氨基酮4與α-滷代酸偶聯，以生成相應的醯胺6。然後用脫水劑將6閉環，以獲得2-噁唑基烷基滷化物7。當使用常規脫水劑例如三滷氧化磷如POCl3時，由於形成了大量鹽酸和磷酸，產物的分離很困難。因此，本發明方法優選使用能帶來優良產率並使得能容易、安全地從水中分離出產物的Burgess′試劑。
然後用含硫試劑8或8′處理2-噁唑基烷基滷化物7，獲得了新的關鍵中間體化合物2-噁唑基烷基硫化物9。將9與5-滷代-2-氨基噻唑10偶聯，生成了5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑11。將11與氮雜環烷酸衍生物12偶聯，獲得了噻唑基醯胺13，可將其脫保護(當P是保護基例如Boc時)以生成5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氮雜環烷醯基氨基噻唑II。
雖然是特定描述的式IIj化合物的合成，但是本領域技術人員可將反應方案1中概括的合成方法或其適當步驟作些改動或者直接使用來合成其它通式I和II化合物。
反應方案1 如反應方案1所示，製備5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氮雜環烷醯基氨基噻唑和類似物的方法包括下列轉化步驟(a)包括將α-取代的酮2例如α-滷代酮與疊氮化物在合適的溶劑或溶劑混合物中反應，以生成α-疊氮基酮3；或者，更可取的是，(a′)將α-取代的酮2例如α-滷代酮與環亞烷基四胺例如六亞甲基四胺在合適的溶劑或溶劑混合物中反應，以生成新的季銨鹽3′。
α-滷代酮包括α-滷代脂族酮和α-滷代芳族酮。優選的α-滷代酮是α-滷代頻哪酮，其中α-溴頻哪酮是最優選的。可用磺酸酯基例如RSO2O-(其中R是烷基、芳基或雜芳基)、CF3SO2O-代替α-位的滷素。疊氮化物包括金屬疊氮化物和季銨疊氮化物。金屬疊氮化物是優選的，其中疊氮化鈉是最優選的。合適的溶劑包括溶劑例如烴、醚、醯胺如二甲基甲醯胺、酮等，或它們的混合物，對於反應(a)和(a′)，酮例如丙酮是優選的。
步驟(b)包括將在步驟(a)中獲得的α-疊氮基酮3與還原劑在合適的溶劑或溶劑混合物中反應，以生成α-氨基酮4，或者，更可取的是，(b′)將在步驟(a′)中獲得的季銨鹽3′與酸在合適的溶劑或溶劑混合物中反應，以生成α-氨基酮4。
反應(b)中的還原劑包括在過渡金屬催化劑例如鈀存在下的氫氣，三烷基或三苯基膦例如三苯基膦。在過渡金屬催化劑存在下的氫氣是優選的，其中使用氫氣和以活性炭為載體的鈀是最優選的。在反應(b)中，合適的溶劑包括溶劑例如烴、醚、醇等，或它們的混合物，其中醇例如甲醇是優選的。或者，該還原反應可在酸性介質例如在乙醇中的氫氯酸存在下進行，以生成可以以酸加成鹽或游離胺形式分離出來的α-氨基酮。
反應(b′)中的酸包括但不限於質子酸例如HCl、HBr、HI、H2SO4、H3PO4等，其中HCl是優選的。在反應(b′)中，合適的溶劑包括溶劑例如烴、醚、醇等，或它們的混合物，其中醇例如乙醇是優選的。α-氨基酮產物可以以鹽或游離鹼形式分離出來。
步驟(c)包括將在步驟(b)或(b′)中獲得的α-氨基酮4或其酸加成鹽與α-取代的醯基衍生物例如α-滷代醯滷在鹼存在下在合適的溶劑或溶劑混合物中反應(將4醯化)，以生成醯胺6。
α-滷代醯滷5包括α-烷基或芳基取代的或未取代的α-滷代醯滷，其中後者是優選的。最優選的α-滷代醯滷是α-氯乙醯氯。在該反應中使用的鹼包括但不限於芳族和脂族有機胺，其中後者是優選的。最優選的鹼是三乙胺。合適的溶劑包括非質子傳遞溶劑例如烴、滷代烴、醚、酯等，或它們的混合物，其中滷代烴例如二氯甲烷是優選的。或者，該反應可這樣進行使用α-取代的酸代替α-取代的醯基衍生物，然後使用偶聯劑例如水溶性二亞胺例如碳二亞胺、滷代甲酸酯、亞硫醯氯等。在任一反應中，可用磺酸酯基例如RSO2O-(其中R是烷基、芳基或雜芳基)、CF3SO2O-等代替在α-滷代醯滷或α-滷代酸(舉例說明)的α-位上的滷素。
步驟(d)涉及將在步驟(c)中獲得的醯胺6與脫水劑在合適的溶劑或溶劑混合物中反應，以生成環合的2-噁唑基烷基衍生物7例如2-噁唑基烷基滷化物。
有利地，使用(甲氧基羰基氨磺醯基)-三乙基氫氧化銨(Burgess′試劑)作為脫水劑來進行該反應。合適的溶劑包括烴、滷代烴、醚等，或它們的混合物。最優選在四氫呋喃中使用Burgess′試劑。合適的脫水劑還包括但不限於其它鹼、酸、酸酐等，例如濃硫酸、多磷酸等。雖然較不方便，但是脫水劑可以是例如三滷氧化磷例如三溴氧化磷或三氯氧化磷，它們單獨使用或者與溶劑例如甲苯一起使用。
步驟(e)涉及將在步驟(d)中獲得的2-噁唑基烷基衍生物7與含硫試劑8或8′在合適的溶劑或溶劑混合物中反應，以生成2-噁唑基烷基硫化物9-新的關鍵中間體化合物。
含硫試劑包括N-取代或未取代的硫脲，硫代酸或其鹽例如硫代乙酸或其鹽，黃原酸或其鹽例如乙基黃原酸鉀鹽。未取代的硫脲是優選的。合適的溶劑包括烴、滷代烴、醚、酯、醯胺、醇等，或它們的混合物，其中醇例如甲醇或乙醇是優選的。
步驟(f)涉及將在步驟(e)中獲得的2-噁唑基烷基硫化物9與5-滷代-2-氨基噻唑10在鹼存在下在合適的溶劑或溶劑混合物中反應，以生成5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑11。
5-滷代-2-氨基噻唑包括4-N-取代或未取代的5-滷代-2氨基噻唑，其中5-溴-2-氨基噻唑是優選的。合適的鹼包括但不限於金屬氫氧化物、金屬醇化物、金屬碳酸鹽和胺水例如氫氧化銨。氫氧化鈉是優選的。合適的溶劑包括溶劑例如烴、滷代烴、醚、酯、醯胺、醇等，或它們的混合物，其中滷代烴例如二氯甲烷是優選的。
步驟(g)包括將在步驟(f)中獲得的5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑11與氮雜環烷酸衍生物12在偶聯劑存在下在合適的溶劑或溶劑混合物中反應，以生成噻唑基醯胺13。
氮雜環烷酸衍生物包括N-保護的衍生物，例如N-保護的六氫異煙酸(isonipecotic acid)或N-保護的3-哌啶甲酸。優選的氮保護基是Boc、Cbz、矽衍生物等，其中Boc是最優選的。偶聯劑包括但不限於水溶性碳二亞胺、滷代甲酸酯等，其中碳二亞胺例如烷基碳二亞胺是優選的。合適的溶劑包括溶劑例如烴、滷代烴、醚、酯、醯胺等，或它們的混合物，其中滷代烴例如二氯甲烷是優選的。
步驟(h)涉及將在步驟(g)中獲得的噻唑基醯胺13與脫保護劑在合適的溶劑或溶劑混合物中反應，以生成所需的5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氮雜環烷醯基氨基噻唑II(其中R27是氫)。
脫保護劑是根據保護基(P)的性質選擇的。對於Boc保護基，優選的脫保護劑是酸例如鹽酸或三氟乙酸，適用於這類脫保護反應的溶劑包括溶劑例如烴、滷代烴、醚、酯、醯胺等，或它們的混合物，其中滷代烴例如二氯甲烷是優選的。
反應方案1的原料化合物可商購獲得，或者可通過本領域技術人員已知的方法製得。
為了進-步說明反應方案1，製備5-(5-叔丁基-2-噁唑基甲硫基)-2-氮雜環烷醯基氨基噻唑及其類似物的方法是例如這樣進行的將α-溴頻哪酮2(R23＝Bu-t，R24＝H，L＝Br)與疊氮化鈉反應以生成α-疊氮基頻哪酮3(R23＝Bu-t，R24＝H)。用還原劑將α-疊氮基頻哪酮3(R23＝Bu-t，R24＝H)還原，以生成α-氨基頻哪酮4(R23＝Bu-t，R24＝H)。或者且更可取的是，α-氨基頻哪酮4(R23＝Bu-t，R24＝H)是通過將α-溴頻哪酮2(R23＝Bu-t，R24-H，L＝Br)與環六亞甲基四胺反應、然後將所得季銨鹽3′(R23＝Bu-t，R24＝H，L＝Br)水解而製得的。將α-氨基頻哪酮4(R23＝Bu-t，R24＝H)與α-氯乙醯氯5(R2＝R1＝H，L＝X＝Cl)反應，以生成醯胺6(R23＝Bu-t，R24＝R2＝R1＝H，L＝Cl)。用脫水劑將6閉環，獲得了5-叔丁基-2-噁唑基甲基氯7(R23＝Bu-t，R24＝R2＝R1＝H，L＝Cl)。用含硫試劑8或8′例如硫脲處理7，獲得了5-叔丁基-2-噁唑基烷基硫化物9(R23＝Bu-t，R24＝R2＝R1＝H，Y＝NH，Z＝NH2)。將9與5-溴-2-氨基噻唑10(R5＝H，L＝Br)偶聯，以生成5-(5-叔丁基-2-噁唑基甲硫基)-2-氨基噻唑11(R23＝Bu-t，R24＝R2＝R1＝R5＝H)。將11與N-Boc氮雜環烷酸12(X＝OH，R26＝R27＝H，r＝0，s＝2，P＝Boc)偶聯，獲得了噻唑基醯胺13(R23＝Bu-t，R24＝R2＝R1＝R5＝R26＝R27＝H，r＝0，s＝2，P＝Boc)，然後脫保護，獲得了所需的5-(5-叔丁基-2-噁唑基甲硫基)-2-氮雜環烷醯基氨基噻唑II(R23＝Bu-t，R24＝R2＝R1＝R5＝R26＝R27＝R28＝H，r＝0，s＝2)。
本發明提供了在進行化療之前、期間或之後預防或治療哺乳動物脫髮的方法，包括給所述哺乳動物施用治療有效量的式I或II化合物。本發明還提供了在進行放療之前、期間或之後預防或治療哺乳動物脫髮的方法，包括給所述哺乳動物施用治療有效量的式I或II化合物。式I或II化合物的治療有效量是足以預防或減輕通常伴隨化療或放療的頭髮損失的量。
本發明化合物可以以局部、經口、經鼻、經眼、經耳、直腸、靜脈內、腹膜內、關節內、皮下、肌內、吸入或吹入給藥形式施用，所有都使用藥物領域技術人員眾所周知的形式。在優選的本發明實施方案中，將化合物局部施用到皮膚、優選患者頭皮上。
使用本發明化合物的用量方案是依據多種因素選擇的，這些因素包括患者類型、種屬、年齡、體重、性別和身體狀況；施用或計劃施用給患者的化療劑或放療的量；給藥途徑；以及所用的特定化合物及其鹽。普通醫師或獸醫可容易地確定並指定預防、對抗或阻止化療或放療引起的脫髮所需的藥物的有效量。
局部塗敷是優選的給藥途徑。根據通常的醫療考慮，局部塗敷每天可進行一次或一次以上。為了預防脫髮，在化療或放療前局部施用、優選局部施用到頭皮上1-2次是優選的，可按照需要施以另外的敷用。在化療或放療之前、期間或之後，本發明化合物可以以單次日劑量的形式施用，或者每天將總的日劑量分成2、3或4份施用。本發明化合物可以以一定範圍的濃度配製以局部施用。局部施用組合物一般含有約0.1mg-25mg活性化合物/ml合適的載體。
在本發明方法中，式I和II化合物是活性組分，並且通常與合適的藥物稀釋劑、賦形劑或載體(在本文中統稱為「載體」)混合後施用，載體是根據欲採用的給藥劑型而適當選擇的，也就是根據局部施用霜劑、洗劑、溶液、分散體、香波、膏劑、凝膠劑、點劑(spot-on)、撲粉劑、氣霧劑等；和口服片劑、膠囊劑、酏劑、糖漿劑等選擇的；並且與常規製藥慣例一致。
本發明化合物還可以以脂質體給藥系統例如小單層囊、大小單層囊和多層囊的形式施用。脂質體可以用多種磷脂例如膽固醇、硬脂胺或磷脂醯膽鹼製得。脂質體組成及其製備方法是藥物領域技術人員所熟知的。
本發明還涉及包含式I或II化合物和可藥用載體的用於預防或治療由化療或放療引起的脫髮的藥物組合物。適用於本發明方法的局部施用製劑包括但不限於霜劑、洗劑、溶液、分散體、香波、膏劑、凝膠劑、點劑、撲粉劑、浸滲敷料、氣霧劑等。局部施用製劑可含有合適的常規添加劑例如防腐劑、溶劑、著色劑、潤膚劑等。
角質形成細胞增殖測定頭髮毛囊中的增殖幹細胞對化療/放療後的頭髮保持能力有顯著影響。可在使用下述方法的角質形成細胞增殖測定中評價本發明化合物抑制幹細胞增殖並保護它們不發生化療/放療引起的細胞死亡的活性。
在第1天開始在成熟雌性小鼠的背部皮膚上剃毛。增殖是通過在下一天(第2天)早晨用佛波醇酯TPA(5μg，在0.2ml丙酮中局部施用)處理來誘導的，並記為0時間(T-0)。在與該處理相應的時間點，加入抑制劑來預防所引起的角質形成細胞增殖。每天給藥2次，藥物一般是在施用TPA之後30分鐘(T-0.5)和之後8小時(T-8)施用的。在第3天，在T-23，給小鼠注射BrdU(4.5mg，在0.3ml PBS中)。1小時後(T-24)，給小鼠實施安樂死，並取下皮膚以製備角質形成細胞。
首先通過用解剖刀刮除理除去皮下脂肪，用DPBS洗滌皮膚，並在細胞培養皿中乾燥數分鐘。通過加入10ml 0.25％胰蛋白酶/EDTA、並用剪刀剪浸漬的組織來使角質形成細胞從組織上釋放下來。然後在5％CO2中於37℃培養2-3小時以使細胞完全從真皮上脫離下來。
用Falcon 2350細胞濾過器將消化處理的皮膚組織吸移到離心管中。通過用10ml角質形成細胞培養基(KMS-MEM/10％透析的FBS，補充胰島素，EGF，轉鐵蛋白，磷酸乙醇胺，乙醇胺，氫化可的松，和穀氨醯胺)洗滌細胞濾過器來回收角質形成細胞。通過離心將細胞濃縮，並重懸在10ml新鮮的KM中。
將懸浮的細胞離心團在20ml 45％Percoll(w/1.5mM NaCl)的頂部分層，並在冷凍臨床離心機(4℃)中以1000 RPM的轉速離心，以通過梯度離心從其它細胞類型中分離基本角質形成細胞。將細胞離心團重懸在80％ EtOH中，並在-20℃放置過夜。
在接下來的一天，從乙醇溶液中取出二百萬個細胞，並通過離心和重懸在1ml 2N HCl(在0.5％Triton X-100)中來製備以進行流式細胞計數分析。將細胞在該溶液中於間歇混合條件下培養30分鐘。通過離心從該溶液中取出細胞，並用1.0ml 0.1M四硼酸鈉(pH 8.5)洗滌，再次成團，並重懸在1.0ml 0.5％ Tween 20在1％ BSA內的溶液中。然後將符合條件的細胞成團，並重懸在20μl抗BrdU抗體中，並在室溫培養30分鐘。通過加入500μl Tween20/BSA/BS溶液來終止該免疫反應，混合併通過離心將細胞成團。通過將細胞離心團重懸在1.0ml 0.1μM Topro-3染料溶液(將100μl 10mg/ml Rnase貯備液加到10ml PBS中，加入1μl Topro-3染料)來將細胞復染色。培養15分鐘。通過流式細胞計數法評價BrdU的摻入，並計算增殖指數。預計在該測定中表現出低增殖指數的測試化合物(與通過單獨的TPA引起的高水平增殖相比)能保護頭髮毛囊從而不發生化療/放療引起的脫髮。
為了幫助進一步理解本發明，提供下述實施例以主要闡明其更具體的詳細內容。不應當認為本發明的範圍受這些實施例的限制，本發明範圍包括在權利要求書中限定的整個主題。實施例1製備5-[5-(叔丁基)-2-噁唑基甲硫基]-2-(氮雜環烷醯基)氨基-噻唑鹽酸鹽 A.製備α-疊氮基-頻哪酮 將α-溴-頻哪酮(199.07g，1.1115mol，1當量)在1.785L丙酮中於疊氮化鈉(93.9g，1.4444mol，1.3當量)混合。將該反應在室溫攪拌27.5小時。將所得漿液過濾，並用丙酮(3×150mL)洗滌。將濾液真空濃縮，獲得了154.3g(98.4％)本標題化合物。HPLC在2.57分鐘83.85％(Phenomenex Inc.，Torrance，CA，5μm C18柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液4分鐘，4mL/分鐘，在220nm監測)。B.製備α-環六亞甲基四氨基-頻哪酮溴化物 將α-溴-頻哪酮(179g，1mol，1當量)在2L丙酮中與環六亞甲基四胺(154.21g，1.1mol，1.1當量)混合，並將該反應在氮氣氛下於室溫攪拌26小時。將所得漿液過濾，用乙醚(3×50mL)洗滌濾餅，在50℃真空乾燥過夜，獲得了330g(100％)含有7％環六亞甲基四胺的本標題化合物。HPLC R.T.＝0.17分鐘(Phenomenex Inc.，Torrance，CA，5μm C18柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液4分鐘，4mL/分鐘，在220nm監測)。C.製備α-氨基-頻哪酮鹽酸鹽 將α-疊氮基-頻哪酮(128.5g，0.911mol)在4.2L甲醇中與77.1mL濃鹽酸和15.42g 10％Pd/C混合。將該反應混合物在氫氣氛下攪拌1.5小時。通過過濾除去催化劑。將溶劑蒸餾，獲得了溼的固體。通過與異丙醇(2×500mL)共沸來除去殘餘的水分。加入叔丁基甲基醚(300mL)，將所得漿液攪拌，過濾，並用叔丁基甲基醚(3×100mL)洗滌，乾燥，獲得了131.0g(95.5％)本標題化合物。D.製備α-氨基-頻哪酮鹽酸鹽
將α-環六亞甲基四氨基-頻哪酮溴化物(400g，1.254mol，1當量)在2L乙醇中與12N鹽酸(439mL，5.26mol，4.2當量)混合。將該反應在75℃攪拌1小時，然後冷卻至室溫，將所得漿液過濾，將濾液真空濃縮，並加入異丙醇。再將該溶液過濾。加入1.2L乙醚，使得所需產物從溶液中沉澱出來。過濾出沉澱，用乙醚(2×300mL)洗滌，在50℃真空乾燥過夜，獲得了184.1g(97％)本標題化合物。E.製備α-N-(2-氯乙醯基氨基)-頻哪酮 在-5℃、氮氣氛下，將步驟D標題化合物(130.96g，0.8637mol，1當量)溶解在3.025L CH2Cl2中。加入三乙胺(301mL，2.16mol，2.5當量)，然後加入在175mL CH2Cl2中的氯乙醯氯(75.7mL，0.450mol，1.1當量)。將所得漿液在-5--10℃攪拌2小時。加入水(1.575L)，然後加入175mL濃鹽酸。再用1.75L 10％鹽酸洗滌有機相，然後用500mL水洗滌。用硫酸鈉將有機相干燥，真空濃縮，獲得了155.26g(93.8％)本標題化合物。HPLC R.T.＝2.27分鐘(Phenomenex Inc.，Torrance，CA，5μm C18柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液4分鐘，4mL/分鐘，在220nm監測)。F.製備5-(叔丁基)-2-噁唑基甲基氯 在氮氣氛下將步驟E標題化合物(180.13g，0.9398mol，1當量)與三氯氧化磷(262mL，2.8109mol，3當量)混合。將該反應在105℃攪拌1小時，將該混合物冷卻至室溫，並用1.3kg冰中止反應。用乙酸乙酯(1L，然後是2×500mL)萃取水相。用飽和碳酸氫鈉水溶液(4×1L)洗滌有機萃取液，再用乙酸乙酯將所述飽和碳酸氫鈉水溶液回萃取數次。合併有機相，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(500mL)和飽和氯化鈉水溶液(300mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，並真空濃縮，獲得了棕色油狀物。將該粗產物在高度真空下於100℃蒸餾，獲得了155.92g(96％)本標題化合物。
HPLC R.T.＝3.62分鐘(Phenomenex Inc.，5μm C18柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液4分鐘，4mL/分鐘，在220nm監測)。
或者，將在50mL四氫呋喃(THF)中的步驟E標題化合物(10.0g，52.17mmol，1當量)與(甲氧基羰基氨磺醯基)-三乙基氫氧化銨(Burgess′試劑，105.70mmol，2.03當量，在原位由9.2mL氯磺醯基異氰酸酯、4.4mL甲醇和14.8mL三乙胺在100mL THF中生成)混合。將該反應在45℃加熱1.5小時。冷卻至室溫後，用水(50mL)中止該反應。分離出有機層，並用飽和碳酸氫鈉(2×50mL)和水(50mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，並流過小的矽膠塞。除去溶劑，獲得了油狀物，將其置於15mL庚烷和90mL叔丁基甲基醚的混合物中，並用0.2N HCl(2×25mL)、飽和鹽水(25mL)洗滌，並乾燥(MgSO4)。過濾並除去溶劑，獲得了10.9g本標題化合物。G.製備5-(叔丁基)-2-噁唑基甲基硫脲鎓鹽酸鹽 在氮氣氛下將步驟F標題化合物(1.77g，10.2mmo ，1.02當量)與硫脲(0.76g，9.98mmol，1當量)在10mL無水乙醇中混合。將該反應加熱回流1.5小時。將該混合物冷卻至室溫，並真空濃縮。將所得粗產物用叔丁基甲基醚研製，獲得了2.32g(93％)本標題化合物。HPLC R.T.＝2.05分鐘(Phenomenex Inc.，5μm C18柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液4分鐘，4mL/分鐘，在220nm監測)；1H NMR(d6-DMSO)δ9.48(s，3H)，6.85(s，1H)，4.73(s，2H)，1.24(s，9H)。H.製備5-[5-(叔丁基)-2-噁唑基甲硫基]-2-氨基噻唑
將步驟G標題化合物(1.25g，5mmol，1當量)加到NaOH(3.0g，75mmol，15當量)、水(10mL)、甲苯(10mL)和四丁基硫酸銨(50mg，0.086mmol，0.017當量)的混合物中。加入5-溴-2-氨基噻唑氫溴酸鹽(1.70g，5mmol，1當量)，並將該反應在室溫攪拌14.5小時。用水稀釋該混合物，用乙酸乙酯萃取，將有機萃取液用水(4×10mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，並真空濃縮，獲得了1.1g(82％)本標題化合物。HPLC在2.75分鐘86.3％(Phenomenex Inc.，5μm C18柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液4分鐘，4mL/分鐘，在220nm監測)；1H NMR(CDCl3)δ6.97(s，1H)，6.59(s，1H)，5.40(brs，2H)，3.89(s，2H)，1.27(s，9H)。I.製備5-[5-(叔丁基)-2-噁唑基甲硫基]-2-[(N-叔丁氧基羰基)氮雜環烷醯基]氨基噻唑 將步驟H標題化合物(9.6g，35.6mmol)溶解在N，N-二甲基甲醯胺(36mL)和CH2Cl2(100mL)中，向其中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(13.8g，72mmol，2當量)、N-叔丁氧基羰基氮雜環烷酸(12.6g，55mmol，1.5當量)、和4-(二甲基氨基)吡啶(2g，16mmol，0.45當量)。在室溫攪拌3.5小時，期間該澄清的反應混合物變混濁。加入水(300mL)和乙酸乙酯(200mL)，過濾出所形成的沉澱。用乙酸乙酯萃取濾液，用硫酸鎂將有機萃取液乾燥，並真空濃縮，獲得了黃色固體，將其與通過過濾所獲得的沉澱合併。將該固體在乙醇、丙酮和水的混合物中煮沸20分鐘，過濾，用乙醇/水混合物洗滌，乾燥，獲得了16.6g(97％)本標題化合物。J.製備5-[5-(叔丁基)-2-噁唑基甲硫基]-2-(氮雜環烷醯基)氨基噻唑鹽酸鹽
將步驟I標題化合物(16.6g)溶解在150mL CH2Cl2中，滴加三氟乙酸(30mL)，並將該混合物在室溫攪拌2小時。將該反應真空濃縮，用水(300mL)稀釋，在冰中冷卻，用氫氧化鈉鹼化，過濾出所形成的固體，從乙醇、水和甲醇中重結晶，獲得了11.2g(83％)本標題化合物，為黃色固體。白色固體鹽酸鹽可通過將18mL 1N鹽酸加到在甲醇中的7g該產物中而獲得。MS381[M+H]+；HPLC在3.12分鐘100％(YMC S5 ODS柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液4分鐘，4mL/分鐘，在220nm監測)。實施例2製備(±)-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-3-哌啶甲醯胺 A.(±)-N-叔丁氧基羰基-3-哌啶甲酸 將3-哌啶甲酸(1.3g，10mmol，1當量)與10mL二氧雜環己烷、2mL乙腈、10mL水、和10mL 1N NaOH水溶液(1當量)混合。加入二碳酸二叔丁酯(3.3g，15mmol，1.5當量)，並將該反應混合物在室溫攪拌過夜。將該反應混合物真空濃縮以除去有機溶劑，加入10％檸檬酸水溶液。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取該混合物。用硫酸鈉將該有機萃取液乾燥，經由矽膠過濾，並真空濃縮。將粗產物從乙酸乙酯和己烷中重結晶，獲得了2.2g(96％)(±)-N-叔丁氧基羰基-3-哌啶甲酸，為白色固體。B.(±)-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-(N-叔丁氧基羰基)-3-哌啶甲醯胺 將1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(383mg，2mmol，2當量)加到2-氨基-5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2噁唑基]甲基]硫基]噻唑(270mg，1mmol，1當量)、N-叔丁氧基羰基-3-哌啶甲酸(344mg，1.5mmol，1.5當量)、4-(二甲基氨基)吡啶(61mg，0.5mmol，0.5當量)、N，N-二甲基甲醯胺(1mL)和CH2Cl2(6mL)的混合物中。將該反應混合物在室溫攪拌1.3小時。加入三乙胺(0.28mL，2mmol，2當量)，將該反應混合物攪拌1小時。再加入N-叔丁氧基羰基-3-哌啶甲酸(340mg)、三乙胺(0.28mL)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(380mg)。1小時後，沒有觀察到任何進一步變化。再加入4-(二甲基氨基)嘧啶、N，N-二甲基甲醯胺、三乙胺和原料酸，並將該反應在室溫攪拌過夜。將所得黑色溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，用CH2Cl2萃取。將有機萃取液乾燥，真空濃縮，通過快速矽膠色譜純化，用50-100％乙酸乙酯在己烷中的混合物進行梯度洗脫，獲得了397mg(83％)(±)-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-(N-叔丁氧基羰基)-3-哌啶甲醯胺，為黃色玻璃狀固體。C.(±)-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-3-哌啶甲醯胺 將(±)-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-(N-叔丁氧基羰基)-3-哌啶甲醯胺(355mg，0.74mmol，1當量)溶解在3mL CH2Cl2中。加入三氟乙酸(3mL)，並將該混合物在室溫攪拌20分鐘。將該反應混合物真空濃縮，並用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。用乙酸乙酯萃取所得混合物。用硫酸鈉將有機萃取液乾燥，真空濃縮，並從乙酸乙酯中重結晶，獲得了142mg(50％)(±)-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-3-哌啶甲醯胺，為白色固體。MS381[M+H]+；HPLC在3.15分鐘100％(YMC S5 ODS柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液4分鐘，4mL/分鐘，在220nm監測)。實施例3製備(±)-1-(2，3-二羥基丙基)-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲醯胺 將N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲醯胺(66mg，0.17mmol，1當量)與甘油醛(69mg，0.77mmol，4.5當量)、三乙醯氧基硼氫化鈉(163mg，0.77mmol，4.5當量)和1，2-二氯乙烷(4mL)混合。將所得懸浮液在室溫攪拌4小時。加入甲醇(1mL)，將該反應混合物在室溫攪拌過夜，真空濃縮，通過製備HPLC純化，獲得了69mg(59％)(±)-1-(2，3-二羥基丙基)-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4哌啶甲醯胺，為白色固體。MS455[M+H]+；HPLC在3.06分鐘100％(YMC S5 ODS柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液4分鐘，4mL/分鐘，在220nm監測)。實施例4製備N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-1-(1-甲基乙基)-4-哌啶甲醯胺 A.1-(1-甲基乙基)-4-3-哌啶甲酸乙酯 將六氫異煙酸乙酯(3.2g，20mmol，1當量)與丙酮(5.8g，100mmol，5當量)、三乙醯氧基硼氫化鈉(10.5g，50mmol，2.5當量)和1，2-二氯乙烷(200mL)混合。將該反應混合物在室溫攪拌72小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，並用CH2Cl2萃取該混合物。將有機萃取液乾燥，經由矽膠墊過濾，並真空濃縮，獲得了3.72g(93％)1-(1-甲基乙基)-4-3-哌啶甲酸乙酯，為無色液體。B.1-(1-甲基乙基)-4-3-哌啶甲酸 將1-(1-甲基乙基)-4-3-哌啶甲酸乙酯(3.6g，18mmol，1當量)與氫氧化鋇八水合物(10.4g，33mmol，1.8當量)在70mL水與44mL乙醇的混合物中混合。將該混合物在60℃加熱1.3小時。將該反應混合物真空濃縮，並用70mL水稀釋。滴加碳酸銨(6.9g，87mmol，4.8當量)，並將該反應混合物在室溫攪拌過夜。將該混合物經由硅藻土過濾，濃縮，並冷凍乾燥，獲得了3.1g(100％)1-(1-甲基乙基)-4-3-哌啶甲酸，為白色固體。C.N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-1-(1-甲基乙基)-4-哌啶甲醯胺 將1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.0g，5.2mmol，2當量)加到2-氨基-5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2噁唑基]甲基]硫基]噻唑(0.7g，2.6mmol，1當量)、1-(1-甲基乙基)-4-3-哌啶甲酸(0.78g，3.9mmol，1.5當量)、4-(二甲基氨基)吡啶(0.16g，1.3mmol，0.5當量)、N，N-二甲基甲醯胺(2.6mL)和CH2Cl2(7.8mL)的混合物中。將該反應混合物在室溫攪拌1小時，用30mL水稀釋，並用乙酸乙酯(2×70mL)萃取。用硫酸鈉乾燥有機萃取液，真空濃縮，通過快速矽膠色譜純化，用5-10％三乙胺在乙酸乙酯中的混合物進行梯度洗脫。將產物從乙醇和水中重結晶，獲得了0.93g(85％)N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-1-(1-甲基乙基)-4-哌啶甲醯胺，為微黃色固體。MS423[M+H]+；HPLC在3.15分鐘100％(YMC S5 ODS柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液4分鐘，4mL/分鐘，在220nm監測)。實施例5製備1-環丙基-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲醯胺 A.1-環丙基-4-3-哌啶甲酸 將六氫異煙酸(1.57g，10mmol，1當量)與((1-乙氧基環丙基)氧基)三甲基甲矽烷(8.7g，50mmol，5當量)在100mL甲醇中混合。加入乙酸(5.7mL，100mmol，10當量)和分子篩。在室溫保持30分鐘後，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(2.5g，40mmol，4當量)，並將該反應混合物在65℃加熱過夜。將該反應混合物冷卻，並加入碳酸鈉(20g)。將該混合物在室溫攪拌2小時，並經由硅藻土過濾。用甲醇洗滌硅藻土。將濾液合併，真空濃縮，用水稀釋，並用乙酸乙酯萃取。將有機萃取液乾燥，經由矽膠墊過濾，並真空濃縮，獲得了2.4g無色液體。將該物質與氫氧化鋇八水合物(5.7g，18mmol，1.8當量)在38mL水和24mL乙醇的混合物中混合。將該混合物在60℃加熱1小時。將該反應混合物真空濃縮，並用38mL水稀釋。分批加入碳酸銨(3.8g)，並將該反應在室溫攪拌2小時。將該混合物經由硅藻土過濾，用水洗滌。用乙酸乙酯洗滌濾液。將水相濃縮，獲得了1.56g(92％)1-環丙基-4-3-哌啶甲酸，為吸溼性白色固體。B.1-環丙基-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]-甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲醯胺 將1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.0g，5.2mmol，2當量)加到2-氨基-5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2噁唑基]甲基]硫基]噻唑(0.7g，2.6mmol，1當量)、1-環丙基-4-3-哌啶甲酸(0.77g，3.9mmol，1.5當量)、4-(二甲基氨基)吡啶(0.16g，1.3mmol，0.5當量)、N，N-二甲基甲醯胺(2.6mL)和CH2Cl2(7.8mL)的混合物中。將該反應混合物在室溫攪拌1小時，用水(30mL)稀釋，並用乙酸乙酯(2×70mL)萃取。用無水硫酸鈉將合併的有機萃取液乾燥，真空濃縮，並通過快速矽膠色譜純化，用0-10％三乙胺在乙酸乙酯中的混合物進行梯度洗脫。將產物從乙酸乙酯和己烷中結晶，獲得了0.7g(65％)1-環丙基-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲醯胺，為白色晶體。MS421[M+H]+；HPLC在3.13分鐘100％(YMC S5 ODS柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液4分鐘，4mL/分鐘，在220nm監測)。實施例6製備N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-1-(2-羥基乙基)-4-哌啶甲醯胺 A.N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-1-(2-二甲基叔丁基甲矽烷氧基乙基)-4-哌啶甲醯胺 將N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲醯胺(1.4g，3.68mmol，1當量)溶解在30mL N，N-二甲基甲醯胺和100mL四氫呋喃中。加入2-(溴乙氧基)-叔丁基二甲基甲矽烷(0.79mL，3.68mmol，1當量)、和NaHCO3，並將該反應混合物在50℃攪拌23小時。再加入2-(溴乙氧基)-叔丁基二甲基甲矽烷(0.9mL)，並將該反應混合物在50℃攪拌22小時，冷卻，真空濃縮，並用水(25mL)稀釋。將所得含水混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。用硫酸鈉將有機萃取液乾燥，真空濃縮，並通過快速矽膠色譜純化，用0-5％三乙胺在乙酸乙酯中的混合物進行梯度洗脫，獲得了1.7g(84％)N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-1-(2-二甲基叔丁基甲矽烷氧基乙基)-4-哌啶甲醯胺，為黃色固體。MS539[M+H]+；HPLC在4.01分鐘98％(YMC S5 ODS柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液4分鐘，4mL/分鐘，在220nm監測)。B.N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-1-(2-羥基乙基]-4-哌啶甲醯胺 將N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-1-(2-二甲基叔丁基甲矽烷氧基乙基)-4-哌啶甲醯胺(1.45g，2.7mmol，1當量)溶解在100mL乙腈中，並與HF水溶液(48％水溶液，2.5mL)混合。將該反應混合物在室溫攪拌4小時。再加入2.5mLHF水溶液，並將該反應混合物攪拌過夜。加入乙酸乙酯(100mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)。加入固體碳酸氫鈉以使混合物呈鹼性。用乙酸乙酯(2×50mL)萃取混合物。用硫酸鈉將有機萃取液乾燥，經由矽膠墊過濾，並真空濃縮。將所得白色固體從乙醇和水中結晶，獲得了1.6g(59％)N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-1-(2-羥基乙基)-4-哌啶甲醯胺，為白色固體。MS425[M+H]+；HPLC在3.05分鐘100％(YMC S5 ODS柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液4分鐘，4mL/分鐘，在220nm監測)。實施例7製備(R)-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-3-哌啶-甲醯胺鹽酸鹽 A.(R)-和(S)-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基-(N-叔丁氧基羰基)-3-哌啶甲醯胺 將1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(3.8g，20mmol，2當量)加到2-氨基-5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]噻唑(2.7g，10mmol，1當量)、N-叔丁氧基羰基-3-哌啶甲酸(3.4g，1.5mmol，1.5當量)、N，N-二甲基甲醯胺(10mL)和CH2Cl2(30mL)的混合物中。將該反應混合物在室溫攪拌4小時。將所得黑色溶液真空濃縮，用水(90mL)稀釋，並用乙酸乙酯(100mL，然後是2×75mL)萃取。用碳酸鈉將有機萃取液乾燥，真空濃縮，通過快速矽膠色譜純化，用50-100％乙酸乙酯在己烷中的混合物進行梯度洗脫，獲得了3.8g(79％)黃色固體。通過手性HPLC分離對映體(Chiral PakAD 5×50cm 20μ洗脫劑10％(0.1％三乙胺在異丙醇中的混合物)在己烷中的混合物；45mL/分鐘，在254nm檢測，在5mL異丙醇中負載300mg)，獲得了兩種旋光純異構體1.65g R異構體和1.65gS異構體。B.(R)-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-3-哌啶甲醯胺鹽酸鹽
將步驟A的(R)異構體(1.65g，3.43mmol，1當量)溶解在10mLCH2Cl2中。加入三氟乙酸(6mL)，並將該混合物在室溫攪拌幾小時。將該反應混合物真空濃縮，並用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。將所得混合物與乙酸乙酯攪拌1小時。用硫酸鈉將有機萃取液乾燥，並真空濃縮，獲得了微黃色固體。將固體溶解在甲醇中，並加入1當量1N鹽酸。將所得溶液冷凍乾燥，獲得了1g(77％)(R)-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-3-哌啶甲醯胺鹽酸鹽，為黃色固體。MS381[M+H]+；HPLC在3.14分鐘100％(YMC S5 ODS柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液4分鐘，4mL/分鐘，在220nm監測)。實施例8製備(S)-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]-甲基]硫基]-2-噻唑基]-3-哌啶甲醯胺鹽酸鹽 將實施例7步驟A的(S)異構體(1.65g，3.43mmol，1當量)溶解在10mL CH2Cl2中。加入三氟乙酸(6mL)，並將該混合物在室溫攪拌幾小時。將該反應混合物真空濃縮，並用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。將所得混合物與乙酸乙酯攪拌1小時。用硫酸鈉將有機萃取液乾燥，並真空濃縮，獲得了微黃色固體。將固體溶解在甲醇中，並加入1當量1N鹽酸。將所得溶液冷凍乾燥，獲得了0.918g(70％)(S)-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-3-哌啶甲醯胺鹽酸鹽，為黃色固體。MS381[M+H]+；HPLC在3.15分鐘100％(YMC S5 ODS柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液4分鐘，4mL/分鐘，在220nm監測)。實施例9製備順式-4-氨基-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]-甲基]硫基]-2-噻唑基]環己基甲醯胺鹽酸鹽和反式-4-氨基-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]-甲基]硫基]-2-噻唑基]環己基甲醯胺鹽酸鹽 A.4-(叔丁氧基羰基氨基)環己烷甲酸 在室溫向2.86g(20mmol)4-氨基環己烷甲酸在40mL 0.5M NaOH水溶液、20mL二氧雜環己烷和4mL乙腈內的溶液中加入總共6.5g(30mmol)t-Boc酐。20小時後，加入100mL乙酸乙酯和100mL 10％檸檬酸水溶液。分離出所形成的水層，並用三份50mL乙酸乙酯萃取。合併有機層，乾燥(硫酸鈉)，並真空濃縮，獲得了6.0g(125％)4-(叔丁氧基羰基氨基)環己烷甲酸粗產物，為無色油狀物，其在靜置時固化。B.4-(叔丁氧基羰基氨基)-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]-甲基]硫基]-2-噻唑基]環己基甲醯胺 在室溫向5g粗製4-(叔丁氧基羰基氨基)環己烷甲酸和3.50g(13mmol)2-氨基-5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]噻唑在13mL N，N-二甲基甲醯胺和36mL二氯甲烷內的溶液中加入5.0g(26mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽。將該反應混合物攪拌過夜，並用100mL水稀釋。分離出水層，並用兩份150mL乙酸乙酯萃取。將合併的有機層乾燥(硫酸鈉)，然後經由矽膠墊過濾。將濾液真空濃縮，獲得了橙色固體。將粗產物重結晶(95％乙醇)，獲得了4-(叔丁氧基羰基氨基)-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]環己基甲醯胺，為黃色固體。還將母液真空濃縮，獲得了另一批4-(叔丁氧基羰基氨基)-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]環己基甲醯胺，為棕色固體。C.順式-4-氨基-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]-甲基]硫基]-2-噻唑基]環己基甲醯胺鹽酸鹽和反式-4-氨基-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]-甲基]硫基]-2-噻唑基]環己基甲醯胺鹽酸鹽 在室溫向4-(叔丁氧基羰基氨基)-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]環己基甲醯胺(得自步驟B母液)懸浮在15mL二氯甲烷內的懸浮液中加入5mL三氟乙酸。將該反應混合物攪拌2小時，然後真空濃縮以除去揮發性物質。用水將殘餘物稀釋，用NaOH水溶液鹼化，並用乙酸乙酯萃取所得水溶液。將合併的有機萃取液乾燥(硫酸鈉)，獲得了順式/反式產物的粗產物。通過快速色譜純化粗產物(Merck二氧化矽，25×3cm，1∶9異丙基胺/乙酸乙酯，然後是1∶2∶7甲醇/異丙基胺/乙酸乙酯)，獲得了0.74g順式異構體，為黃色固體，和0.50g反式異構體，為棕色固體。將順式異構體溶解在甲醇中，然後加入0.34mL 5N鹽酸。將該溶液真空濃縮，用乙醚洗滌，用水稀釋，並冷凍乾燥，獲得了0.80g順式-4-氨基-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]環己基甲醯胺鹽酸鹽，為黃色固體。MS395[M+H]+；HPLC-HI在3.17分鐘98％(YMC S5 ODS柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液4分鐘，4mL/分鐘，在220nm監測)。將反式異構體溶解在甲醇中，然後加入0.24mL 5N鹽酸。將該溶液真空濃縮，用乙醚洗滌，用水稀釋，並冷凍乾燥，獲得了0.54g反式-4-氨基-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]環己基甲醯胺鹽酸鹽，為橙色固體。MS395[M+H]+；HPLC-HI在3.22分鐘96％(YMC S5 ODS柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液4分鐘，4mL/分鐘，在220nm監測)。實施例10N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲醯胺，一鹽酸鹽 向在冰浴中冷卻的40mL無水EtOH溶液中滴加乙醯氯(0.28mL，3.9mmol)。用30分鐘將該反應混合物溫至室溫，然後在攪拌下一次性加入N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲醯胺(1.50g，3.94mmol，1當量)，獲得了濃稠的漿液。加入水(~4mL)脂質均勻，然後真空濃縮，獲得了粗產物，為淺黃色固體。將粗產物重結晶(含水EtOH)，獲得了本標題化合物(70％)，為白色固體，mp 256-258℃。元素分析C17H24N4O2S2·HCl計算值C，48.96；H，6.04；N，13.43；S，15.38；Cl，8.50.實測值C，48.69；H，5.99；N，13.24；S，15.27；Cl，8.31。實施例11N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲醯胺，一氫溴酸鹽
向1M HBr的EtOH溶液(0.5mL)中加入N-[5-[[[5-(1，1二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲醯胺(190mg，0.5mmol，1當量)，然後冷卻至-40℃並保持過夜。在布氏漏鬥上收集所形成的固體沉澱，用無水EtOH洗滌，然後在100℃真空乾燥，獲得了本標題化合物(72％)，為白色粉末，mp 235-237℃。元素分析C17H24N4O2S2·HBr計算值C，44.24；H，5.46；N，12.14；S，13.89；Br，17.31.實測值C，44.16；H，5.40；N，12.12；S，13.91；Br，17.70。實施例12N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲醯胺，0.5-L-酒石酸鹽 向N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2噻唑基]-4-哌啶甲醯胺(1.75g，4.6mmol)在無水EtOH(70mL)內的溫熱溶液中加入L-酒石酸(345mg，2.3mmol，0.5當量)在無水EtOH(5mL)中的溶液。幾分鐘後開始形成了沉澱。將該混合物在室溫靜置4小時，然後在布氏漏鬥上收集固體沉澱，用無水EtOH洗滌，並在85℃真空乾燥24小時，獲得了本標題化合物(94％)，為淺黃色晶體。mp234-236℃。元素分析C17H24N4O2S2·0.5-L-酒石酸計算值C，50.09；H，5.97；N，12.29；S，14.07.實測值C，49.85；H，5.90；N，12.12；S，13.75。實施例13N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲醯胺，0.5-D-酒石酸鹽
向N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2噻唑基]-4-哌啶甲醯胺(1.00g，2.63mmol)在無水EtOH(40mL)內的溫熱溶液中加入D-酒石酸(198mg，1.32mmol，0.5當量)在無水EtOH(4mL)中的溶液。幾分鐘後開始形成沉澱。將該混合物在室溫靜置18小時，然後在布氏漏鬥上收集固體沉澱，用無水EtOH洗滌，並在65℃真空乾燥6小時，獲得了本標題化合物(73％)，為白色固體。mp232-233℃。元素分析C17H24N4O2S2·0.5-D-酒石酸計算值C，50.09；H，5.97；N，12.29；S，14.07.實測值C，49.75；H，5.81；N，12.04；S，13.37。實施例14N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲醯胺，0.5-富馬酸鹽 向N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲醯胺(1.75g，4.6mmol)在無水EtOH(100mL)內的溫熱溶液中加入富馬酸(276mg，2.3mmol，0.5當量)在無水EtOH(5mL)中的溶液。10分鐘後開始形成沉澱。將該混合物在室溫靜置2小時，然後在5℃靜置16小時。在布氏漏鬥上收集所形成的固體沉澱，用無水EtOH洗滌，在65℃真空乾燥24小時，獲得了本標題化合物(84％)，為白色固體，mp 206-207℃。元素分析C17H24N4O2S2·0.5-富馬酸計算值C，52.04；H，5.98；N，12.77；S，14.62.實測值C，51.74；H，5.76；N，12.57；S，14.19。重結晶(95％含水EtOH)，獲得了含義1mol EtOH的本標題化合物(83％)，為大的無色晶體，mp 212-214℃。元素分析C17H24N4O2S2·0.5-富馬酸·EtOH計算值C，52.05；H，6.66；N，11.56；S，13.23.實測值C，52.03；H，6.06；N，11.50；S，12.99。實施例15N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲醯胺，0.5-琥珀酸鹽 向N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2噻唑基]-4-哌啶甲醯胺(50mg，0.13mmol)在無水EtOH(2mL)內的溫熱溶液中加入琥珀酸(7.7mg，0.065mmol，0.5當量)在無水EtOH(0.25mL)中的溶液。10分鐘後開始形成沉澱。將該混合物在室溫靜置1小時，然後在布氏漏鬥上收集沉澱，用無水EtOH洗滌，並在100℃真空乾燥24小時，獲得了本標題化合物(70％)，為白色固體，mp 190-192℃。元素分析C17H24N4O2S2·0.5-琥珀酸·0.46H20計算值C，50.96；H，6.28；N，12.51；S，14.32.實測值C，50.96；H，6.20；N，12.49；S，14.23。實施例16N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基-4-哌啶甲醯胺，0.5-硫酸鹽 向N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2噻唑基]-4-哌啶甲醯胺(50mg，0.13mmol)在無水EtOH(2mL)內的溫熱溶液中加入1M硫酸水溶液(0.065mL，0.065mmol，0.5當量)。幾乎立即形成了沉澱。將該混合物冷卻至5％，保持2小時，然後在布氏漏鬥上收集沉澱，用無水EtOH洗滌，並在100℃真空乾燥24小時，獲得了本標題化合物(79％)，為白色固體，mp 256-258℃。元素分析C17H24N4O2S2·0.5H2SO4·0.68H2O計算值C，46.22；H，6.01；N，12.68；S，18.14.實測值C，46.21；H，5.95；N，12.71；S，18.23。實施例17N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲醯胺，0.5-檸檬酸鹽 向N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲醯胺(50mg，0.13mmol)在無水EtOH(2mL)內的溫熱溶液中加入檸檬酸溶液(8.3mg，0.043mmol，0.33當量)。將該溶液冷卻至5℃，保持18小時，然後在布氏漏鬥上收集所形成的沉澱，用無水EtOH乙醇洗滌，並在100℃真空乾燥24小時，獲得了本標題化合物(68％)，為白色固體，mp 214-216℃。元素分析C17H24N4O2S2·0.5-檸檬酸·0.10H2O計算值C，50.21；H，5.94；N，11.71；S，13.40.實測值C，50.21；H，6.01；N，11.83；S，13.44。實施例18N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲醯胺，甲磺酸鹽 向N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲醯胺(100mg，0.26mmol)在異丙醇(0.75mL)內的漿液中加入甲磺酸(0.017mL，0.26mmol，1當量)。將漿液加熱至70℃，形成了澄清的溶液，然後加入甲基叔丁基醚(1.5mL)。在15分鐘內形成了沉澱。將所得混合物在55℃攪拌2小時，然後在室溫攪拌14小時。通過過濾收集所形成的沉澱，然後在50℃真空乾燥14小時，獲得了本標題化合物(85％)，為無色粉末，mp 105℃。元素分析C17H24N4O2S2·MSA·H2O計算值C，43.70；H，6.11；N，11.32；S，19.44.實測值C，43.53；H，6.14；N，11.15；S，19.15。實施例19N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲醯胺，0.5-D，L-蘋果酸鹽 在70℃向N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲醯胺(100mg，0.26mmol)在異丙醇(0.80mL)內的溶液中加入緩慢地加入D，L-蘋果酸(35mg，0.13mmol，0.5當量)在異丙醇(0.3mL)中的溶液。立即形成了沉澱。將所得混合物在55℃攪拌2小時，然後在室溫攪拌14小時。通過過濾收集沉澱，然後在50℃真空乾燥14小時，獲得了本標題化合物(75％)，為無色粉末，mp216℃。C17H24N4O2S2·0.5-C4H6O5·H2O計算值C，50.98；H，6.08；N，12.51；S，14.32.實測值C，50.55；H，6.17；N，12.29；S，14.05。
權利要求
1.預防或治療由化療或放療引起的脫髮的方法，包括給有此需要的哺乳動物個體施用治療有效量的式I或II化合物 或 或其可藥用鹽，其中R是R6、COR7、CONH2、CONR6R7、COOR6或SOR6；R6是烷基、環烷基、雜環烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基；R7是H、烷基、環烷基、雜環烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基；A是 其中p是0、1或2；且q是1或2，但是p或q不能同時為2，或者 其中i和j分別獨立地為0或1，但是不能同時為1，且Y是任選取代的烯烴、炔烴、或具有3-7個原子的環烷基或環雜烷基環的任何兩個相鄰的碳原子；R8是具有兩個或更多個碳原子的烷基、環烷基、雜環烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基或R13；R9、R10、R11和R12分別獨立地為H、烷基、環烷基、雜環烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、滷素、或羥基、烷氧基、氨基、NR14R15、巰基或烷硫基，條件是只有一個羥基、烷氧基、氨基、NR14R15、硫基(thio)或烷硫基鍵合在任一碳原子上；R13是 其中Z是O、NR18或S；R16和R17分別獨立地為H、烷基、環烷基、雜環烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、滷素、羥基、烷氧基、烷基羰基氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基、NR19R20、氨基甲醯基、脲基、巰基或烷硫基；R14、R15、R18、R19和R20分別獨立地為H、烷基、環烷基、雜環烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基；R1和R2分別獨立地為氫、氟或烷基；R3是芳基或雜芳基；R4是氫、烷基、環烷基、芳基、環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基；或CO-烷基、CO-環烷基、CO-芳基、CO-烷基-環烷基、CO-烷基-芳基、CO-雜芳基、CO-烷基-雜芳基、CO-雜環烷基、CO-烷基-雜環烷基；或CONH-烷基、CONH-環烷基、CONH-芳基、CONH-烷基-環烷基、CONH-烷基-芳基、CONH-雜芳基、CONH-烷基-雜芳基、CONH-雜環烷基、CONH-烷基-雜環烷基；或COO-烷基、COO-環烷基、COO-芳基、COO-烷基-環烷基、COO-烷基芳基、COO-雜芳基、COO-烷基-雜芳基、COO-雜環烷基、COO-烷基雜環烷基；或SO2-環烷基、SO2-芳基、SO2-烷基-環烷基、SO2-烷基-芳基、SO2-雜芳基、SO2-烷基-雜芳基、SO2-雜環烷基、SO2-烷基-雜環烷基；或C(NCN)NH-烷基、C(NCN)NH-環烷基、C(NCN)NH-芳基、C(NCN)NH-烷基-環烷基、C(NCN)NH-烷基-芳基、C(NCN)NH-雜芳基、C(NCN)NH-烷基-雜芳基、C(NCN)NH-雜環烷基、C(NCN)NH-烷基-雜環烷基；或C(NNO2)NH-烷基、C(NNO2)NH-環烷基、C(NNO2)NH-芳基、C(NNO2)NH-烷基-環烷基、C(NNO2)NH-烷基-芳基、C(NNO2)NH-雜芳基、C(NNO2)NH-烷基-雜芳基、C(NNO2)NH-雜環烷基、C(NNO2)NH-烷基雜環烷基；或C(NH)NH-烷基、C(NH)NH-環烷基、C(NH)NH-芳基、C(NH)NH-烷基環烷基、C(NH)NH-烷基-芳基、C(NH)NH-雜芳基、C(NH)NH-烷基-雜芳基、C(NH)NH-雜環烷基、C(NH)NH-烷基-雜環烷基；或C(NH)NHCO-烷基、C(NH)NHCO-環烷基、C(NH)NHCO-芳基、C(NH)NHCO-烷基-環烷基、C(NH)NHCO-烷基-芳基、C(NH)NHCO-雜芳基、C(NH)NHCO-烷基-雜芳基、C(NH)NHCO-雜環烷基、C(NH)NHCO烷基-雜環烷基；或C(NOR21)NH-烷基、C(NOR21)NH-環烷基、C(NOR21)NH-芳基、C(NOR21)NH-烷基-環烷基、C(NOR21)NH-烷基-芳基、C(NOR21)NH-雜芳基、C(NOR21)NH-烷基-雜芳基、C(NOR21)NH-雜環烷基、C(NOR21)NH-烷基雜環烷基；R5是氫或烷基；R21是氫、烷基、環烷基、芳基、環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基或雜環烷基烷基；m是0-2的整數；且n是1-3的整數。
2.權利要求1的方法，其中所述式I或II化合物的可藥用鹽是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、二鹽酸鹽、硫酸鹽、三氟乙酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、溴酸鹽、或碘酸鹽或它們的混合物。
3.權利要求1的方法，其中所述哺乳動物個體是人。
4.權利要求1的方法，其中將化合物局部施用給哺乳動物個體。
5.權利要求4的方法，其中將化合物局部施用到頭皮上。
6.權利要求4的方法，其中將化合物以選自下列的劑型施用霜劑、洗劑、溶液、分散體、香波、膏劑、凝膠劑、點劑、撲粉劑和氣霧劑。
7.權利要求的方法，其中將化合物在化療或放療之前施用。
8.權利要求1的方法，其中所述脫髮是由化療引起的。
9.權利要求1的方法，其中所述脫髮是由放療引起的。
10.權利要求1的方法，其中所述化合物是以脂質體給藥系統的形式施用。
11.權利要求10的方法，其中所述脂質體給藥系統是局部施用。
12.權利要求1的方法，其中所述化合物是以包含化合物和可藥用載體的藥物組合物的形式施用。
13.權利要求1的方法，其中所述化合物是式I化合物。
14.權利要求13的方法，其中所述式I化合物的可藥用鹽是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、二鹽酸鹽、硫酸鹽、三氟乙酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、溴酸鹽、或碘酸鹽或它們的混合物。
15.權利要求13的方法，其中R是R6、COR7或CONR6R7；R6是烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基；R7是H、烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基；A是 其中p是0、1或2；且q是1或2，或者 其中i和j分別獨立地為0或1，但是不能同時為1，且Y是任選取代的烯烴、炔烴、或環烷基環的任何兩個相鄰的碳原子；R8是具有兩個或更多個碳原子的烷基、芳基、雜芳基或R13；R9、R10、R11和R12分別獨立地為H或烷基；R13是 其中Z是0；且R16和R17分別獨立地為H、烷基或環烷基。
16.權利要求13的方法，其中R是COR7；R7是H、烷基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基；A是 其中p是0或1；且q是1，或者 其中i和j分別獨立地為0或1，但是不能同時為1，且Y是任選取代的烯烴；R8是R13；R9、R10、R11和R12分別獨立地為H或烷基；R13是 其中Z是0；且R16和R17分別獨立地為H、烷基或環烷基。
17.權利要求13的方法，其中R是COR7；R7是烷基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；A是 其中p是0或1；且q是1；R9、R10、R11和R12分別獨立地為H或烷基；R8是R13；R13是 其中Z是0；R16是烷基或環烷基；且R17是H。
18.權利要求13的方法，其中R是COR7；R7是烷基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；A是 其中i和j分別獨立地為0或1，但是不能同時為1，且Y是任選取代的烯烴或炔烴；R8是R13；R9、R10、R11和R12分別獨立地為H或烷基；R13是 其中Z是0；R16是烷基或環烷基；且R17是H。
19.權利要求13的方法，其中R是R6；R6是烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基；A是 其中p是0或1；且q是1，或者 其中i和j分別獨立地為0或1，但是不能同時為1，且Y是任選取代的烯烴；R8是R13；R9、R10、R11和R12分別獨立地為H或烷基；R13是 其中Z是0；且R16和R17分別獨立地為H、烷基或環烷基。
20.權利要求13的方法，其中R是R6；R6是烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基；A是 其中p是0或1；且q是1；R9、R10、R11和R12分別獨立地為H或烷基；R8是R13；R13是 其中Z是0；R16是烷基或環烷基；且R17是H。
21.權利要求13的方法，其中R是R6；R6是烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基；A是 其中i和j分別獨立地為0或1，但是不能同時為1，且Y是任選取代的烯烴或炔烴；R8是R13；R9、R10、R11和R12分別獨立地為H或烷基；R13是 其中Z是0；R16是烷基或環烷基；且R17是H。
22.權利要求13的方法，其中R是CONR6R7；R6是烷基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基；R7是H、烷基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基；A是 其中p是0或1；且q是1，或者 其中i和j分別獨立地為0或1，但是不能同時為1，且Y是任選取代的烯烴；R8是R13；R9、R10、R11和R12分別獨立地為H或烷基；R13是 其中Z是0；且R16和R17分別獨立地為H、烷基或環烷基。
23.權利要求13的方法，其中R是CONR6R7；R6是烷基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；R7是H、烷基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基；A是 其中p是0或1；且q是1；R8是R13；R9、R10、R11和R12分別獨立地為H或烷基；R13是 其中Z是0；R16是烷基或環烷基；且R17是H。
24.權利要求13的方法，其中R是CONR6R7；R6是烷基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；R7是H、烷基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基；A是 其中i和j分別獨立地為0或1，但是不能同時為1，且Y是任選取代的烯烴或炔烴；R8是R13；R9、R10、R11和R12分別獨立地為H或烷基；R13是 其中Z是0；R16是烷基或環烷基；且R17是H。
25.權利要求1的方法，其中所述化合物是式II化合物。
26.權利要求25的方法，其中所述式II化合物的可藥用鹽是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、二鹽酸鹽、硫酸鹽、三氟乙酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、溴酸鹽、或碘酸鹽或它們的混合物。
27.權利要求25的方法，其中R1和R2分別獨立地為氫或烷基；R3是 其中L是氧、硫或NR25；R4是氫、烷基、環烷基、芳基、環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基；或CO-烷基、CO-環烷基、CO-芳基、CO-烷基-環烷基、CO-烷基-芳基、CO-雜芳基、CO-烷基-雜芳基、CO-雜環烷基、CO-烷基-雜環烷基；或CONH-烷基、CONH-環烷基、CONH-芳基、CONH-烷基-環烷基、CONH-烷基-芳基、CONH-雜芳基、CONH-烷基-雜芳基、CONH-雜環烷基、CONH-烷基-雜環烷基；或COO-烷基、COO-環烷基、COO-芳基、COO-烷基-環烷基、COO-烷基芳基、COO-雜芳基、COO-烷基-雜芳基、COO-雜環烷基、COO-烷基雜環烷基；或SO2-環烷基、SO2-芳基、SO2-烷基-環烷基、SO2-烷基-芳基、SO2-雜芳基、SO2-烷基-雜芳基、SO2-雜環烷基、SO2-烷基-雜環烷基；或C(NCN)NH-烷基、C(NCN)NH-環烷基、C(NCN)NH-芳基、C(NCN)NH-烷基-環烷基、C(NCN)NH-烷基-芳基、C(NCN)NH-雜芳基、C(NCN)NH-烷基-雜芳基、C(NCN)NH-雜環烷基、C(NCN)NH-烷基-雜環烷基；或C(NNO2)NH-烷基、C(NNO2)NH-環烷基、C(NNO2)NH-芳基、C(NNO2)NH-烷基-環烷基、C(NNO2)NH-烷基-芳基、C(NNO2)NH-雜芳基、C(NNO2)NH-烷基-雜芳基、C(NNO2)NH-雜環烷基、C(NNO2)NH-烷基雜環烷基；或C(NH)NH-烷基、C(NH)NH-環烷基、C(NH)NH-芳基、C(NH)NH-烷基環烷基、C(NH)NH-烷基-芳基、C(NH)NH-雜芳基、C(NH)NH-烷基-雜芳基、C(NH)NH-雜環烷基、C(NH)NH-烷基-雜環烷基；或C(NH)NHCO-烷基、C(NH)NHCO-環烷基、C(NH)NHCO-芳基、C(NH)NHCO-烷基-環烷基、C(NH)NHCO-烷基-芳基、C(NH)NHCO-雜芳基、C(NH)NHCO-烷基-雜芳基、C(NH)NHCO-雜環烷基、C(NH)NHCO烷基-雜環烷基；或C(NOR21)NH-烷基、C(NOR21)NH-環烷基、C(NOR21)NH-芳基、C(NOR21)NH-烷基-環烷基、C(NOR21)NH-烷基-芳基、C(NOR21)NH-雜芳基、C(NOR21)NH-烷基-雜芳基、C(NOR21)NH-雜環烷基、C(NOR21)NH-烷基雜環烷基；R5是氫或烷基；R21是氫、烷基、環烷基、芳基、環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基或雜環烷基烷基；R23和R24分別獨立地為氫、烷基、取代的烷基、環烷基、芳基、取代的芳基、環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基或雜環烷基烷基；R25是氫、烷基、環烷基、芳基、烷基環烷基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基或雜環烷基烷基；m是0-2的整數；且n是1-3的整數。
28.權利要求25的方法，其中R1和R2分別獨立地為氫或烷基；R3是 其中L是氧；R4是氫、烷基、環烷基、芳基、環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基；或CO-烷基、CO-環烷基、CO-芳基、CO-烷基-環烷基、CO-烷基-芳基、CO-雜芳基、CO-烷基-雜芳基、CO-雜環烷基、CO-烷基-雜環烷基；或CONH-烷基、CONH-環烷基、CONH-芳基、CONH-烷基-環烷基、CONH-烷基-芳基、CONH-雜芳基、CONH-烷基-雜芳基、CONH-雜環烷基、CONH-烷基-雜環烷基；或COO-烷基、COO-環烷基、COO-芳基、COO-烷基-環烷基、COO-烷基芳基、COO-雜芳基、COO-烷基-雜芳基、COO-雜環烷基、COO-烷基雜環烷基；或SO2-環烷基、SO2-芳基、SO2-烷基-環烷基、SO2-烷基-芳基、SO2-雜芳基、SO2-烷基-雜芳基、SO2-雜環烷基、SO2-烷基-雜環烷基；或C(NCN)NH-烷基、C(NCN)NH-環烷基、C(NCN)NH-芳基、C(NCN)NH-烷基-環烷基、C(NCN)NH-烷基-芳基、C(NCN)NH-雜芳基、C(NCN)NH-烷基-雜芳基、C(NCN)NH-雜環烷基、C(NCN)NH-烷基-雜環烷基；或C(NNO2)NH-烷基、C(NNO2)NH-環烷基、C(NNO2)NH-芳基、C(NNO2)NH-烷基-環烷基、C(NNO2)NH-烷基-芳基、C(NNO2)NH-雜芳基、C(NNO2)NH-烷基-雜芳基、C(NNO2)NH-雜環烷基、C(NNO2)NH-烷基雜環烷基；或C(NH)NH-烷基、C(NH)NH-環烷基、C(NH)NH-芳基、C(NH)NH-烷基環烷基、C(NH)NH-烷基-芳基、C(NH)NH-雜芳基、C(NH)NH-烷基-雜芳基、C(NH)NH-雜環烷基、C(NH)NH-烷基-雜環烷基；或C(NH)NHCO-烷基、C(NH)NHCO-環烷基、C(NH)NHCO-芳基、C(NH)NHCO-烷基-環烷基、C(NH)NHCO-烷基-芳基、C(NH)NHCO-雜芳基、C(NH)NHCO-烷基-雜芳基、C(NH)NHCO-雜環烷基、C(NH)NHCO烷基-雜環烷基；或C(NOR21)NH-烷基、C(NOR21)NH-環烷基、C(NOR21)NH-芳基、C(NOR21)NH-烷基-環烷基、C(NOR21)NH-烷基-芳基、C(NOR21)NH-雜芳基、C(NOR21)NH-烷基-雜芳基、C(NOR21)NH-雜環烷基、C(NOR21)NH-烷基雜環烷基；R5是氫；R21是氫、烷基、環烷基、芳基、環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基或雜環烷基烷基；R23和R24分別獨立地為氫、烷基、取代的烷基、環烷基、芳基、取代的芳基、環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基或雜環烷基烷基；m是0-2的整數；且n是1-3的整數。
29.權利要求25的方法，其中R1和R2分別獨立地為氫或烷基；R3是 其中L是硫；R4是氫、烷基、環烷基、芳基、環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基；或CO-烷基、CO-環烷基、CO-芳基、CO-烷基-環烷基、CO-烷基-芳基、CO-雜芳基、CO-烷基-雜芳基、CO-雜環烷基、CO-烷基-雜環烷基；或CONH-烷基、CONH-環烷基、CONH-芳基、CONH-烷基-環烷基、CONH-烷基-芳基、CONH-雜芳基、CONH-烷基-雜芳基、CONH-雜環烷基、CONH-烷基-雜環烷基；或COO-烷基、COO-環烷基、COO-芳基、COO-烷基-環烷基、COO-烷基芳基、COO-雜芳基、COO-烷基-雜芳基、COO-雜環烷基、COO-烷基雜環烷基；或SO2-環烷基、SO2-芳基、SO2-烷基-環烷基、SO2-烷基-芳基、SO2-雜芳基、SO2-烷基-雜芳基、SO2-雜環烷基、SO2-烷基-雜環烷基；或C(NCN)NH-烷基、C(NCN)NH-環烷基、C(NCN)NH-芳基、C(NCN)NH-烷基-環烷基、C(NCN)NH-烷基-芳基、C(NCN)NH-雜芳基、C(NCN)NH-烷基-雜芳基、C(NCN)NH-雜環烷基、C(NCN)NH-烷基-雜環烷基；或C(NNO2)NH-烷基、C(NNO2)NH-環烷基、C(NNO2)NH-芳基、C(NNO2)NH-烷基-環烷基、C(NNO2)NH-烷基-芳基、C(NNO2)NH-雜芳基、C(NNO2)NH-烷基-雜芳基、C(NNO2)NH-雜環烷基、C(NNO2)NH-烷基雜環烷基；或C(NH)NH-烷基、C(NH)NH-環烷基、C(NH)NH-芳基、C(NH)NH-烷基環烷基、C(NH)NH-烷基-芳基、C(NH)NH-雜芳基、C(NH)NH-烷基-雜芳基、C(NH)NH-雜環烷基、C(NH)NH-烷基-雜環烷基；或C(NH)NHCO-烷基、C(NH)NHCO-環烷基、C(NH)NHCO-芳基、C(NH)NHCO-烷基-環烷基、C(NH)NHCO-烷基-芳基、C(NH)NHCO-雜芳基、C(NH)NHCO-烷基-雜芳基、C(NH)NHCO-雜環烷基、C(NH)NHCO烷基-雜環烷基；或C(NOR21)NH-烷基、C(NOR21)NH-環烷基、C(NOR21)NH-芳基、C(NOR21)NH-烷基-環烷基、C(NOR21)NH-烷基-芳基、C(NOR21)NH-雜芳基、C(NOR21)NH-烷基-雜芳基、C(NOR21)NH-雜環烷基、C(NOR21)NH-烷基雜環烷基；R5是氫；R21是氫、烷基、環烷基、芳基、環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基或雜環烷基烷基；R23和R24分別獨立地為氫、烷基、取代的烷基、環烷基、芳基、取代的芳基、環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基或雜環烷基烷基；m是0-2的整數；且n是1-3的整數。
30.權利要求25的方法，其中R1和R2分別獨立地為氫或烷基；R3是 其中L是NR25；R4是氫、烷基、環烷基、芳基、環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基；或CO-烷基、CO-環烷基、CO-芳基、CO-烷基-環烷基、CO-烷基-芳基、CO-雜芳基、CO-烷基-雜芳基、CO-雜環烷基、CO-烷基-雜環烷基；或CONH-烷基、CONH-環烷基、CONH-芳基、CONH-烷基-環烷基、CONH-烷基-芳基、CONH-雜芳基、CONH-烷基-雜芳基、CONH-雜環烷基、CONH-烷基-雜環烷基；或COO-烷基、COO-環烷基、COO-芳基、COO-烷基-環烷基、COO-烷基芳基、COO-雜芳基、COO-烷基-雜芳基、COO-雜環烷基、COO-烷基雜環烷基；或SO2-環烷基、SO2-芳基、SO2-烷基-環烷基、SO2-烷基-芳基、SO2-雜芳基、SO2-烷基-雜芳基、SO2-雜環烷基、SO2-烷基-雜環烷基；或C(NCN)NH-烷基、C(NCN)NH-環烷基、C(NCN)NH-芳基、C(NCN)NH-烷基-環烷基、C(NCN)NH-烷基-芳基、C(NCN)NH-雜芳基、C(NCN)NH-烷基-雜芳基、C(NCN)NH-雜環烷基、C(NCN)NH-烷基-雜環烷基；或C(NNO2)NH-烷基、C(NNO2)NH-環烷基、C(NNO2)NH-芳基、C(NNO2)NH-烷基-環烷基、C(NNO2)NH-烷基-芳基、C(NNO2)NH-雜芳基、C(NNO2)NH-烷基-雜芳基、C(NNO2)NH-雜環烷基、C(NNO2)NH-烷基雜環烷基；或C(NH)NH-烷基、C(NH)NH-環烷基、C(NH)NH-芳基、C(NH)NH-烷基環烷基、C(NH)NH-烷基-芳基、C(NH)NH-雜芳基、C(NH)NH-烷基-雜芳基、C(NH)NH-雜環烷基、C(NH)NH-烷基-雜環烷基；或C(NH)NHCO-烷基、C(NH)NHCO-環烷基、C(NH)NHCO-芳基、C(NH)NHCO-烷基-環烷基、C(NH)NHCO-烷基-芳基、C(NH)NHCO-雜芳基、C(NH)NHCO-烷基-雜芳基、C(NH)NHCO-雜環烷基、C(NH)NHCO烷基-雜環烷基；或C(NOR21)NH-烷基、C(NOR21)NH-環烷基、C(NOR21)NH-芳基、C(NOR21)NH-烷基-環烷基、C(NOR21)NH-烷基-芳基、C(NOR21)NH-雜芳基、C(NOR21)NH-烷基-雜芳基、C(NOR21)NH-雜環烷基、C(NOR21)NH-烷基雜環烷基；R5是氫；R21是氫、烷基、環烷基、芳基、環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基或雜環烷基烷基；R23和R24分別獨立地為氫、烷基、取代的烷基、環烷基、芳基、取代的芳基、環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基或雜環烷基烷基；R25是氫、烷基、環烷基、芳基、環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基或雜環烷基烷基；m是0-2的整數；且n是1-3的整數。
31.權利要求25的方法，其中R1和R2分別獨立地為氫或烷基；R3是 其中L是氧；R4是芳基、雜芳基、CO-烷基、CO-烷基-芳基、CO-環烷基、CO-烷基-雜芳基、CO-烷基-雜烷基、CO-烷基-雜環烷基、CONH-烷基、CONH-烷基-芳基、CONH-環烷基或CONH-烷基-雜環烷基；R5是氫；R23和R24是氫；m是整數0；且n是整數1。
32.權利要求25的方法，其中R1和R2分別獨立地為氫或烷基；R3是 其中L是氧；R4是芳基、雜芳基、CO-烷基、CO-烷基-芳基、CO-烷基-雜烷基、CO-環烷基、CO-烷基-雜環烷基、CO-烷基-雜芳基、CONH-烷基、CONH-烷基-芳基、CONH-環烷基或CONH-烷基-雜環烷基；R5是氫；R23是烷基；R24是氫；m是整數0；且n是整數1。
33.權利要求25的方法，其中R1和R2分別獨立地為氫或烷基；R3是 其中L是硫；R4是芳基、雜芳基、CO-烷基、CO-烷基-芳基、CO-烷基-雜烷基、CO-環烷基、CO-烷基-雜環烷基、CO-烷基-雜芳基、CONH-烷基、CONH-烷基-芳基、CONH-環烷基或CONH-烷基-雜環烷基；R5是氫；R23是烷基；R24是氫；m是整數0；且n是整數1。
34.權利要求25的方法，其中R1和R2分別獨立地為氫或烷基；R3是 其中L是NR25；R4是芳基、雜芳基、CO-烷基、CO-烷基-芳基、CO-烷基-雜烷基、CO-環烷基、CO-烷基-雜環烷基、CO-烷基-雜芳基、CONH-烷基、CONH-烷基-芳基、CONH-環烷基或CONH-烷基-雜環烷基；R5是氫；R23是烷基；R24是氫；R25是氫、烷基、環烷基、芳基、烷基-環烷基、烷基-芳基、雜芳基、烷基雜芳基、雜環烷基或烷基-雜環烷基；m是整數0；且n是整數1。
35.權利要求25的方法，其中R1和R2分別獨立地為氫或烷基；R3是 其中L是NR25；R4是芳基、雜芳基、CO-烷基、CO-烷基-芳基、CO-環烷基、CO-烷基-雜芳基、CO-烷基-雜烷基、CO-烷基-雜環烷基、CONH-烷基、CONH-烷基-芳基、CONH-環烷基或CONH-烷基-雜環烷基；R5是氫；R23是氫；R24是烷基；R25是氫；m是整數0；且n是整數1。
36.權利要求25的方法，其中所述化合物是式IIj化合物 或其可藥用鹽，其中R1、R2、和R5獨立地為氫或烷基；R23是烷基、芳基、或雜芳基；R24是氫、烷基、芳基、或雜芳基；R26和R27獨立地為氫、烷基、芳基、雜芳基、滷素、羥基、或烷氧基；R28是氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、CONR29E30、COR31、或COOR32；R29、R30、R31和R31獨立地為氫、烷基、或芳基；r是0-5的整數，且s是0-5的整數。
37.權利要求25的方法，其中所述化合物是式IIk化合物 或其可藥用鹽，其中R33是氫、烷基、或環烷基。
38.權利要求25的方法，其中所述化合物是式II1化合物 或其可藥用鹽，其中R33是氫、烷基、或環烷基。
39.權利要求25的方法，其中所述化合物是式IIm化合物 或其可藥用鹽，其中R34是烷基；R35是氫或烷基；X是NR36或CHNR36R37；R36和R37獨立地為氫、烷基、或環烷基；且t是0、1、2或3。
40.權利要求25的方法，其中所述化合物是式IIn化合物 或其可藥用鹽，其中R36和R37獨立地為氫、烷基、或環烷基。
41.權利要求25的方法，其中所述化合物是N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲醯胺；(±)-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-3-哌啶甲醯胺；(±)-1-(2，3-二羥基丙基)-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲醯胺；N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-1-(1-甲基乙基)-4-哌啶甲醯胺；1-環丙基-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基-]4-哌啶甲醯胺；N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-1-(2-羥基乙基)-4-哌啶甲醯胺；(R)-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-3-哌啶甲醯胺；(S)-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-3-哌啶甲醯胺；順式-4-氨基-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]環己基甲醯胺；或反式-4-氨基-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]環己基甲醯胺，或它們的可藥用鹽。
42.權利要求38的方法，其中所述化合物是式III化合物 或其可藥用鹽，其中R33是氫。
43.權利要求42的方法，其中所述鹽是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、二鹽酸鹽、硫酸鹽、三氟乙酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、溴酸鹽、或碘酸鹽。
全文摘要
本發明提供了預防或治療由化療或放療引起的脫髮的方法，包括給有此需要的哺乳動物個體施用治療有效量的式(I)或(II)化合物或其可藥用鹽。
文檔編號A61K8/00GK1440284SQ01808658
公開日2003年9月3日 申請日期2001年4月27日 優先權日2000年4月27日
發明者D·S·金巴爾, K·R·維布斯特, D·K·波爾 申請人:布里斯托-邁爾斯斯奎布公司