作為獨特治療劑的羥離子和調節這些離子的化合物，使用這些製劑的組合物，應用這類制...的製作方法

2023-12-03 06:49:11 1

專利名稱：作為獨特治療劑的羥離子和調節這些離子的化合物，使用這些製劑的組合物，應用這類制 ...的製作方法
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本發明的背景技術本發明涉及發現了羥離子在極其廣泛的治療應用中的新用途。以前，由於羥離子的嚴重毒性和組織刺激作用，使得人們一直沒有注意到它的這一藥物性質。然而，當獨特的調節羥離子的化合物用於與羥離子配伍時，有害作用減弱了，它們以前鮮為人知的治療活性顯露出來了。因此，本發明還涉及調節和削弱羥離子毒性和有害作用的新穎化合物。本發明包括由羥離子和它們配對調節化合物組成的組合物，使用此類組合物的治療方法和此類組合物與它們新穎成分的製備方法。
用於人或動物組織或以各種其它途徑給藥，以達到期望的治療效果的組合物實質上具有中性pH值。這是因為此類組合物的刺激和毒性作用直接與它們的酸鹼度有關。
Farrish美國專利4,767,786和4,868,213公開了羥基烷基胺取代的羧酸鹼金屬鹽對動物體、表皮和動物組織消毒和清理以減少疼痛和瘙癢的用途。這些專利公開了市場上能大量供應，由W.R.Grace Co銷售的商標為Hampshire DEG的產品。由於這一物質是氰化鈉、苛性鈉、甲醛和水的混合物的反應產物，故可預料在各種主產物和副產物存在的同時，也存在一些這樣的試劑。根據W.R.Grace Co公布的物質安全數據表，其中Hampshire DEG含有48-49％重量的二乙醇甘氨酸鈉(N，N-二-(2-羥乙基)甘氨酸鈉鹽或N，N-二-(2-羥乙基)氨基乙酸鈉)、1-2％重量的氫氧化鈉和少於0.5％重量的次氮基三乙酸三鈉。Hampshire DEG中含有少量一種或一種以上的游離胺也是已知的，且其pH為13-14。
如上所述，物質數據表顯示Hampshire DEG含有次氮基三乙酸三鈉，根據致癌物的第四年度報告(NTP85-022，1985)140頁，「可以合理地推斷它是一種致癌物。如Farrish專利所公開的，次氮基三乙酸三鈉很明顯是在二乙醇甘氨酸鈉產生的過程中形成的，而且在用以除去胺的揮發過程中沒有被除去。除了Hampshire DEG，Farrish的專利沒有公開羥離子和羥基胺取代的羧酸鹼金屬鹽的組合，也沒指出羥離子與此類鹽之間的任何直接的協同作用，或羥離子本身有任何治療益處。Farrish的專利公開了利用陰離子表面活性劑減少高pH產生的刺激作用，並用羧酸鹽來減少陰離子表面活性劑的有害作用。
Murtaugh的美國專利3,965,048公開了排除清理組合物，該組合物包括下述酸的鉀鹽或其混合物和氫氧化鉀水溶液，所述酸是次氮基三乙酸、N-2-羥乙基亞氨基二乙酸或亞烷基聚胺聚羧酸；所述組合物還含有不含其它鹼金屬離子的組合物。這個專利舉例說明的組合物含有大量過剩的氫氧化鉀，而且這個專利沒有分開此類組合物任何治療或類似的用途。
日本專利申請56-45997公開了一種處理堅硬表面的鹼性去汙劑，含有水、17-25％重量的氫氧化鈉和4-18％重量的2-羥乙基亞胺二乙酸鈉。然而這些組合物含有大量過剩的氫氧化鈉。該申請沒有公開此類組合物的治療或類似的用途。
Kita等的美國專利4,915,864公開了強鹼、非離子表面活性劑和作為增溶劑的一個或更多下式羧酸的水溶液R1COOM1或R2-X-(CH2)m1COOM2其中R1和R2各自代表C4-18線性脂肪烴基、C4-18芳香烴基，M1代表H、鹼金屬、含有C1-4碳原子的脂族胺、氨或鏈烷醇胺，X代表選自＞NH、＞H(CH2)n1COOM2或CHCOOM2的基團，M2代表H、鹼金屬、含有C1-4碳原子的脂族胺、氨或鏈烷醇胺，ml和n1獨立地代表1-3的整數。Kita等使用大量過剩的強鹼，並且沒有公開此類組合物的任何治療或類似的用途。
Berke等的美國專利4,337,269公開了作為抑制微生物生長的殺菌劑的產品，它是由甘氨酸、烷基取代的甘氨酸或這些化合物的鹽與甲醛反應形成的。這個專利公開了將甘氨酸和鹼金屬氫氧化物與甲醛等摩爾量地混合製備的組合物，沒有公開含有過剩的羥離子和藥物組合物或治療用途。
Giraud-Clenet等人在C.R.Acad，Sc.Paris，Series C1969，268(1)，p.117-120中公開了通過選擇性羥乙基化作用來製備一定的N-(β-羥乙基)-α-胺基酸中間體。該製備包括產生3-(R-取代的)-4-(2-羥乙基)-2-嗎啉酮，並用氫氧化鉀處理，從而得到α-[N，N-二(2-羥乙基)-胺基酸，將其轉化成醯胺。該文獻只公開了兩個此類酸，且僅用作化學中間體。此外，沒有公開或指出此類酸與過剩的羥離子的組合作用。再者，Geraud-Clenet等利用方法學生產的所公開的酸僅具有有限的使用範圍，並不是有效地用於生產許多酸。
本發明概述本發明涉及發現了羥離子獨特和廣泛的治療益處，也揭示了一些新化合物、組合物例如藥物組合物、治療方法和生產方法。迄今為止，將甚至是合適濃度如足以提供pH在8以上的羥離子用於動物和人，其嚴重的組織刺激、毒性和損害一直是正常結果。與羥離子的這些不利效果形成完全的對比，本發明令人意外且驚奇地發現正如本文所述，當羥離子甚至是高濃度的羥離子用於與一個或多個新的羥離子調節化合物結合使用時，將不但不顯示上述的不利效果，而且實際上非常有效地提供了廣泛有利的治療效果和其它益處。如此有利的結果是在pH大約高於10或12、甚至大約高於13或14時達到的。這樣，本發明選擇的羥離子調節化合物影響或調節了羥離子的性質；實質上減弱或消除了羥離子通常作用於人和動物組織上的不利作用，而使羥離子表現出意想不到的有利治療效果和其它益處。
已經發現，與本發明羥離子調節化合物結合的羥離子，對於藥物和其它組合物都高效地提供重要益處。例如，調節羥離子的有害作用，而且當羥離子的這種有害作用受到調節時，基本上不會影響得自於含有羥離子的組合物(如本發明組合物)的令人驚奇且意外的益處。事實上，本發明化合物可以幫助羥離子達到由本發明得到的益處，例如在諸如用於傷口癒合及接觸鏡片保護的產品中的所需治療效果和其它有益結果。
本發明含有較高濃度羥離子的組合物意外地提供了突出而又廣泛有利的治療效果和其它益處，而且避免了現有技術中的許多問題。例如，在一個實施方案中，組合物不含致癌物質。另外，本發明組合物具有有利的成分摩爾比，它不同於現有技術公開的成分摩爾比。已經發現本發明組合物提供了廣泛的有利治療效果，例如，對於有效地治療、緩解、控制、治癒、處理和/或預防各種疾病且無非常組織損害，否則，如果不是本發明，例如組合物中高濃度的羥離子將會預期出現這種非常組織損害。所述疾病是例如眼疾、口疾、耳、鼻和咽疾、皮膚病、局部疾病、外傷病症和體內病症。另外，本發明組合物能被調配成對接觸鏡片具有效保護作用的接觸鏡片保護產品。
本發明包括利用本發明組合物提供所需治療效果的方法和接觸鏡片的保護方法。
進一步地，本發明範圍中還包括生產本發明化合物和組合物的方法。
本發明一個大的方面是涉及下式的新的羥離子調節化合物 其中，每個R獨立地選自H、含1-4個碳原子的烷基、苯基和含1-4個碳原子的羥烷基；各個R1獨立地選自H、含1-3個碳原子的烷基和含1-3個碳原子的羥烷基；R2選自含1-5碳原子的烷基、含1-5碳原子的羥烷基、苯基、苯基烷基、雜環、雜環烷基、含3-6碳原子的環烷基、取代的烷基和H，條件是當R2是H，正-烷基、CH2OH或苯基烷基時，一個或二個RR3CHCHR1-基團不是CH2OHCH2-或CH3CHOHCH2-；各個R3獨立地選自H、烷基、羥烷基、羥基和苯基；以及Y+選自Na+、K+、Li+、(CH3)4N+、(C2H5)4N+、C6H5(CH3)3N+和鈲鹽。因為各個R、R1和R3各自獨立地分別選自另一個R、R1和R3，故每個RR3CHCHR1-基團可以相同或不同。本發明發現這樣的化合物有能力調節一種或一種以上羥離子的不利作用，而沒有過分地減弱此類羥離子至少一種有利作用。此外，此類化合物或該類化合物的混合物，當與羥離子結合使用時，能有效地輔助和達到某種需要的治療效果和其它益處。
在本發明另一個大方面，提供了有用的藥物組合物，當藥物組合物給予人或動物時，提供了至少一種所需的治療效果。此類組合物包括治療有效量的羥離子成分。以及有效量的羥離子調節成分。羥離子調節成分選自N，N-二取代-氨基乙酸鹽、取代的N，N-二取代-氨基乙酸鹽及其混合物。羥離子調節成分以高於羥離子成分摩爾濃度的摩爾濃度存在於組合物中。在一個實施方案中，優選的本發明組合物的羥離子調節成分不是二乙醇甘氨酸鈉和/或優選不含副產物和雜質如胺、致癌物、即次氮基三乙酸三鈉以及在羥離子調節成分形成期間產生和存在的其它副產物和雜質如二乙醇甘氨酸鈉。組合物中羥離子調節成分與羥離子成分的摩爾比可為大於1，且小於5.2，或可為大於10.5。本發明組合物的這些特徵明顯區別於上述Farrish的專利中公開的Hampshire DEG的組合物。
在一個實施方案中，本發明藥物組合物是眼科可接受的，當施用於哺乳動物眼睛時，能有效地提供所需的治療效果。
眼科可接受的組合物包括羥離子成分和有效量的羥離子調節成分，它可用於保護接觸鏡片的產品中。羥離子成分以一定量存在於這類組合物中；單獨使用羥離子成分或與羥離子調節成分結合使用時，所述量能為與組合物接觸的接觸鏡片有效地提供益處。羥離子調節成分以高於羥離子摩爾濃度的摩爾濃度存在。
本發明另一個大的方面是提供對人和動物提供所需治療效果的方法，這種方法包括給需要所需療效的人或動物施用治療有效量的一種本發明描述的藥物組合物。這種量的藥物組合物對於提供人或動物的所需治療效果是有效的。利用本發明藥物組合物所能得到的所需治療效果是眼的治療效果。口的治療效果，耳、鼻、喉的治療效果，皮膚治療效果，局部治療效果，外傷治療效果和體內治療效果。當然用本發明藥物組合物對人或動物單一給藥，能得到一種以上的所需治療效果，甚至一種以上不同類型的治療效果。在一個具體有用的實施方案中，所需的治療效果包括處理外傷、癒合傷口和減輕外傷疼痛中的至少一種效果。本發明組合物具有突出而又顯著的傷口癒合的特徵，包括但不局限於控制微生物活動、水腫、紅斑和疼痛；所述組合物還對增強和改進瘢痕組織的性質起作用，例如，相對於未用這種組合物處理的相同外傷中的瘢痕組織而言。
本發明還包括對於哺乳類動物眼睛提供所需治療效果的方法。該方法包括對哺乳類動物眼睛施以一定量的眼科可接受的本發明所述的藥物組合物，以有效地對哺乳類動物眼睛提供所需的治療效果。
另外，本發明還提供了接觸鏡片的保護方法，它包括將接觸鏡片與本發明所述的有效量的眼科可接受的組合物接觸，此種情況下可將至少一種益處賦予給接觸鏡片。用本發明組合物賦予接觸鏡片的益處是，給接觸鏡片殺菌、清潔接觸鏡片和增強接觸鏡片的耐磨性。
含有羥離子調節成分的組合物的製備方法也在本發明範圍之內。該羥離子調節成分選自具有下式的化合物及其混合物， 其中，各個R獨立地選自H、烷基、羥烷基、環烷基、芳基及其取代的上述各基團；各個R1為獨立地選自H、烷基、羥烷基及其取代的上述各基團；各個R2獨立地選自H、烷基、環烷基、芳基、雜環、雜環烷基及其取代的上述各基團；各個R3獨立地選自H、烷基、羥烷基、羥基、芳基及其取代的上述各基團以及Y+選自Na+、K+、Li+、(CH3)4N+、(C2H3)4N+、(CH3CH2CH2CH2)4N+、C6H5(CH3)3N+和鈲鹽。本方法包括在有效反應條件下，將具有下式的化合物與足量的YOH接觸，優選與至少約1.1-1.35摩爾當量的YOH接觸，使化合物與YOH反應，形成反應產物， 其中Z選自COOH和COOR4(R4選自烷基)、-CN、-CONH2、-CONH(烷基)、-CON(烷基)2、-C(＝NH)NH2以及-CONHNH2。當Z不是COOH時，在水性水解條件下，用YOH處理該化合物。優選地濃縮和/或純化反應產物，例如，通過進行冷凍乾燥，得到產物。該產物又可優選地在無熱源的水中轉化成溶液，以使溶液約含0.1％-20％重量的產物。本發明方法生產的產物包括羥離子調節成分，並優選與足量的羥離子成分結合，例如，用上述步驟處理的YOH，從而得到如本發明所述的羥離子調節成分與羥離子摩爾比製品，所述摩爾比的優選範圍為約3-9。
本發明詳述已發現羥離子具有各種各樣令人驚異的治療效果。
本發明某些化合物和該類化合物的混合物具有突出的意想不到的調節或減弱羥離子一種或一種以上的有害作用，當調節了羥離子成分尤其是羥離子的有害作用時，優選基本上不影響由含羥離子的組合物例如本發明組合物得到的令人吃驚且意外的益處，另外，本發明化合物及其混合物當用以與羥離子結合時可協同達到有益效果，例如，所需的治療效果和其它有益結果。
本發明化合物一般性地描述為N，N-二取代-氨基乙酸鹽、取代的N，N-二取代-氨基乙酸鹽及其混合物。有用的一組化合物是具有下式的化合物及其混合物 其中各個R為獨立地選自H、烷基、羥烷基、環烷基、芳基及其取代的上述各基團各個R1為獨立地選自H、烷基、羥烷基、及其取代的上述各基團；R2為選自H、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環、雜環烷基及其取代的上述基團；各個R3獨立地選自H、烷基、羥烷基、羥基、芳基及其取代的上述基團；以及Y+選自Na+、K+、Li+、(CH3)4N+、(C2H5)4N+、(CH3CH2CH2CH2)4N+、C6H5(CH3)3N+和鈲鹽。優選一個R基團為H。
一組優選的化合物是具有下式結構的化合物及其混合物 其中，各個R獨立地選自H、含1-4個碳原子的烷基、含1-4個碳原子的羥烷基、環烷基、苯基和取代的上述基團，更優選H、CH3、CH2OH和C6H5以及進一步優選CH3、CH2OH和C6H5；各個R1獨立地選自H、含1-3個碳原子的烷基、含1-3個碳原子的羥烷基及其取代的上述基團，更優選H、CH3、CH2OH和C2H5以及進一步優選H、CH3和CH2OHR2選自H、含1-5個碳原子的烷基、含1-5個碳原子的羥烷基和芳基，更優選苯基、芳烷基，進一步優選苯基烷基、雜環、雜環烷基和其取代的上述基團；各R3獨立地選自H、含1-3個碳原子的烷基、含1-3個碳原子的羥烷基、羥基、芳基、更優選苯基及其取代的上述基團，進一步優選H、OH、CH3和C2H5，以及最優選H和OH；Y+選自Na+、K+、Li+、(CH3)4N+、(C2H5)4N+、(CH3CH2CH2CH2)4N+、C6H5(CH3)3N+和鈲鹽及其混合物。優選至少R為羥烷基或R3為羥基或羥烷基。更優選各個R獨立地選自羥基和羥甲基。在一個實施方案中R或R1為羥甲基和/或各個R3為羥基。當R2為H、正烷基、CH2OH或苯基烷基時，一個或二個RR3CHCHR1-基團優選不是CH2OHCH2-或CH2CHOHCH2-。
烷基為任何飽和的非芳族烴基，可選擇某些上述取代基的烷基實例包括但不局限於含約1-4個或更多個碳原子的此類基團如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基等。可選擇某些上述取代基的羥烷基實例包括但不局限於含約1-5個或更多個碳原子的此類基團如上述用一個或多個羥基優選僅用一個羥基取代的烷基。所述羥基基團可定位於烷基鏈除了α-碳原子之外的任何位置，例如，烷基鏈的β或γ碳原子上。可選擇某些上述取代基的環烷基的實例包括但不局限於含約3-7個或更多個碳原子的此類基團如環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
芳基是芳烴環上具有可結合位置的任何烴基。可選擇上述取代基的芳基實例包括但不僅限於含6至9個或更多個碳原子的此類基團，如苯基、茚基、縮合芳香化合物等。可選擇上述取代基的芳烷基實例包括但不僅限於含7至12個或更多個碳原子的此類基團，如苯甲基、苯乙基、苯丁基、苯己基等。
雜環基是包括含至少一個碳原子和至少一個雜原子(除碳原子之外的原子)如N、S、O等的環的任何基團。可選擇上述取代基的雜環基的實例包括但不僅限於含大約4至8個或更多個碳原子的此類基團，如 等。可選擇上述取代基的雜環烷基的實例包括但不僅限於含5至10個或更多個碳原子的此類基團，如 等。
涉及上述取代基(不是氫)的術語「其取代的上述基團」是指其中一個或多個氫原子被一個或多個其它基團所取代的此類取代基。所述其它基團包括但不僅限於單階烴基如烷基、鏈烯基和炔基(如乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基等含2至大約6個或更多個碳原子的不飽和烴基)及芳基；雜環基；滷代基如F、Cl、Br和I；NH2；NO2；烷氧基；烷硫基；芳氧基；芳硫基；烷醯基；烷醯氧基；芳醯基；芳醯氧基；乙醯基；氨基甲醯基；烷基氨基；二烷基氨基；芳基氨基；烷芳基氨基；二芳基氨基；烷醯基氨基；烷基亞磺醯基；烷基次磺醯基；烷基磺醯基；烷基磺醯氨基；偶氮；苄基；羧基；氰基；脒基；胍基；亞氨基；氧膦基；甲矽烷基；硫代脲基或亞乙烯基。上述術語「其取代的上述基團」還可指其中一個或多個碳原子被一個或多個其它原子所置換的取代基。所述其它原子包括但不僅限於N、O或S。
在特別有用的實施方案中，各個R2獨立地選自H，CH3，C2H5，H2NC(＝NH)-NH(CH2)3-，NH2COCH2-，環戊基，HOOCCH2-，HOOCCH2CH2-，H2NCOCH2CH2- CH3CH2CH(OH)CH2CH2-，CH3CH2CH(CH3)-，(CH3)CHCH2-，-NH2(CH2)4-CH3SCH2CH2-， C6H5-，C6H5CH2-CH3CH(OH)-， H(CH3)2CH-，(CH3)3C-，CF3-， CF3CF2-，(CH2OH)3C-， 和 當所有的R、R1、R2和R3均為H時，上述化合物就不是手性的。然而，只要有僅僅一個R不為氫，該化合物就是手性的；因此該化合物表示外消旋物或表示兩個對映體中的一個。如果R、R1、R2和R3中任意兩個、三個或全部四個基團均不為氫，那麼上述化合物表示兩個或多個非對映體或內消旋型中的任意一個。還表示外消旋物和對映體的任何成分。本發明包括上述化合物的各個可能的異構體、立體異構體、互變異構體及其混合體。
優選化合物的一種類型是那些從天然胺基酸中衍生出來的化合物，即其中＞CHR2COO-部分是從天然胺基酸中衍生出來的。在多數情況下，這些化合物屬於L-系列的胺基酸。
羥離子調節化合物的具體實例包括鈉鹽、鉀鹽、四甲基銨鹽、四乙基銨鹽、苄基三甲基銨鹽、鈲鹽及其混合物。這類鹽是從選自下述的酸衍生出來的N，N-二-(2，3-二羥基丙基)氨基乙酸、N，N-二-(1-羥基-2-丙基)氨基乙酸、N，N-二-(2-羥基-2-苯基乙基)氨基乙酸、N，N-二-(1，3-二羥基-2-丙基)氨基乙酸、2-[N，N-二-(2，3-二羥基丙基)氨基]異戊酸、2-[N，N-二-(2-羥基乙基)氨基]琥珀醯胺酸、2-[ N，N-二-(2-羥基乙基)氨基]-3-苯基丙酸、2-[N，N-二-(2-羥基乙基)氨基]異戊酸、2-[N，N-二-(2-羥基乙基)氨基]-(3-吡啶基)乙酸、2-[N，N-二-(2-羥基乙基)氨基]-3，3，3-三氟丙酸、[N，N-二-(2-羥基乙基)氨基]苯基乙酸、N，N-二(3-羥基丙基)氨基乙酸、N-(2-羥基乙基)-N-(2-羥基丙基)氨基乙酸和N-(2-羥基乙基)-N-(3-羥基丙基)氨基乙酸。
正如這裡所述，本發明還包括羥離子調節成分和羥離子成分的治療結合物或治療組合物。羥離子成分濃度可通過將過量的鹼(YOH)與取代的或未取代的N，N-氨基乙酸鹽結合而得。很寬範圍的羥離子成分濃度有獨特的治療效果。為了獲得有效的羥離子調節作用，本發明組合物中的羥離子調節成分的摩爾濃度應大於羥離子成分的摩爾濃度。在一個實施方案中，羥離子調節成分(或HIMC)與羥離子成分(或HIC)的摩爾比大於1且小於5.2或大於10.5。更優選地，本發明組合物中的HIMC與HIC的摩爾比大約為3至9。當用在水溶液中時，HIMC的優選摩爾濃度範圍為大約0.01至2.2。
本發明改進的組合物可以溶液、粉劑、漱口劑、軟膏、乳油劑、凝膠及其它方便的藥物劑型製備。例如，根據常規和公知技術，為了礙到本發明組合物的所需劑型，應包括有效劑量的適當的如常規和為大家熟知的成分如載體。
雖然本組合物可貯存使用和/或以固體如粉劑或其它形式劑型施用，但是在使用中，為了有效地使羥離子成分電離成羥離子這些組合物應與介質結合使用。在許多情況下，電離介質為水基介質。例如，如果組合物以粉劑施用到人或動物的皮膚上，皮膚上的水分(如皮膚上的汗或者甚至是血液)就可用作電離介質，從而形成能通過羥離子調節成分有效調節的有效劑量羥離子，還是優選通過電離介質對其進行電離。在一個特別有用的實施方案中，本發明組合物包括了有效劑量的電離介質，如佔組合物重量的至少約20％或至少約50％；其中更優選水基電離介質。如無熱源的水。本發明組合物包括電離介質可以有效地控制這類組合物中的羥離子濃度，而且在一定情況下，對人或動物施用該組合物增加了方便。
本發明組合物優選地含有大約0.05％至20％重量的活性成分如HIMC和HIC。為了其它目的的需求，本組合物可通過如冷凍乾燥或真空蒸發部分溶劑而得到濃縮。
根據需要可在組合物中加入一種或多種其它成分，所述成分包括但不僅限於染劑、色素、香料等，其含量可達約重量的10％。另外，對於對人或動物組織施用，組合物在其配方中含有有效劑量的常規成分如乳化劑、脂肪物質、植物提取物、防腐劑、張力調節劑以及溶劑。本發明組合物可以含有任何成分，該成分不論是單獨使用或是與有效成分組合使用對人或動物組織均沒有過度刺激作用，而且對組合物的pH值影響不大。本組合物優選地不含有陰離子表面活性劑。
本發明包括提供一種或多種對人或動物具有所需治療效果的方法。這種方法包括對需要治療的人或動物給予能夠提供所需治療效果的藥物或有效劑量的本發明藥物組合物以對人或動物有效地提供了所需的治療效果或多種效果。這種所需治療效果能夠產生或體現或導致各種疾病的減輕如治療緩解、控制、癒合、處理和/或預防。利用本發明組合物能夠達到的所需治療效果有眼睛治療效果，口腔治療效果、耳朵、鼻腔和咽喉治療效果、皮膚治療效果，局部治療效果，傷口治療效果(即對傷口的治療效果，特別是傷口癒合效果)以及體內治療效果。
利用本發明組合物能夠獲得的眼睛治療效果包括眼傷癒合效果、眼睛消毒效果、眼睛止痛效果和眼睛抗菌效果。本發明的眼睛治療效果可通過下列方式優選地獲得對哺乳動物的眼睛給予能夠提供所需治療效果的劑量的本發明藥物組合物。
包含有效劑量HIMC和HIC的組合物在接觸鏡片保護上具有多種應用。例如，此類組合物可用在提供接觸鏡片的清潔和/或消毒、減輕由接觸鏡片引起的眼睛刺激以及增加接觸鏡片配戴的舒服性。當用在接觸鏡片保護應用中，將這種組合物與有毛病需要處理的接觸鏡片接觸，從而有效地獲得所需的接觸鏡片的處理或有益的效果。本發明接觸鏡片保護組合物可以包括有效劑量的一種或多種附加成分如張力調節劑、耐磨或分、表面活性劑、粘度增強成分和常規用於接觸鏡片保護產品的類似物。
當用於提供眼睛治療效果或保護接觸鏡片時，優選眼能接受的本發明組合物。術語「眼能接受的」是指如果對人或動物特別是哺乳動物的眼睛給予有效劑量的組合物，不會產生大的長期不利效果的組合物性能。有人預料所用具有相對高的羥離子濃度的本發明組合物，會對哺乳動物體內最敏感器官之一的眼睛產生刺激或者甚至損害。但的確使人驚奇和不可預料的是本發明含羥離子的組合物在提供眼睛治療效果和保護接觸鏡片方面非常有效，與此同時也是眼能接受的。
利用本發明組合物獲得的口腔治療效果包括治療和/或處理齦炎、蝕斑去除和預防、口腔傷口癒合如從牙科至外科操作的傷口癒合、治療和/或處理感冒及其它口腔潰瘍。本發明組合物還可用於口腔除臭以及提供口腔抗菌效果和口腔止痛效果。
利用本發明組合物獲得的耳朵、鼻腔和咽喉治療效果包括減輕和清除耳朵感染和耳朵疼痛，治療和/或處理遊泳者的耳朵，用作耳朵、鼻腔和咽喉的抗菌劑，用作提供減輕充血的鼻用噴霧劑以及用作咽喉炎的治療和/或處理試劑。
利用本發明組合物獲得的皮膚治療效果包括癒合皮膚傷口包括但不僅限於燒傷癒合。以及治療和/或處理痤瘡、曬傷、尿布疹、股癬和癤。另外，本發明化合物可用於治療接觸性皮炎如昆蟲咬防/刺傷、常青藤毒素/槲葉毒葛等，痔，陰道感染如酵母感染、真菌和細菌感染如腳癬、癬菌病等，刀傷和擦傷如提供抗菌、消腫和抗紅斑效果以及緩解疼痛，改善傷疤組織品質等，牛皮癬，炎症，褥瘡，疼痛，溼疹，皮炎，疥瘡，帶狀皰疹，動物如狗等身上的神經瘤點以及動物中的疥癬。本發明組合物還可用作除臭劑。
利用本發明組合物獲得的體內治療效果包括傷口癒合，它包括但不僅限於術後傷口癒合；傷口清潔和消毒止痛作用抗菌作用疼痛減輕等。
本發明組合物的一個最初治療用途就是用於傷口癒合。這種治療的優點是其能分布到傷口癒合的不止一個小平面甚至是許多平面。這類小平面包括但不僅限於下列中的一個或多個抗菌作用、減輕水腫和紅斑、消除疼痛、提高癒合速度以及改善傷疤組織品質。傷口可包括一種或多種下述各種損傷刀傷、刺防、外科損傷、燒傷、曬傷等。傷口可由事故或疾病過程引起，如痤瘡、褥瘡、癤、皮膚和口腔潰瘍、齦炎等。所述治療方法可應用於人或獸的醫療問題。
該治療可應用於皮膚、口腔、眼睛、耳朵或陰道。它可用於治療現存的醫療難症或預防性地用於避免損傷、外傷或其後遺症。本發明組合物預防性用途的實例包括處理接觸鏡片的溶液以及防止牙齒蝕斑轉移成齲齒和牙齦炎。手術前的皮膚處置也包括在內。
本發明羥離子調節的取代或未取代的氨基乙酸鹽可由許多方法製備。一個方便的方法包括在有效地中和酸形成相應鹽的條件下，將如下式所示的適當胺基酸與適當鹼(YOH)相互作用 該方法特別有用，理由是當需要含本發明調節胺基酸鹽和羥離子成分的各種結合物或組合物時，可以使用過量的YOH。
由式(C)(如下)表示的化合物的合成可通過多種合成工藝流程進行，下述就是其中一例 (A)(B) (C)式(A)的胺與式(B)的2-滷代鏈烷酸酯反應生成式(C)的酯。通過任何一種或幾種方法水解上述酯就可得到本發明相應的羥離子調節化合物。在這一系列反應中，R、R1、R2和R3如上文定義，X表示滷素基團如氯、溴或碘，以及R4表示低級烷烴如甲基或乙基。
式(B)的2-滷代鏈烷酸酯可由任何適當的方法生產，其中許多方法是本領域常規和公知的。
這些酯是本發明羥離子調節化合物的很有效的中間體，其中R2表示雜環或雜環烷基如含至少一個選自N、S和O的雜原子的基團。
式(A)和(B)化合物的反應可在淨相或溶劑中進行，所述溶劑如鏈烷醇，例如乙醇、2-丙醇或1-丙醇、乙腈、二甲基甲醯胺等。反應混合物可在攪拌和加熱條件下進行大約30分鐘至大約12小時，加熱溫度在約40℃至溶劑沸點之間。
式(C)化合物的水解可在酸性或鹼性條件下進行。不論在何種情況下，反應可在含水和溶劑如甲醇、乙醇、1-丙醇或2-丙醇等的水溶性溶劑中方便地進行。溶液可在加熱條件下攪拌約30分鐘至8小時，加熱溫度在約40℃至溶劑混合物沸點之間。若進行鹼性水解，可方便地使用過量1mol的鹼如NaOH、KOH等。為了生成本發明調節化合物，利用如鹽酸、硫酸等可生成酸化鹽。產物從溶液中沉澱下來，經過濾或色譜純化分離出來；或將反應混合物在真空中蒸發，再用有機溶劑、水或水與有機溶劑混合物萃取出調節化合物。調節化合物可通過真空蒸發從溶劑中分離出來。生產調節化合物的其它方法包括從下列化合物開始(RR3CHCHR1-)2NCHR2-Z採用下列反應1.熱解叔-丁基酯，即其中Z＝COO(CH3)3。2.水解腈，即其中Z＝-CN。3.水解酐，即其中 4.水解醯基滷，即Z＝滷素。5.水解醯胺及相關化合物，即其中Z＝-CONH2、-CONH(烷基)、-CONH(烷基)2、-CONHNH2等。6.氧化醛，即其中Z＝-CHO。7.水解脒，即其中Z＝C(＝NH)NH2。
通過下述非限定性實施例說明本發明，其中除非另有定義，所有份額和百分比均以重量計。
由於本發明組合物的多數用途是應用於組織表面，所以可以粉劑、軟膏劑或溶液形式應用。溶液能方便地以噴霧劑和氣溶膠固體形式應用。活性成分的濃度範圍大約在0.1％～20％之間，這就依據特定製劑以及每天給藥次數，所述給藥次數可以從每天一次或更少到每小時一次或更頻繁。
所述的治療活性是通過技術水平測定建立的。下列一些實施例使用了各種稀釋度的下述水溶液；41％重的純N，N-二-(2-羥乙基)-氨基乙酸鈉+1.5％重的氫氧化鈉(總固體＝42.5％)。為了方便，將此溶液指定為溶液A。
實施例A傷口癒合模型1.切口模型通過鼠膜切開兩個6cm長平行切口，兩切口在皮膚上至少間隔1cm。在右邊的傷口中滴入200μl溶液A，左邊滴入200μl。通過使用無熱源的蒸餾水將溶液A稀釋成1∶5和1∶20的稀釋液重複上述過程(用不同的鼠)。利用6根間歇4—0尼龍縫合傷口。
在第7和14天，殺死這些動物並從各傷口切開8mm的傷帶(每個傷口切3個傷帶，每隻鼠切開6個傷帶)。然後使用Instron 4201拉力儀將這些傷帶拉斷，其結果以千克為單位的斷裂強度表示。
14天後，溶液A的斷裂強度為對照組(沒有溶液滴入)的104％，溶液A的1∶5稀釋液的斷裂強度為118％，溶液A的1∶20稀釋液的斷裂強度為198％。
2.慢性模型簡言之，在鼠中通過切開全部厚度背部燙傷建立一個慢性、長出肉牙的傷口，其中在受傷5天後接種大腸桿菌。然後用溶液A將此長至肉牙的傷口處理一次，並用其不同的稀釋液(採用無熱源蒸餾水)處理不同的鼠。通過測量傷口系列面積來評估牙弓內縮(contraction)。所有面積均表示成原始傷口面積的百分數，並繪成與時間的曲線。在第7天，利用定量細菌學的活組織檢查測定出現的正在發展的感染。如上文所述，利用拉力儀拉斷死鼠癒合的傷口。
18天後，利用溶液A的傷口的百分比為對照組的53％，溶液A的1∶5稀釋液為對照組的48％，溶液A的1∶20稀釋液為對照組的77％。更長時間的觀察結果證實了相似的差異。
溶液A的抗菌活性以及溶液A的1∶5、1∶10、1∶20和1∶40稀釋液(利用無熱源蒸餾水)的抗菌活性是通過大腸桿菌(E.coli)(8×107個有機體)、銅綠假單胞菌(Ps.aeruginosa)(6×106個有機體)、金黃色葡萄球菌(S.aureus)(4×105個有機體)、肺炎鏈球菌(Strep.preumoniae)(4×106個有機體)、獸疫鏈球菌(S.epidermidis)(4×106個有機體)和糞鏈球菌(Strep.faecalis)(4×106個有機體)來評估的。將每個有機體加入到含3ml試驗溶液的無菌試管中。在加入有機體後的0、15、30和60分鐘時將溶液鋪板(大腸桿菌和銅綠假單胞菌在McConkey上，其它均在血液瓊脂上)。在37℃下培養24小時後進行菌落計數。
溶液的效果隨著時間增加。到60分鐘時，溶液A及其4種稀釋液能完全有效地殺死大腸桿菌和銅綠假單胞菌，而只有三種高濃度的溶液能完全有效地殺死金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、獸疫鏈球菌和糞鏈球菌。
檢查溶液A及其1∶20、1∶40、1∶60、1∶80、1∶100和1∶1000稀釋液(利用無熱源蒸餾水)對組織培養的維羅細胞的影響。選定維羅細胞，用以繁殖和定量單純性皰疹病毒，該細胞是轉化的非洲綠猴腎成纖維細胞。用在維羅細胞培養物中的培養基是補充的Earle的最小必需培養基。利用溶液A時僅見到很小的對組織培養物生長的有害影響。但是利用其任何稀釋液時，沒有見到任何有害影響。
實施例1製備N，N-二-(2-羥乙基)氨基乙酸將溴乙酸甲酯(152.98g，1mol)溶解在1-丙醇(500ml)和二-(2-羥乙基)胺(105.14g，2mol)中，再加入三乙胺(111.lg，1.1mol)，攪拌並回流加熱混合物3小時。用10當量NaOH(110ml，1.1mol)處理混合物，真空蒸餾除去溶劑。過濾殘餘物並用1-丙醇洗滌固體。合併的濾液溶解在乙醇(400ml)中並加入10當量NaOH(130ml，1.3mol)。攪拌並回流加熱混合物3小時。用12當量鹽酸(108ml，1.3mol)酸化混合物。冷卻後，分離出N，N-二-(2-羥乙基)-氨基乙酸，過濾收集該化合物，並用50％水合乙醇洗滌，然後乾燥。
實施例2製備N，N-二-(2-羥乙基)氨基乙酸鈉在攪拌條件下，將N，N-二-(2-羥乙基)氨基乙酸(364.933g，2.2144mol)(該原料純度為99％，含1％或3.613g水)加入到純NaOH(88.57g，2.2144mol)的無熱源蒸餾水(400ml)的冷溶液中。攪拌混合物直至其成為溶液。到達室溫後，在攪拌溶液時加入足夠量的無熱源蒸餾水使溶液總體積為1000ml。經過濾使溶液滅菌。該溶液中含41％或2.2144mol的N，N-二-(2-羥乙基)氨基乙酸鈉。
實施例3製備N，N-二-(2-羥乙基)氨基乙酸鈉與氫氧化鈉的組合物在攪拌條件下，將N，N-二-(2-羥乙基)氨基乙酸(364.933g，2.2144mol)(原料純度為99％)加入到純NaOH(103.57g，2.589mol)的無熱源蒸餾水的冷溶液中。攪拌混合物直至其成為溶液。到達室溫後，在攪拌溶液時加入足夠量無熱源蒸餾水使溶液總體積為1000ml。經過濾使溶液滅菌。該溶液中含41％或2.2144mol的N，N-二-(2-羥乙基)氨基乙酸鈉和1.5％或0.375mol的NaOH。因此，溶液中含42.5％溶質。N，N-二-(2-羥乙基)氨基乙酸鈉與過量羥離子的摩爾比為5.9∶1。該溶液可用作「儲備」溶液，通過利用無熱源無菌蒸餾水將其稀釋成低濃度溶液1∶5、1∶10、1∶20、1∶50、1∶100等。正如實施例3中描述的，通過使用相對多的或少的NaOH，可以製備其它組合物。N，N-二-(2-羥基乙基)氨基乙酸鈉與過量羥離子的一個特別有用的摩爾比範圍為9∶1至3∶1。
實施例4製備N，N-二-2-羥乙基)氨基乙酸的其它鹽通過進行如實施例2中描述的反應，只是用等摩爾量的下列化合物代替NaOHa.氫氧化鋰b.氫氧化鉀c.氫氧化四甲銨d.氫氧化四乙銨e.氫氧化四丁銨f.氫氧化苄基三甲基銨g.胍這就可分別得到N，N-二-(2-羥乙基)氨基乙酸的a.鋰鹽、b.鉀鹽、c.四甲銨鹽、d.四乙銨鹽、e.四丁銨鹽、f.苄基三甲基銨鹽、g.胍鹽。
實施例5製備N，N-二-(2-羥乙基)氨基乙酸的其它鹽與過量鹼的組合物通過進行如實施例3中描述的反應，只是用實施例4中所列舉的等摩爾鹼代替NaOH，從而得到下述組合物a.N，N-二-(2-羥乙基)氨基乙酸的鋰鹽與氫氧化鋰，b.N，N-二-(2-羥乙基)氨基乙酸的鉀鹽與氫氧化鉀、c.N，N-二-(2-羥乙基)氨基乙酸的四甲銨鹽與氫氧化四甲銨、d.N，N-二-(2-羥乙基)氨基乙酸的四乙銨鹽與氫氧化四乙銨、e.N，N-二-(2-羥乙基)氨基乙酸的四丁銨鹽與氫氧化四丁銨、f.N，N-二-(2-羥乙基)氨基乙酸的苄基三甲銨鹽與氫氧化苄基三甲銨、以及g.N，N-二-(2-羥乙基)氨基乙酸的鈲鹽與胍。
實施例6製備在乙酸部分的2-碳原子上取代的N，N-二-(2-羥烷基)氨基乙酸的鹽，該鹽含有或不含有過量鹼重複實施例1中描述的方法八次，只是利用等摩爾的下列化合物之一替代二-(2-羥乙基)胺1.二-(2-羥丙基)胺、2.二-(2，3-二羥基丙基)胺、3.二-(1-羥基-2-丙基)胺、4.二-(2-羥基-2-苯乙基)胺、5.二-(1，3-二羥基-2-丙基)胺、6.二-(3-羥丙基)胺、7.N-(2-羥乙基)-2-羥丙基胺，以及8.N-(2-羥乙基)-3-羥丙胺。分別得到下列產物1a.N，N-二-(2-羥丙基)氨基乙酸、2a.N，N-二-(2，3-二羥丙基)氨基乙酸、3a.N，N-二-(1-羥基-2-丙基)氨基乙酸、4a.N，N-二-(2-羥基-2-苯乙基)氨基乙酸、5a.N，N-二-(1，3-二羥基-2-丙基)氨基乙酸、6a.N，N-二-(3-羥丙基)氨基乙酸、7a.N-(2-羥乙基)-N-(2-羥丙基)氨基乙酸以及8a.N-(2-羥基乙基)-N-(3-羥丙基)氨基乙酸。
將實施例2中描述的方法重複八次，只是每次利用上述八種氨基乙酸之一替代N，N-二-(2-羥乙基)氨基乙酸。分別得到下列產物1b.N，N-二-(2-羥丙基)氨基乙酸鈉、2b.N，N-二-(2，3-羥丙基)氨基乙酸鈉、3b.N，N-二-(1-羥基-2-丙基)氨基乙酸鈉、4b.N，N-二-(2-羥基-2-苯乙基)氨基乙酸鈉、5b.N，N-二-(1，3-二羥基-2-丙基)氨基乙酸鈉、6b.N，N-二-(3-羥丙基)氨基乙酸鈉、7b.N-(2-羥乙基)-N-(2-羥丙基)氨基乙酸鈉以及8b.N-(2-羥乙基)-N-(3-羥丙基)-氨基乙酸鈉。
將實施例3中描述的方法重複八次，只是每次利用等摩爾的上述八種氨基乙酸之一替代N，N-二-(2-羥乙基)氨基乙酸。分別得到如下產物1c.N，N-二-(2-羥丙基)氨基乙酸鈉與氫氧化鈉、2c.N，N-二-(2，3-羥丙基)氨基乙酸鈉與氫氧化鈉、3c.N，N-二-(1-羥基-2-丙基)氨基乙酸鈉與氫氧化鈉、4c.N，N-二-(2-羥基-2-苯乙基)氨基乙酸鈉與氫氧化鈉、5c.N，N-二-(1，3-二羥基-2-丙基)氨基乙酸鈉與氫氧化鈉、6c.N，N-二-(3-羥丙基)氨基乙酸鈉與氫氧化鈉、7c.N-(2-羥乙基)-N-(2-羥丙基)氨基乙酸鈉與氫氧化鈉以及8c.N-(2-羥乙基)-N-(3-羥丙基)氨基乙酸鈉與氫氧化鈉。
將實施例4中描述的方法重複八次，只是每次利用上述八種氨基乙酸之一替代N，N-二-(2-羥乙基)-氨基乙酸。分別得到下述產物這些氨基乙酸之一的各自的(1)鋰鹽、(2)鉀鹽、(3)四甲銨鹽、(4)四乙銨鹽、(5)四丁銨鹽、(6)苄基三甲銨鹽以及(7)鈲鹽。
將實施例5中描述的方法重複八次，只是每次利用等摩爾的上述八種氨基乙酸之一替代N，N-二-(2-羥乙基)氨基乙酸。得到八種氨基乙酸各自的七種鹽之一與用於成鹽的鹼組成的組合物。
實施例7製備在乙酸部分2-碳原子上取代的N.N-二-(2-羥乙基)氨基乙酸鹽根據實施例1中描述的方法，只是利用等摩爾的下列化合物替代溴乙酸甲酯a.2-溴丙酸甲酯，b.2-溴琥珀醯胺酸甲酯，c.2-溴-3-苯基丙酸甲酯，d.2-溴異戊酸甲酯，e.2-溴羥基丙酸甲酯，f.2-溴-2-(2-比啶基)乙酸甲酯，g.2-溴丙酸甲酯的L-對映體，h.2-溴丙酸甲酯的D-對映體，i.2-溴-3，3，3-三氟丙酸甲酯，和j.2-溴-2-苯基乙酸甲酯，分別得到，a-1.2-[N，N-二-(2-羥乙基)氨基]丙酸，b-1.2-[N，N-二-(2-羥乙基)氨基]琥珀醯胺酸，c-1.2-[N，N-二-(2-羥乙基)氨基]-4-苯基丁酸，d-1.2-[N，N-二-(2-羥乙基)氨基]異戊酸，e-1.2-[N，N-二-(2-羥乙基)氨基]羥基丙酸，f-1.[N，N-二-(2-羥乙基)氨基]-(3-吡啶基)乙酸，g-1.2-[N，N-二-(2-羥乙基)氨基]丙酸的L-對映體，h-1.2-[N，N-二-(2-羥乙基)氨基]丙酸的D-對映體，i-1.2-[N，N-二-(2-羥乙基)氨基]-3，3，3-三氟丙酸和，j-1.2-[N，N-二-(2-羥乙基)氨基]苯乙酸。
根據實施例2中描述的方法，只是利用上述十種(10)乙酸替代N，N-二-(2-羥乙基)氨基乙酸，分別得到a-2.2-[N，N-二-(2-羥乙基)氨基]丙酸鈉，b-2.2-[N，N-二-(2-羥乙基)氨基]琥珀醯胺酸鈉，c-2.2-[N，N-二-(2-羥乙基)氨基]-4-苯基丁酸鈉，d-2.2-[N，N-二-(2-羥乙基)氨基]異戊酸鈉，e-2.2-[N，N-二-(2-羥乙基)氨基]羥基丙酸鈉，f-2.[N，N-二-(2-羥乙基)氨基]-(3-吡啶基)乙酸鈉，g-2.2-[N，N-二-(2-羥乙基)氨基]丙酸鈉的L-對映體，h-2.2-[N，N-二-(2-羥乙基)氨基]丙酸鈉的D-對映體，i-2.2-[N，N-二-(2-羥乙基)氨基]-3，3，3-三氟丙酸鈉和，j-2.2-[N，N-二-(2-羥乙基)氨基]苯乙酸鈉。
根據實施例3中描述的步驟，只是利用等摩爾的上述十種(10)乙酸替代N，N-二-(2-羥乙基)氨基乙酸，分別得到a-3.2-[N，N-二-(2-羥乙基)氨基]丙酸鈉與氫氧化鈉，b-3.2-[N，N-二-(2-羥乙基)氨基]琥珀醯胺酸鈉與氫氧化鈉，c-3.2-[N，N-二-(2-羥乙基)氨基]-4-苯基丁酸鈉與氫氧化鈉，d-3.2-[N，N-二-(2-羥乙基)氨基]異戊酸鈉與氫氧化鈉，e-3.2-[N，N-二-(2-羥乙基)氨基]羥基丙酸鈉與氫氧化鈉，f-3.[N，N-二-(2-羥乙基)氨基]-(3-吡啶基)乙酸鈉與氫氧化鈉，g-3.2-[N，N-二-(2-羥乙基)氨基]丙酸鈉的L-對映體與氫氧化鈉，h-3.2-[N，N-二-(2-羥乙基)氨基]丙酸鈉的D-對映體與氫氧化鈉，i-3.2-[N，N-二-(2-羥乙基)氨基]-3，3，3-三氟丙酸鈉與氫氧化鈉和，j-2.2-[N，N-二-(2-羥乙基)氨基]苯乙酸鈉與氫氧化鈉。
根據實施例4中描述的方法，只是利用等摩爾的上述十種(10)取代的乙酸替代N，N-二-(2-羥乙基)氨基乙酸，分別得到上述十種(10)乙酸各自的(1)鋰鹽、(2)鉀鹽、(3)四甲銨鹽、(4)四乙銨鹽、(5)四丁銨鹽、(6)苄基三甲銨鹽和(7)鈲鹽。
根據實施例5中描述的方法，只是利用等摩爾的上述十種(10)乙酸替代N，N-二(2-羥乙基)氨基乙酸，分別得到這十種(10)乙酸各自的(1)鋰鹽、(2)鉀鹽、(3)四甲銨鹽、(4)四乙銨鹽、(5)四丁銨鹽、(6)苄基三甲銨鹽和(7)鈲鹽之一與用於成鹽的相同鹼組成的組合物，其中所述取代乙酸鹽與過量鹼的摩爾比為9∶1至3∶1。
實施例8製備2-[N，N-二-(2，3-二羥基丙基)氨基]-異戊酸的鹽，該鹽含有或不含有過量酸根據進行實施例1中描述的方法，只是使用等摩爾的二-(2，3-二羥丙基)胺替代二-(2-羥乙基)胺，使用等摩爾的2-溴異戊酸甲酯替代溴乙酸甲酯，得到2-[N，N-二-(2，3-二羥丙基)氨基]異戊酸。
根據進行實施例2中描述的方法，只是使用等摩爾的2-[N，N-二-(2，3-二羥丙基)氨基]異戊酸替代N，N-二-(2-羥乙基)氨基乙酸，得到2-[N，N-二-(2，3-二羥丙基)氨基]異戊酸鈉。
根據進行實施例3中描述的方法，只是使用等摩爾的2-[N，N-二-(2，3-二羥丙基)氨基異戊酸替代N，N-二-(2-羥乙基)氨基乙酸，得到2.214mol 2-[N，N-二-(2，3-二羥丙基)氨基]異戊酸鈉與0.375mol NaOH的混合物。
根據進行實施例4中描述的方法，只是使用等摩爾的2-[N，N-二-(2，3-二羥丙基)氨基]異戊酸替代N，N-二-(2-羥乙基)氨基乙酸，得到2-[N，N-二-(2，3-二羥丙基)氨基]異戊酸的鋰鹽、鉀鹽、四甲銨鹽、四乙銨鹽、四丁銨鹽、苄基三甲銨鹽和鈲鹽。
根據進行實施例5中描述的方法，只是使用等摩爾的2-[N，N-二-(2，3-二羥丙基)氨基]異戊酸替代N，N-二-(2-羥乙基)氨基乙酸，得到2-[N，N-二-(2，3-二羥丙基)氨基]異戊酸鋰和氫氧化鋰、2-[N，N-二-(2，3-二羥丙基)氨基]異戊酸鉀和氫氧化鉀、2-[N，N-二-(2，3-二羥丙基)氨基]異戊酸四甲銨和氫氧化四甲銨、2-[N，N-二-(2，3-二羥丙基)氨基]異戊酸四乙銨和氫氧化四乙銨、2-[N，N-二-(2，3-二羥丙基)氨基]異戊酸四丁銨和氫氧化四丁銨、2-[N，N-二-(2，3-二羥丙基)氨基]異戊酸苄基三甲銨和氫氧化苄基三甲銨以及2-[N，N-二-(2，3-二羥丙基)氨基]異戊酸鈲和胍。
實施例9製備用於局部給藥的N，N-二-(2-羥乙基)氨基乙酸鈉與氫氧化鈉的溶液利用無菌無熱源水和無菌容器，將2.2144mol N，N-二-(2-羥乙基)氨基乙酸鹽和0.375mol NaOH的100ml無熱源蒸餾水溶液稀釋至1000ml。將所得溶液應用到組織的表面，其給藥方式是將溶液從瓶或霧化器中用無菌棉籤塗、或者噴到組織表面上。
通過類似的方法，可使用N，N-二-(2-羥乙基)氨基乙酸鈉與氫氧化鈉的其它摩爾比的溶液和總固體的其它濃度。同樣地，實施例4中列舉的N，N-二-(2-羥乙基)氨基乙酸的其它鹽以及實施例5中列舉的其它鹼可以用來替代上述鹽和鹼。另外，實施例6、7和8中列舉的其它調節鹽和鹼可以取代N，N-二-(2-羥乙基)氨基乙酸鈉和氫氧化鈉。
實施例10製備用於局部給藥的N，N-二-(2-羥乙基)氨基乙酸鈉與氫氧化鈉的溶液利用無菌無熱源水和無菌容器，將2.2144mol N，N-二-(2-羥乙基)氨基乙酸鈉和0.375mol NaOH的50ml無熱源蒸餾水溶液與2.2144mol N，N-二-(2-羥丙基)氨基乙酸鈉和0.375molNaOH的50ml無熱源蒸餾水溶液稀釋至1000ml。將所得溶液應用到組織的表面，其給藥方式是將溶液從瓶或霧化器中用無菌棉籤塗或者噴到組織表面上。
通過類以的方法，可使用N，N-二-(2-羥乙基)氨基乙酸鈉和N，N-二-(2-羥丙基)氨基乙酸鈉與氫氧化鈉的其它摩爾比的溶液和總固體的其它濃度。同樣地，實施例4中列舉的N，N-二-(2-羥乙基)氨基乙酸的其它鹽和實施例6中列舉的N，N-二-(2-羥丙基)氨基乙酸的其它鹽以及實施例5、6和7中列舉的其它鹼均可用來替代上述的鹽和鹼。另外，實施例3、4、5、6、7和8中列舉的其它調節鹽和鹼也可用來替代上述的N，N-二-(2-羥乙基)氨基乙酸鈉、N，N-二-(2-羥丙基)氨基乙酸鈉和氫氧化鈉。
實施例11製備N，N-二-(2-羥乙基)氨基乙酸鈉和氫氧化鈉的固體混合物冷凍乾燥2.2144mol N，N-二-(2-羥乙基)氨基乙酸鈉和0.0375mol氫氧化鈉的100ml無熱源蒸餾水溶液，得到固體殘餘物。通過加入無熱源無菌蒸餾水，可將此固體重新生成任何所需濃度的溶液。此固體也可在無菌條件下磨成粉末，並裝入標準的氣溶膠分配器中以供通過氣溶膠對組織表面給藥。
通過類似的方法，可使用N，N-二-(2-羥乙基)氨基乙酸鈉與氫氧化鈉的其它摩爾比的溶液，和總固體的其它濃度。同樣地，實施例4中列舉的N，N-二-(2-羥乙基)氨基乙酸的其它鹽以及實施例5中列舉的其它鹼可以用來替代上述鹽和鹼。另外，實施例6、7和8中列舉的其它調節鹽和鹼可以取代N，N-二-(2-羥乙基)氨基乙酸鈉和氫氧化鈉。
實施例12製備含N，N-二-(2-羥乙基)氨基乙酸鈉和氫氧化鈉的軟膏和乳膏在無菌條件下，將實施例11通過冷凍乾燥得到的N，N-二-(2-羥乙基)氨基乙酸鈉和氫氧化鈉的固體殘餘物磨成粉末，混合成標準的軟膏和乳膏，其中N，N-二-(2-羥乙基)氨基乙酸鈉與氫氧化鈉的總濃度為總混合物的1％至15％。為進行傷口癒合治療，將這些軟膏和乳膏應用到組織上。
通過類似的方法，可使用N，N-二-(2-羥乙基)氨基乙酸鈉與氫氧化鈉的其它摩爾比的溶液，和總固體的其它濃度。同樣地，實施例4中列舉的N，N-二-(2-羥乙基)氨基乙酸的其它鹽以及實施例5中列舉的其它鹼可以用來替代上述鹽和鹼。另外，實施例6、7和8中列舉的其它調節鹽和鹼可以取代N，N-二-(2-羥乙基)氨基乙酸鈉和氫氧化鈉。
雖然已用各種不同具體實施例和實施方案描述了本發明，但應當明白，本發明並不僅限於此，而是可以進行各種變化，這些變化均包括在下列權利要求範圍內。
權利要求書按照條約第19條的修改1.一種具有下式的羥離子調節化合物 其中，各個R獨立地選自H、烷基、羥烷基、環烷基、芳基及其取代的上述各基團；各個R1獨立地選自H、烷基、羥烷基及其取代的上述各基團；R2選自H、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、包括至少一個選自N、S和O的雜原子的雜環、包括至少一個選自N、S和O的雜原子的雜環烷基、及其取代的上述各基團，條件是當R2是H、正烷基、CH2OH或苯基烷基時，一個或二個RR3CHCHR1-基團不是烷基、羥基、芳基及其取代的上述各基團，條件是至少一個R是羥烷基或者至少一個R3是羥基或羥烷基；以及Y+選自Na+、K+、Li+、(CH3)4N+、(C2H5)4N+、C6H5(CH3)3N+和鈲鹽。
2.如權利要求1的羥離子調節化合物，其中，各個R獨立地選自H、含1-4個碳原子的烷基、苯基和含1-4個碳原子的羥烷基；各個R1獨立地選自H、含1-3個碳原子的烷基和含1-3個碳原子的羥烷基；R2選自含1-5個碳原子的烷基、含1-5個碳原子的羥烷基、苯基、含3-6個碳原子的環烷基；各個R3獨立地選自H、烷基、羥烷基、羥基和苯基。
3.如權利要求1的羥離子調節化合物，其中，R選自H、CH3、CH2OH和C6H5；R1選自H、CH3、CH2OH和C2H3；R2選自(CH3)2CH-、NH2COCH2-、C6H3-、環戊基、
權利要求
1.一種具有下式的羥離子調節化合物 其中，各個R獨立地選自H、烷基、羥烷基、環烷基、芳基及其取代的上述各基團；各個R1獨立地選自H、烷基、羥烷基及其取代的上述各基團；R2選自H、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、包括至少一個選自N、S和O的雜原子的雜環、包括至少一個選自N、S和O的雜原子的雜環烷基、及其取代的上述各基團，條件是當R2是H、正烷基、CH2OH或苯基烷基時，一個或二個RR3CHCHR1-基團不是CH2OHCH2-或CH3CHOHCH2-；各個R3獨立地選自H、烷基、羥烷基、羥基、芳基及其取代的上述各基團；以及Y+選自Na+、K+、Li+、(CH3)4N+、(C2H5)4N+、C6H5(CH3)3N+和鈲鹽。
2.如權利要求1的羥離子調節化合物，其中，各個R獨立地選自H、含1-4個碳原子的烷基、苯基和含1-4個碳原子的羥烷基；各個R1獨立地選自H、含1-3個碳原子的烷基和含1-3個碳原子的羥烷基；R2選自含1-5個碳原子的烷基、含1-5個碳原子的羥烷基、苯基、含3-6個碳原子的環烷基；各個R3獨立地選自H、烷基、羥烷基、羥基和苯基。
3.如權利要求1的羥離子調節化合物，其中，R選自H、CH3、CH2OH和C6H5R1選自H、CH3、CH2OH和C2H5；R2選自(CH3)2CH-、NH2COCH2-、C6H5-、環戊基、 CF3和CH3CH2CH(CH3)-；以及R3選自H、OH、CH3和C2H5。
4.如權利要求2的羥離子調節化合物，其中R選自CH3、CH2OH和C6H5；R1選自H、CH3和CH2OH；R2選自NH2COCH2-、C6H5-、(CH3)2CH-、 和CF3；以及R3選自H和OH。
5.一種用於對人和動物提供所需治療效果的藥物組合物，所述的所需治療效果選自眼的治療效果，口的治療效果，耳、鼻和喉的治療效果，皮膚的治療效果，局部的治療效果，損傷的治療效果和體內的治療效果；所述的藥物組合物包括治療有效量的羥離子成分和治療有效量的羥離子調節成分，所述的羥離子調節成分選自N，N-二取代氨基乙酸鹽、取代的N，N-二取代氨基乙酸鹽及其混合物，所述的組合物不合在形成所述羥離子調節成分過程中產生或存在的副產物和雜質。
6.如權利要求5的藥物組合物，其中所述的羥離子調節成分選自下式化合物及其混合物 其中，各個R獨立地選自H、烷基、羥烷基、環烷基、芳基及其取代的上述基團；各個R1獨立地選自H、烷基、羥烷基及其取代的上述基團；R2選自H、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環、雜環烷基及其取代的上述基團；各個R3獨立地選自H、烷基、羥烷基、羥基、芳基及其取代的上述基團；以及Y+選自Na+、K+、Li+、(CH3)4N+、(C2H5)4N+、(CH3CH2CH2CH2)4N+、C6H5(CH3)3N+和鈲鹽。
7.如權利要求5的組合物，其中各個R獨立地選自H、含1-4個碳原子的烷基、含1-4個碳原子的羥烷基、環烷基、苯基及其取代的上述基團；各個R1獨立地選自H、含1-3個碳原子的烷基、含1-3個碳原子的羥烷基及其取代的上述基團；R2選自H、含1-5個碳原子的烷基、含1-5個碳原子的羥烷基、含3-6個碳原子的環烷基、芳基、芳烷基、雜環、雜環烷基及其取代的上述基團；以及各個R3獨立地選自H、含1-3個碳原子的烷基、含1-3個碳原子的羥烷基、羥基、芳基及其取代的上述基團。
8.如權利要求5的藥物組合物，其中羥離子調節成分對羥離子摩爾比的範圍約為3-9。
9.如權利要求8的藥物組合物，其中所述的羥離子調節成分包括N，N-二-(2-羥乙基)氨基乙酸鈉。
10.一種用於對人和動物提供所需治療效果的藥物組合物，所述的所需治療效果選自眼的治療效果，口的治療效果，耳、鼻和喉的治療效果，皮膚的治療效果，局部的治療效果，損傷的治療效果和體內的治療效果；所述的藥物組合物包括治療有效量的羥離子成分和有效量的羥離子調節成分，所述的羥離子調節成分選自N，N-二取代氨基乙酸鹽、取代的N，N-二取代氨基乙酸鹽及其混合物，並且摩爾濃度高於所述羥離子成分的摩爾濃度；所述的組合物不含在形成所述羥離子調節成分中產生的致癌物。
11.如權利要求10的藥物組合物，其中所述的羥離子調節成分選自下式化合物及其混合物 其中，各個R獨立地選自H、烷基、羥烷基、環烷基、芳基及其取代的上述基團；各個R1獨立地選自H、烷基、羥烷基及其取代的上述基團；R2選自H、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環、雜環烷基及其取代的上述基團；各個R3獨立地選自H、烷基、羥烷基、羥基、芳基及其取代的上述基團；以及Y+選自Na+、K+、Li+、(CH3)4N+、(C2H5)4N+、(CH3CH2CH2CH2)4N+、C6H5(CH3)3N+和鈲鹽。
12.如權利要求10的藥物組合物，所述組合物不含次氮基三乙酸三鈉，且其羥離子調節成分與羥離子成分的摩爾比的範圍約為3-9。
13.如權利要求10的藥物組合物，其中所述羥離子調節成分包括N，N-二-(2-羥乙基)氨基乙酸鈉。
14.一種用於對哺乳動物眼睛提供所需治療效果的藥物組合物，包括治療有效量的羥離子成分和有效量的羥離子調節成分，所述羥離子調節成分選自N，N-二取代氨基乙酸鹽、取代的N，N-二取代氨基乙酸鹽及其混合物，並且其摩爾濃度大於所述羥離子成分；所述的藥物組合物是眼科可接受的。
15.如權利要求14的藥物組合物，其中所述的羥離子調節成分選自下式化合物及其混合物 其中，各個R選自H、烷基、羥烷基、環烷基及其取代的上述基團；各個R1獨立地選自H、烷基、羥烷基及其取代的上述基團；R2選自H、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環、雜環烷基及其取代的上述基團；R3選自H、羥基、烷基、羥烷基、環烷基、芳基及其取代的上述基團；以及Y+選自Na+、K+、Li+、(CH3)4N+、(C2H5)4N+、(CH3CH2CH2CH2)4N+、C6H5(CH3)3N+和鈲鹽。
16.一種用於保護接觸鏡片的藥物組合物，包括有效量的羥離子調節成分以及一定量的以單獨或與所述羥離子調節成分結合形式存在的羥離子成分，對與所述組合物接觸的接觸鏡片有效地提供至少一種益處，所述羥離子調節成分選自N，N-二取代-氨基乙酸鹽、取代的N，N-二取代-氨基乙酸鹽及其混合物，其摩爾濃度高於所述羥離子成分的摩爾濃度；所述的藥物組合物是眼科可接受的。
17.如權利要求16的藥物組合物，其中所述的羥離子調節成分選自下式化合物及其混合物 其中，各個R獨立地選自H、烷基、羥烷基、環烷基及其取代的上述基團；各個R1獨立地選自H、烷基、羥烷基及其取代的上述基團；各個R2選自H、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環、雜環烷基及其取代的上述基團；R3獨立地選自H、羥基、烷基、羥烷基、芳基及其取代的上述基團；以及Y+選自Na+、K+、Li+、(CH3)4N+、(C2H5)4N+、(CH3CH2CH2CH2)4N+、C6H5(CH3)3N+和鈲鹽。
18.一種對人或動物提供所需治療效果的方法，包括將一定量權利要求5的藥物組合物對所述人或動物給藥，為人或動物有效地提供所需治療效果，所述的所需效果選自眼的治療效果、口的治療效果、耳、鼻和喉的治療效果，皮膚的治療效果，局部治療效果，損傷治療效果和體內治療效果。
19.如權利要求18的方法，其中所述的所需治療效果至少是損傷控制、損傷的癒合和減輕損傷疼痛中的一種。
20.如權利要求18的方法，其中所述的給藥包括，對人或動物局部使用有效量的所述藥物組合物。
21.一種對人或動物提供所需治療效果的方法，包括將一定量權利要求7的藥物組合物用於人或動物，對人或動物有效地提供所需治療效果，所述的所需效果選自眼的治療效果、口的治療效果、耳、鼻和喉的治療效果，皮膚的治療效果，局部治療效果，損傷治療效果和體內治療效果。
22.一種對人或動物提供所需治療效果的方法，包括將一定量權利要求10的藥物組合物對人或動物給藥，為人或動物有效地提供所需治療效果，所述的所需效果選自眼的治療效果、口的治療效果、耳、鼻和喉的治療效果，皮膚的治療效果，局部治療效果，損傷治療效果和體內治療效果。
23.如權利要求22的方法，其中所述的所需治療效果至少是損傷控制、損傷治癒和減輕損傷疼痛中的一種。
24.如權利要求22的方法，其中所述的給藥包括對人或動物局部使用有效量的所述藥物組合物。
25.一種對哺乳動物的眼睛提供所需治療效果的方法，包括將一定量的權利要求14的藥物組合物對哺乳類動物的眼睛給藥，為哺乳類動物的眼睛有效地提供了所述的治療效果。
26.如權利要求25的方法，其中所述的所需治療效果至少是損傷控制、損傷治癒和減輕損傷疼痛中的一種。
27.如權利要求25的方法，其中所述的給藥包括對人或動物的眼睛局部使用有效量的所述藥物組合物。
28.一種保護接觸鏡片的方法，包括將接觸鏡片與有效量的權利要求16的藥物組合物接觸，在此條件下，有效地賦予該接觸鏡片至少一種益處。
29.一種對人或動物提供所需治療效果的方法，包括對人或動物使用一定量的權利要求5藥物組合物，其中所述的治療效果是齦炎的控制。
30.一種對人或動物提供所需治療效果的方法，包括對人或動物使用一定量的權利要求5藥物組合物，其中所述治療效果是至少一種皮膚損傷的控制。
31.一種組合物的製備方法，該組合物包括羥離子調節成分，它選自具有下式化合物及其混合物， 其中，各個R獨立地選自H、烷基、羥烷基、環烷基、芳基及其取代的上述基團；各個R1獨立地選自H、烷基、羥烷基及其取代的上述基團；各個R2獨立地選自H、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環、雜環烷基及其取代的上述基團；各個R3獨立地選自H、烷基、羥烷基、羥基、芳基及其取代的上述基團；以及Y+選自Na+、K+、Li+、(CH3)4N+、(C2H5)4N+、(CH3CH2CH2CH2)4N+、C6H5(CH3)3N+和鈲鹽，所述的方法包括在有效的反應條件下將具有下式的化合物與至少約1.1-1.35摩爾當量的YOH接觸，使所述化合物與YOH反應，生成反應產物，條件是當Z不是COOH時，所述化合物在水性水解條件下與YOH接觸，(RR3CHCHR1-)2NCHR2-Z其中，Z選自COOH和COOR4、-CN、-CONH2、-CONH(烷基)、-CON(烷基)2、-C(＝NH)NH2和-CONHNH2，R4選自烷基。
32.如權利要求31的方法，其中Z是-COOH。
33.如權利要求31的方法，進一步包括將所述反應產物冷凍乾燥，有效地得到產品。
34.如權利要求31的方法，進一步包括形成所述產品的無熱源水溶液，使得所述的溶液含有約0.1％-20％重的所述產品。
35.如權利要求31的方法，其中所述產品包括所述羥離子調節成分，將該產品與在所述接觸步驟中使用的足量YOH結合，得到所述羥離子調節成分與羥離子摩爾比約為3～9的製品。
36.如權利要求31的方法，其中所述的羥離子調節成分選自酸的鈉鹽、酸的鉀鹽、酸的四甲基銨鹽、酸的四乙基銨鹽、酸的四丁基銨鹽、酸的苄基三甲基銨鹽和酸的鈲鹽，所述的酸選自N，N-二-(2，3-二羥丙基)氨基乙酸、N，N-二-(1-羥基-2-丙基)氨基乙酸、N，N-二-(2-羥基-2-苯乙基)氨基乙酸、2-[N，N-二-(2-羥乙基)氨基]琥珀醯胺酸、2-[N，N-二-(2-羥乙基)氨基]-3-苯基丙酸、2-[N，N-二-(2-羥乙基)氨基]異戊酸、2-[N，N-二-(2-羥乙基)氨基]-(3-吡啶基)乙酸、2-[N，N-二-(2-羥乙基)氨基]-3，3，3-三氟丙酸、2-[N，N-二-(2-羥乙基)氨基]苯基乙酸、2-[N，N-二-(1，3-二羥基-2-丙基)氨基]乙酸、2-[N，N-二-(2，3-二羥丙基)氨基]異戊酸、N，N-二(3-羥丙基)氨基乙酸、N-(2-羥乙基)-N-(2-羥丙基)氨基乙酸、N-(2-羥乙基)-N-(3-羥丙基)氨基乙酸及其混合物。
全文摘要
本發明涉及發現了羥離子令人驚異和意想不到的治療效果。所觀察到的這些離子的藥物性質，在本領域裡既新穎又廣泛。羥離子對於生命組織的嚴重腐蝕效果和毒性，基本上埋沒了它們的治療屬性。獨特的羥離子調節化合物已被發現並包括在本發明範圍之內。當適當地用做與羥離子的配合物時，這些調節化合物消除和削弱了羥離子的有害作用，顯露和展示了它們最初的未知和未論證的治療性質。這些羥離子調節化合物無明顯幹撓羥離子令人驚異和意想不到的治療效果。新穎的羥離子調節化合物一般以N，N-二取代-氨基乙酸鹽和取代的N，N-取代-氨基乙酸鹽為特徵。本發明包括組合物及利用羥離子與配對的羥離子調節化合物的治療方法。這些組合物和治療方法提供了各種治療效果，包括皮膚的效果(如損傷的治癒)、眼疾的治療效果、口疾的治療效果、耳、鼻和喉的治療效果以及體內的治療效果。本發明還揭示了羥離子調節化合物的製備方法，該方法也包括在本發明的範圍內。
文檔編號C07C53/126GK1135179SQ9419418
公開日1996年11月6日 申請日期1994年10月5日 優先權日1993年10月8日
發明者D·R·卡雷爾, 小·E·J·克拉戈 申請人:Fhj科學公司