一種鹽酸美金剛緩釋混懸液及其製備方法
2024-01-22 14:21:15 2
一種鹽酸美金剛緩釋混懸液及其製備方法
【專利摘要】本發明提供了一種含鹽酸美金剛的緩釋混懸液製劑及其製備方法。其特徵在於該製劑由鹽酸美金剛、緩釋材料、助懸劑、防腐劑、矯味劑在內的各成分組成。該發明涉及緩釋製劑與混懸液【技術領域】。本發明還提供了一種簡單、穩定、適宜工業化生產的製備工藝：先將鹽酸美金剛與緩釋材料進行預處理使藥物具有緩釋作用，再將緩釋藥物與助懸劑等其他附加劑混合製備得到緩釋混懸液。該製劑與其他劑型相比，給藥方便，作用持久，療效穩定，易於阿爾茨海默型痴呆症患者服用。
【專利說明】一種鹽酸美金剛緩釋混懸液及其製備方法
【技術領域】
[0001]本發明公開了一種抗阿爾茨海默型老年痴呆症的藥物，具體涉及一種鹽酸美金剛緩釋混懸液及其製備方法，屬於藥物製劑【技術領域】。
【背景技術】
[0002]阿爾茨海默病(AD)是以記憶力減退、認知功能障礙、精神行為異常為臨床特徵的一種慢性進行性精神衰退性疾病。研究顯示，隨著年齡的增大,該疾病的發病率呈上升趨勢，80歲以上老年人發病率達20%。估計目前我國60歲以上老年人中AD患者可高達500萬人。由於本病患病率和致殘率高，給患者家庭和社會帶來巨大的負擔，隨著社會老齡化進程的加速，該疾病已逐漸發展成為嚴重的公共衛生問題。
[0003]鹽酸美金剛(Memantine Hydrochloride)是N-甲醯天冬氨酸受體(NMDA)拮抗齊U，可以阻斷神經功能異常導致的穀氨酸水平病理性升高，有效調控興奮性遞質，減緩神經退化過程，從而改善認知功能。
[0004]鹽酸美金剛目前上市的劑型主要為片劑、口服溶液、緩釋膠囊，國內有多種劑型正在申報，其主要為口服固體製劑，生物利用度一般，服用頻率高。口服緩釋製劑能有效的延緩藥物在體內的吸收，減少普通劑型所呈現的血藥濃度的峰谷現象，減少服用次數。由於患者群體的特殊性，合適的給藥途徑和藥物順應性也是至關重要的，口服緩釋膠囊或緩釋片等固體製劑會因為口感不適或吞咽困難以及不可分劑量等問題，給特殊人群的老年痴呆型患者的臨床用藥帶來很多不便，克服用藥困難是目前亟待解決的問題。
[0005]針對目前存在的問題，我們考慮製備一種新的劑型一緩釋混懸液，係指將藥物製備成為細小的緩釋微粒或微囊，並通過助懸劑使藥物高度分散在溶液中。本劑型在胃腸道內分布面積大，吸收均勻，生物利用度高，對胃腸道的刺激性小。因此，研究開發穩定性好、服用方便、口感易於接受的緩釋混懸液對阿爾茨海默型痴呆患者有重要的意義。
【發明內容】
[0006]本發明旨在研究一種藥物釋放穩定、適於阿爾茨海默型患者服用的鹽酸美金剛緩釋混懸液。
[0007]鹽酸美金剛緩釋混懸液口服給藥，可使藥物在體內有一定的緩釋作用，減少峰谷現象，有利於藥物的吸收和生物利用度的提高；提高老年痴呆型患者服用的順應性；可分劑量或多劑量包裝，用藥安全方便。
[0008]一種鹽酸美金剛緩釋混懸液，其中有效成分鹽酸美金剛以離子交換樹脂複合微粒、微囊其中的一種形式存在，並與助懸劑、防腐劑、矯味劑在內的各原料組分以一定比例組合製備而成；所述的離子交換複合物微粒的粒徑為40-100目；所述微囊的粒徑為100-200 目。
[0009]本發明所述鹽酸美金剛的質量分數為0.2-5%。
[0010]本發明所述的緩釋材料包括乙基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、醋酸纖維素、羥乙基纖維素、單硬脂酸甘油酯、聚丙烯酸樹脂、明膠、阿拉伯膠其中的一種或幾種的混合物。
[0011]本發明所述的離子交換樹脂選自苯乙烯強酸性陽離子樹脂、苯乙烯弱酸性陽離子樹脂、丙烯酸或甲基丙烯酸弱酸性陽離子樹脂中的一種或幾種混合物。
[0012]本發明所述的助懸劑選自高果糖玉米糖漿、黃原膠、植物油、羧甲基纖維素鈉、甘油其中的一種或幾種的混合物。
[0013]本發明所述的防腐劑選自羥苯酯類、山梨酸、山梨酸鹽、苯甲酸、苯甲酸鹽其中的一種或兩種的混合物；所述的羥苯酯類選自羥苯甲酯、羥苯乙酯、羥苯丙酯、羥苯丁酯其中的一種或幾種的混合物。防腐劑與鹽酸美金剛原料藥的投料比為0.01-0.05: 1-5。
[0014]本發明所述的的矯味劑包括甜味劑和香精，所述的甜味劑選自甜菊素、三氯蔗糖、蔗糖、果糖、麥芽糖、麥芽糖醇、木糖醇和山梨醇其中的一種或幾種混合物。所述的香精為香橙、甜橙、草莓、桃、黑加侖、櫻桃、白檸檬、薄荷、藍莓、什錦其中的一種或幾種的混合物。
[0015]本發明所述的鹽酸美金剛緩釋混懸液，其特徵在於所述的原料組分還包括增塑齊U、致孔劑、親水性或水溶性輔料、填充劑中的一種或兩種以上混合物。
[0016]本發明所述的鹽酸美金剛緩釋混懸液的製備方法，具體為:
I)鹽酸美金剛以離子交換樹脂複合微粒的形式存在於混懸液中，具體為:
步驟I 鹽酸美金剛離子交換複合物製備:將離子交換樹脂加入至裝有去離子水的攪拌機中，在攪拌狀態下加入藥物混勻，然後靜置使藥物樹脂沉澱、過濾，取出沉澱物將其乾燥，加入親水性或水溶性輔料制粒，過60-80目篩，並乾燥，即得鹽酸美金剛複合物微粒；步驟2 緩釋微粒製備:將上述得到的複合物微粒置於流化床包衣機中，將處方量的包衣材料和增塑劑通過底噴技術進行包衣；
步驟3 緩釋混懸液製備:將上述製備得到的鹽酸美金剛緩釋微粒與助懸劑、防腐劑、矯味劑攪拌混合均勻，得到鹽酸美金剛緩釋混懸液。
[0017]2)鹽酸美金剛以微囊形式存在於混懸液中，具體為:
步驟I 微囊的製備:取高分子緩釋材料，加水適量加熱溶解，加入鹽酸美金剛，攪拌均勻，使鹽酸美金剛混懸於高分子緩釋材料溶液中。在攪拌狀態下將混懸液加入60%NaS04(10%醋酸調節pH至3.5-3.5)溶液中，形成沉降囊。沉降囊加至37%甲醛溶液(pH為8_9)中固化，形成固化囊，用純水洗至無甲醛，置於100-200目過篩後得到微囊；
步驟2 製備單糖漿:將防腐劑加入適量熱水中攪拌溶解，待溶解後加入蔗糖、香精，攪拌至完全溶解，保溫30min，過濾備用；
步驟3 緩釋混懸液的製備:將微囊、單糖漿、助懸劑加入適當容器中，加水適量，連續適度攪拌2h至混合均勻。
具體實施例
[0018]鹽酸美金剛以離子交換複合微粒的形式存在於混懸液中:
實施例1
按500ml鹽酸美金剛緩釋混懸液稱取下述原輔料:
原輔料重量(g)
鹽酸美金剛10 苯乙烯強酸性陽離子交換樹脂 90 聚丙烯酸樹脂RS10012
鄰苯二甲酸二丁酯2
聚乙二醇4002
乳糖226
三氯蔗糖100
PVPk3010
黃原膠30
尼泊金乙酯0.25
櫻桃香精2.5
純化水適量
合計500ml。
[0019]製備工藝:
步驟I 鹽酸美金剛-離子交換樹脂複合物製備:將處方量的苯乙烯強酸性陽離子交換樹脂加入至裝有去離子水的攪拌機中，在攪拌狀態下加入鹽酸美金剛攪拌均勻，並持續攪拌3個小時，轉速為500轉/分鐘，然後靜置使藥物樹脂沉澱、過濾，取出沉澱物於託盤中並於60°C鼓風乾燥箱中乾燥，加入乳糖、三氯蔗糖、PVPk30溼法制粒，過60目篩。
步驟2 鹽酸美金剛複合物微粒包衣:將上述鹽酸美金剛複合物微粒置於具有底噴功能的流化床包衣機中，啟動流化床，進風溫度為60°C，出風溫度為40°C，乾燥30min，並稱取處方量的聚丙烯酸樹脂RS100與鄰苯二甲酸二丁酯通過底噴技術進行顆粒噴霧包衣，進風溫度為70°C，出風溫度為50°C，包衣結束後60-80目整粒。
[0020]步驟3鹽酸美金剛緩釋混懸液製備:稱取處方量的羥苯乙酯於80°C水浴中加熱溶解，並與黃原膠、聚乙二醇400、櫻桃香精混合攪拌2h，將所得到的上述混懸液與鹽酸美金剛複合物包衣微粒混合均勻，並適度連續攪拌3h，製得鹽酸美金剛緩釋混懸液。
[0021]實施例2
按500ml鹽酸美金剛緩釋混懸液量稱取下述原輔料:
原輔料重量(g)
鹽酸美金剛15
甲基丙烯酸強酸性陽離子交換樹脂 90 乙基纖維素20
鄰苯二甲酸二丁酯2
聚乙二醇4002
甘露醇136
甜菊素100
PVPk3010
甘油40
苯甲酸0.3
甜橙香精3
純化水適量合計500ml。
[0022]製備工藝:
步驟I 鹽酸美金剛-離子交換樹脂複合物製備:將處方量的甲基丙烯酸強酸性陽離子交換樹脂加入至裝有去離子水的攪拌機中，在攪拌狀態下加入鹽酸美金剛攪拌均勻，並持續攪拌3個小時，轉速為500轉/分鐘，然後靜置使藥物樹脂沉澱、過濾，取出沉澱物置託盤中並於60°C鼓風乾燥箱中乾燥，加入甘露醇、PVPk30甜菊素、溼法制粒，過60目篩。
步驟2 鹽酸美金剛複合物微粒包衣:將鹽酸美金剛複合物微粒置於具有底噴功能的流化床包衣機中，啟動流化床，進風溫度為60°C，出風溫度為50°C，乾燥30分鐘，稱處方量的乙基纖維素與鄰苯二甲酸二丁酯的醇溶液通過底噴技術進行噴霧包衣，進風溫度為70°C，出風溫度為50°C，包衣結束後，60-80目整粒。
[0023]步驟3鹽酸美金剛緩釋混懸液製備:稱取處方量的苯甲酸於80°C水浴中加熱攪拌溶解，並將水加至適量，並與甘油、聚乙二醇400、甜菊素、甜橙香精混合攪拌2h，將所得到的上述混懸液與鹽酸美金剛複合物包衣微粒混合均勻，並適度連續攪拌3h，製得鹽酸美金剛緩釋混懸液。
[0024]實施例3
按500ml鹽酸美金剛緩釋混懸液量稱取下述原輔料:
原輔料重量(g)
鹽酸美金剛20
苯乙烯強酸性陽離子交換樹脂90
尤特奇NE30D20
鄰苯二甲酸二丁酯2
聚乙二醇4002
乳糖126
鹿糖100
PVP k3010
甘油40
苯甲酸0.3
藍莓香精2.5
純化水適量合計500ml。
[0025]製備工藝:
步驟I 鹽酸美金剛-離子交換樹脂複合物製備:將處方量的苯乙烯強酸性陽離子交換樹脂加入至裝有去離子水的攪拌機中，在攪拌狀態下加入鹽酸美金剛攪拌均勻，並持續攪拌3個小時，轉速為500轉/分鐘，然後靜置使藥物樹脂沉澱、過濾，取出沉澱物置託盤中並於60°C鼓風乾燥箱中乾燥，過80目篩，加入乳糖、PVPk30溼法制粒，過60目篩，並於50°C鼓風乾燥箱中乾燥乾燥，即得鹽酸美金剛複合物微粒。
步驟2 鹽酸美金剛複合物微粒包衣:將鹽酸美金剛複合物微粒置於具有底噴功能的流化床包衣機中，啟動流化床，進風溫度為70°C，出風溫度為50°C，稱處方量的尤特奇NE30D與鄰苯二甲酸二丁酯的醇溶液通過底噴技術進行包衣，包衣結束後，60-80目整粒。
[0026]步驟3 鹽酸美金剛緩釋混懸液製備:稱取處方量的苯甲酸於80°C水浴中加熱攪拌溶解，並將水加至適量，稱取處方量的蔗糖於上述溶液中攪拌溶解，待完全溶解後與甘油、藍莓香精混合攪拌2h，將所得到的上述混懸液與鹽酸美金剛複合物包衣微粒混合均勻，並適度連續攪拌3h，製得鹽酸美金剛緩釋混懸液。
[0027]實施例4
按500ml鹽酸美金剛緩釋混懸液稱取下述原輔料:
原輔料重量(g)
鹽酸美金剛25
甲基丙烯酸強酸性陽離子交換樹脂 100 尤特奇NE30D20
鄰苯二甲酸二丁酯2
聚乙二醇4002
甘露醇126
鹿糖120
PVP k3010
黃原膠50
苯甲酸鈉1.5
櫻桃香精3
純化水適量合計500ml。
[0028]製備工藝:
步驟I 鹽酸美金剛-離子交換樹脂複合物製備:將處方量的苯乙烯強酸性陽離子交換樹脂加入至裝有去離子水的攪拌機中，在攪拌狀態下加入鹽酸美金剛攪拌均勻，並持續攪拌3個小時，轉速為500轉/分鐘，然後靜置使藥物樹脂沉澱、過濾，取出沉澱物置託盤中並於60°C鼓風乾燥箱中乾燥，過80目篩，加入甘露醇、PVPk30溼法制粒，過60目篩，並於50°C鼓風乾燥箱中乾燥，即得鹽酸美金剛複合物微粒。
步驟2 鹽酸美金剛複合物微粒包衣:將鹽酸美金剛複合物微粒置於具有底噴功能的流化床包衣機中，啟動流化床，進風溫度為70°C，出風溫度為50°C，稱處方量的尤特奇NE30D與鄰苯二甲酸二丁酯的醇溶液通過底噴技術進行包衣，包衣結束後，60-80目整粒。
[0029]步驟3 鹽酸美金剛緩釋混懸液製備:稱取處方量的苯甲酸鈉於50°C水浴中加熱攪拌溶解，加水適量並加熱至80-90°C，稱取處方量的蔗糖於上述溶液中攪拌溶解,待完全溶解後與黃原膠、櫻桃混合攪拌2h，將所得到的上述混懸液與鹽酸美金剛複合物包衣微粒混合均勻，並適度連續攪拌3h，製得鹽酸美金剛緩釋混懸液。鹽酸美金剛以微囊形式存在於混懸液中。
[0030]實施例5
按500ml鹽酸美金剛緩釋混懸液稱取下述原輔料:
原輔料重量(g)
鹽酸美金剛20
明膠30 羧甲基纖維素鈉I
甘油100
尼泊金乙酯0.5
鹿糖250
藍莓香精3
梓檬黃0.1
純化水適量合計500ml。
[0031]製備工藝:
步驟I微囊的製備:取明膠，加水300ml，加熱溶解，加入鹽酸美金剛，攪拌均勻，使鹽酸美金剛混懸於明膠溶液中。在攪拌狀態下將混懸液加入60%NaS04 (10%醋酸調節pH至
3.5-3.5)溶液中，形成沉降囊。沉降囊加至37%甲醛溶液(pH為8-9)中固化，形成固化囊，用純水洗至無甲醛，置於100目過篩後得到微囊；
步驟2 製備單糖漿:將羥苯乙酯加入80-90°C純化水中，待溶解後加入蔗糖、藍莓香精，攪拌至完全溶解，保溫30min，過濾備用；
步驟3 助懸劑的製備:稱取羧甲基纖維素鈉，加適量純化水，完全溶脹後與甘油混合均勻；
步驟4 緩釋混懸液的製備:將微囊、單糖漿、助懸劑與檸檬黃加入適當容器中，加水至500ml,連續適度攪拌2h至混合均勻。
[0032]實施例6
按500ml鹽酸美金剛緩釋混懸液稱取下述原輔料:
原輔料重量(g)
鹽酸美金剛20g
阿拉伯膠20
羧甲基纖維素鈉I
黃原膠100
苯甲酸0.3
鹿糖250
藍莓香精3
梓檬黃0.1
純化水適量合計500ml。
[0033]製備工藝:
步驟I 微囊的製備:取阿拉伯膠，加水300ml，加熱溶解，加入鹽酸美金剛，攪拌均勻，使鹽酸美金剛混懸於明膠溶液中。在攪拌狀態下將混懸液加入60%NaS04( 10%醋酸調節pH至3.5-3.5)溶液中，形成沉降囊。沉降囊加至37%甲醛溶液(pH為8_9)中固化，形成固化囊，用純水洗至無甲醛，置於200目過篩後得到微囊；
步驟2 製備單糖漿:將蔗糖加入至80-90°C純化水中，待攪拌溶解後加入苯甲酸、藍莓香精，適度攪拌至完全溶解，保溫30min，過濾備用； 步驟3 助懸劑的製備:稱取羧甲基纖維素鈉，加適量純化水，完全溶脹後與黃原膠混合均勻；
步驟4 緩釋混懸液的製備:將微囊、單糖漿、助懸劑與檸檬黃加入適當容器中，加水至500ml,連續適度攪拌2h至混合均勻。
【權利要求】
1.一種鹽酸美金剛緩釋混懸液，包括鹽酸美金剛與緩釋材料製備得到的緩釋藥物、助懸劑、防腐劑、矯味劑在內的各原料組分，其特徵在於所述的緩釋藥物為活性成分以離子交換樹脂複合微粒、微囊其中的一種形式存在；所述的離子交換樹脂複合微粒的粒徑為40-100目；所述的微囊的粒徑為80-200目。
2.如權利要求書I所述的鹽酸美金剛緩釋混懸液，其特徵在於所述鹽酸美金剛的質量分數為0.2-5%。
3.如權利要求書I所述的鹽酸美金剛緩釋混懸液，其特徵在於所述的緩釋材料包括乙基纖維素、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、醋酸纖維素、羥乙基纖維素、單硬脂酸甘油酯、聚丙烯酸樹脂、明膠、阿拉伯膠、液體石蠟其中的一種或幾種的混合物。
4.如權利要求1所述的鹽酸美金剛緩釋混懸液，其特徵在於所述的離子交換樹脂選自苯乙烯強酸性陽離子樹脂、苯乙烯弱酸性陽離子樹脂、丙烯酸或甲基丙烯酸弱酸性陽離子樹脂中的一種或幾種混合物。
5.如權利要求書I所述的鹽酸美金剛緩釋混懸液，其特徵在於所述助懸劑選自高果糖玉米糖漿、黃原膠、植物油、羧甲基纖維素鈉、甘油其中的一種或幾種的混合物。
6.如權利要求5所述的鹽酸美金剛緩釋混懸液，其特徵在於所述助懸劑選自甘油、黃原膠、羧甲基纖維素鈉其中的一種或兩種的混合物。
7.如權利要求書I所述的鹽酸美金剛緩釋混懸液，其特徵在於所述的防腐劑選自羥苯酯類、山梨酸、山梨酸鹽、苯甲酸、苯甲酸鹽其中的一種或幾種的混合物；防腐劑與鹽酸美金剛原料藥的投料比為0.01-0.05: 1-5。
8.如權利要求1所述的鹽酸美金剛緩釋混懸液，其特徵在於所述的矯味劑包括甜味劑和香精，所述的甜味劑選自甜菊素、三氯蔗糖、蔗糖、果糖、麥芽糖、麥芽糖醇、木糖醇和山梨醇其中的一種或幾種混合物；所述的香精為香橙、甜橙、草莓、桃、黑加侖、櫻桃、白檸檬、薄荷、藍莓、什錦其中的一種或幾種的混合物。
9.如權利要求1所述的鹽酸美金剛緩釋混懸液，其特徵在於所述的原料組分還包括增塑劑、致孔劑、親水性或水溶性輔料、填充劑中的一種或兩種以上混合物。
10.如權利要求1所述的鹽酸美金剛緩釋混懸液的製備方法，其特徵在於: 鹽酸美金剛以離子交換樹脂複合微粒的形式存在於混懸液中，具體為: 步驟I 鹽酸美金剛離子交換複合物製備:將離子交換樹脂加入至裝有去離子水的攪拌機中，在攪拌狀態下加入藥物混勻，然後靜置使藥物樹脂沉澱、過濾，取出沉澱物將其乾燥，加入親水性或水溶性輔料制粒，過40-100目篩，並乾燥，即得鹽酸美金剛複合物微粒； 步驟2 緩釋微粒製備:將上述得到的複合物微粒置於流化床包衣機中，將處方量的包衣材料和增塑劑通過底噴技術進行包衣； 步驟3 緩釋混懸液製備:將上述製備得到的鹽酸美金剛緩釋微粒與助懸劑、防腐劑、矯味劑攪拌混合均勻，得到鹽酸美金剛緩釋混懸液； 鹽酸美金剛以微囊形式存在於混懸液中，具體為: 步驟I 微囊的製備:取高分子緩釋材料，加水適量加熱溶解，加入鹽酸美金剛，攪拌均勻，使鹽酸美金剛混懸於高分子緩釋溶液中，在攪拌狀態下將混懸液加入60%NaS04 (10%醋酸調節PH至3.5-3.5)溶液中，形成沉降囊，沉降囊加至37%甲醛溶液(pH為8_9)中固化，形成固化囊，用純水洗至無甲醛，置於80-200目過篩後得到微囊； 步驟2 製備單糖漿:將防腐劑加入適量熱水中攪拌溶解，待溶解後加入蔗糖、香精，攪拌至完全溶解，保溫30min，過濾備用； 步驟3 緩釋混懸液的製備:將微囊、單糖漿、助懸劑加入適當容器中，加水適量，連續適度攪拌2h至混合均勻。
【文檔編號】A61K47/38GK104306330SQ201410489341
【公開日】2015年1月28日 申請日期:2014年9月24日 優先權日:2014年9月24日
【發明者】張婷, 刁媛媛, 馬蘇峰 申請人:萬特製藥(海南)有限公司