疼痛治療劑的製作方法
2023-12-01 15:15:51
專利名稱：疼痛治療劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及作為疼痛，特別是神經功能障礙性疼痛、纖維肌痛症治療劑有用的藥物組合物。
背景技術：
疼痛有各種各樣的分類，依據持續時間和性質，可以分為起到機體系統警告作用的急性疼痛和雖然疾病超過治癒通常所需時間卻仍自訴有持續的慢性疼痛。根據病因，可以大體劃分為3種:傷害感受性疼痛、神經功能障礙性疼痛、心理性疼痛。神經功能障礙性疼痛是指神經末梢或中樞神經系統功能異常的結果而產生的難治性慢性疼痛。作為代表性的神經功能障礙性疼痛，可見於如下病症:糖尿病性神經障礙所伴隨的疼痛、帶狀皰疹後神經痛、腰下肢疼痛症、三叉神經痛、癌性疼痛、術後或外傷後的持續性疼痛、因脊髓損傷引起的疼痛、丘腦痛、因多發性硬化症引起的疼痛、複合性局部疼痛綜合症(CRPS)、幻肢痛、HIV關聯神經功能障礙性疼痛等。雖然多為發病機制不明，但認為是知覺神經異常的持續放電等為其原因。神經功能障礙性疼痛的代表性症狀有痛覺超敏、痛覺過敏或知覺過敏等。這些症狀呈現出「火燒樣」、「針刺樣」或「電擊樣」等特徵表現的疼痛。已知通常對傷害感受性疼痛有效的非甾體性消炎鎮痛藥用於神經功能障礙性疼痛無效，嗎啡等麻藥性鎮痛藥也很難有效(非專利文獻I )。作為神經功能障礙性疼痛的治療方法，已知有神經阻斷和脊髓硬膜外電刺激等神經外科治療、抗抑鬱藥(非專利文獻2)及抗癲癇藥(非專利文獻3)等，但尚未確立安全有效的治療方法。近年來，雖然有電位依賴性鈣通道的α2δ亞單元的配體的普瑞巴林這樣的新藥上市，但其有效率也不是很高，而且還有睏倦、走路不穩等副作用問題。至今對神經功能障礙性疼痛尚未確立安全有效的治療方法，迫切期望開發出療效充分、副作用小、而且優異的治療劑。纖維肌痛症是一種以全身性難以忍受的慢性疼痛為核心症狀，伴隨有失眠、全身疲勞感和抑鬱症狀等各種症狀的慢性疼痛疾病。纖維肌痛症的症狀非常多。纖維肌痛症的疼痛症狀的特徵為伴隨有肌組織等深部組織的慢性疼痛以及指壓時的疼痛等。此外，還經常伴隨有稱作觸痛覺超敏和冷痛覺超敏的異常疼痛症、熱性痛覺過敏等。而且，與其他疼痛疾病(神經功能障礙性疼痛、風溼病、變形性膝關節症、術後急性痛等)的患者相比，纖維肌痛症患者伴隨有抑鬱和不安等情感障礙、疲勞感、睡眠障礙、過敏性腸綜合症等伴隨症狀的比例高。與其他的疼痛疾病中疼痛原因的器質性障礙或功能性障礙已在某種程度清楚相對，在纖維肌痛症患者中，無法對疼痛原因明確說明。纖維肌痛症的診斷標準根據美國風溼病學會(the American College of Rheumatology)定義為:持續3個月以上的全身性疼痛以及全身(靠近骨的韌帶、腱、肌肉等)18個壓痛點中有11個以上可觀察到壓痛(非專利文獻4)。該診斷標準與其他疼痛疾病的診斷標準明顯不同。即，纖維肌痛症是從症狀、疼痛原因、診斷標準等觀點出發，與其他疼痛疾病明顯不同，是獨立存在的慢性疾病。近年來，有報導說，普瑞巴林(非專利文獻5)、作為SNRI (5-羥色胺.去甲腎上腺素再攝取抑制劑)的度洛西 汀(非專利文獻6)、作為多巴胺受體激動劑的普拉克索(非專利文獻7)等藥物，與安慰劑組相比，具有統計學意義地減輕纖維肌痛症患者的疼痛症狀得點(score)，但這些藥物的效果有限。至今對纖維肌痛症尚未確立安全有效的治療方法，迫切期望開發出療效充分、副作用小、而且優異的治療劑。糖皮質激素是引起高血糖、胰島素抵抗性、肥胖、高脂血症、高血壓等代謝異常的激素，不僅由腎上腺產生，還在組織水平上從非活性型轉變為活性型，通過其受體起作用。已知11@-羥甾類脫氫酶(110_!0)是催化該轉變的酶，存在有2種亞型。11 β -羥留類脫氫酶I型(11 β -HSD1)是將非活性型轉變為活性型的酶，在肝臟中表達多；11 β -羥留類脫氫酶2型(11 β -HSD2)是將活性型轉變為非活性型的酶，在腎臟中表達多。雖然11 β -HSDl具有廣泛的底物特異性(非專利文獻8)，但與糖皮質激素的關係最被人們所知。由於有如下報導:敲除11 β -HSDl基因的小鼠呈現出耐糖能力改善、血中甘油三酯下降、HDL-膽固醇升高(非專利文獻9)，作為非選擇性的11 β -HSD抑制劑的生胃酮，可以改善在小鼠胰腺β-細胞中添加非活性型糖皮質激素而導致的胰島素分泌下降(非專利文獻10)等，因此期待11 β -HSDl選擇性抑制劑通過抑制向活性型糖皮質激素轉變以抑制組織內糖皮質激素作用，從而糾正由糖皮質激素引起的高血糖、胰島素抵抗性、肥胖、高脂血症、高血壓等代謝異常(專利文獻I)11 β -HSDl也在腦及脊髓的所謂中樞神經系統中表達(非專利文獻11、非專利文獻12)。由於有如下報導:給予II型糖尿病患者非選擇性的11 β -HSD抑制劑帶來語言記憶改善作用(非專利文獻12)、敲除11 β-HSDl基因的老齡小鼠產生認知障礙改善作用(非專利文獻13)等，因此期待11 β -HSDl選擇性抑制劑通過抑制向活性型糖皮質激素轉變，以抑制腦內糖皮質激素作用而糾正由糖皮質激素引起的認知障礙(專利文獻I)。除了痴呆外，關於與精神緊張關聯深且可觀察到HPA軸障礙和血漿中皮質醇增加等的精神分裂症、抑鬱症、焦慮、創傷後精神緊張性障礙(PTSD)、注意缺陷/多動性障礙(AD/HD)、驚恐性障礙、睡眠障礙等中樞性疾病，也期待11 β -HSDl抑制劑具有改善效果。作為其他與11 β -HSDl相關聯的疾病，已知的還有骨質疏鬆症、青光眼，也期待11 β -HSDl抑制劑具有改 善效果。已知11 β-HSDl參與了這些多數的疾病，但參與疼痛方面還不清楚知道，而且關於11 β -HSDl抑制劑的疼痛治療效果到目前為止還不清楚。作為11 β -HSDl抑制劑，例如報導的有專利文獻I到11。在專利文獻I中記載，下述通式(A)表示的三唑化合物具有11 β -HSDl抑制作用，可用於治療糖尿病、高血糖、胰島素抵抗性、肥胖、高脂血症、高血壓、骨質疏鬆症、青光眼、痴呆症、精神分裂症、抑鬱症等疾病。但沒有對疼痛治療的有用的記載。化I
N-N
(a)(式中的符號參照該公報)在專利文獻2中記載，下述通式(B)表示的三唑化合物具有11 β -HSDl抑制作用，可用於治療糖尿病、聞血糖症、肥胖症、膜島素抵抗性、異常脂質症、聞脂質血症、聞血壓、代謝綜合症等。但沒有對疼痛治療的有用的記載。化2
權利要求
1.一種疼痛治療劑，其特徵在於，含有式(1-a)表示的化合物或其藥學上可接受的鹽作為有效成分， 化24
2.如權利要求1所述的疼痛治療劑，其特徵在於，權利要求1的式(1-a)表示的化合物或其藥學上可接受的鹽是式(1-b)表示的化合物或其藥學上可接受的鹽， 化25
3.如權利要求2所述的疼痛治療劑，其特徵在於，權利要求2的式(1-b)表示的化合物或其藥學上可接受的鹽為式(1-c)表示的化合物或其藥學上可接受的鹽， 化26
4.如權利要求3所述的疼痛治療劑，其特徵在於，Ac環為4位被-C(O)NH2取代且可進一步被滷素取代的苯基。
5.如權利要求3所述的疼痛治療劑，其特徵在於，Ac環為被滷素取代的苯基。
6.如權利要求1所述的疼痛治療劑，其特徵在於，權利要求1的式(1-a)表示的化合物或其藥學上可接受的鹽是選自3- (2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-5-[1-甲基-1- (2，4，6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1, 2，4-三唑、3- (2-氯-4-氟苯基)~4~甲基-5- [1-甲基-1- (2，4，6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1，2，4-三唑、3-(2-氯苯基)-4-甲基_5-[1_甲基-1-(2，4，6-三氟苯氧基)乙基]-4Η-1，2，4-三唑、3-[1-(4-氯_2，6- 二氟苯氧基)_1_甲基乙基]-5-(2_氯苯基)-4-甲基-4!1-1，2，4-三唑、3-[1-(4-氯-2，6-二氟苯氧基)-1-甲基乙基]-5-(2_氯-4-氟苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑、3-(2-氟苯基)_4_甲基-5-[l-甲基-1-(2, 4，6-三氟苯氧基)乙基]-4Η-1，2，4-三唑、4-甲基_3-[1_甲基-1-(2，4，6-三氟苯氧基)乙基]-5- [3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-4H-1，2，4-三唑、4-{5-[1-(4-氯-2，6-二氟苯氧基)-1_甲基乙基]-4-乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基}苯醯胺、4- {4-異丙基-5-[1-甲基-1-(2，4，6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}苯醯胺、4-{5-[1-(4_氯-2，6- 二氟苯氧基)-1-甲基乙基]-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基}-3_氟苯醯胺、4-{4_環丙基-5-[l-(2，4- 二氟苯氧基)_1_甲基乙基]-4H-1, 2，4-三唑-3-基} -3-氟苯醯胺、3-氟-4- {4-甲基-5-[1-甲基-1- (2，4，6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1, 2，4-三唑-3-基}苯醯胺、4- {5-[1- (4-氯-2，6- 二氟苯氧基)-1-甲基乙基]-4-異丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基}苯醯胺、3-氯-4- {4-環丙基-5- [1-甲基-1- (2，4，6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1, 2，4-三唑-3-基}苯醯胺和3-氟-4- {4-異丙基-5-[1-甲基-1-(2，4，6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}苯醯胺的化合物或其藥學上可接受的鹽。
7.如權利要求1 6中任一項所述的疼痛治療劑，其中，疼痛為神經功能障礙性疼痛。
8.如權利要求1 6中任一項所述的疼痛治療劑，其中，疼痛為纖維肌痛症。
9.用於製備疼痛治療劑的、權利要求1的式(1-a)表示的化合物或其藥學上可接受的鹽的用途。
10.用於治療疼痛的、權利要求1的式(1-a)表示的化合物或其藥學上可接受的鹽的用途。
11.用於治療疼痛的、權利要求1的式(1-a)表示的化合物或其藥學上可接受的鹽。
12.—種疼痛治療方法，其特徵在於，包括如下步驟:對患者給予有效治療量的權利要求I的式(1-a)表示的化合物或其藥學上可接受的鹽。
全文摘要
本發明提供一種醫用藥物，特別是用於疼痛治療的有用的藥物組合物。本發明的發明人以提供疼痛治療劑為目的，使用疼痛實驗動物模型進行了深入探討。其結果發現，11β-羥基脫氫酶1型(11β-HSD1)抑制劑，特別是以三唑環的3位(或5位)上具有環基為特徵的三唑化合物呈現出良好的慢性疼痛改善效果。即，根據本發明，含有以11β-HSD1抑制劑，特別是以本發明的三唑化合物為有效成分的藥物組合物可用於治療疼痛(特別是神經功能障礙性疼痛、纖維肌痛症)。
文檔編號A61K31/4196GK103079564SQ20118004296
公開日2013年5月1日 申請日期2011年9月6日 優先權日2010年9月7日
發明者木曾哲男, 塚本三奈 申請人:安斯泰來製藥有限公司