扎託布洛芬緩釋製劑及其製備方法
2024-04-08 11:31:05
專利名稱：：扎託布洛芬緩釋製劑及其製備方法
技術領域：
：本發明涉及一種治療慢性風溼性關節炎、變形性關節痛、腰痛病、肩周炎、頸肩腕綜合症以及對手術後、外傷後和拔牙後的消炎鎮痛的扎託布洛芬緩釋製劑及其製備方法。
背景技術：
：扎託布洛芬是新一代C0X非特異性抑制劑，與傳統抗炎藥相比，其鎮痛作用以及對急性炎症的作用較強，毒副作用明顯減少，分別服用扎託布洛芬和布洛芬後，消化系統的不良反應(如胃不適、胃痛、噯氣、下痢等)發生率分別為3.48%，15%，出現重大不良反應(如急性腎功能不全、肝功能障礙、消化性漬瘍、白細胞減少，心悸等)分別為<0.1%，<1%。因此，扎託洛芬是一種安全、有效的非甾體抗炎藥，它的療效和安全性優於國內目前應用較廣的布洛芬等。扎託布洛芬(Zaltoprofen),分子式C17H1403S,分子量298.36,為白色或淡黃色結晶或結晶性粉末。本品易溶於丙酮，微溶於曱醇，幾乎不溶於，在氫氧化鈉溶液中溶解。其化學名為2-(10,ll-二氫-lO-氧代二苯並[b,f]硫雜環庚烯-乙基)-丙酸，其化學結構式如下扎託布洛芬在動物實驗中，顯示出很強的抗炎和鎮痛作用，尤其對由緩激肽誘發的疼痛反應更好，該藥無身體依賴性、抗原性、致畸、致癌、致突變性等特殊毒性。上市後10餘年的大量臨床試驗表明其鎮痛作用以及對急性炎症的作用較強，毒副作用明顯減少。本品口服吸收迅速、完全，達峰時間約lh,體內消除半衰期約為9h,該藥在體內呈線性藥代動力學過程，吸收率在82%以上。本品在胃腸道、肝、腎中的務布高於在血清中的分布，而在腦、垂體和神經中分布較少。扎託布洛芬的代謝部位主要在肝臟，主要通過膽汁排洩。為了維持有效血藥濃度，臨床口服普通製劑需一日三次，給病人用藥帶來不便。扎託布洛芬化合物專利是1982年在日本申請的(申請號JP58203986),現已過期。國內外尚無其緩釋製劑的文獻淨良道及品種上市。
發明內容本發明的目的在於提供一種扎託布洛芬緩釋製劑及其製備方法。與普通製劑相比，扎託布洛芬緩釋製劑有助於扎託布洛芬從製劑中緩慢釋放出來，如能將扎託洛芬從日服3次的普通片(80mg/片)改制為日服1次的緩釋製劑，同時也能起到減小藥物使用量，由於緩慢釋放可相應減小藥物在胃腸道內的接觸濃度，使血藥濃度波動幅度變小，並可維持較長作用時間，從而減少服藥次數，提高患者服藥的依從性，提高藥物療效，減小藥物的毒副作用，減少患者的痛苦、改善患者的生活質量。並且該緩釋製劑的生產設備筒單，工藝重現性較好，易於大規模工業化生產。本發明的目的是這樣來實現的每一片/每一粒扎託布洛芬緩釋製劑含扎託布洛芬80mg-240mg,優選範圍80-120mg;起緩釋作用的輔料10mg-120mg;其它輔料適量。本發明所說的起緩釋作用的輔料可以是選自羥丙曱纖維素K15M、羥丙甲纖維素K100M、羥丙甲纖維素K4M、幾丙曱纖維素E4M、羥丙曱纖維素K100LV、乙基纖維素、卡波姆940P、丙烯酸樹脂類、卡波姆934P、海藻酸鈉、脫乙醯殼聚糖、硬脂酸中的一種或一種以上的混合物。本發明優選起緩釋作用的輔料可以是選自羥丙曱纖維素K4M、羥丙甲纖維素nooLV、n號丙烯酸樹脂中的一種或一種以上的混合物。本發明所說的其它輔料可以是選自稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、助流劑等中的一種或一種以上的混合物。本發明所說的稀釋劑可以是選自乳糖、澱粉、蔗糖、預膠化澱粉、糊精、甘露醇、山梨醇、硫酸鉤、微晶纖維素等中的一種或一軒以上的混合物。本發明所說的崩解劑可以是選自交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、澱粉及其衍生物、低取代羥丙基纖維素等中的一種或一種以上的混合物。本發明所說的粘合劑可以是選自以水或醇為溶劑的聚維酮溶液、乙基纖維素溶液、幾丙曱纖維素溶液等中的一種或一種以上的混合物。本發明所說的潤滑劑可以是選自硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇、十二烷基石克酸鈉等中的一種或一種以上的混合物。本發明所說的助流劑可以是選自微粉矽膠、滑石粉等中的一種或一種以上的混合物。本發明所說的扎託布洛芬緩釋製劑可以是片劑或膠嚢。本發明所說的扎託布洛芬緩釋製劑的製備方法如下按處方稱取扎託布洛芬和輔料，採用等量遞加法混合均勻，加入粘合劑，制軟材，軟材過2號篩制粒，溼顆粒乾燥，壓片或裝膠嚢即得。對本發明所製得的的扎託布洛芬緩釋製劑進行體外釋放度試驗，其具體情況如下在以中國藥典2005年版二部附錄XD第一法、採用溶出度測定法第一裝置、以1000mlPH7.4磷酸緩衝鹽為釋放介質、轉速為每分鐘100轉測定時，在2小時和12小時的扎託布洛芬的累積釋放量分別為10%-50%和60%以上。具體實施例方式下面結合實施例對本發明做進一步的說明，實施僅為解釋性的內容，決不意味著它以任何方式限制本發明的範圍。實施例1製備扎託布洛芬緩釋片1取扎託布洛芬120g、HPMC(K4M)10g，分別粉碎，過9號篩，放入混合攪拌器中，混合均勻，用適量5。/。PVPK30乙醇液為粘合劑，與上述混合粉末混合均勻製備軟材，過2號篩制溼顆粒，將所得溼顆粒乾燥。乾燥後的顆粒與適量的硬脂酸鎂和微粉矽膠混勻，壓片而得，共1000片。實施例2製備扎託布洛芬緩釋片2取扎託布洛芬120g、HPMC(K4M)20g、HPMC(K15M)20g，分別粉碎，過9號篩，放入混合攪拌器中，混合均勻，用適量5。/。PVPK30乙醇液為粘合劑，與上述混合粉末混合均勾製備軟材，過2號篩制溼顆粒，將所得溼顆粒乾燥。乾燥後的顆粒與適量的硬脂酸鎂和微粉矽膠混勻，壓片而得，共1000片。實施例3製備扎託布洛芬緩釋片3取扎託布洛芬80g、HPMC(K4M)20g、HPMC(K100LV)100g,分別粉碎，過9號篩，放入混合攪拌器中，混合均勻，用適量5。/。PVPK30乙醇液為粘合劑，與上述混合粉末混合均勻製備軟材，過2號篩制溼顆粒，將所得溼顆粒乾燥。乾燥後的顆粒與適量的硬脂酸鎂和微粉珪膠混勻，壓片而得，共1000片。實施例4製備扎託布洛芬緩釋膠囊取扎託布洛芬120g,HPMC(K4M)37.5g、II號丙烯酸樹脂12.5g，分別粉碎，過9號篩，^L入混合攪拌器中，混合均勻，用適量5。/。PVPK30乙醇液為粘合劑，與上述混合粉末混合均勻製備軟材，過2號篩制溼顆粒，將所得溼顆粒乾燥。乾燥後的顆粒與適量的硬脂酸鎂和微粉矽膠混勻，裝膠嚢，共1000粒。實施例5製備扎託布洛芬緩釋片4取扎託布洛芬80g、HPMC(K15M)10g,分別粉碎，過9號篩，放入混合攪拌器中，混合均勻，用適量5。/QPVPK30乙醇液為粘合劑，與上述混合粉末混合均勻製備軟材，過2號篩制溼顆粒，將所得溼顆粒乾燥。乾燥後的顆粒與適量的硬脂酸鎂和微粉矽膠混勻，壓片而得，共1000片。實施例6製備扎託布洛芬緩釋片5取扎託布洛芬200g、HPMC(K4M)25g、HPMC(K100LV)25g，分別粉碎，過9號篩，放入混合攪拌器中，混合均勻，用適量5。/oPVPK30乙醇液為粘合劑，與上述混合粉末混合均勻製備軟材，過2號篩制溼顆粒，將所得溼顆粒千燥。乾燥後的顆粒與適量的硬脂酸鎂和微粉珪膠混勻，壓片而得，共1000片。實施例7製備扎託布洛芬緩釋片6取扎託布洛芬240g、HPMC(K15M)10g,分別粉碎，過9號篩，放入混合攪拌器中，混合均勻，用適量5。/。PVPK30乙醇液為粘合劑，與上述混合粉末混合均勻製備軟材，過2號篩制溼顆粒，將所得溼顆粒乾燥。乾燥後的顆粒與適量的硬脂酸鎂和微粉矽膠混勻，壓片而得，共1000片。實施例8製備扎託布洛芬緩釋片7取扎託布洛芬240g、HPMC(K4M)25g、HPMC(K100LV)95g，分別粉碎，過9號篩，放入混合攪拌器中，混合均勻，用適量5。/。PVPK30乙醇液為粘合劑，與上述混合粉末混合均勻製備軟材，過2號篩制溼顆粒，將所得溼顆粒乾燥。乾燥後的顆粒與適量的硬脂酸鎂和微粉矽膠混勻，壓片而得，共1000片。實施例9製備扎託布洛芬緩釋片8取扎託布洛芬120g、PVPP40g、HPMC(K4M)30g、HPMC(K100LV)10g，分別粉碎，過9號篩，放入混合攪拌器中，混合均勻，用適量5%PVPK30乙醇液為粘合劑，與上述混合粉末混合均勻製備軟材，過2號篩制溼顆粒，將所得溼顆粒乾燥。乾燥後的顆粒與適量的硬脂酸鎂和微粉矽膠混勻，壓片而得，共1000片。實施例10製備扎託布洛芬緩釋片9取扎託布洛芬120g、L-HPC40g、HPMC(K4M)20g、HPMC(K100LV)60g，分別粉碎，過9號篩，放入混合攪拌器中，混合均勻，用適量5。/。PVPK30乙醇液為粘合劑，與上述混合粉末混合均勻製備軟材，過2號篩制溼顆粒，將所得溼顆粒乾燥。乾燥後的顆粒與適量的硬脂酸4美和微粉矽膠混勻，壓片而得，共IOOO片。實施例11製備扎託布洛芬緩釋片10取扎託布洛芬120g、L-HPC40g、HPMC(K4M)30g、HPMC(K100LV)10g、微晶纖維素80g，分別粉碎，過9號篩，放入混合攪拌器中，混合均勻，用適量5%PVPK30乙醇液為粘合劑，與上述混合粉末混合均勻製備軟材，過2號篩制溼顆粒，將所得溼顆粒乾燥。乾燥後的顆粒與適量的硬脂酸鎂和微粉矽膠混勻，壓片而得，共1000片。實施例12製備扎託布洛芬緩釋片11取扎託布洛芬120g、L-HPC40g、HPMC(K4M)30g、HPMC(K100LV)10g、乳糖80g，分別粉碎，過9號篩，；^混合攪拌器中，混合均勻，用適量5。/。PVPK30乙醇液為粘合劑，與上述混合粉末混合均勻製備軟材，過2號篩制溼顆粒，將所得溼顆粒乾燥。乾燥後的顆粒與適量的硬脂酸鎂和微粉矽膠混勻，壓片而得，共1000片。實施例13製備扎託布洛芬緩釋片12取扎託布洛芬120g、海藻酸鈉60g分別粉碎，過9號篩，；^混合攪拌器中，混合均勻，用適量5%PVPK30乙醇液為粘合劑，與上述混M末混合均勻製備軟材，過2號篩制溼顆粒，將所得溼顆粒乾燥。乾燥後的顆粒與適量的硬脂酸鎂和微粉珪膠混勻，壓片而得，共1000片。實施例14製備扎託布洛芬緩釋片13取扎託布洛芬120g、硬脂酸30g分別粉碎，過9號篩，放入混合攪拌器中，混合均勻，用適量5。/。PVPK30乙醇液為粘合劑，與上述混合粉末混合均勻製備軟材，過2號篩制溼顆粒，將所得溼顆粒乾燥。乾燥後的顆粒與適量的硬脂酸鎂和微粉珪膠混勻，壓片而得，共1000片。試驗例體外釋放度試驗目前市售扎託布洛芬片溶出度在45分鐘就完全釋放，測定結果見表1。表1市售扎託布洛芬片溶出度測定結果tableseeoriginaldocumentpage10對本發明所製得的扎託布洛芬緩釋製劑進行體外釋放度試驗，其具體操作過程如下釋放度方法轉籃法釋放介質1000ml磷酸鹽緩衝溶液(pH7.4)轉速10G轉/分溫度37°C取樣時間2小時，4小時，6小時，8小時，IO小時，12小時釋放限度在2小時和12小時的扎託布洛芬的累積釋放量分別為10%-50%和60%以上含量測定方法紫外分光光度法(對照品比較法)測定波長340mn。對本發明所製備的緩釋片和緩釋膠囊進行體外釋放度測定，測定結果見表2。表2本發明製備的扎託布洛芬緩釋片和緩釋膠嚢溶出度測定結果tableseeoriginaldocumentpage11結論實驗結果證明本發明製作的緩釋片和緩釋膠嚢達到緩釋製劑的要求。權利要求1、一種扎託布洛芬緩釋製劑，其特徵在於該緩釋製劑含扎託布洛芬80mg-240mg、起緩釋作用的輔料10mg-120mg和其他輔料。2、根據權利要求l所述的緩釋製劑，其特徵在於起緩釋作用的輔料可以是選自羥丙曱纖維素K15M、羥丙甲纖維素K100M、幾丙甲纖維素K4M，鞋丙甲纖維素E4M、羥丙甲纖維素K100LV、乙基纖維素、卡波姆940P、丙烯酸樹脂類、卡波姆934P、海藻酸鈉、脫乙醯殼聚糖、硬脂酸中的一種或一種以上的混合物。3、根據權利要求2所述的緩釋製劑，其特徵在於其優選起緩釋作用的輔料可以是選自羥丙曱纖維素K4M、羥丙曱纖維素K100LV、n號丙烯酸樹脂中的一種或一種以上的混合物。4、根據權利要求l所述的緩釋製劑，其特徵在於所述的其它輔料可以是選自稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、助流劑中的一種或一種以上的混合物。5、根據權利要求4所述的緩釋製劑，其特徵在於所述的稀釋劑可以是選自乳糖、澱粉、蔗糖、預膠化澱粉、糊精、甘露醇、山梨醇、硫酸釣、微晶纖維素中的一種或一種以上的混合物。6、根據權利要求4所述的緩釋製劑，其特徵在於所述的崩解劑可以是選自交聯羧曱基纖維素鈉、交聯聚維酮、澱粉及其衍生物、低取代羥丙基纖維素中的一種或一種以上的混合物。7、根據權利要求4所述的緩釋製劑，其特徵在於所述的粘合劑可以是選自以水或醇為溶劑的聚維酮溶液、乙基纖維素溶液、羥丙曱纖維素溶液中的一種或一種以上的混合物。8、根據權利要求4所述的緩釋製劑，其特徵在於所述的潤滑劑可以是選自硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉中的一種或一種以上的混合物。9、根據權利要求1-8所述的緩釋製劑，其特徵在於劑型可以是片劑或膠嚢劑。10、根據權利要求1-9所述的緩釋製劑的製備方法，其特徵在於按配方稱取扎託布洛芬和起緩釋作用的輔料，分別粉碎，過9號篩，；^混合攪拌器中，混合均勻，加入適量粘合劑與上述混合粉末混合均勻製備軟材，軟材過2號篩制粒，溼顆粒乾燥，乾燥後的顆粒與適量的其它輔料混勻壓片或裝膠嚢即得。全文摘要本發明公開了一種新非甾體抗炎藥扎託布洛芬的新劑型——扎託布洛芬緩釋製劑及其製備方法；每一片/每一粒扎託布洛芬緩釋製劑含扎託布洛芬80mg-240mg、起緩釋作用的輔料10mg-120mg；該緩釋製劑有利於長時間保持有效血藥濃度、提高療效、降低副反應、減少服用次數、服用、攜帶方便。文檔編號A61K9/00GK101297790SQ20071004901公開日2008年11月5日申請日期2007年4月30日優先權日2007年4月30日發明者蘭鄧,蜀陳,衡黃申請人:四川滇虹醫藥開發有限公司