注射用蘭索拉唑及其製備方法
2024-04-08 09:03:05
專利名稱：注射用蘭索拉唑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及製藥劑型，具體地涉及一種注射用蘭索拉唑製劑。
背景技術：
第二代質子泵抑制劑蘭索拉唑的作用機制和奧美拉唑一樣，也是通過抑制胃酸分泌的最後環節H+/K+-ATP酶(質子泵)而發揮作用。由於本品為弱鹼性藥物，原藥活性極小，吸收入血後轉運至胃黏膜細胞，最終到達分泌管和酸性腔，該處的pH＜1，原藥被質子化後帶正電而不斷富集，並在酸的催化小轉換為具有生物活性的次磺酸和次磺酸胺形式的藥物，該活性藥物與H+/K+-ATP酶轉運機制而發揮抑制酸分泌作用。因此本品可完全阻斷乙醯膽鹼、胃泌素和組胺等化學介質刺激引起的胃酸分泌，具有強烈而持久的抑酸作用。
日本有報導製備蘭索拉唑的注射製劑，是以鹼性溶液與乙醇、丙二醇或PEG等非水溶劑的混合物作為溶劑，但是，由於非水溶劑的存在，這些注射劑仍會產生溶血、局部刺激等不良反應。
我國有報導用磷酸氫二鈉作為pH調節劑的注射用蘭索拉唑製劑，避免使用非水溶劑，但其磷酸氫二鈉的用量大，國家沒有磷酸氫二鈉的藥用標準，大量使用存在安全隱患。
美國也有用將蘭索拉唑溶於鹼性溶液中避免使用非水溶劑的報導，但所製備的產品在溶於水後，其保持穩定的時間很短。
CN1660091A中公開了一種蘭索拉唑凍幹組合物，其中認為葡甲胺不利於蘭索拉唑藥液的穩定。
因此本領域迫切需要一種注射用蘭索拉唑製劑的製備工藝，它沒有安全隱患，而且所製得的蘭索拉唑注射製劑沒溶血、局部刺激等不良反應的發生，並且其穩定性好，尤其是溶液狀態的穩定性優良，使臨床應用更為方便。
發明內容
本發明的一個目的是提供一種注射用蘭索拉唑製劑。
本發明的另一個目的是提供這種注射製劑的製備方法。
在本發明的第一個方面，提供了一種注射用蘭索拉唑製劑，它包括(1)10-50重量份蘭索拉唑；(2)2-20重量份葡甲胺；(3)1-5重量份氫氧化鈉；(4)20-100重量份甘露醇。
在另一優選例中，組份(1)-(4)的重量佔注射用蘭索拉唑製劑總重量的70-100％，較佳地佔80-100％，更佳地佔90-100％。
在另一優選例中，葡甲胺和氫氧化鈉的重量比為10∶2～10∶6，更佳地，10∶3～10∶5。
在另一優選例中，所述的注射用蘭索拉唑製劑的總重量為50mg、100mg或200mg。
在另一優選例中，所述的注射用蘭索拉唑製劑基本上由以下組份構成(1)10-50重量份蘭索拉唑；(2)2-20重量份葡甲胺；(3)1-5重量份氫氧化鈉；(4)20-100重量份甘露醇。
在另一優選例中，所述的注射用蘭索拉唑製劑基本上由以下組份構成(1)20-40重量份蘭索拉唑；(2)5-15重量份葡甲胺；(3)2-4重量份氫氧化鈉；(4)40-80重量份甘露醇。
在另一優選例中，所述的注射用蘭索拉唑製劑由以下組份構成(1)30重量份蘭索拉唑；(2)10重量份葡甲胺；(3)3重量份氫氧化鈉；(4)60重量份甘露醇。
在另一優選例中，所述的注射用蘭索拉唑製劑是凍乾粉針。
在另一優選例中所述的注射用蘭索拉唑固體製劑，在加入藥學上可接受的注射用溶劑後，會復溶形成含有1-50mg/ml蘭索拉唑的溶液劑型。
在另一優選例中，所述的溶液劑型的規格為1ml、2ml、5ml或10ml。
在本發明的第二個方面，提供了一種注射用蘭索拉唑製劑的製備方法，它包括步驟(a)將10-50重量份蘭索拉唑、1-5重量份氫氧化鈉和注射用水注射用溶劑混合，形成蘭索拉唑鹼性溶液；(b)在所述溶液中加入2-20重量份葡甲胺、20-100重量份甘露醇；(c)冷凍乾燥，製得上述的注射用蘭索拉唑製劑。
在另一優選例中，所述的藥學上可接受的注射用溶劑包括注射用水，葡萄糖注射液，生理鹽水，林格式液，或其混合物。
在另一優選例中，所述的製備方法的步驟a中，將蘭索拉唑與固體氫氧化鈉混合，加入注射用水溶解。
在另一優選例中，所述的製備方法的步驟a中，先將氫氧化鈉配成溶液，再加到蘭索拉唑中。
在另一優選例中，所述的氫氧化鈉溶液的濃度為1.0-2.0N，較佳地為1.2-1.5N，更佳為1.25N在另一優選例中，在所述的製備方法的步驟(b)和(c)之間，還包括步驟在冷凍乾燥前經活性炭處理，從而去除熱原。
在本發明的第三個方面，提供了一種混合物的用途，所述的混合物由(1)10-50重量份蘭索拉唑；(2)2-20重量份葡甲胺；(3)1-5重量份氫氧化鈉；(4)20-100重量份甘露醇構成，所述的混合物可用於製備抑制胃酸分泌的藥物。
由此，本發明提供了一種注射用蘭索拉唑製劑，它沒有安全隱患，而且其穩定性好，尤其是溶液狀態的穩定性優良，使臨床應用更為方便。
圖1顯示了蘭索拉唑製劑的降溫曲線2顯示了蘭索拉唑製劑的凍幹曲線圖具體實施方式
發明人經過廣泛而深入的研究，意外地發現，將氫氧化鈉與葡甲胺聯用時，所製得的注射用蘭索拉唑製劑非常穩定。例如，凍乾粉劑可以放置2年。更甚地，與現有產品相比，本發明的蘭索拉唑水溶液穩定的放置時間可延長100％；氫氧化鈉的用量很少，沒有安全隱患。具體地，本發明是通過兩種方式加入氫氧化鈉的，一種是在製備時，選用藥物與氫氧化鈉混合，加水溶解；一種是先將氫氧化鈉配成濃溶液，再加到藥物中去。
注射用蘭索拉唑製劑本發明的注射用蘭索拉唑製劑可以是固體形式，例如凍乾粉劑。通常本發明的固體注射劑劑型中含有30±10重量份蘭索拉唑；10±5重量份葡甲胺；3±1重量份氫氧化鈉；60±20重量份甘露醇。
本發明所述的固體劑型在加入注射用溶劑後，可以復溶為溶液製劑，所述的溶液製劑的體積為1ml、2ml、5ml或10ml。所述的注射用溶劑是藥學上可接受的注射用溶劑(如水，葡萄糖，生理鹽水，林格式液，或其混合物)。
本發明的注射用蘭索拉唑製劑還可以是液體形式，它含有(1)1-50mg/ml蘭索拉唑；(2)0.2-20mg/ml葡甲胺；(3)0.1-5mg/ml氫氧化鈉；(4)2-100mg/ml甘露醇；(5)藥學上可接受的注射用溶劑(如水，葡萄糖，生理鹽水，林格式液，或其混合物)。
本發明的注射用蘭索拉唑溶液製劑的pH為10.5-12.5，較佳地為10.7-11.5，更佳地為11.0。
可用於本發明注射用蘭索拉唑製劑的pH調節劑氫氧化鈉是常用的試劑，沒有特別限制，通常其純度為80-99.9wt％，優選90-99.9wt％，更優選95-99.9wt％。
注射劑中還可以含有注射劑領域常規的額外添加劑，例如等滲調節劑等，只要這些添加劑不對蘭索拉唑的活性造成不利影響。
製備方法本發明的注射用蘭索拉唑製劑可以用常規的製藥方法和設備製造。
一種優選的方法是稱取蘭索拉唑，加入氫氧化鈉溶液，攪拌，混勻，加注射用水至2000ml，加入葡甲胺，攪拌使藥物完全溶解，加入甘露醇，攪拌，使溶解、混勻。然後加入0.2％活性炭，攪拌20min，過濾脫碳，然後分別過0.45μm和0.22μm的微孔濾膜，分裝，冷凍乾燥，加塞，軋蓋，製得本發明的注射用蘭索拉唑固體製劑。
上述加入的氫氧化鈉溶液的濃度為1.0-2.0N，優選1.2-1.5N，最佳為1.25N。
另一優選的方法是稱取蘭索拉唑和固體氫氧化鈉，加注射用水至2000ml，攪拌，混勻，加入葡甲胺，攪拌使藥物完全溶解，加入甘露醇，攪拌，使溶解、混勻。然後加入0.2％活性炭，攪拌20min，過濾脫碳，然後分別過0.45μm和0.22μm的微孔濾膜，分裝，冷凍乾燥，加塞，軋蓋，製得本發明的注射用蘭索拉唑固體製劑。
上述加入的氫氧化鈉的量為3±1重量份，較佳地3±0.5重量份，更佳地3重量份。
本發明的注射用蘭索拉唑溶液製劑的製法可以是將上述製得的固體製劑復溶於藥學上可接受的注射用溶劑中，例如水，葡萄糖，生理鹽水，林格式液，或其混合物。
本發明提供的注射用蘭索拉唑溶液製劑採用靜脈滴注。一次30mg活性成分蘭索拉唑，每日1次。
本發明的主要優點在於1、所製得的注射用蘭索拉唑製劑穩定，即使在溶液狀態下也十分穩定，使臨床使用更為方便；2、pH調節劑的用量低，提高了安全性；3、不會產生溶血、局部刺激等不良反應。
下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用於說明本發明而不用於限制本發明的範圍。下列實施例中未註明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件或按照製造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則所有的百分比和份數按重量計。
相關測定方法含量測定避光操作。照高效液相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄VD)測定。
色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；甲醇-水-三乙胺-磷酸(700∶300∶5∶1.5)，用磷酸溶液(1→10)調節至pH 7.3為流動相；檢測波長為284nm。理論板數按蘭索拉唑峰計算應不低於2000，蘭索拉唑峰與雜質峰的分離度應符合要求。
測定法取裝量差異項下的內容物適量(約相當於蘭索拉唑50mg)，置25ml棕色量瓶中，加甲醇適量振搖使蘭索拉唑溶解，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密吸取續濾液2ml，置25ml棕色量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，取10μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取蘭索拉唑對照品適量，同法測定，按外標法以峰面積計算，即得。
有關物質避光操作。照含量測定項下方法，取裝量差異項下的內容物適量(約相當於蘭索拉唑50mg)，置25ml棕色量瓶中，加甲醇適量振搖使蘭索拉唑溶解，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，用0.45μm的濾膜濾過，取續濾液作為供試品溶液；精密量取3ml，置100ml棕色量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照含量測定項下的色譜條件進行試驗，取對照溶液10μl注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分峰高約為滿量程的20％；再取供試品溶液與對照溶液各10μl，分別進樣，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2倍，供試品溶液色譜圖中如有雜質峰，各雜質峰面積的和，不得大於對照溶液的主峰面積。
熱原取本品，加滅菌注射用水製成每1ml含蘭索拉唑0.6mg的溶液，依法檢查(中國藥典2000年版二部附錄XI D)，劑量按家兔體重每1kg注射3ml，應符合規定。
鹼度取本品2瓶，各加水5ml溶解後，合併，搖勻，依法測定(中國藥典2000年版二部附錄VIH)，pH值應為10.5-11.5。
不溶性微粒取本品1瓶，加滅菌注射用水5ml溶解後，加經孔徑為0.45μm的濾膜濾過的水稀釋至50ml，依法檢查(中國藥典2000年版二部附錄IX C顯微計數法)，每1ml中含10μm以上的微粒不得過20粒，含25μm以上的微粒不得過2粒。
性狀本品為白色至淡黃褐色的疏鬆塊狀物或粉末。
實施例1制定處方一、增加蘭索拉唑的溶解度和穩定性的工藝研究本實施例設計和測試了兩條製備工藝路線。一條是通過加入不同的增溶劑，以增加蘭索拉唑的溶解度和穩定性；另一種是利用蘭索拉唑在鹼性條件下溶解度增加而且較穩定的性質，配製蘭索拉唑的鹼性溶液。
1、加入增溶劑以增加溶解度目前製備注射劑常用的增溶劑有聚氧乙烯蓖麻油(EL)、吐溫80、普羅朗尼克F-68等，通過加入不同比例的表面活性劑和不同的處理方法，以提高蘭索拉唑在水中的溶解度。
試驗方法稱取蘭索拉唑原料約0.3g，加入含有不同濃度增溶劑的水溶液50mL，攪拌，觀察試驗結果，見表1。
表1不同增溶劑試驗結果
結果可知，加入增溶劑可增加蘭索拉索拉唑的溶解度，但作用都不明顯，難以達到注射的要求。所以，採用「反向增溶法」，即先用一種疏水性的表面活性劑與藥物混合、潤溼，然後將混合物加入到含有親水性表面活性劑的水溶液中。由於蘭索拉唑在水中不溶，且潤溼性差，故先將其分散在EL中，試驗方法稱取藥物0.3g，與適量的EL混合均勻，然後加入含有不同濃度的Tween-80、F-68或葡甲胺的50ml水溶液中，攪拌，試驗結果見表2。
表2不同增溶劑試驗結果
結果可知，採用這種製備方法仍難以達到使藥物溶解的要求。在此基礎上，根據溫度升高可使藥物溶解度增加的原理，擬通過增加配製過程中溶液的溫度，以增加蘭索拉唑的溶解度。由於在液態時蘭索拉唑遇光、空氣等極易變質，所以，操作時應避光，充氮氣以減少光和空氣的影響。
試驗方法稱取蘭索拉唑0.3g，與適量的EL混勻，加入含有不同濃度的Tween-80、F-68的50ml水溶液中，置不同溫度的水浴中加熱攪拌2min，放冷，試驗結果見表3。
表3加熱對蘭索拉唑溶解度的影響
結果可知，加入一定的增溶劑可以提高蘭索拉唑的溶解度，加熱也可以增加溶解度，但對加熱前後藥物的含量測定結果顯示，加熱後藥物含量會降低，溶液顏色會加深。而且在製備過程中需要避免光線和空氣的影響，對生產工藝條件的要求比較高。所以，進一步進行了以下工藝考察。
2、製備鹼性溶液以增加溶解度常用的鹼性化合物包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉等，我們選擇氫氧化鈉作為pH調節劑。
在製備時，可以選用藥物與固體氫氧化鈉混合，加水溶解，以及先將氫氧化鈉配成濃溶液，再加到藥物中兩種方法。
i、加入固體氫氧化鈉稱取蘭索拉唑0.3g，加入一定量固體氫氧化鈉，加入適量水使二者充分潤溼、攪拌、混勻，逐漸加水至50mL。
試驗結果藥物基本完全溶解，溶液澄清無沉澱。
ii、加入氫氧化鈉濃溶液稱取蘭索拉唑0.3g，加入適量配置好的不同濃度的氫氧化鈉溶液，邊加邊攪拌，使藥物得到充分潤溼，逐漸加水至50mL。
試驗結果藥物基本完全溶解，溶液澄清無沉澱。
結果表明，加入增溶劑(助溶劑)和配製鹼性溶液兩種方法都可以增加蘭索拉唑在水中的溶解度，製備基本符合設計濃度要求的藥物溶液，但加入增溶劑的方法需要加熱等過程，可能會使藥物受到破壞，而且對操作環境的要求較高。而製備鹼性溶液的方法相對簡單，結果也較理想，因此選用製備鹼性溶液的方法增加藥物的水溶性，以進行下一步的製備工藝條件研究。
二、氫氧化鈉用量的研究試驗方法稱取氫氧化鈉，分別配置成不同濃度的溶液，量取一定體積(使藥物充分潤溼)，加入到藥物中，攪拌混勻，逐漸加水至設計濃度，攪拌，觀察藥物溶解情況，並測定pH。結果見表4。
表4氫氧化鈉濃度的考察結果
結果表明，加入氫氧化鈉的濃度為1.25N，在此濃度下，藥物基本可以溶解形成澄清溶液，而且溶液pH值也比較合適。現有技術中所使用的pH調節劑磷酸(鈉)鹽等沒有藥用標準，各類雜質含量沒有統一的規範，使用量大會增加藥品的毒性，本發明氫氧化鈉的用量下限比現有技術中所使用的pH調節劑的最低用量還減少了50％，消除了安全隱患。
三、其它輔料的確定1、助溶劑的種類和用量研究試驗方法稱取藥物0.3g，加入1.2N的氫氧化鈉溶液適量，攪拌混勻，加水至50mL，然後加入不同的助溶劑，攪拌，觀察試驗結果，見表5。
表5助溶劑的篩選
結果表明，選擇加入0.5％(0.25g)葡甲胺作為本品的助溶劑。
2、凍幹支架劑的種類和用量研究為保證凍幹製劑中固形物能保持原液體積，不塌陷，不皺縮，再分散性良好，一般需要加入適當的支架劑。以凍乾粉針的外觀和再分散性為指標，對以不同濃度的甘露醇和乳糖作為支架劑進行篩選。
設備Freezon 6 LABCONCO FREEZE DRY SYSTEM(美國)試驗方法稱取藥物，加入氫氧化鈉溶液，攪拌混勻，加注射用水，然後加入0.2％的葡甲胺，攪拌使藥物完全溶解，然後加入不同用量的支架劑，攪拌混勻，分裝至西林瓶中，冷凍乾燥。試驗結果見表6。
表6支架劑的選擇
結果表明，選擇加入3％(1.5g)甘露醇作為本品的凍幹支架劑。
3、活性炭用量的選擇在凍乾粉針的製備過程中，可能會由原料、原輔料、器具等帶入熱原，常用的去除熱原的方法有高溫法、超濾法、吸附法等。根據本品的性質，選擇吸附法作為出去熱原的方法。常用的吸附劑是活性炭，在製備過程中加入適量的活性炭，不僅可以吸附原料、輔料及製備過程中可能帶來的熱原，而且有脫色、助濾作用，可以改善成品的外觀和澄明度。但實踐中發現，活性炭可能會對藥物有一定吸附作用，用量大時會造成藥物含量的下降。
為確定活性炭的用量，以成品含量、外觀、pH、澄明度等為指標，對活性炭的用量與成品質量的影響進行研究。
試驗方法稱取藥物，加入氫氧化鈉溶液，攪拌混勻，加注射用水，然後加入0.2％的葡甲胺，攪拌使藥物完全溶解，然後加入3％的甘露醇，攪拌混勻後，調節pH至10.5-11.5，然後加入不同用量的活性炭，攪拌20min，過濾脫碳，分別經0.45μm和0.22μm的微孔濾膜除菌過濾，濾液分裝於西林瓶中，每瓶分裝2ml，半壓塞，冷凍乾燥。然後進行各指標的考察。結果見表7。
表7活性炭用量對成品質量的影響
結果表明，活性炭增加，主要含量有所下降，表明活性炭對主要有一定吸附作用，當活性炭用量0.1％-0.2％時，熱原測定已符合規定，按處方量投料，含量也能達到質量標準要求。活性炭用量對凍乾粉的性狀、澄明度、pH值等指標沒有明顯影響。綜合各方面因素，選擇活性炭用量為0.2％(0.1g)，進行除熱原和脫色。
4、凍幹工藝的研究凍幹工藝包括預凍、減壓冷凍乾燥、乾燥三個步驟，三個環節是一個有機整體，任何一個步驟不當，均可能導致成品發生質量問題，以至產品不合格。
凍幹機型號Freezon 6 LABCONCO FREEZE DRY SYSTEM(美國)(1)溶液的配置與分裝稱取藥物，加入氫氧化鈉溶液，攪拌混勻，加注射用水，然後加入0.2％的葡甲胺，攪拌使藥物完全溶解，然後加入3％的甘露醇，攪拌混勻後，調節pH至10.5-11.5，然後加入0.2％的活性炭，攪拌20min，過濾脫碳，分別經0.45μm和0.22μm的微孔濾膜除菌過濾，濾液分裝於西林瓶中，每瓶2mL。
(2)低共熔點的測定低共熔點使水溶液冷卻過程中，冰和溶質同時析出結晶時的溫度，對於物料的預凍和第一階段升溫，具有指導意義。在冷凍乾燥過程中，首先必須控制在低共熔點以下10-20℃預凍，是溶液凍結完全，以防止真空乾燥時，液體沸騰、氣泡噴出或產品表面凸凹不平。
採用電阻法對本品的低共熔點進行測定，本品的低共熔點約為-12℃。所以減壓冷凍乾燥過程中要控制溫度在-15℃以下。
(3)預凍的溫度和操作程序預凍要保證樣品完全凍實，否則升溫過程中會出現「起泡」現象。根據實驗結果，確定預凍程序為-40℃預凍6h，時間過短，會使樣品固化不好，質地不均勻。
(4)減壓冷凍乾燥將樣品溶液置於冷凍乾燥機中，預凍後，分別記錄隔板溫度、樣品實際溫度和真空度，繪製降溫曲線和凍幹曲線。見圖1、圖2。
根據凍幹曲線，確定本品的凍幹工藝為-40℃預凍6h，升溫至-20℃減壓乾燥8h，升溫至-10℃減壓乾燥4h，升溫至0℃減壓乾燥2h，升溫至25℃減壓乾燥2h，加蓋經處理的西林瓶塞，軋蓋，封口，製得注射用蘭索拉唑製劑。
實施例2-4
製備注射用蘭索拉唑製劑
*上述處方以1000支計稱取蘭索拉唑，加入氫氧化鈉溶液，攪拌，混勻，加注射用水，加入葡甲胺，攪拌使藥物完全溶解，加入甘露醇，攪拌，使溶解、混勻。然後加入0.2％活性炭，攪拌20min，過濾脫碳，然後分別過0.45μm和0.22μm的微孔濾膜，濾液灌裝於7mL西林瓶中，每瓶2mL，-40℃預凍6h，升溫至-20℃減壓乾燥8h，升溫至-10℃減壓乾燥4h，升溫至0℃減壓乾燥2h，升溫至25℃減壓乾燥2h，加蓋經處理的西林瓶塞，軋蓋，封口，製得本發明的注射用蘭索拉唑固體製劑。
將製得的注射用蘭索拉唑固體製劑溶解在注射用水中，製得注射用蘭索拉唑溶液劑型。
實施例5-7固體製劑的穩定性根據中國藥典2000年版附錄XIX C項下規定，選定穩定性研究的考察內容。對實施例2-4製得的固體製劑分別進行了加速試驗和長期試驗，重點考察項目包括性狀、鑑別、鹼度、不溶性微粒、有關物質及含量等。
結果表明1、將實施例2-4製得的固體製劑按擬上市包裝在溫度40℃±2℃，相對溼度75％±5％條件下放置6個月，各項指標均無明顯變化。
2、將實施例2-4製得的固體製劑按市售包裝在溫度25℃±2℃，相對溼度60％±10％條件下放置6個月，各項指標均無明顯變化。
3、將實施例2-4製得的固體製劑按市售包裝在溫度25℃±2℃，相對溼度60％±10％條件下放置6個月(請給出目前為止最長的時間)，各項指標均無明顯變化。可見本發明提供的注射用蘭索拉唑製劑可放置2年而各項指標不發生明顯變化。
實施例8-10液體製劑的穩定性將由實施例2-4製得的注射用蘭索拉唑固體製劑溶解在0.9％氯化鈉注射液中，所得到的注射用蘭索拉唑溶液劑型置容量瓶中密閉，分別於室溫放置6、12、24小時，考察項目包括性狀、不溶性微粒、有關物質及含量等。見表8。
表8
結果表明，與同類的國外產品(對比例3)比較，本發明提供的注射用蘭索拉唑製劑在溶液狀態下的穩定性優良，其穩定時間比同類產品延長了100％。
在本發明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發明的上述講授內容之後，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落於本申請所附權利要求書所限定的範圍。
權利要求
1.一種注射用蘭索拉唑製劑，其特徵在於，它包括(1)10-50重量份蘭索拉唑；(2)2-20重量份葡甲胺；(3)1-5重量份氫氧化鈉；(4)20-100重量份甘露醇。
2.如權利要求1所述的注射用蘭索拉唑製劑，其特徵在於，它基本上由以下組份構成(1)10-50重量份蘭索拉唑；(2)2-20重量份葡甲胺；(3)1-5重量份氫氧化鈉；(4)20-100重量份甘露醇。
3.如權利要求1所述的注射用蘭索拉唑製劑，其特徵在於，它基本上由以下組份構成(1)20-40重量份蘭索拉唑；(2)5-15重量份葡甲胺；(3)2-4重量份氫氧化鈉；(4)40-80重量份甘露醇。
4.如權利要求1所述的注射用蘭索拉唑製劑，其特徵在於，它由以下組份構成(1)30重量份蘭索拉唑；(2)10重量份葡甲胺；(3)3重量份氫氧化鈉；(4)60重量份甘露醇。
5.如權利要求1所述的注射用蘭索拉唑製劑，其特徵在於，所述的注射劑是凍乾粉針。
6.如權利要求5所述的注射用蘭索拉唑製劑，其特徵在於，在加入藥學上可接受的注射用溶劑後，會復溶形成含有1-50mg/ml蘭索拉唑的溶液劑型。
7.一種如權利要求1所述的注射用蘭索拉唑製劑的製備方法，其特徵在於，它包括步驟(a)將10-50重量份蘭索拉唑、1-5重量份氫氧化鈉和注射用水注射用溶劑混合，形成蘭索拉唑鹼性溶液；(b)在所述溶液中加入2-20重量份葡甲胺、20-100重量份甘露醇；(c)冷凍乾燥，製得權利要求1所述的注射用蘭索拉唑製劑。
8.如權利要求7所述的製備方法，其特徵在於，步驟a中將蘭索拉唑與固體氫氧化鈉混合，加入注射用水溶解。
9.如權利要求7所述的製備方法，其特徵在於，步驟a中先將氫氧化鈉配成溶液，再加到蘭索拉唑中。
10.一種混合物的用途，所述的混合物由(1)10-50重量份蘭索拉唑；(2)2-20重量份葡甲胺；(3)1-5重量份氫氧化鈉；(4)20-100重量份甘露醇構成，其特徵在於，所述的混合物用於製備抑制胃酸分泌的藥物。
全文摘要
本發明公開了一種注射用蘭索拉唑製劑，它包括(1)10－50重量份蘭索拉唑；(2)2－20重量份葡甲胺；(3)1－5重量份氫氧化鈉；(4)20－100重量份甘露醇。本發明還公開了上述製劑的製備方法。本發明提供的注射用蘭索拉唑製劑沒有安全隱患，沒有溶血、局部刺激等不良反應的發生，而且穩定性好，尤其是溶液狀態的穩定性優良，使臨床使用更為方便。
文檔編號A61P1/04GK101057846SQ20061002575
公開日2007年10月24日 申請日期2006年4月17日 優先權日2006年4月17日
發明者杜狄崢, 陳虎林, 吳波峰, 張磊 申請人:上海秀新臣邦醫藥科技有限公司