一種達泊西汀的合成方法
2024-02-02 02:54:15
專利名稱：一種達泊西汀的合成方法
技術領域：
本發明屬於藥物化學技術領域。具體涉及達泊西汀的改進合成方法。
背景技術：
達泊西汀的化學名稱為(+)N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺。英文名稱為(+)(S)-N，N-dimethyl-1-phenyl-3-(1-naphthalen-1-yloxo)proan-1-amine hydrochloride，化學結構式如下 CAS號[129938-20-1]化學純≥98.5％(HPLC)光學純≥98.5％(HPLC)Mp175-177℃旋光+128°±3(C＝1，CH3OH)達泊西汀是一種選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑(SSRI)，這類藥廣泛用於治療抑鬱和相關的情感障礙。早洩可能是因為性慾中心(中腦中控制性高潮和射精的區域)的反應性過高。腦內控制射精時間的性慾中心存在著5-羥色胺和多巴胺之類的神經遞質，如果能用化學物質，如SSRIs來幹擾它們，就可以延遲射精和性高潮的時間。早洩(PE)是男子最常見的性功能障礙。
傳統上將PE分成原發性與繼發性兩種類型。對於繼發性或者情境性PE來說，行為治療最有效。原發性PE顯示生物性的病因學，通常應給予藥物治療。達泊西汀(dapoxetine)作為一種新型快速的SSRI，半衰期短，正在開發用於治療PE。
在隨機的166位病人(平均年齡23～64歲)中，130位完成了研究。用藥前平均基線IELT是1.01分鐘。60毫克劑量治療後IELT是2.94分鐘，100毫克劑量是3.20分鐘，安慰劑為2.05分鐘，差異明顯。最常見的不良反應是噁心。因不良反應而中斷治療的10位病人有9人是接受100毫克治療。此項研究的結論是，採用達泊西汀為期兩周的治療在首次劑量時經IELT評價就能明顯改善PE。在所有的治療藥物類別中，已經確定SSRIs治療PE的療效最佳。較新的SSRIs製劑作用更迅速，半衰期更短，副作用發生率更低，顯示出希望。
美國FDA將可能批准一些正在研究的新型製劑，預期在不久的將來因PE使用SSRIs治療的病人將不斷增加。
達泊西汀(Dapoxetine)系美國伊萊利利公司就達泊西汀製備方法申請了歐洲專利EP288188，關於達泊西汀的製造，已有方法報導如下已知資料W.J.and P.D.B文摘 1、中國專利CN88102018A反應式
實例27NN-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺草酸鹽，熔點116-118℃。
分析並按C23H25NO5計算理論值C 69.86，H 6.37，N 3.54實驗值C 70.02，H 6.37，N 3.43實例28NN-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺對苯磺酸鹽，熔點98-110℃，分解。
分析並按C28H31NO4S計算理論值C 70.40，H 6.54，N 2.93實驗值C 70.29，H 6.55，N 3.16實例36(+)NN-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺酒石酸鹽32.44克(0.106摩爾)NN-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺溶解與75毫升乙醇中，並與15.94克(0.106摩爾)(+)-酒石酸溶於650毫升水的溶液合併。將此混合物在室溫放置過夜，將沉澱出的固體物真空過濾。通過多次重結晶最後分離出本實例的標題化合物，熔點94-96℃。
分析並按C25H29NO7計算理論值C 65.92，H 6.42，N 3.08實驗值C 65.92，H 6.48，N 3.00
其他資料 美國專利5,292,962 在上述方法中製造的起始原料雖然各不相同，但存在反應條件苛刻，原料不易採購，反應步驟繁瑣。
發明內容
本發明所要解決的技術問題在於克服上述不足之處，研究設計更為有利工業化生產的達泊西汀製造方法。
本發明提供了一種達泊西汀新的改進合成方法，該方法選用3-氯苯丙酮、甲萘酚和甲烷磺醯氯。從起始原料到成品共需4步反應，經醇化、縮合、N-甲基化，再參閱CN88102018A方法，轉化為酒石酸鹽，最後用鹽酸成鹽酸鹽。
具體步驟包括(1)將3-氯苯丙酮與NaBH4在乙二醇二甲醚溶劑中，反應1小時後得3-氯苯丙醇；(2)3-氯苯丙醇加入甲萘酚、KOH和DMF溶劑(3-氯苯丙醇∶甲萘酚∶KOH∶DMF為1∶1.1-0.6∶1.0-0.6∶5-10摩爾比)進行縮合反應，得縮合產物3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙醇；(3)將步驟(2)縮合物，在二甲氨基吡啶，四氫呋喃，三乙胺溶劑中(縮合物∶二甲氨基吡啶∶四氫呋喃∶三乙胺為1∶0.5-1∶2-2.5∶3-4)，攪拌冰浴下滴加甲烷磺醯氯，6小時後通入二甲胺氣體，室溫攪拌30小時後，減壓回收溶劑，用乙酸乙酯提取有機相，除去有機相得粗品(N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺)；(4)用右旋酒石酸處理步驟(3)粗品得右旋酒石酸鹽白色固體，(N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺∶右旋酒石酸為1∶1.5-2.5摩爾比)隨後用乙醇重結晶後。用無水乙醇溶解，加入蒸餾水，再用1MNaOH中和至無白色沉澱產生為止。然後用乙酸乙酯萃取，用水洗滌乙酸乙酯層，過濾，減壓回收乙酸乙酯，殘餘物中加入無水乙醚，溶解後，滴加氯化氫的乙醚溶液至不再產生白色沉澱為止，減壓回收乙醚，殘餘物中加入異丙醇，熱溶後置冰箱放置過夜。
放置過夜後無結晶析出，加入無水乙醚振搖後放置，析出白色固體，過濾，少量乙醚洗滌。50℃真空乾燥得產物。
右旋酒石酸鹽∶乙醇∶水∶乙酸乙酯∶乙醚∶氯化氫∶異丙醇為1∶1-5∶1-2.5∶0.5-1∶0.8-1.2∶1-1.6∶0.5-1。
反應式如下 本發明方法從3-氯苯丙酮為起始原料，大大降低了原料成本，簡化反應工序和分離步驟，省略了CN88102018A方法中需要對苯甲醛進行烷醯化，烷基化，脫烷氧基，等步驟。
本發明方法所用的溶劑可選乙二醇二甲醚、DMF、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、三乙胺(TMA)、四氫呋喃(THF)；溶劑的用量為原料重量的5-21倍。縮合反應溫度為混合溶劑的回流溫度，反應時間為1-40小時。將右旋酒石酸鹽，用鹽酸成鹽酸鹽。
以下，通過實例說明本發明的實際工藝，需說明的是如下所述實例只是其中一部分實驗，並不包含本發明的全部實驗。
實例13-氯苯丙酮16.8g(0.1mol)，置於250ml圓底燒瓶，加入乙二醇二甲醚150ml，磁力攪拌，加入NaBH43.8克(0.1mol)，室溫1小時後TLC顯示已經無原料，反應停止，減壓回收溶劑後，加入適量蒸餾水和乙酸乙酯200ml，水洗至中性後回收乙酸乙酯，剩餘物中加入無水乙醇70ml，減壓回收乙醇，得無色油狀物18.2g。
甲萘酚9.5g(62mmol)，KOH 3.5g(62mmol)置於100ml圓底燒瓶，加入DMF100ml，攪拌使溶。上一步反應產物加入到上述反應瓶中，室溫攪拌，HPLC檢測反應進程。
色譜條件C-18ODS5X15cm反相色譜拄，島津SPD-10A檢測器，島津LC-6A色譜泵，CDM-4A記錄儀，檢測波長254cm，AUFS0.032；流動相甲醇-水70∶2(V/V)。流速1.2ml/min；記錄儀衰減5.低速，6峰面積歸一發計算產品含量
以上時間曲線表示，當反應進行到30小時後，產物的含量不再增加，提示本反應的室溫攪拌時間為30小時，基於對本反應的考察，當用無水乙醇為溶劑，回流反應時，反應時間可縮短。
後處理預實驗反應40小時後，取反應液3份，分一份1ml，置於10ml試管中，分別加入蒸餾水2，依次加入石油醚∶乙酸乙酯1∶1-10∶1的混合溶劑30ml，充分振動後，HPLC分別測有機層和水層。
結果顯示，當石油醚∶乙酸乙酯1∶2.8為提取液時，水層為澄清溶液，提取較安全，但有機層色澤較深，極性較大的雜質被提取的量較大；當為5∶1或10∶1時，水層較為渾濁液體，提取不很安全，但提取液顏色較淺，級性較大的雜質不容易被提取，確定以石油醚∶乙酸乙酯1∶2.8為提取溶劑。
將反應物倒入400ml蒸餾水中，石油醚∶乙酸乙酯(1∶2.8)600ml分二次提取。有機層用1NNaOH300ml萃取四次，至洗出液加鹼無白色沉澱析出為止。水洗有機層至洗出液呈中性，減壓回收溶劑，剩餘物中加無水乙醇150ml，減壓回收，帶幹水分，殘餘物中加入石油醚∶乙酸乙酯(10∶1)350ml熱熔放冷，析出白色固體，過濾，少量石油醚洗滌，乾燥後得產物12.5g(55％)
標記POL0822後處理應用1NNaOH溶液充分洗滌萃取液，直至將甲萘酚完全去除石油醚∶乙酸乙酯(10∶1)，當熱溶冷卻後全由油狀物析出，加入晶種後置於冰箱放置，會有白色固體產物析出，且油狀物會慢慢變為固體，HPLC顯示，固體純度達90％以上。
將POL0822縮合產物3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙醇14g(50mmol)，1.2g 4-二甲氨基吡啶(10mmol)(DMAP)，15.0g三乙胺(0.15mol)(TMA)，四氫呋喃(THF)150ml，置於三頸燒瓶，磁力攪拌，冰浴下滴加甲烷磺醯氯10.0g(89mmol)，加完後在冰浴條件下攪拌4小時。到達反應時間後撤去冰浴，向反應瓶中通入的二甲胺(80mmol)氣體，通完後，封閉反應瓶，室溫攪拌30小時，減壓回收溶劑，殘餘物中加入蒸餾水150ml，用乙酸乙酯250ml分三次提取，乙酸乙酯層用160ml水分三次洗滌後，用200ml 1N HCl分三次萃取，合併酸水液，加入5NNaOH調節PH＝12，再用乙酸乙酯250ml分二次萃取，蒸餾水160ml洗滌至中性，減壓回收乙酸乙酯，殘餘物中加無水乙醇150ml，減壓回收帶幹水分，得到棕色油狀物11.2g(37mmol，粗品產率74％)。
成鹽上述殘餘物用無水乙醇50ml溶解，加入13.0g右旋酒石酸180ml水浴液置冰箱放置過夜，放置後析出白色固體，過濾，適量蒸餾水洗滌，減壓抽乾，得白色固體27g(溼重)。
重結晶固體用270ml25％乙醇熱溶，活性炭脫色，冰箱放置析出結晶，過濾，得微黃色粉末13克。MP95-100℃。
置換鹽酸酸取上述經過重結晶的化合物的右旋酒石酸鹽300g(6.6mmol)，用100ml無水乙醇溶解，加入蒸餾水85ml，再用1NNaOH中和至無白色沉澱產生為止。然後用乙酸乙酯100ml分三次萃取，60ml水分三次洗滌乙酸乙酯層，過濾，減壓回收乙酸乙酯，殘餘物中加入無水乙醚70ml，溶解後，滴加氯化氫的乙醚溶液至不再產生白色沉澱為止，減壓回收乙醚，殘餘物中加入-異丙醇30ml，熱溶後置冰箱放置過夜。
放置過夜後無結晶析出，加入無水乙醚35ml振搖後放置，析出白色固體，過濾，少量乙醚洗滌。50℃真空乾燥2小時，得產物22g(6.4mmol)，收率96％。
實例23-氯苯丙酮16.8克(0.1mol)，置於250ml圓底燒瓶，加入乙二醇二甲醚160ml，磁力攪拌，加入NaBH43.9克(0.105mol)，10小時後TLC顯示已經無原料，反應停止，減壓回收溶劑後，加入適量蒸餾水和乙酸乙酯125ml，水洗至中性後回收乙酸乙酯，剩餘物中加入無水乙醇70ml，減壓回收乙醇，得無色油狀物18.6克。
甲萘酚15.1克(0.105mol)，KOH5.9克(0.105mol)置於250ml圓底燒瓶，加入DMF140ml，攪拌使溶。上一步反應產物加入到上述反應瓶中。以後方法參考實例1。
將POL0822縮合產物3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙醇14克(50mmol)，1.2克4-二甲氨基吡啶(10mmol)(DMAP)，15.0克三乙胺(0.15mol)(TMA)，四氫呋喃(THF)160ml，置於三頸燒瓶中，磁力攪拌，冰浴下滴加甲烷磺醯氯7.3克(65mmol)，加完後在冰浴條件下攪拌約3.5小時。以後方法同實例1。
用100ml 1MHCl分三次萃取，合併酸水液，加入1MNaOH調節PH＝12，再用乙酸乙酯250ml分二次萃取，蒸餾水160ml洗滌至中性，減壓回收乙酸乙酯，殘餘物中加無水乙醇150ml，減壓回收帶幹水分，得到棕色油狀物10.8克。以後方法參考實例1。
實例33-氯苯丙酮16.8克(0.1mol)，置於250ml圓底燒瓶中，加入乙二醇二甲醚150ml，磁力攪拌，加入NaBH43.9克(0.085mol)，1小時後TLC顯示已經無原料，反應停止，減壓回收溶劑後，加入適量蒸餾水和乙酸乙酯125ml，水洗至中性後回收乙酸乙酯，剩餘物中加入無水乙醇70ml，減壓回收乙醇，得無色油狀物18.5克。
甲萘酚13.0克(0.085mol)，KOH5.9克(0.085mol)置於250ml圓底燒瓶，加入DMF120ml，攪拌使溶。上一步反應產物加入到上述反應瓶中，以後方法參考實例1。
將POL0822縮合產物3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙醇14克(50mmol)，1.2克4-二甲氨基吡啶(10mmol)(DMAP)，15.0克三乙胺(0.15mol)(TMA)，四氫呋喃(THF)80ml，置於三頸燒瓶中，磁力攪拌，冰浴下滴加甲烷磺醯氯11.2克(0.1mol)，加完後在冰浴條件下攪拌約3.5小時。以後方法參考實例1。
用150ml 1MHCl分三次萃取，合併酸水液，加入1MNaOH調節PH＝12，再用乙酸乙酯200ml分二次萃取，蒸餾水160ml洗滌至中性，減壓回收乙酸乙酯，殘餘物中加無水乙醇150ml，減壓回收帶幹水分，得到棕色油狀物10.5克。以後方法參考實例1。
實例4合成參考實例2置換鹽酸取上述的右旋酒石酸鹽300克(6.6mmol)，用220ml無水乙醇溶解，加入蒸餾水140ml，再用1MNaOH中和至無白色沉澱產生為止。然後用乙酸乙酯90ml分三次萃取，60ml水分三次洗滌乙酸乙酯層，過濾，減壓回收乙酸乙酯，殘餘物中加入無水乙醚70ml，溶解後，滴加氯化氫的乙醚溶液至不再產生白色沉澱為止，減壓回收乙醚，殘餘物中加入-異丙醇20ml，熱溶後置冰箱放置過夜。
放置過夜後無結晶析出，加入無水乙醚30ml振搖後放置，析出白色固體，過濾，少量乙醚洗滌。50℃真空乾燥得產物20克，收率87％。
實例5合成參考實例2。
重結晶13克固體用85ml50％乙醇熱溶，活性炭脫色，冰箱放置析出結晶，過濾，乾燥，得到白色固10.0克。MP95-100℃。
置換鹽酸鹽同實例1。
實例6合成參考實例3。
重結晶27克固體用150ml45％乙醇熱溶，活性炭脫色，冰箱放置析出結晶，過濾，乾燥，得白色固體10.0克。再用45％乙醇150ml重結晶，得無色針狀結晶5.0克。MP96-98℃。
置換鹽酸鹽同實例1。
權利要求
1.一種達泊西汀的合成方法，其特徵在於該方法是以苯丙酮氯為起始原料，與1-萘酚反應直接縮合，N-甲基化後即可製造N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺，再按公知的方法用(+)酒石酸處理，最後用鹽酸處理，製造達泊西汀，具體步驟包括(1)將3-氯苯丙酮與NaBH4在乙二醇二甲醚溶劑中，反應1小時後得3-氯苯丙醇；(2)3-氯苯丙醇加入甲萘酚、KOH和DMF溶劑進行縮合反應，得縮合產物3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙醇；(3)將步驟(2)縮合物，在二甲氨基吡啶，四氫呋喃，三乙胺溶劑中攪拌，冰浴下滴加甲烷磺醯氯，6小時後通入二甲胺氣體，室溫攪拌30小時後，減壓回收溶劑，用乙酸乙酯提取有機相，除去有機相得粗品N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺；(4)用右旋酒石酸處理步驟(3)粗品得右旋酒石酸鹽白色固體N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺，隨後用乙醇重結晶後，用無水乙醇溶解，加入蒸餾水，再用1MNaOH中和至無白色沉澱產生為止，然後用乙酸乙酯萃取，用水洗滌乙酸乙酯層，過濾，減壓回收乙酸乙酯，殘餘物中加入無水乙醚，溶解後，滴加氯化氫的乙醚溶液至不再產生白色沉澱為止，減壓回收乙醚，殘餘物中加入異丙醇，熱溶後置冰箱放置過夜；放置過夜後無結晶析出，加入無水乙醚振搖後放置，析出白色固體，過濾，少量乙醚洗滌，50℃真空乾燥得產物達泊西汀；反應式
2.根據權利要求1所述的一種達泊西汀的合成方法，其特徵在於起始原料3-氯苯乙酮∶NaBH4∶甲萘酚為1∶1.1-1.6∶1.1-0.6摩爾比。
3.根據權利要求1所述的一種達泊西汀的合成方法，其特徵在於其中所述步驟(2)縮合反應中，3-氯苯丙醇∶甲萘酚∶KOH∶DMF為1∶1.1-0.6∶1.0-0.6∶5-10摩爾比。
4.根據權利要求1所述的一種達泊西汀的合成方法，其特徵在於其中所述步驟(2)的縮合反應溫度為混合溶劑的回流溫度，反應時間為3-40小時。
5.根據權利要求1所述的一種達泊西汀的合成方法，其特徵在於其中所述步驟(3)中，縮合物甲烷磺醯氯∶二甲胺為1∶1.1-2.1∶1.3-2.5∶1-2摩爾比。
6.根據權利要求1所述的一種達泊西汀的合成方法，其特徵在於其中所述步驟(4)中，N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺∶右旋酒石酸為1∶1.5-2.5摩爾比。
全文摘要
本發明公開了一種達泊西汀的合成方法。本發明的方法以3－氯苯乙酮為起始原料進行合成，縮短了反應步驟，降低了成本，操作簡便，宜於規模型的工業化生產。
文檔編號C07C217/48GK1821212SQ20061002469
公開日2006年8月23日 申請日期2006年3月15日 優先權日2006年3月15日
發明者陳品崗, 張桂蘭, 俞峰 申請人:上海瑪耀化學技術有限公司