厄貝沙坦分散片及其製備方法
2023-12-10 09:44:57 2
專利名稱：：厄貝沙坦分散片及其製備方法
技術領域：
：本發明涉及一種厄貝沙坦分散片及其製備方法，屬於藥物製劑
技術領域：
。技術背景厄貝沙坦是一種血管緊張素n受體拮抗劑，是新一類抗高血壓藥物。其作用機制為直接作用於血管緊張素n受體，使血壓下降。分散片是已日益引起人們關注的新型片劑。分散片製備工藝簡單，片劑投入水中可迅速崩解形成均勻的混懸液，成品既可置水中分散後口服，也可吞服、咀嚼或含吮服用。分散片為《國家級藥物製劑新產品開發指南》推薦開發的劑型。我國藥典2005版二部也收載了分散片。心血管疾病是一類嚴重危害人類身體健康的疾病。隨著社會的進步和人類生活水平的日益提高，本類疾病的發病率逐漸上升，成為人類健康的頭號殺手。隨著對高血壓發病機制研究的不斷深入，在高血壓疾病病因學、病理生理學和治療學等方面取得了令人矚目的成就、降壓藥的開發正朝著高效、長效、高度心血管選擇性、多器官保護作用、能糾正高血壓所並發的各種代謝紊亂以及低副作用方向發展，明顯改善高血壓患者的遠期預後。高血壓以動脈壓增高為臨床主要表現。高血壓分為原發性和繼發性兩類，繼發性高血壓是某些疾病的一種臨床表現，應主要對因治療；原發性高血壓，在臨床上佔90%，目前病因尚未完全清楚，主要對症治療。血壓升高，常有頭暈、頭痛、失眠等症狀，更主要是由於血壓持續增高可使小動脈硬化，重要器官如心、腦、腎功能障礙，合理使用降壓藥不僅可以使過高的血壓降低，改善症狀，而且可以減少腦血管意外、心力衰竭、腎功能衰竭等嚴重併發症的發生，降低死亡率。目前使用的各種抗高血壓藥物,使通過不同方式使外周血管阻力、心輸出量或血容量降低從而發揮將血壓作用。腎素-血管緊張素系統(RAS)在血壓調節過程中起著重要的作用。肝臟合成血管緊張素原，在腎素作用下，轉變為血管緊張素I(ANGI),再在肺臟產生的轉換酶作用下,變成血管緊張素II(ANGII)。除循環中的ANGII起作用外,通過自分泌/旁分泌的局部ANGII在不同器官也起著重要的作用。其結果為血管收縮,血壓升高,並不引起靶器官的損害。以往我們研究最多的藥物是通過抑制RAS產生抗高血壓作用的血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)。但研究表明,ANGII產生的途徑並不是單一的，除經典途徑外,另有一系列的蛋白酶參與了非經典途徑,主要有胃促胰酶(糜蛋白酶,chymase)。在病理情況下,此酶表達增加，從而ANGI增多。因此單純應用ACEI並不能完全抑制ANGII的產生。血管緊張素II受體及其拮抗劑研究表明,血管緊張素II受體亞型有兩種AT1和AT2。ATI受體主要存在於血管、心臟、腎臟、腦肺及腎上腺皮質。其功能為收縮血管、釋放醛固酮、調節體液以及細胞的生長和增生。ANGII的心血管作用主要是通過ATl受體來介導的。AT2受體主要存在於胎兒組織，成人腦、腎上腺髓質、子宮及卵巢，其效應並不十分明確，可能與抗內皮細胞增生有關。厄貝沙坦(Irbesartan)是一種長效、高度選擇性的血管緊張素II受體拮抗劑。它可以非競爭性地與ATI受體結合。厄貝沙坦不與AT2受體作用，不與血管緊張素轉換酶(ACE)作用，不與腎上腺素ctl，a2受體、多巴胺受體作用，對鈣離子通道無抑制作用。通過對AT1的抑制作用，抑制由血管緊張素的引起的血管收縮和血壓升高作用。一項研究表明給與厄貝沙坦一次5mg，口服，就能使ATII引起的升壓作用降低一半。另一項研究表明厄貝沙坦150mg-300mg口服2-4h後可使AT升壓作用完全的受到抑制。
發明內容本發明的目的是提供一種厄貝沙坦分散片及其製備方法。分散片不僅服用方便，而且投入水中可迅速崩解形成均勻的混懸液，分散粒度小於710^im。藥物總體表面積增大，吸收加快、生物利用度提高。根據厄貝沙坦原料藥難溶於水，普通製劑的生物利用度為60%，特別適於研究開發為分散片，有利於生物利用度的提高。人體藥代動力學研究表明，多次給予厄貝沙坦並不引起藥代動力學的明顯改變。厄貝沙坦用藥周期一般為8周以上。分散片有利於血藥濃度儘快達到穩態。厄貝沙坦主要適應人群為中老年人，而分散片特別適合老年和吞咽困難的病人服用。厄貝沙坦分散片作為新的安全、有效的高血壓治療藥和特別方便病患者服用的新的劑型。本發明厄貝沙坦分散片由如下重量份的原輔料藥製成厄貝沙坦75-300崩解劑7.5-75填充劑乳糖10-150輔助崩解劑微20-175粘合劑0.5-5矯味劑0.5-5助流劑0.5-3潤滑劑0.5-5;其中，崩解劑為交聯聚乙烯吡咯垸酮或低取代羥丙纖維素中的一種或兩種，填充劑為乳糖或甘露醇中的一種或兩種，輔助崩解劑為微晶纖維素，粘合劑為聚維酮，矯味劑為糖精鈉或阿司帕坦中的一種或兩種，助流劑為二氧化矽，潤滑劑為硬脂酸鎂或滑石粉中的一種或兩種。本發明厄貝沙坦分散片優選為由如下重量份的原輔料藥製成厄貝沙坦75交聯聚乙烯吡咯烷酮15乳糖15微晶纖維素27.5聚維酮1.5糖精鈉1.5二氧化矽1.0硬脂酸鎂1.5。或者厄貝沙坦150低取代羥丙纖維素35甘露醇45微晶纖維素75聚維酮3阿司帕坦3二氧化矽2滑石粉3。或者厄貝沙坦300交聯聚乙烯吡咯烷酮75乳糖65微晶纖維素150聚維酮5糖精鈉5二氧化矽3硬脂酸鎂5。或者厄貝沙坦75低取代羥丙纖維素20甘露醇20微晶纖維素60聚維酮2阿司帕坦2二氧化矽l滑石粉2。或者厄貝沙坦150低取代羥丙纖維素IO交聯聚乙烯吡咯烷酮15甘露醇20乳糖25微晶纖維素80聚維酮3糖精鈉3二氧化矽2滑石粉3。本發明的另一目的是提供厄貝沙坦分散片的製備方法，本發明厄貝沙坦分散片的製備方法如下(a)前處理厄貝沙坦、崩解劑、輔助崩解劑、填充劑、助流劑、矯味劑、潤滑劑烘乾、粉碎過100目篩，粘合劑溶於適量30-70%乙醇中；(b)配料按比例稱取厄貝沙坦、填充劑、矯味劑、一半量的崩解劑以及一半至三分之二量的輔助崩解劑混合均勻；(c)制粒用粘合劑及適量30-70%乙醇，製成適宜軟材，以18-32目篩制粒，溼粒於40-8(TC乾燥，以24-40目篩整粒；(d)總混將步驟(c)所得顆粒與餘量的崩解劑、輔助崩解劑及比例量的助流劑、潤滑劑混合均勻；(e)半成品化驗，壓片即得。優選為原輔料重量比例厄貝沙坦75交聯聚乙烯吡咯烷酮15乳糖15微晶纖維素27.5聚維酮1.5糖精鈉1.5二氧化矽1.0硬脂酸鎂1.5;製備方法(a)前處理厄貝沙坦、交聯聚乙烯吡咯垸酮、微晶纖維素、乳糖、二氧化矽、糖精鈉、硬脂酸鎂烘乾、粉碎過100目篩，稱取1.5重量份的聚維酮溶於適量50%乙醇中；(b)配料稱取75重量份的份厄貝沙坦、15重量份的乳糖、1.5重量份的糖精鈉、7.5重量份的交聯聚乙烯吡咯烷酮、20重量份的微晶纖維素混合均勻；(c)制粒用步驟(a)所述聚維酮乙醇溶液及適量50%乙醇，將步驟(b)所得混合物料製成適宜軟材，以24目篩制粒，溼粒於5(TC乾燥，以32目篩整粒。(d)總混將步驟(c)所得顆粒與7.5重量份的交聯聚乙烯吡咯烷酮、7.5重量份的微晶纖維素及1重量份的二氧化矽、1.5重量份的硬脂酸鎂混合均勻；(e)半成品化驗，壓片即得。本發明所述厄貝沙坦分散片的原輔料重量比例是經過大量嚴格篩選試驗，工藝驗證，穩定性研究後才得到的，並非通過製劑教材或其它參考資料就可以直接得到的，經過篩選試驗，工藝驗證，穩定性研究證實本發明原輔料比例合理，製備工藝穩定，成品製劑穩定，符合製劑學以及國家食品藥品監督管理局對於分散片的製劑指導原則要求。本發明厄貝沙坦分散片製劑完成以後，進行了質量研究，制訂了各項指標的檢驗方法，並按照中國藥典和新藥研究的指導原則進行了各指標檢測方法的方法學驗證，所有方法均符合製劑分析要求，依照這些方法對研製的厄貝沙坦分散片進行了檢測和研究。表1是按照實施例1的原輔料配方及製備方法，在中試規模條件下生產的三批中試樣品的檢驗結果。表1厄貝沙坦分散片中試樣品檢驗結果tableseeoriginaldocumentpage8由表1可見，本發明厄貝沙坦分散片及其製備方法，生產出的厄貝沙坦分散片各項監測指標均合格，可生產出符合分散片製劑要求的藥品。本發明藥物崩解時限試驗平均崩解時限為25秒，參比製劑厄貝沙坦片(批號040201，杭州賽諾菲聖德拉堡民生製藥)的崩解時限經測定為8分26秒，可見本發明厄貝沙坦分散片的崩解顯著快於厄貝沙坦普通製劑。本發明厄貝沙坦分散片體外釋放與厄貝沙坦普通製劑的對比試驗按溶出度測定方法，對上述供試品3批和一批參比樣品厄貝沙坦片(批號040201，杭州賽諾菲聖德拉堡民生製藥)進行測定，分別於5、10、20、30、45分鐘時取樣分析，結果見表2。表2厄貝沙坦分散片和參比樣品累積溶出度試驗tableseeoriginaldocumentpage8由表2可見，本發明厄貝沙坦分散片與普通片相比體外釋放速度顯著提高，45分鐘累積釋放量相似，說明本發明厄貝沙坦分散片療效的發揮會顯著快於厄貝沙坦普通製劑。表3是該三批樣品加速試驗6個月的檢驗結果，S卩按市售包裝，在4(TC溫度和相對溼度75%±5%條件下放置6個月的檢驗結果。表3是該三批樣品加速試驗6個月的檢驗結果批號外觀色澤含量(％)溶出度(%)崩解時限(s)有關物質(%)分散均勻性030501白色片99.4398.64300.49符合規定030502白色片99.2498.71320.52符合規定030503白色片99.4398.73290.46符合規定表4是該三批樣品長期留樣36個月的檢驗結果，g卩在市售包裝條件下常溫自然放置36個月後的檢驗結果。表3厄貝沙坦分散片長期留樣36個月檢驗結果批號外觀色澤含量(％)溶出度(%)崩解時限(s)有關物質(%)分散均勻性040501白色片99.9399.52260.32符合規定040502白色片100.0599,40230.29符合規定040503白色片100.1799.54250.31符合規定由表3及表4的結果可見，本發明厄貝沙坦分散片在極端存放條件和常溫自然狀態下各項指標仍然符合分散片的製劑要求，可見本發明厄貝沙坦分散片質量穩定，可規模生產。具體實施例方式下述實施例用於舉例說明本發明藥物的製備，但其不能對本發明的範圍構成任何限制。原輔料重量比例厄貝沙坦75克交聯聚乙烯吡咯垸酮15克乳糖15克微晶纖維素27.5克聚維酮1.5克糖精鈉1.5克二氧化矽1.0克硬脂酸鎂1.5克；製備方法(a)前處理厄貝沙坦、交聯聚乙烯吡咯垸酮、微晶纖維素、乳糖、二氧化矽、糖精鈉、硬脂酸鎂烘乾、粉碎過100目篩，稱取1.5克的聚維酮溶於適量50%乙醇中；(b)配料稱取75克厄貝沙坦、15克乳糖、1.5克糖精鈉、7.5克交聯聚乙烯吡咯烷酮、20克微晶纖維素混合均勻；(c)制粒用步驟(a)所述聚維酮乙醇溶液及適量50%乙醇，將步驟(b)所得混合物料製成適宜軟材，以24目篩制粒，溼粒於5(TC乾燥，以32目篩整粒；(d)總混將步驟(c)所得顆粒與7.5克交聯聚乙烯吡咯垸酮、7.5克微晶纖維素及l克二氧化矽、1.5克硬脂酸鎂混合均勻；(e)半成品化驗，壓片製成1000片。作用與用途抗高血壓藥。用於治療高血壓病。劑量口服推薦起始劑量為2片，每日一次。根據病情可增至4片，每日一次。對重度高血壓及藥物增量後血壓下降仍不滿意時，可加用小劑量的利尿劑(如噻嗪類)或其它降壓藥物。實施例2原輔料重量比例厄貝沙坦150克低取代羥丙纖維素35克甘露醇45克微晶纖維素75克聚維酮3克阿司帕坦3克二氧化矽2克滑石粉3克；製備方法(a)前處理厄貝沙坦、低取代羥丙纖維素、微晶纖維素、甘露醇、二氧化矽、阿司帕坦、滑石粉烘乾、粉碎過100目篩，稱取3克聚維酮溶於適量60%乙醇中；(b)配料稱取150克厄貝沙坦、45克甘露醇、3克阿司帕坦、17.5克低取代羥丙纖維素、40克微晶纖維素混合均勻；(c)制粒用步驟(a)所述聚維酮乙醇溶液及適量60%乙醇，將步驟(b)所得混合物料製成適宜軟材，以18目篩制粒，溼粒於5(TC乾燥，以24目篩整粒；(d)總混將步驟(c)所得顆粒與17.5克低取代羥丙纖維素、35克微晶纖維素及2克二氧化矽、3克滑石粉混合均勻；(e)半成品化驗，壓片製成1000片。作用與用途抗高血壓藥。用於治療高血壓病。劑量口服推薦起始劑量為1片，每日一次。根據病情可增至2片，每曰一次。對重度高血壓及藥物增量後血壓下降仍不滿意時，可加用小劑量的利尿劑(如噻嗪類)或其它降壓藥物。原輔料重量比例厄貝沙坦300克交聯聚乙烯吡咯烷酮75克乳糖65克微晶纖維素150克聚維酮5克糖精鈉5克二氧化矽3克硬脂酸鎂5克；製備方法(a)前處理厄貝沙坦、交聯聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、乳糖、二氧化矽、糖精鈉、硬脂酸鎂烘乾、粉碎過IOO目篩，稱取5克聚維酮溶於適量30%乙醇中；(b)配料稱取300克厄貝沙坦、65克乳糖、5克糖精鈉、37.5克交聯聚乙烯吡咯烷酮、IOO克微晶纖維素混合均勻；(c)制粒用步驟(a)所述聚維酮乙醇溶液及適量30%乙醇，將步驟(b)所得混合物料製成適宜軟材，以24目篩制粒，溼粒於8(TC乾燥，以24目篩整粒；(d)總混將步驟(c)所得顆粒與37.5克低取代羥丙纖維素、50克微晶纖維素及3克二氧化矽、5克硬脂酸鎂混合均勻；(e)半成品化驗，壓片製成1000片。作用與用途抗高血壓藥。用於治療高血壓病。劑量口服推薦起始劑量為半片，每日一次。根據病情可增至1片，每曰一次。對重度高血壓及藥物增量後血壓下降仍不滿意時，可加用小劑量的利尿劑(如噻嗪類)或其它降壓藥物。原輔料重量比例厄貝沙坦75克低取代羥丙纖維素20克甘露醇20克微晶纖維素60克聚維酮2克阿司帕坦2克二氧化矽l克滑石粉2克；製備方法(a)前處理厄貝沙坦、低取代羥丙纖維素、微晶纖維素、甘露醇、二氧化矽、阿司帕坦、滑石粉烘乾、粉碎過100目篩，稱取2克聚維酮溶於適量45%乙醇中；(b)配料稱取75克厄貝沙坦、20克甘露醇、2克阿司帕坦、10克低取代羥丙纖維素、35克微晶纖維素混合均勻；(c)制粒用步驟(a)所述聚維酮乙醇溶液及適量45%乙醇，將步驟(b)所得混合物料製成適宜軟材，以32目篩制粒，溼粒於55。C乾燥，以40目篩整粒；(d)總混將步驟(c)所得顆粒與10克低取代羥丙纖維素、25克微晶纖維素及1克二氧化矽、2克滑石粉混合均勻；(e)半成品化驗，壓片製成1000片。作用與用途抗高血壓藥。用於治療高血壓病。劑量口服推薦起始劑量為兩片，每日一次。根據病情可增至4片，每日一次。對重度高血壓及藥物增量後血壓下降仍不滿意時，可加用小劑量的利尿劑(如噻嗪類)或其它降壓藥物。實施例5原輔料重量比例厄貝沙坦150克低取代羥丙纖維素10克交聯聚乙烯吡咯烷酮15克甘露醇20克乳糖25克微晶纖維素80克聚維酮3克糖精鈉3克二氧化矽2克滑石粉3克；製備方法(a)前處理厄貝沙坦、低取代羥丙纖維素、交聯聚乙烯吡咯垸酮、微晶纖維素、甘露醇、乳糖、二氧化矽、糖精鈉、滑石粉烘乾、粉碎過100目篩，稱取3克聚維酮溶於適量55%乙醇中；(b)配料稱取150克厄貝沙坦、25克乳糖、20克甘露醇、3克糖精鈉、5克低取代羥丙纖維素、7.5克交聯聚乙烯吡咯垸酮、40克微晶纖維素混合均勻；(c)制粒用步驟(a)所述聚維酮乙醇溶液及適量55%乙醇，將步驟(b)所得混合物料製成適宜軟材，以24目篩制粒，溼粒於70。C乾燥，以32目篩整粒；(d)總混將步驟(c)所得顆粒與5克低取代羥丙纖維素、7.5克交聯聚乙烯吡咯烷酮、40克微晶纖維素及2克二氧化矽、3克滑石粉混合均勻；(e)半成品化驗，壓片製成1000片。作用與用途抗高血壓藥。用於治療高血壓病。劑量口服推薦起始劑量為1片，每日一次。根據病情可增至2片，每日一次。對重度高血壓及藥物增量後血壓下降仍不滿意時，可加用小劑量的利尿劑(如噻嗪類)或其它降壓藥物。權利要求1、厄貝沙坦分散片，其原輔料重量份比例為厄貝沙坦75-300崩解劑7.5-75填充劑10-150輔助崩解劑20-175粘合劑0.5-5矯味劑0.5-5助流劑0.5-3潤滑劑0.5-5；其中，崩解劑為交聯聚乙烯吡咯烷酮或低取代羥丙纖維素中的一種或兩種，填充劑為乳糖或甘露醇中的一種或兩種，輔助崩解劑為微晶纖維素，粘合劑為聚維酮，矯味劑為糖精鈉或阿司帕坦中的一種或兩種，助流劑為二氧化矽，潤滑劑為硬脂酸鎂或滑石粉中的一種或兩種。2、根據權利要求l所述的厄貝沙坦分散片，其原輔料藥的重量份比例為厄貝沙坦75交聯聚乙烯吡咯垸酮15乳糖15微晶纖維素27.5聚維酮1.5糖精鈉1.5二氧化矽1硬脂酸鎂1.5。3、根據權利要求l所述的厄貝沙坦分散片，其原輔料藥的重量份比例為厄貝沙坦150低取代羥丙纖維素35甘露醇45微晶纖維素75聚維酮3阿司帕坦3二氧化矽2滑石粉3。4、根據權利要求l所述的厄貝沙坦分散片，其原輔料藥的重量份比例為厄貝沙坦300交聯聚乙烯吡咯垸酮75乳糖65微晶纖維素150聚維酮5糖精鈉5二氧化矽3硬脂酸鎂5。5、根據權利要求l所述的厄貝沙坦分散片，其原輔料藥的重量份比例為厄貝沙坦75低取代羥丙纖維素20甘露醇20微晶纖維素60聚維酮2阿司帕坦2二氧化矽l滑石粉2。6、根據權利要求l所述的厄貝沙坦分散片，其原輔料藥的重量份比例為厄貝沙坦150低取代羥丙纖維素10交聯聚乙烯吡咯烷酮15甘露醇20乳糖25微晶纖維素80聚維酮3糖精鈉3二氧化矽2滑石粉3。7、根據權利要求1-6任一所述的厄貝沙坦分散片的製備方法，其特徵在於厄貝沙坦分散片是經過如下步驟製得的(a)前處理厄貝沙坦、崩解劑、輔助崩解劑、填充劑、助流劑、矯味劑、潤滑劑烘乾、粉碎過100目篩，粘合劑溶於適量30-70%乙醇中；(b)配料按比例稱取厄貝沙坦、填充劑、矯味劑、一半量的崩解劑以及一半至三分之二量的輔助崩解劑混合均勻；(C)制粒用粘合劑及適量30-70%乙醇，製成適宜軟材，以18-32目篩制粒，溼粒於40-8(TC乾燥，以24-40目篩整粒；(d)總混將步驟(C)所得顆粒與餘量的崩解劑、輔助崩解劑及比例量的助流劑、潤滑劑混合均勻；(e)半成品化驗，壓片即得。8、根據權利要求7所述厄貝沙坦分散片的製備方法，其特徵在於所述的厄貝沙坦分散片是經過如下步驟製得的(a)前處理厄貝沙坦、交聯聚乙烯吡咯垸酮、微晶纖維素、乳糖、二氧化矽、糖精鈉、硬脂酸鎂烘乾、粉碎過100目篩，稱取1.5重量份的聚維酮溶於適量50%乙醇中；(b)配料稱取75重量份的份厄貝沙坦、15重量份的乳糖、1.5重量份的糖精鈉、7.5重量份的交聯聚乙烯吡咯烷酮、20重量份的微晶纖維素混合均勻；(c)制粒用步驟(a)所述聚維酮乙醇溶液及適量50%乙醇，將步驟(b)所得混合物料製成適宜軟材，以24目篩制粒，溼粒於5(TC乾燥，以32目篩整粒；(d)總混將步驟(c)所得顆粒與7.5重量份的交聯聚乙烯吡咯垸酮、7.5重量份的微晶纖維素及1重量份的二氧化矽、1.5重量份的硬脂酸鎂混合均勻；(e)半成品化驗，壓片即得。全文摘要本發明提供了一種厄貝沙坦的分散片及其製備方法，本發明含有厄貝沙坦主成分和崩解劑、填充劑、矯味劑等輔助成分。厄貝沙坦分散片劑型的優點在於遇水能迅速形成均勻混懸液，具有服用方便、吸收快、生物利用度高等特點，可提高患者適應性，增加醫師和患者臨床用藥的選擇。文檔編號A61K9/20GK101632644SQ20081005546公開日2010年1月27日申請日期2008年7月25日優先權日2008年7月25日發明者劉會榮,盧會芬,安軍永,攏秦申請人:北京以嶺生物工程有限公司