地塞米松脂質體、製備方法及其片劑與流程

2024-04-13 08:12:05

1.本發明屬於藥物製劑技術領域，具體涉及一種地塞米松脂質體、製備方法及其製劑。


背景技術：

2.地塞米松，屬於腎上腺皮質激素類藥。主要適用於過敏性與自身免疫性炎症性疾病，如結締組織病，嚴重的支氣管哮喘，皮炎等過敏性疾病，潰瘍性結腸炎，急性白血病，惡性淋巴瘤等。地塞米松可減輕和防止組織對炎症的反應，從而減輕炎症的表現。激素抑制炎症細胞，包括巨噬細胞和白細胞在炎症部位的集聚，並抑制吞噬作用、溶酶體酶的釋放以及炎症化學中介物的合成和釋放。可以減輕和防止組織對炎症的反應，從而減輕炎症的表現。
3.地塞米松為白色或類白色的結晶或結晶性粉末，無臭，味微苦。其在丙酮中易溶，在甲醇或無水乙醇中溶解，在乙醇或三氯甲烷中略溶，在乙醚中極微溶解，在水中微溶，但是其對光較為敏感。
4.近年來，脂質體的研究在藥物載體輸送系統中已經成為藥物新劑型研究中非常活躍的領域，脂質體適合於生物體內降解、無毒性和無免疫原性等，因此脂質體包囊藥物已愈來愈受到重視並得到廣泛應用。
5.中國專利cn 107625727 a公開了一種地塞米松納米脂質體的膠體水溶液及其製備方法和應用，包含以下重量百分比成分：地塞米松0.13wt％、山嵛酸甘油酯2.8wt％、丙二醇單辛酸酯1.2wt％、聚氧乙烯40氫化蓖麻油3wt％、甘油1.92wt％、餘量為水。但是該地塞米松納米脂質體的包封率僅為(64.79
±
8.32)％，載藥量為(0.81
±
0.12)％。
6.中國專利cn 113827738 a公開了一種唾液酸修飾地塞米松棕櫚酸酯脂質體，包括唾液酸衍生物、磷脂、膽固醇和地塞米松棕櫚酸酯。唾液酸衍生物佔脂質體總重的1％-50％，磷脂為50～90％，膽固醇為0～40％，地塞米松棕櫚酸酯為5～20％。其包封率和載藥量的數據較為理想，但是穩定性方面還有待提高。


技術實現要素：

7.克服現有技術的不足，本發明提供了一種奧硝唑脂質體，優選載體膜材料對活性成分奧硝唑進行包封，解決了奧硝唑脂質體包封率低、滲漏率較高，穩定性不理想得問題，提高了奧硝唑脂質體的包封率和穩定性，採用超臨界流體技術製備奧硝唑脂質體，解決了溶劑殘留問題，提高了用藥安全性和生產安全性。
8.具體而言，本發明的技術方案如下：
9.本發明提供了一種地塞米松脂質體，所述地塞米松脂質體包括地塞米松、磷脂、膽固醇、焦磷酸鈉。
10.進一步的，所述地塞米松脂質體中各組分以重量比計算如下：
11.地塞米松1-5份、磷脂2-10份、膽固醇1-6份、焦磷酸鈉0.2-3份；
12.優選為，地塞米松1-5份、磷脂3-8份、膽固醇2-5份、焦磷酸鈉0.5-2份。
13.進一步的，所述磷脂選自磷脂醯肌醇、磷脂酸、磷脂醯絲氨酸、磷脂醯甘油、二磷脂醯甘油、磷脂醯乙醇胺、蛋黃鞘磷脂中的一種或多種，優選為蛋黃鞘磷脂。
14.進一步的，所述地塞米松脂質體中各組分以重量比計算如下：
15.地塞米松1-5份、蛋黃鞘磷脂3-8份、膽固醇2-5份、焦磷酸鈉0.5-2份；
16.優選為，地塞米松3份、蛋黃鞘磷脂5份、膽固醇3份、焦磷酸鈉1份。
17.本發明的第二個目的在於提供一種製備上述地塞米松脂質體的方法，包括以下步驟：
18.(1)將磷脂、膽固醇溶於適量有機溶劑，減壓旋蒸除去有機溶劑，得到空白脂質體薄膜；
19.(2)將焦磷酸鈉溶於緩衝溶液，加入地塞米松，超聲，振搖，加入步驟(1)獲得的空白脂質體薄膜中乳化，繼續減壓旋蒸，程序控溫，過濾，得到地塞米松脂質體。
20.進一步的，所述有機溶劑選自甲醇、乙醇、三氯甲烷、異丙烷、乙醚中的一種，優選為乙醇。
21.進一步的，所述緩衝溶液選自甘氨酸-磷酸鈉緩衝液、甘氨酸-酒石酸鹽緩衝液、甘氨酸-巴比妥鈉緩衝液、甘氨酸-檸檬酸鈉緩衝液中的一種，優選為甘氨酸-磷酸鈉緩衝液。
22.進一步的，所述緩衝溶液的ph＝5.5-7.5，優選為ph＝6.2。
23.進一步的，所述程序控溫為：
24.水浴溫度25-35℃，10-30min；水浴溫度35-45℃，10-30min；水浴溫度45-55℃，10-30min；水浴溫度10-20℃，10-30min；
25.優選為，水浴溫度30℃，20min；水浴溫度40℃，20min；水浴溫度50℃，20min；水浴溫度15℃，20min。
26.本發明的第三個目的在於提供一種地塞米松片劑，其特徵在於，由上述的地塞米松脂質體和藥學上可接受的輔料製備而成。
27.與現有技術相比，本發明的有益效果在於：
28.(1)本發明優選脂質體膜材料，尤其是焦磷酸鈉的加入，顯著提高了地塞米松脂質體的包封率，從而進一步解決了地塞米松對光敏感的問題，提高了地塞米松製劑強光照射穩定性。
29.(2)本發明優化製備工藝，調節溶液ph至合適範圍，提高了地塞米松脂質體的載藥量，降低了滲漏率，物理穩定性顯著提升。
附圖說明
30.圖1-4：實施例1-7、對比實施例1-12地塞米松脂質體載藥量、包封率
31.圖5：實施例8-11地塞米松脂質體片、參比製劑的高溫高溼加速試驗穩定性考察
32.圖6：實施例8-11地塞米松脂質體片、參比製劑強光照射穩定性考察
具體實施方式
33.為了使本發明的目的、技術方案更加清楚明白，以下結合實施例，對本發明做進一步的說明，但是本發明的保護範圍並不限於這些實施例，實施例僅用於解釋本發明。本領域技術人員應該理解的是，凡是不背離本發明構思的改變或等同替代均包括在本發明的保護
範圍之內。
34.實施例1地塞米松脂質體
[0035][0036]
製備方法：
[0037]
(1)將磷脂、膽固醇溶於適量乙醇，減壓旋蒸除去有機溶劑，得到空白脂質體薄膜；
[0038]
(2)將焦磷酸鈉溶於ph＝6.2的甘氨酸-磷酸鈉緩衝溶液，加入地塞米松，超聲，振搖，加入步驟(1)獲得的空白脂質體薄膜中乳化，繼續減壓旋蒸，程序控溫，水浴溫度30℃，20min；水浴溫度40℃，20min；水浴溫度50℃，20min；水浴溫度15℃，20min，過濾，得到地塞米松脂質體。
[0039]
實施例2地塞米松脂質體
[0040][0041]
製備方法：
[0042]
(1)將磷脂、膽固醇溶於適量乙醇，減壓旋蒸除去有機溶劑，得到空白脂質體；
[0043]
(2)將焦磷酸鈉溶於ph＝5.5的甘氨酸-磷酸鈉緩衝溶液，加入地塞米松，超聲，振搖，加入步驟(1)獲得的空白脂質體薄膜中乳化，繼續減壓旋蒸，程序控溫，水浴溫度30℃，20min；水浴溫度40℃，20min；水浴溫度50℃，20min；水浴溫度15℃，20min，過濾，得到地塞米松脂質體。
[0044]
實施例3地塞米松脂質體
[0045][0046]
製備方法：
[0047]
(1)將磷脂、膽固醇溶於適量乙醇，減壓旋蒸除去有機溶劑，得到空白脂質體薄膜；
[0048]
(2)將焦磷酸鈉溶於ph＝7.5的甘氨酸-檸檬酸鈉緩衝溶液，加入地塞米松，超聲，振搖，加入步驟(1)獲得的空白脂質體薄膜中乳化，繼續減壓旋蒸，程序控溫，水浴溫度30
℃，20min；水浴溫度40℃，20min；水浴溫度50℃，20min；水浴溫度15℃，20min，過濾，得到地塞米松脂質體。
[0049]
實施例4地塞米松脂質體
[0050][0051][0052]
製備方法：
[0053]
(1)將磷脂、膽固醇溶於適量甲醇，減壓旋蒸除去有機溶劑，得到空白脂質體薄膜；
[0054]
(2)將焦磷酸鈉溶於ph＝5.5的甘氨酸-巴比妥鈉緩衝溶液，加入地塞米松，超聲，振搖，加入步驟(1)獲得的空白脂質體薄膜中乳化，繼續減壓旋蒸，程序控溫，水浴溫度35℃，10min；水浴溫度45℃，10min；水浴溫度55℃，10min；水浴溫度10℃，10min，過濾，得到地塞米松脂質體。
[0055]
實施例5地塞米松脂質體
[0056][0057]
製備方法：
[0058]
(1)將磷脂、膽固醇溶於適量三氯甲烷，減壓旋蒸除去有機溶劑，得到空白脂質體薄膜；
[0059]
(2)將焦磷酸鈉溶於ph＝7.5的甘氨酸-酒石酸緩衝溶液，加入地塞米松，超聲，振搖，加入步驟(1)獲得的空白脂質體薄膜中乳化，繼續減壓旋蒸，程序控溫，水浴溫度25℃，30min；水浴溫度35℃，30min；水浴溫度45℃，30min；水浴溫度20℃，30min，過濾，得到地塞米松脂質體。
[0060]
實施例6地塞米松脂質體
[0061][0062]
製備方法：
[0063]
(1)將磷脂、膽固醇溶於適量乙醇，減壓旋蒸除去有機溶劑，得到空白脂質體薄膜；
[0064]
(2)將焦磷酸鈉溶於ph＝6.2的甘氨酸-磷酸鈉緩衝溶液，加入地塞米松，超聲，振搖，加入步驟(1)獲得的空白脂質體薄膜中乳化，繼續減壓旋蒸，程序控溫，水浴溫度30℃，20min；水浴溫度40℃，20min；水浴溫度50℃，20min；水浴溫度15℃，20min，過濾，得到地塞米松脂質體。
[0065]
實施例7地塞米松脂質體
[0066][0067]
製備方法：
[0068]
(1)將磷脂、膽固醇溶於適量乙醇，減壓旋蒸除去有機溶劑，得到空白脂質體薄膜；
[0069]
(2)將焦磷酸鈉溶於ph＝6.2的甘氨酸-磷酸鈉緩衝溶液，加入地塞米松，超聲，振搖，加入步驟(1)獲得的空白脂質體薄膜中乳化，繼續減壓旋蒸，程序控溫，水浴溫度30℃，20min；水浴溫度40℃，20min；水浴溫度50℃，20min；水浴溫度15℃，20min，過濾，得到地塞米松脂質體。
[0070]
對比實施例1地塞米松脂質體
[0071][0072]
製備方法：
[0073]
(1)將磷脂、膽固醇溶於適量乙醇，減壓旋蒸除去有機溶劑，得到空白脂質體薄膜；
[0074]
(2)將焦磷酸鈉溶於ph＝6.2的甘氨酸-磷酸鈉緩衝溶液，加入地塞米松，超聲，振搖，加入步驟(1)獲得的空白脂質體薄膜中乳化，繼續減壓旋蒸，程序控溫，水浴溫度30℃，20min；水浴溫度40℃，20min；水浴溫度50℃，20min；水浴溫度15℃，20min，過濾，得到地塞米松脂質體。
[0075]
對比實施例2地塞米松脂質體
[0076]
[0077][0078]
製備方法：
[0079]
(1)將磷脂、膽固醇溶於適量乙醇，減壓旋蒸除去有機溶劑，得到空白脂質體薄膜；
[0080]
(2)將焦磷酸鈉溶於ph＝6.2的甘氨酸-磷酸鈉緩衝溶液，加入地塞米松，超聲，振搖，加入步驟(1)獲得的空白脂質體薄膜中乳化，繼續減壓旋蒸，程序控溫，水浴溫度30℃，20min；水浴溫度40℃，20min；水浴溫度50℃，20min；水浴溫度15℃，20min，過濾，得到地塞米松脂質體。
[0081]
對比實施例3地塞米松脂質體
[0082][0083]
製備方法：
[0084]
(1)將磷脂、膽固醇溶於適量乙醇，減壓旋蒸除去有機溶劑，得到空白脂質體薄膜；
[0085]
(2)將焦磷酸鈉溶於ph＝6.2的甘氨酸-磷酸鈉緩衝溶液，加入地塞米松，超聲，振搖，加入步驟(1)獲得的空白脂質體薄膜中乳化，繼續減壓旋蒸，程序控溫，水浴溫度30℃，20min；水浴溫度40℃，20min；水浴溫度50℃，20min；水浴溫度15℃，20min，過濾，得到地塞米松脂質體。
[0086]
對比實施例4地塞米松脂質體
[0087][0088]
製備方法：
[0089]
(1)將磷脂、膽固醇溶於適量乙醇，減壓旋蒸除去有機溶劑，得到空白脂質體薄膜；
[0090]
(2)將焦磷酸鈉溶於ph＝6.2的甘氨酸-磷酸鈉緩衝溶液，加入地塞米松，超聲，振搖，加入步驟(1)獲得的空白脂質體薄膜中乳化，繼續減壓旋蒸，程序控溫，水浴溫度30℃，20min；水浴溫度40℃，20min；水浴溫度50℃，20min；水浴溫度15℃，20min，過濾，得到地塞米松脂質體。
[0091]
對比實施例5 地塞米松脂質體
[0092][0093]
製備方法：
[0094]
(1)將磷脂、膽固醇溶於適量乙醇，減壓旋蒸除去有機溶劑，得到空白脂質體薄膜；
[0095]
(2)將地塞米松溶於ph＝6.2的甘氨酸-磷酸鈉緩衝溶液，超聲，振搖，加入步驟(1)獲得的空白脂質體薄膜中乳化，繼續減壓旋蒸，程序控溫，水浴溫度30℃，20min；水浴溫度40℃，20min；水浴溫度50℃，20min；水浴溫度15℃，20min，過濾，得到地塞米松脂質體。
[0096]
對比實施例6 地塞米松脂質體
[0097][0098]
製備方法：
[0099]
(1)將磷脂、膽固醇溶於適量乙醇，減壓旋蒸除去有機溶劑，得到空白脂質體薄膜；
[0100]
(2)將磷酸鈉溶於ph＝6.2的甘氨酸-磷酸鈉緩衝溶液，加入地塞米松，超聲，振搖，加入步驟(1)獲得的空白脂質體薄膜中乳化，繼續減壓旋蒸，程序控溫，水浴溫度30℃，20min；水浴溫度40℃，20min；水浴溫度50℃，20min；水浴溫度15℃，20min，過濾，得到地塞米松脂質體。
[0101]
對比實施例7 地塞米松脂質體
[0102][0103][0104]
製備方法：
[0105]
(1)將磷脂、膽固醇溶於適量乙酸乙酯，減壓旋蒸除去有機溶劑，得到空白脂質體薄膜；
[0106]
(2)將焦磷酸鈉溶於ph＝6.2的甘氨酸-磷酸鈉緩衝溶液，加入地塞米松，超聲，振搖，加入步驟(1)獲得的空白脂質體薄膜中乳化，繼續減壓旋蒸，程序控溫，水浴溫度30℃，20min；水浴溫度40℃，20min；水浴溫度50℃，20min；水浴溫度15℃，20min，過濾，得到地塞米松脂質體。
[0107]
對比實施例8地塞米松脂質體
[0108][0109]
製備方法：
[0110]
(1)將磷脂、膽固醇溶於適量乙醇，減壓旋蒸除去有機溶劑，得到空白脂質體薄膜；
[0111]
(2)將焦磷酸鈉溶於ph＝5.0的甘氨酸-磷酸鈉緩衝溶液，加入地塞米松，超聲，振搖，加入步驟(1)獲得的空白脂質體薄膜中乳化，繼續減壓旋蒸，程序控溫，水浴溫度30℃，20min；水浴溫度40℃，20min；水浴溫度50℃，20min；水浴溫度15℃，20min，過濾，得到地塞米松脂質體。
[0112]
對比實施例9地塞米松脂質體
[0113][0114]
製備方法：
[0115]
(1)將磷脂、膽固醇溶於適量乙醇，減壓旋蒸除去有機溶劑，得到空白脂質體薄膜；
[0116]
(2)將焦磷酸鈉溶於ph＝8.0的甘氨酸-磷酸鈉緩衝溶液，加入地塞米松，超聲，振搖，加入步驟(1)獲得的空白脂質體薄膜中乳化，繼續減壓旋蒸，程序控溫，水浴溫度30℃，20min；水浴溫度40℃，20min；水浴溫度50℃，20min；水浴溫度15℃，20min，過濾，得到地塞米松脂質體。
[0117]
對比實施例10地塞米松脂質體
[0118][0119]
製備方法：
[0120]
(1)將磷脂、膽固醇溶於適量乙醇，減壓旋蒸除去有機溶劑，得到空白脂質體薄膜；
[0121]
(2)將焦磷酸鈉溶於ph＝6.2的磷酸鈉緩衝溶液，加入地塞米松，超聲，振搖，加入步驟(1)獲得的空白脂質體薄膜中乳化，繼續減壓旋蒸，程序控溫，水浴溫度30℃，20min；水浴溫度40℃，20min；水浴溫度50℃，20min；水浴溫度15℃，20min，過濾，得到地塞米松脂質
體。
[0122]
對比實施例11地塞米松脂質體
[0123][0124]
製備方法：
[0125]
(1)將磷脂、膽固醇溶於適量乙醇，減壓旋蒸除去有機溶劑，得到空白脂質體薄膜；
[0126]
(2)將焦磷酸鈉溶於ph＝6.2的甘氨酸-磷酸鈉緩衝溶液，加入地塞米松，超聲，振搖，加入步驟(1)獲得的空白脂質體薄膜中乳化，繼續減壓旋蒸，程序控溫，水浴溫度30℃，20min；水浴溫度40℃，20min；水浴溫度50℃，20min，過濾，得到地塞米松脂質體。
[0127]
對比實施例12地塞米松脂質體
[0128][0129][0130]
製備方法：
[0131]
(1)將磷脂、膽固醇溶於適量乙醇，減壓旋蒸除去有機溶劑，得到空白脂質體薄膜；
[0132]
(2)將焦磷酸鈉溶於ph＝6.2的甘氨酸-磷酸鈉緩衝溶液，加入地塞米松，超聲，振搖，加入步驟(1)獲得的空白脂質體薄膜中乳化，水浴溫度40℃減壓旋蒸，過濾，得到地塞米松脂質體。
[0133]
實施例8地塞米松片
[0134]
根據載藥量，取實施例1地塞米松脂質體，乾燥，加入適量填充劑(澱粉)、崩解劑(交聯聚維酮)、潤滑劑(滑石粉)，制粒，壓片，得到地塞米松片。
[0135]
實施例9地塞米松片
[0136]
根據載藥量，取實施例2地塞米松脂質體，乾燥，加入適量填充劑(甘露醇)、崩解劑(羧甲澱粉鈉)、潤滑劑(微粉矽膠)，制粒，壓片，得到地塞米松片。
[0137]
實施例10地塞米松片
[0138]
根據載藥量，取實施例3地塞米松脂質體，乾燥，加入適量填充劑(糊精)、崩解劑(低取代羥丙纖維素)、潤滑劑(硬脂酸鎂)，制粒，壓片，得到地塞米松片。
[0139]
實施例11地塞米松片
[0140]
根據載藥量，取實施例5地塞米松脂質體，乾燥，加入適量填充劑(糊精、澱粉)、崩解劑(低取代羥丙纖維素)、潤滑劑(硬脂酸鎂)，制粒，壓片，得到地塞米松片。
[0141]
參比製劑：
[0142]
地塞米松片(海南美**克製藥有限公司，國藥準字h460206**)
[0143]
驗證實施例
[0144]
一、實施例1-7、對比實施例1-12地塞米松脂質體載藥量、包封率、滲漏率質量評價1.地塞米松脂質體的包封率和載藥量
[0145]
利用超濾離心法對地塞米松脂質體的包封率和載藥量進行測定，測得3批樣品計算平均包封率和載藥量。
[0146]
結果如圖1-4所示，本發明實施例1-7的地塞米松脂質體的載藥量和包封率高。
[0147]
2.地塞米松脂質體的穩定性
[0148]
將地塞米松脂質體置於25℃下儲存，在0d、180d時分別測定包封率，計算地塞米松脂質體的滲漏率。
[0149]
表1實施例1-7、對比實施例1-12地塞米松脂質體的滲漏率
[0150] 滲漏率(％) 滲漏率(％)實施例10.06對比實施例10.19實施例20.08對比實施例20.16實施例30.09對比實施例30.45實施例40.12對比實施例40.27實施例50.09對比實施例50.52實施例60.13對比實施例60.46實施例70.11對比實施例70.22對比實施例100.36對比實施例80.39對比實施例110.33對比實施例90.38對比實施例120.32
ꢀꢀ
[0151]
表1顯示，本發明實施例1-7地塞米松脂質體穩定性高，25℃貯存180後，滲漏率低，對比實施例1-12製備的地塞米松脂質體穩定性差，尤其是對比實施例3-6，改變了焦磷酸鈉的用量、替換了焦磷酸鈉等，地塞米松脂質體的滲漏率高。
[0152]
二、地塞米松片的穩定性考察
[0153]
有關物質：照高效液相色譜法(通則0512)測定。
[0154]
供試品溶液：取本品適量，精密稱定，加甲醇溶解並定量稀釋製成每1ml中約含0.5mg的溶液。
[0155]
對照溶液：取倍他米松對照品適量，精密稱定，加甲醇溶解並定量稀釋製成每1ml中約含0.5mg的溶液，精密量取1ml，置100ml量瓶中，精密加供試品溶液1ml，用甲醇稀釋至刻度，搖勻。
[0156]
色譜條件：用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以乙腈-水(28∶72)為流動相；檢測波長為240nm；進樣體積20μl。
[0157]
系統適用性要求：對照溶液色譜圖中，出峰順序依次為倍他米松峰與地塞米松峰，兩峰之間的分離度應符合要求。
[0158]
測定法：精密量取供試品溶液與對照溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2.5倍。
[0159]
限度：供試品溶液色譜圖中，如有與倍他米松保留時間一致的色譜峰，按外標法以
峰面積計算，不得過0.5％；其他單個雜質峰面積不得大於對照溶液中地塞米松峰面積(1.0％)，其他各雜質峰面積的和不得大於對照溶液中地塞米松峰面積的1.5倍(1.5％)，小於對照溶液中地塞米松峰面積0.01倍的峰忽略不計。
[0160]
1.高溫高溼加速試驗考察
[0161]
加速試驗：按市售包裝，溫度40
±
2℃，相對溼度75％
±
5％條件下放置6個月，在試驗期間的第0個月、第1個月、2個月、3個月、6個月末分別取樣，測實施例8-11、參比製劑的地塞米松片的有關物質含量。
[0162]
2.強光照射實驗考察
[0163]
本發明實施例8-11製備的地塞米松脂質體片、參比製劑分別置於光照裝置內，於照度為1.2
×
106lx的條件下放置30天，在第0天、第5天、第10天、第20天、第30天進行有關物質含量測定，考察製劑的強光照射穩定性。
[0164]
圖5為實施例8-11地塞米松脂質體片、參比製劑的高溫高溼加速試驗穩定性考察。圖6為實施例8-11地塞米松脂質體片、參比製劑強光照射穩定性考察結果。結果顯示，本發明地塞米松片穩定性高。