控釋的多單位藥物釋放系統的製作方法

2023-07-19 16:08:41

專利名稱：控釋的多單位藥物釋放系統的製作方法
專利說明控釋的多單位藥物釋放系統 發明領域 本發明的技術領域涉及新的控釋的多單位藥物釋放系統及其製備方法，該系統可以容易地壓製成片劑或裝入膠囊或袋中而不影響所需要的組合在系統中藥物活性成分的釋放特性。
背景技術：
現有技術中記載了改進控釋製劑臨床結果的要求。這對於半衰期短的藥物、局部特異性吸收的藥物、有胃激惹或其他在高血漿濃度的其他副作用的藥物來說特別重要。獲得藥物控釋的最常用的一個方法涉及使用設計有控釋特性的單一系統。這些單一系統可以從滲透藥物釋放系統到基於生物侵蝕或非侵蝕基質的系統。
雖然現在記載的控釋製劑的主要部分是單一系統，但是它們有許多嚴重的缺點。釋放系統被故意損壞或偶然崩潰是一個主要的缺點，它可導致劑量傾洩。劑量傾洩可導致毒性或致命的影響，這取決於藥學化合物。而且。對相對較大的單一系統的胃排空是易變的並取決於是否有食物，及患者服用的食物種類。
這些缺點促使控釋技術從使用單一系統向多單位系統轉變，多單位系統中每一個單獨單位有控釋特性。由多單位集合組成的最終劑型可被壓製成片劑，或充填入膠囊或袋中。當施用時，單獨單位自由分散到胃腸道中，避免了可對胃腸道黏膜產生刺激的藥物局部高濃度。而且，由於組成系統的單獨單位的量小，劑型的表現與患者之間和患者自身的胃排空時間無關。該技術還有其他優點(1)不需要對製劑或流程進行改變可生產多種劑量和強度的藥物；(2)在單個劑型中可一起釋放不相容的製劑；和(3)可釋放有不同釋放特性的微粒或單獨單位以獲得需要的釋放特性。
多單位系統的每個單獨單位是以下其中之一(a)包被有一層或多層藥物或其他釋放控制聚合物質的一個惰性的核或者微球；或(b)可選擇性包被有一層或多層釋放控制聚合物質的含有藥物的核或微球。
控釋的常見問題，由於在核或單獨單位的壓制過程中或充填到膠囊或袋的過程中產生的機械壓力，多單位系統是控制釋放層或核的膜的破裂或爆裂，或者是核的破碎(而起作用的)。現有技術中描述了各種製備具有需要的機械強度的多單位系統的步驟。例如，美國專利No.4,713,248公開了基於水的膜層，該膜層包括水分散膜層形成製劑的同質組合物和在含有活性物質的控制釋放多單位製劑上形成膜層的聚合物質。
美國專利No.5,783,215描述了使用玻璃狀或沙狀微粒的惰性和不溶性核和可溶性的核，如可承受機械壓力的糖球體，結合包含藥物的親水聚合物的塑化層，在核與釋放控制膜之間可選擇性地結合不包含藥物的附加層。
發明概述 總體上說本發明提供了包含多單位的多單位劑型。每個單位包含了至少一個有外表面的核；第一包被層圍繞核的外表面的至少一部分並有外表面，包被層包括一種或多種活性藥物成分和一種或多種速度控制聚合物中的一種或兩種；和外層。該外層包括有彈性和可壓縮性中的一種或兩種特性的物質。
多單位劑型的實施方案包括下列特性中的一種或多種。例如，該核包括一種或多種速度控制聚合物。該核包括一種或多種活性藥物成分。該核包括速度控制聚合物和活性藥物成分。第一包被層包括一種或多種活性藥物成分。
該核包括糖、扁桃種子(non-pareil seed)、微晶纖維素、空白丸芯(celphere)、二氧化矽、玻璃、塑料、聚乙烯、羥丙基甲基纖維素中的一種或多種。該糖包括葡萄糖、甘露醇、乳糖、木糖醇、右旋糖和蔗糖中的一種或多種。該核包括不溶性材料、可溶性材料和可膨脹材料中的一種或多種。
速度控制聚合物包括纖維質聚合物、甲基丙烯酸聚合物和蠟中的一種或多種。速度控制聚合物包括乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥甲基纖維素、和羥乙基纖維素、羥丙基甲基鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、和醋酸纖維素偏苯三酸酯中的一種或多種。
一種或多種活性藥物成分包括抗抑鬱藥、抗糖尿病藥、抗潰瘍藥、止痛劑、抗高血壓藥、抗生素、安定藥、抗腫瘤藥、抗毒蕈鹼藥、利尿劑、抗偏頭痛製劑、抗病毒藥、抗炎藥、鎮靜劑、抗組胺藥、抗寄生蟲製劑、抗癲癇藥和降脂藥中的一種或多種。一種或多種活性藥物成分包括依那普利、卡託普利、貝那普利、賴諾普利、雷尼替丁、法莫替丁、雷尼替丁檸檬酸鉍、地爾硫卓、心得安、維拉帕米、硝苯地平、阿昔洛韋、環丙沙星、辛伐他汀、阿伐他汀、洛伐他汀、文拉法辛、西酞普蘭、帕羅西汀、司來吉蘭、咪達唑侖、氟西汀、阿卡波糖、丁螺環酮、尼美舒利、卡託普利、萘丁美酮、格列美脲、格列吡嗪、依託度酸、萘法唑酮和它們的藥學上可接受的鹽中的一種或多種。一種或多種活性藥物成分可以是格列吡嗪和文拉法辛中的一種或兩種或它們的鹽。
多單位劑型可進一步包括一個或多個附加層。該附加層可位於(a)核與第一包被層之間的一個或多個(層次)之間和(b)圍繞至少一部分第一包被層。一個或多個附加層包括一個或多個密封包衣、膜形成層、速度控制聚合物、和活性藥物成分。密封包衣可以是羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮，和甲基丙烯酸共聚物。膜形成層可以是乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素、醋酸纖維素偏苯三酸酯、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、蠟、聚乙二醇和甲基丙烯酸聚合物中的一種或多種。
多單位劑型可進一步包括在單位外表面的外層，該外表面包括有彈性和可壓縮性中的一種或兩種特性的物質。該外表面的物質可以是一種或多種蠟狀物質。該蠟狀物質可以是一種或多種聚乙二醇(PEG)。該PEG可在分子量上不同。該聚乙二醇(PEG)可以是PEG 600，PEG 4000，PEG 6000，PEG 8000，和PEG 20000中的一種或多種。該蠟狀物質可以從總片劑重量的約1％到約15％重量或核和第一包被層的重量的約1％到約100％重量。該蠟狀物質可作為溶液、懸液、分散或熱融技術應用到每個單位。該溶液、懸液、分散劑可以用溶劑製備。該溶劑可以是二氯甲烷、異丙醇、丙酮、甲醇、乙醇和水中的一種或多種。
活性藥物成分可以是格列吡嗪和可以出現在核與第一包被層中的一個或兩個中。多單位劑型可進一步包括在核與第一包被層之一或這兩者中有格列吡嗪的緩衝劑。該緩衝劑可以是磷酸二鈉、抗壞血酸鈉、葡甲胺、三甲醇胺檸檬酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氨、磷酸三鈉、二乙醇胺、乙二胺、和L-賴氨酸中的一種或幾種。
在多單位劑型中，核和第一包被層之一或這兩者包含一種或多種藥學上可接受的賦形劑。該藥學上可接受的賦形劑包括表面活性劑、粘合劑、稀釋劑、分解劑、潤滑劑、助流劑、增塑劑、穩定劑、和著色劑。該表面活性劑包括非離子表面活性劑、離子表面活性劑、聚氧乙烯山梨聚糖的單脂肪酸酯、聚氧乙烯(20)山梨聚糖單油酸酯(Tween 80)，聚氧乙烯(20)山梨聚糖單硬脂酸酯(Tween 60)，聚氧乙烯(20)山梨聚糖單月桂酸酯(Tween 20)，陰離子表面活性劑，月桂醯硫酸鈉，聚氧乙烯蓖麻油衍生物，聚氧乙烯丙三醇triiricinoleate蓖麻油，聚氧乙烯35蓖麻油，Cremophor EL，和維生素E TPGS，d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯，聚乙氧基化的脂肪酸及其衍生物，聚乙二醇400二硬脂酸酯，聚乙二醇-20二油酸酯，聚乙二醇4-150單二月桂酸酯，聚乙二醇-20甘油基硬脂酸酯，乙醇-油轉酯化作用產品，聚乙二醇-6玉米油，聚甘油化的脂肪酸，聚甘油基-6五油酸酯，丙二醇脂肪酸酯，丙二醇單辛酸酯，單和二甘油酯，蓖麻醇酸甘油酯，固醇和固醇衍生物，山梨聚糖脂肪酸酯及其衍生物，聚乙二醇-20山梨聚糖單油酸酯和山梨聚糖單月桂酸酯，聚乙二醇烷基醚或酚，聚乙二醇-20十六烷基醚，聚乙二醇-10-100壬基酚，糖酯，蔗糖單棕櫚酸酯，聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，波洛沙姆，己酸鈉，甘膽酸鈉，大豆卵磷脂，十八烷基延胡索酸鈉，丙二醇藻酸酯，辛基硫代琥珀醯二鈉，和棕櫚醯肉鹼中的一種或多種。
粘合劑包括甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、凝膠、阿拉伯膠、乙基纖維素、聚乙烯醇、普魯蘭、預凝膠澱粉、瓊脂、黃芪膠、藻酸鈉和丙二醇中的一種或多種。稀釋劑包括碳酸鈣、磷酸二鈣、磷酸三鈣、硫酸鈣、微晶纖維素、矽化微晶纖維素、粉狀纖維素、葡聚糖結合劑、糊精、右旋糖賦形劑、果糖、高嶺土、乳糖醇、乳糖、甘露醇、山梨糖醇、澱粉、預凝膠澱粉、蔗糖、壓榨糖和精製糖中的一種或多種。分解劑包括澱粉、交聯羧甲基纖維素、交聚維酮、和澱粉乙醇酸鈉中的一種或多種。潤滑劑和助流劑包括無水二氧化矽膠體、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、氫化蓖麻油、蔗糖脂肪酸酯、微晶蠟、黃蜂蠟和白蜂蠟中的一種或多種。增塑劑包括聚乙二醇、三乙基檸檬酸酯、醋酸甘油酯、二乙基鄰苯二甲酸酯、和二丁基癸二酸酯中的一種或多種。穩定劑包括抗氧化劑、緩衝劑和酸中的一種或多種。
多單位劑型可進一步包括在單獨單位周圍的一種或多種藥學上可接受的賦形劑。劑型可以是片劑，該片劑可通過使用壓縮力來製備。該劑型可以是膠囊。
多單位劑型的活性藥物成分可以是阿伐他汀和氨氯地平，二甲雙胍和格列吡嗪，辛伐他汀和雷米普利，辛伐他汀和氨氯地平，二甲雙胍XL和格列吡嗪XL，雷米普利和阿伐他汀，雷米普利和氨氯地平，二甲雙胍XL和格列美脲，福辛普利和氨氯地平中的一種或多種。
在另一個總的方面，本發明提供了多單位劑型的製備方法。該方法包括提供至少一個有外表面的核，通過應用一個或多個包被層到核形成包被核使得一個或多個包被層圍繞核的外表面的至少一部分或包被層，通過應用蠟狀物質到包被的核以形成蠟層而形成單獨單位，和結合一個或多個單位形成多單位劑型。核與包被層之一或這兩者包含一種或多種速度控制聚合物和活性藥物成分。
該方法的實施方案包括一個或幾個以下特性。例如，該方法可進一步包括在核與包被層之間，在一個或多個包被層之間，在一個或多個包被層與蠟層之間應用密封層或膜形成層之一或這兩者。蠟狀物質可以是一種或多種有一種或多種分子量的聚乙二醇(PEG)。該聚乙二醇(PEG)可以是PEG 600，PEG 4000，PEG 6000，PEG 8000，和PEG 20000中的一種或多種。該蠟狀物質可以從總片劑重量的約l％到約15％重量。該蠟狀物質可以是核和第一包被層的重量的約1％到約100％重量。
應用該蠟狀層包括使用熱融技術進行固體蠟狀物質包被。應用該蠟狀層包括使用溶液、懸液、分散劑中的一種或多種進行蠟狀物質包被。該溶液或懸液在溶劑中製備。該溶劑可以選自二氯甲烷、異丙醇、丙酮、甲醇、乙醇和水中的一種或多種。
該核可以是惰性核。該核包括藥學上可接受的賦形劑。該核包括一種或多種活性藥物成分。一種或多種活性藥物成分可以是抗抑鬱藥、抗糖尿病藥、抗潰瘍藥、止痛劑、抗高血壓藥、抗生素、安定藥、抗腫瘤藥、抗毒蕈鹼藥、利尿劑、抗偏頭痛製劑、抗病毒藥、抗炎藥、鎮靜劑、抗組胺藥、抗寄生蟲製劑、抗癲癇藥和降脂藥中的一種或多種。一種或多種活性藥物成分包括依那普利、卡託普利、貝那普利、賴諾普利、雷尼替丁、法莫替丁、雷尼替丁檸檬酸鉍、地爾硫卓、心得安、維拉帕米、硝苯地平、阿昔洛韋、環丙沙星、辛伐他汀、阿伐他汀、洛伐他汀、文拉法辛、西酞普蘭、帕羅西汀、司來吉蘭、咪達唑侖、氟西汀、阿卡波糖、丁螺環酮、尼美舒利、卡託普利、萘丁美酮、格列美脲、格列吡嗪、依託度酸、萘法唑酮和它們的藥學上可接受的鹽中的一種或多種。特別是，一種或多種活性藥物成分可以是格列吡嗪和文拉法辛。
該核可通過擠出-滾圓製備。該擠出-滾圓包括將含或不含其它藥用賦形劑的惰性核材料與粘合劑溶液造粒以形成溼物質；把這些溼物質通過擠出機形成擠出物；並滾圓擠出物。該核可通過顆粒化來製備。顆粒化步驟包括潤溼含或不含其他藥用賦形劑的核材料與粘合劑溶液的乾燥混合物。
該單位可以通過以活性藥物成分和速度控制聚合物包被到核上製備。該單位可以通過以含有活性藥物成分的第一層和含有速度控制聚合物的第二外層包被到核上製備。
該方法可進一步包括在核與後繼層之間使用密封包衣或膜形成層。該方法可進一步包括在含有活性藥物成分的層與含有釋放速度控制聚合物的層之間使用密封包衣或膜形成層。
速度控制聚合物包括纖維質聚合物、甲基丙烯酸聚合物和蠟中的一種或多種。速度控制聚合物包括乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、和醋酸纖維素偏苯三酸酯中的一種或多種。
在另一個總的方面，控釋的多單位劑型的製備方法包括提供有包衣的核，通過用有可壓縮性和彈性的一個或兩個特性的包被材料包被有包衣的核而形成單獨單位，和通過結合一個或多個單獨單位形成劑型。核與包衣之一或這兩者可以是一種或多種速度控制聚合物和一種或多種活性藥物成分。
控釋的多單位劑型的製備方法的實施方案包括以下特性中的一個或多個，包括上文描述的任何一個或多個特性。例如，包被材料可以是蠟狀物質。包被材料可以是聚乙二醇。結合一個或多個單位包括把單獨單位充填到膠囊或袋中或把單獨單位壓製成片劑。
在另一個總的方面，治療醫學疾患的方法包括施用多個單位劑型以口服攝取。每個單位包括核、圍繞核的一個或多個層，和外層。核包括藥學上可接受的賦形劑、活性藥物成分、和速度控制聚合物中的一種或幾種。所述一個或多個層包括藥學上可接受的賦形劑、活性藥物成分、速度控制聚合物、密封層、和膜形成層中的一種或幾種。所述外層包括有可壓縮性和彈性的一個或兩個特性的材料以部分或全部吸收在結合單位時施加的壓制力。
治療醫學疾患的方法的實施方案包括以下特性中的一個或多個，包括上文描述的任何一個或多個特性。例如，外層的材料可以是蠟狀物質。該蠟狀物質可以是不同分子量的聚乙二醇中的一種或幾種。
在另一個總的方面，組合藥物，多單位劑型包括第一單位和第二單位。每個第一單位包括至少一個有外表面的核，圍繞核的外表面的至少一部分並有外表面的第一包被層，和圍繞第一包被層外表面至少一部分的外層，含有第一活性藥物成分的第一包被層。每個第二包被層包括至少一個有外表面的核，圍繞核的外表面的至少一部分並有外表面的第一包被層，圍繞第一包被層外表面的至少一部分的外層，含有第二活性藥物成分的第一包被層。核與包被層之一或這兩者包含速度控制聚合物。外層的一個或兩個可包含蠟狀物質。
組合藥物的實施方案，多單位劑型包括以下特性中的一個或多個，包括上文描述的任何一個或多個特性。例如，蠟狀物質包括聚乙二醇中的一種或幾種。
在另一個總的方面，多單位劑型包括多個單位。每個單位包括至少一個有外表面和含有一個或多個活性藥物成分的核；和圍繞核的外表面的至少一部分的包被層，有外表面和包含蠟狀物質。
劑型的實施方案包括以下特性中的一個或多個。例如，蠟狀物質可以是不同分子量的聚乙二醇中的一種或幾種。劑型可以是片劑或膠囊。
在另一個總的方面，多單位劑型包括多個單位。每個單位包括至少一個有外表面的核和圍繞核的外表面的至少一部分並有外表面的第一包被層。包被層包括格列吡嗪或其藥學上可接受的鹽並任選含有一種或多種速度控制聚合物。
在一個實施方案中，藥學上可接受的鹽包含無機酸酯、有機酸酯，和有機磺酸鹽中的一種或幾種。
在另一個總的方面，控釋多單位系統包括格列吡嗪單位。該單位包括惰性核；圍繞惰性核的藥物層，藥物層包括格列吡嗪；和圍繞藥物層的速度控制聚合物層。
控釋多單位系統的實施方案包括以下特性中的一個或多個。例如，該系統可以是片劑或膠囊。
在另一個總的方面，控釋多單位系統包括格列吡嗪單位。該單位包括惰性核；圍繞惰性核的藥物層；圍繞藥物層的速度控制聚合物；圍繞藥物層的蠟狀層。
控釋多單位系統的實施方案包括以下特性中的一個或多個。例如，該系統可以是片劑或膠囊。該單位可被壓製成片劑，或充填入膠囊或袋；不影響需要的藥物釋放特性。
在另一個總的方面，控釋多單位系統包括文拉法辛單位。該單位包括惰性核；圍繞惰性核的藥物層；圍繞藥物層的速度控制聚合物。
控釋多單位系統的實施方案包括以下特性中的一個或多個。例如，該系統可以是片劑。該單位可被壓製成片劑，而不影響需要的藥物釋放特性。
在另一個總的方面，控釋多單位系統包括文拉法辛單位。該單位包括惰性核；圍繞惰性核的藥物層；圍繞藥物層的速度控制聚合物；圍繞速度控制聚合物的蠟狀層。
控釋多單位系統的實施方案包括以下特性中的一個或多個。例如，該系統可以是片劑。該單位可被壓製成片劑而不影響文拉法辛的釋放特性。
在另一個總的方面，控釋多單位系統包括藥物單位。該單位包括惰性核；圍繞惰性核的藥物層；圍繞藥物層的速度控制聚合物；圍繞速度控制聚合物的蠟狀層。
控釋多單位系統的實施方案包括以下特性中的一個或多個。例如，該系統可被壓製成片劑，或充填入膠囊或袋而不影響需要的藥物釋放特性。
在另一個總的方面，藥物控釋多單位系統的製備方法包括的步驟有用藥物和速度控制聚合物層包被惰性微球；用蠟狀層包被；任選與藥學上可接受的賦形劑混合；壓製成合適大小的片劑，或充填入合適大小的膠囊或袋中。
在另一個總的方面，藥物控釋多單位系統的製備方法包括的步驟有用藥物和速度控制聚合物層包被惰性微球；用蠟狀層包被；任選與藥學上可接受的賦形劑混合；壓製成合適大小的片劑。
控釋多單位系統的實施方案包括以下特性中的一個或多個。例如，藥物可以是文拉法辛或藥學上可接受的鹽。
在另一個總的方面，藥物控釋多單位系統的製備方法包括的步驟有用速度控制聚合物層包被含藥物的核；用蠟狀層包被速度控制聚合物；任選與藥學上可接受的賦形劑混合；壓製成合適大小的片劑，或充填入合適大小的膠囊或袋中。
本發明的一個或多個實施方案的詳細內容在下文中描述。本發明的其他特性、目的和優點可以從描述和權利要求中獲得。
發明詳述 如上文所述的與現有技術組合物有關的缺點，需要可廣泛應用的、有需要的機械強度的多單位劑型或系統。我們相信現有技術的缺點可以被本文描述的控釋的、多單位系統的技術、組合物和概念所解決，該控釋的、多單位系統可以容易地被壓製成片劑或充填入膠囊或袋而不影響需要的藥物釋放特性。為了解決上述的現有技術中由於壓制或充填引起的機械應力帶來的問題，發明人發現對多單位系統的每個單位提供蠟狀物質的最外層包衣是有益處的。發明人發現對每個單位使用蠟狀物質包衣可提供抵禦碎裂的有利的機械特性。特別是，例如，在壓製成片劑或充填入膠囊或袋中，當暴露在機械壓力下，蠟狀物質包衣可抵禦釋放控制膜碎裂。
發明人已把多單位劑型或系統的技術、組合物和概念應用到活性藥物成分，包括文拉法辛和格列吡嗪。此中，發明人開發了文拉法辛和格列吡嗪的分離的多單位劑型或系統，其形式為控制釋放片劑，其中蠟狀層是可選擇成分。這些分別包含文拉法辛和格列吡嗪的包衣微球的文拉法辛和格列吡嗪控制釋放、多個單位劑型克服了與膠囊有關的有限給藥的已知問題。本文使用的術語「控制釋放」包括任何類型的控釋如延長釋放、延遲釋放、持續釋放、延時釋放等等。
蠟狀包衣給予了單位一定程度的彈性或可壓縮性並使多單位被壓製成片劑或充填到膠囊或袋中而不改變溶解情況成為可能並因此不影響生物利用度和需要的臨床效果。而且，該步驟可被用於任何類型的預先設定功能的層並與藥物特性無關。因此，蠟狀包衣提供了一種製備方法，用於包括蠟狀物質的最終或外包衣的控釋或控制釋放的，多單位劑型或系統且這些單位可被容易地壓製成片劑，或充填到膠囊或袋中而不影響需要的藥物釋放特性(如，溶解情況，生物利用度，和臨床效果)。特別是，蠟狀層在壓制時，如，在片劑製造時，可保護釋放控制聚合物破裂。
總體上說，多單位可被用於任何劑型，如片劑，膠囊或袋，並包括核或微球，圍繞微球的一個或多個層，和一個外蠟狀層。該核或微球可以全部或部分是一種活性藥物成分或惰性物質，或是二者的組合物。圍繞核的層包括一個或多個釋放或速度控制聚合物和/或活性藥物成分。該層的形式也可是圍繞或在聚合物與活性藥物成分之間的密封層或膜形成層。各種層和核可選擇性包含藥學上可接受的賦形劑。外蠟狀層可全部由蠟狀物質組成或是蠟狀物質和一種或多種藥學上可接受的功能賦形劑。
改進的多單位系統的多單位可包含(1)惰性微球或核或(2)包含微球或核的藥物，其中藥物被組合到微球或核中。本文中通常核與微球可互換使用。改進的多單位系統的惰性核可以是任何幾何形狀，雖然球珠狀對均勻包被有利。珠的直徑可從約50μm到700μm。微球的重量可在片劑總重量的約3％到約40％。
商品化的惰性核包括糖球體、扁桃種子、空白丸芯等。實驗室或其他製造的核可按照包含以下步驟的任何合適的方法製備 a.擠出-滾圓把含或不含其它藥物賦形劑的惰性核材料與粘合劑溶液造粒。把這些溼物質通過裝有屏幕的擠出機。擠出物在製藥丸機上滾圓。產生的滾圓物或微球被乾燥和過篩後以進一步應用。
b.造粒把惰性核材料加或不加其他藥用賦形劑進行乾燥混合，隨後混合物在高切力制粒機/攪拌器上加入粘合劑溶液溼化。在溼化後顆粒被攪拌和碾磨的組合動作揉捏。產生的顆粒或微球被乾燥和過篩後以進一步應用。
製備惰性微球或核的材料選自藥學上惰性不溶性的、可溶性的，和/或可膨脹的材料中的一種或多種，有或沒有藥學上可接受的賦形劑。不溶的惰性核材料可以是，例如，沙(二氧化矽)、玻璃、微晶纖維素(如空白丸芯)或塑料(如聚苯乙烯)中的一種或多種。可溶的惰性核材料可以是，例如，糖如葡萄糖、甘露醇、乳糖、木糖醇、右旋糖、蔗糖等等中的一種或多種。可膨脹惰性核材料可以是，例如，羥丙基甲基纖維素或類似物質。該核也可以是這三個普通類型核材料中兩個或多個的組合物。
或者，含有藥物的核也可在上述製備惰性核的兩種方法中用一個或多個活性藥物成分完全或部分取代惰性核材料來製備。
改進的控釋多單位可由惰性核通過以下步驟製備(a)以一個或多個藥物和速度控制聚合物層包被惰性核；或(b)分別以一個或多個藥物層和速度控制聚合物層包被惰性核。這兩個選擇可包含在惰性核與藥物層之間和/或在藥物層與速度控制聚合物層之間的密封或膜包衣。
改進的控釋多單位可由含有藥物的核通過以下步驟製備(a)以速度控制聚合物包被含有藥物的核；或(b)以藥物和速度控制聚合物層包被含有藥物的核。這兩個選擇可包含在含有藥物的核與聚合物層之間和/或在聚合物層上的密封或膜包衣。
改進的控釋多單位可進一步用上述步驟中製備的每個單位上應用蠟狀物質的最終層來處理。雖然使用該蠟狀層是常規，但發明人成功地以多單位不用蠟狀層形成片劑。這可取決於，例如，片劑的活性藥物成分。
通過上述任何方法製備的改進釋放單位可與其他藥學上可接受的賦形劑混合，達到要求的或需要的程度，並按目的使用現有已知技術壓製成片劑或充填入膠囊或袋中。如果需要，最終片劑或膠囊可選擇性地包被。
改進的多單位的藥物層包括一種或多種活性藥物成分，和選擇性包括其他藥學上可接受的賦形劑。藥物層可以水性或非水性溶液或藥物分散於水中或有機溶劑中，或它們的混合物應用。一種或多種藥物可選自，例如，抗抑鬱藥、抗糖尿病藥、抗潰瘍藥、止痛劑、抗高血壓藥、抗生素、安定藥、抗腫瘤藥、抗毒蕈鹼藥、利尿劑、抗偏頭痛製劑、抗病毒藥、抗炎藥、鎮靜劑、抗組胺藥、抗寄生蟲製劑、抗癲癇藥和降脂藥中的一種或多種。
上述類型藥物的說明性例子包括依那普利、卡託普利、貝那普利、賴諾普利、雷尼替丁、法莫替丁、雷尼替丁檸檬酸鉍、地爾硫卓、心得安、維拉帕米、硝苯地平、阿昔洛韋、環丙沙星、辛伐他汀、阿伐他汀、洛伐他汀、文拉法辛、西酞普蘭、帕羅西汀、司來吉蘭、咪達唑侖、氟西汀、阿卡波糖、丁螺環酮、尼美舒利、卡託普利、萘丁美酮、格列美脲、格列吡嗪、依託度酸、萘法唑酮和它們的藥學上可接受的鹽。
速度控制聚合物層包括有或沒有其他藥學上可接受的賦形劑的一種或多種聚合物。該層可以水性或非水性溶液或聚合物分散於水中或有機溶劑中應用。合適的速度控制聚合物包括纖維質聚合物如乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥甲基纖維素、和羥乙基纖維素；蠟；羥丙基甲基鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、和醋酸纖維素偏苯三酸酯和甲基丙烯酸聚合物如EudragitRL和RS。單一藥物和速度控制層可在同一層中包含上文描述的藥物和聚合物。基於需要的釋放特性，控制釋放聚合物層重量可構成片劑總重量的約5％到約75％。
蠟狀物質可選自，例如，各種分子量的聚乙二醇(PEG)，如PEG 600，PEG 4000，PEG 6000，PEG 8000，和PEG 20000等。總體上，蠟狀物質至少有與PEG近似的可壓縮性和彈性。蠟狀物質層可構成，例如，片劑總重量的約1％到約15％，雖然按需要該量可上調或下降。蠟狀物質的量可變化從核及包被層或一個或多個包被層的重量的約1％到約100％。蠟狀物質可用任何現有已知傳統包被技術製成的溶液或懸液應用，這些技術包括在傳統包被盤中或流化床設備中的噴霧包被，多單位系統每個單位的浸蘸包被，或使用熱融技術包被。
製備蠟狀物質的溶液、分散液、或懸液的溶劑可選自，例如，二氯甲烷、異丙醇、丙酮、甲醇、乙醇和水中的一種或多種。通常，無論選擇一種蠟狀物質或幾種蠟狀物質，溶劑應當充分溶解、分解或懸浮。
密封包衣包括合適的聚合物，如羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮，甲基丙烯酸共聚物等等。膜形成包衣或製劑包括乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素、醋酸纖維素偏苯三酸酯、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、蠟如聚乙二醇和甲基丙烯酸聚合物如EudragitRL和RS中的一種或多種。或者，膜形成層或製劑可以是包括以各種商品名銷售的膜形成聚合物，如Opadry，的商品化包被組合物。通常膜形成層是被用來獲得平滑的表面和較佳的外觀。通常密封層被用來分隔兩個不相容的層，提供防潮保護。通常，膜形成層和密封層可以是在不同組合物或濃度中使用的相同或類似的聚合物。
本文使用的其他藥學上可接受的賦形劑包括表面活性劑、粘合劑、稀釋劑、分解劑、潤滑劑、助流劑、增塑劑、穩定劑、和著色劑。
合適的表面活性劑包括適用於藥學組合物非離子和離子(即陽離子、陰離子和兩性離子)表面活性劑中的一種或多種。例如，合適的表面活性劑包括非離子表面活性劑如聚氧乙烯山梨聚糖單油酸酯(即聚氧乙烯(20)山梨聚糖單油酸酯(Tween 80)，聚氧乙烯(20)山梨聚糖單硬脂酸酯(Tween 60)，聚氧乙烯(20)山梨聚糖單月桂酸酯(Tween 20)；陰離子表面活性劑，(即月桂醯硫酸鈉)；聚氧乙烯蓖麻油衍生物(即聚氧乙烯丙三醇triiricinoleate或聚氧乙烯35蓖麻油(Cremophor EL))；和維生素ETPGS(d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)。其他合適的表面活性劑包括聚乙氧基化的脂肪酸及其衍生物(即聚乙二醇400二硬脂酸酯，聚乙二醇-20二油酸酯，聚乙二醇4-150單二月桂酸酯，聚乙二醇-20甘油基硬脂酸酯)；乙醇-油轉酯化作用產品(即聚乙二醇-6玉米油)；聚甘油化的脂肪酸(即聚甘油基-6五油酸酯)；丙二醇脂肪酸酯(即丙二醇單辛酸酯)；單和二甘油酯(即蓖麻醇酸甘油酯)；固醇和固醇衍生物，山梨聚糖脂肪酸酯及其衍生物(即聚乙二醇-20山梨聚糖單油酸酯和山梨聚糖單月桂酸酯)；聚乙二醇烷基醚或酚(即聚乙二醇-20十六烷基醚，聚乙二醇-10-100壬基酚)；糖酯(即蔗糖單棕櫚酸酯，被稱為波洛沙姆的聚氧乙烯-聚氧丙烯阻滯共聚物)；和離子表面活性劑(即己酸鈉，甘膽酸鈉，大豆卵磷脂，十八烷基延胡索酸鈉，丙二醇藻酸鹽，辛基硫代琥珀醯二鈉，和棕櫚醯肉鹼)。
合適的粘合劑包括甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、凝膠、阿拉伯膠、乙基纖維素、聚乙烯醇、普魯蘭、預凝膠澱粉、瓊脂、黃芪膠、藻酸鈉和丙二醇，等等。
合適的分解劑包括碳酸鈣、磷酸二鈣、磷酸三鈣、硫酸鈣、微晶纖維素、矽化微晶纖維素、粉狀纖維素、葡聚糖結合劑、糊精、右旋糖賦形劑、果糖、高嶺土、乳糖醇、乳糖、甘露醇、山梨糖醇、澱粉、預凝膠澱粉、蔗糖、壓榨糖和精製糖和它們的混合物中的一種或多種。
合適的分解劑包括澱粉、交聯羧甲基纖維素、交聚維酮、和澱粉乙醇酸鈉等等中的一種或多種。合適的潤滑劑和助流劑包括無水二氧化矽膠體、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、氫化蓖麻油、蔗糖脂肪酸酯、微晶蠟、黃蜂蠟和白蜂蠟等等中的一種或多種。合適的增塑劑包括聚乙二醇、三乙基檸檬酸酯、醋酸甘油酯、二乙基鄰苯二甲酸酯、二丁基癸二酸酯等等中的一種或多種。合適的穩定劑包括抗氧化劑、緩衝劑和酸等等中的一種或多種。合適的著色劑包括任何FDA批准的口服使用的色素。
本文描述的改進的多單位系統可應用於大多數類型的藥物和大多數個體藥物。例如，受益於改進的控釋多單位系統的兩個特別藥物是文拉法辛和格列吡嗪。文拉法辛是神經元5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取的強抑制劑和多巴胺再攝取的弱抑制劑。它被廣泛建議用於治療抑鬱症和全身焦慮紊亂。本文使用的術語「文拉法辛」包括文拉法辛鹽基和任何它的任何藥學上可接受的鹽。藥學上可接受的文拉法辛鹽包括鹽酸文拉法辛。文拉法辛層重量可構成片劑總重量的約15％到約75％。
文拉法辛以即刻釋放壓製劑型施用，劑量範圍從75到350mg/天，劑量分開使用，每天兩到三次。該治療用藥導致文拉法辛血漿水平的波動較大，在一個極端峰值的高濃度導致嚴重的副作用，如使用後不久有噁心和/或嘔吐，而在其他極端峰值(的濃度)低於治療水平。而且，需要頻繁施用藥物(即每天兩到三劑)與患者的依從性不佳有關。與頻繁用藥有關的大多數問題可以通過配製文拉法辛的控制或延時釋放劑型來解決。
鹽酸文拉法辛有延時釋放、每天一次的膠囊，由Wyeth以商品名EffexorXR銷售。該膠囊看起來在美國專利No 6,274,171中描述過，該專利公開了包含鹽酸文拉法辛球狀體、微晶纖維素、和可選擇的包被乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素的混合物的羥丙基甲基纖維素的鹽酸文拉法辛延時釋放製劑。這些膜包被球狀體被充填到膠囊中。但是，只有少量包衣珠或微球可被裝入適合吞咽的大小合適的膠囊中，限制了膠囊。因此，仍然需要有更好的鹽酸文拉法辛控制釋放劑型。
格列吡嗪是一種口服降血糖藥物並被建議餐後緊接著使用以在非胰島素依賴的患者中控制高血糖症和與之有關的症狀。格列吡嗪刺激胰島組織beta細胞的胰島素分泌並在顯示胰外作用，包括增加胰島素受體數量的能力。化學上，格列吡嗪是N-[2-[4-[[[(環己基氨)碳醯]氨]磺酸]苯]乙基]-5-甲基吡嗪羧醯胺。格列吡嗪是白色、無味粉末，pKa為5.9，不溶於水和酒精。格列吡嗪的這些理化特性要求以特殊技術來製造用來在控制的和預定的速度施用藥物的劑型。
格列吡嗪有延時釋放的口服片劑，由Pfizer以商品名GlucotrolXL銷售。延時釋放片劑是一種基於推-拉(push-pull)技術的滲透性藥物釋放裝置。該釋放裝置包括雙層核片劑，以半滲透膜包被，其上有孔可釋放格列吡嗪。雙層核片劑由格列吡嗪層和可膨脹聚合物的推(push)層組成。在置於分解介質或胃腸道液中，該裝置通過半滲透膜吸收水，導致推(push)層的聚合物膨脹。這施加了物理的力在藥物層上使藥物通過孔從裝置中釋出。
微球的格列吡嗪層包括格列吡嗪，有或沒有其他上述的藥學上惰性的賦形劑中的一種或多種。或者，該層還包含緩衝劑。緩衝劑被用於維持格列吡嗪層的pH和/或圍繞上述控制釋放微粒的局部環境的pH，因此支持格列吡嗪在分解介質或胃腸道液中的分解。該緩衝劑可以藥物在水/或有機溶劑、或它們的混合物中的水性或非水性溶液或分散液使用。合適的緩衝劑包括磷酸二鈉、抗壞血酸鈉、葡甲胺、三甲醇胺檸檬酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氨、磷酸三鈉、二乙醇胺、乙二胺、和L-賴氨酸中的一種或幾種。
發明人開發了改進的多單位、控制釋放文拉法辛片劑，其優點在於(1)可以半片或半劑施用和(2)可以通過壓製成易於吞咽的可接受大小的片劑來大量製備藥物。當施用時，控制釋放片劑快速分解成文拉法辛的單獨包衣微球，分散到胃液中。隨後文拉法辛從單獨包衣微球中在延長的時間內以控制形式釋放。小的控制釋放包衣微球(即單位)的使用減少了劑量傾瀉的機會，且單位的表現也很大程度上與胃排空時間無關。
改進的多單位控制釋放文拉法辛片劑可以通過有關領域知曉的方法製備，如粉碎、混合、粒化、定大小、充填、成型、噴霧、浸蘸、包被、壓制等等。
在一個實施方案中，改進的多單位控制釋放文拉法辛片劑的製備可以通過一個或多個文拉法辛層包被惰性微球或核，該文拉法辛層可進一步用控制釋放聚合物層包被。或者，控制釋放層和/或文拉法辛層也可用蠟狀層包被以形成單獨單位。而且，這些包衣微球或核，可與藥學上可接受的賦形劑混合併壓製成大小合適的多個單位劑型。
或者，改進的多單位控制釋放文拉法辛片劑的製備可以通過用單層文拉法辛和控制釋放聚合物包被惰性微球或核。或者，單層文拉法辛和聚合物可用蠟狀層包被以形成單獨單位。而且，這些包衣微粒或核，或單位，可與藥學上可接受的賦形劑混合併壓製成大小合適的多個單位劑型。
在惰性微球或核上，或片劑上的包被層可以包被成分的溶液或分散液使用任何現有技術知曉的常規技術，如在傳統包被盤中或流化床設備中噴霧包被，點蘸包被，和類似方法作用。或者，惰性微球或核上的層可使用熱融技術作用。
或者，微球或核可用一個或多個添加層包被，這些添加層包含在上述層之間，在任何層上，或在惰性微球或核上的膜形成製劑或密封製劑和/或藥學上可接受的賦形劑。如果需要，多個單位劑型也可進一步包被。或者，這些在片劑上的添加包被層可包含即時釋放的活性藥物成分(即文拉法辛，格列吡嗪)。這些層可包含有或沒有其他藥學上可接受的賦形劑的膜形成製劑或密封製劑。
上文描述的改進的多單位系統可進一步以下文的實施例闡明。雖然這些實施例說明了本文描述的技術、組合物和概念，但它們不對本發明進行限制。
實施例1 (A)控釋多單位實施例1(重量/片劑)mg惰性核扁桃種子65藥物層 鹽酸文拉法辛171(相當於150mg文拉法辛)硬脂酸鎂15膠體二氧化矽25羥丙基甲基纖維素15水q.s速度控制層乙基纖維素93.12羥丙基甲基纖維素23.28醋酸甘油酯總聚合物的1％蠟層聚乙二醇600030.55 步驟 1.將文拉法辛溶於水和膠體二氧化矽，隨後邊攪拌邊加入硬脂酸鎂和羥丙基甲基纖維素。
2.扁桃種子被裝在Glatt Wurster柱中並用步驟1的藥物分散液包被。
3.步驟2的藥物包被微球用乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素溶解在異丙醇和二氯甲烷的混合物中形成的混合物包被。
4.步驟3的包被微球隨後用PEG 6000在二氯甲烷中的溶液包被。
(B)壓製片劑成分實施例1(重量/片劑)mg(A)的控釋多單位438矽化微晶纖維素217PEG 400080交聚維酮90硬脂酸鎂5 步驟(A)的控釋多單位與其他賦形劑混合併壓製成片劑。
按照實施例1製備的片劑有約7-13Kp的可接受的硬度和分解時間約5分鐘。表1闡明了按照實施例1製備的控釋多單位和片劑在體外的比較釋放形態。
表1.控釋多單位和片劑使用USP設備-II在50rpm和pH6.8在體外的比較釋放形態時間(小時)文拉法辛的釋放累計百分比控釋多單位片劑1141723233459576726988279129491161009720100100 如表1所示，控釋多單位壓製成片劑不改變文拉法辛的持續釋放形態。
實施例2 (A)控釋多單位實施例2(重量/片劑)mg惰性核扁桃種子65藥物層鹽酸文拉法辛171(相當於150mg文拉法辛)硬脂酸鎂13.5膠體二氧化矽19.7羥丙基甲基纖維素13.5水q.s速度控制層乙基纖維素93羥丙基甲基纖維素24醋酸甘油酯總聚合物的％蠟層聚乙二醇600030 步驟 1.文拉法辛在水和膠體二氧化矽中溶解，隨後邊攪拌邊加入硬脂酸鎂和羥丙基甲基纖維素。
2.扁桃種子被裝在Glatt Wurster柱中並用步驟1的藥物分散液包被。
3.步驟2的藥物包被微球用乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素溶解在異丙醇和二氯甲烷的混合物中形成的混合物包被。
4.步驟3的包被微球隨後用PEG 6000在二氯甲烷中的溶液包被。
(B)壓製片劑成分實施例2(重量/片劑)mg(A)的控釋多單位473矽化微晶纖維素288PEG 600071交聚維酮102硬脂酸鎂6 步驟將(A)的控釋多單位與其他賦形劑混合併壓製成片劑。
按照實施例2製備的片劑有約7-13Kp的可接受的硬度和分解時間約5分鐘。表2闡明了按照實施例2製備的控釋多單位和片劑在體外的比較釋放形態。
表2.控釋多單位和片劑使用USP設備-II在50rpm和pH6.8在體外的比較釋放形態時間(小時)文拉法辛的釋放累計百分比 控釋多單位 片劑 1 7 7 2 18 20 4 43 44 8 65 71 12 75 80 如表2所示，控釋多單位壓製成片劑不改變文拉法辛的持續釋放形態。實施例3 (A)控釋多單位實施例3(重量/片劑)mg惰性核空白丸芯148藥物層格列吡嗪10聚乙二醇4.7羥丙基甲基纖維素1.7聚乙烯吡咯烷酮3.0Tween 800.5乳糖3.0速度控制層乙基纖維素8羥丙基甲基纖維素4醋酸甘油酯1.3滑石0.4蠟層聚乙二醇600013.9 步驟 1.聚乙二醇、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、Tween和乳糖溶解在水中，隨後格列吡嗪在溶液中分散。
2.空白丸芯被裝在Glatt Wurster柱中並用步驟1的藥物分散液包被。
3.乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和醋酸甘油酯的溶液在分散有滑石的二氯甲烷和異丙醇的混合物中製備。
4.步驟2的載藥微粒隨後使用Glatt Wurster柱用步驟3的分散液包被。
5.步驟4的包衣微粒隨後用PEG 6000在異丙醇和二氯甲烷的混合物中的溶液包被。
(B)壓製片劑成分實施例3(重量/片劑)mg(A)的控釋多單位197.4矽化微晶纖維素122.4PEG 600029.6交聚維酮43.4硬脂酸鎂2.0 步驟(A)的控釋多單位與其他賦形劑混合併壓製成片劑。
按照實施例3製備的壓製片劑有約8-10Kp的可接受的硬度和分解時間約3分鐘。表3a和3b闡明了按照實施例3分別製備的控釋多單位和片劑在體外的比較釋放形態。
表3a.控釋多單位使用USP設備-II在50rpm和pH7.5在體外的釋放形態時間(小時) 格列吡嗪從控釋多單位中的釋放累計百分比1621342384512621678209424102 表3b.片劑使用USP設備-II在50rpm和pH7.5在體外的釋放形態時間(小時)格列吡嗪從片劑中的釋放累計百分比0.332.3186.34410.36514.38318.310022.3107 如表3a和3b所示，控釋多單位壓製成片劑不改變格列吡嗪的持續釋放形態。
上述實施例闡明了本文描述的技術、組合物、和概念可提供能承受片劑形成中機械壓力而不影響需要的釋放特性的控釋多單位系統。實施例4-7 按照實施例4-7的組合物製備的文拉法辛的控制釋放片劑的添加製劑在表4和5中提供。
表4.包衣微球的組合物 實施例4 (重量/片劑)mg 實施例5 (重量/片劑)mg 實施例6 (重量/片劑)mg 實施例7 (重量/片劑)mg惰性核扁桃種子65656565文拉法辛層鹽酸文拉法辛171171171171硬脂酸鎂13.513.513.5513.55膠體二氧化矽19.719.719.7019.70羥丙基甲基纖維素13.513.513.5513.55水q.sq.sq.sq.s控制釋放聚合物層乙基纖維素81.4291.61101.77110.84羥丙基甲基纖維素20.3522.8925.4427.68醋酸甘油酯1.011.141.271.38蠟層聚乙二醇600028.83030.7233.27 步驟 1.在水中製備鹽酸文拉法辛溶液。膠體二氧化矽、硬脂酸鎂和羥丙基甲基纖維素在攪拌下加入溶液中形成均勻的分散液。
2.扁桃種子被裝在Glatt Wurster柱中並用步驟1的藥物分散液包被。
3.步驟2的文拉法辛包被微球用乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素溶解在異丙醇和二氯甲烷的混合物中形成的溶液包被。
4.步驟3的包被微球隨後用聚乙二醇6000在異丙醇和二氯甲烷中形成的溶液包被。
表5.控制釋放文拉法辛片劑的組合物成分 實施例4 (重量/片劑)mg 實施例5 (重量/片劑)mg 實施例6 (重量/片劑)mg 實施例7 (重量/片劑)mg包被微球459473450465矽化微晶纖維素288288276285聚乙二醇600070718589交聚維酮10210298100硬脂酸鎂6666 步驟 包被微球與矽化微晶纖維素、聚乙二醇6000，和交聚維酮混合；用硬脂酸鎂潤滑；並被壓製成合適大小的片劑。
體外分解研究 在體外鹽酸文拉法辛從按照實施例4-7的組合物製備的控制釋放片劑中釋放是使用在900ml磷酸緩衝液(pH-6.8)中以USP設備-II在50rpm進行的。該檢測結果列於表6。時間(小時)文拉法辛從片劑中釋放的累計百分比(％)實施例4實施例5實施例6實施例7 1 7 7 4 3 2 24 20 12 11 4 51 44 34 30 8 79 71 57 53 12 91 80 68 64 14 95 84 72 68 16 98 88 75 71 18 101 90 76 74 20 102 91 79 76 24 102 95 82 80 體外生物利用度研究 從按照實施例4和5的組合物製備的鹽酸文拉法辛片劑在體內的表現與EffexorXR 150mg膠囊在11名健康男性志願者在禁食條件下的表現被評估。遵從的研究規程是開放的隨機化3次治療，3個期間，6個順序交叉研究，淘汰期至少5天。在48小時中合適的時間間隔中收集血樣本，使用驗證性的自有的LCMS-MS方法分析文拉法辛含量。藥代動力學參數Cmax(最大血漿濃度)，Tmax(達到最大血漿濃度的時間)，AUCo-t(在血漿濃度對時間曲線中從0小時到收集的最後樣本的時間所形成的面積)和AUCo-α(在血漿濃度對時間曲線中從0小時到無限所形成的面積)可從獲得的數據中計算。研究結果如表7所示。
表7.比較藥代動力學數據 藥代動力學參數Tmax(h) Cmax (μg/ml) AUCo-t (μg/ml)(h) AUCo-α (μg/ml)(h)實施例4片劑4.85 114.31 1633.51 1795.72實施例5片劑5.091 130.56 1813.84 2006.79EffexorXR膠囊6.45 99.92 1719.49 2406.27 製備的控制釋放片劑與參考EffexorXR相比證明有同等程度的吸收。本領域普通技術人員有能力開發出與參考產品有相似的Cmax和AUCo-t的產品。控制釋放片劑可提供有治療性的文拉法辛血液濃度達至少24小時的時間。
下文描述的實施例8和9提供在24小時釋放格列吡嗪的控制釋放，多單位格列吡嗪製劑的另外的實施例。對照實施例3的有蠟狀層的格列吡嗪製劑，這些格列吡嗪實施例有速度控制聚合物而沒有蠟狀層。
實施例8 控制釋放多單位實施例8(重量/片劑)mg惰性核空白丸芯148藥物層格列吡嗪10聚乙二醇4.7羥丙基甲基纖維素1.7聚乙烯吡咯烷酮3.0Tween 80 0.5乳糖3.0速度控制層乙基纖維素10羥丙基甲基纖維素5醋酸甘油酯1.7滑石0.5 步驟 1.聚乙二醇、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、Tween和乳糖溶解在水中，隨後格列吡嗪在溶液中分散。
2.空白丸芯被裝在Glatt Wurster柱中並用步驟1的藥物分散液包被。
3.乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和醋酸甘油酯的溶液在分散有滑石的二氯甲烷和異丙醇的混合物中製備。
4.步驟2的載藥微粒隨後使用Glatt Wurster柱用步驟3的分散液包被以製備控制釋放多單位。
表8闡明了按照實施例8製備的控釋多單位在體外的比較釋放形態。
表8.控釋多單位使用USP設備-II在50rpm和pH7.5在體外的釋放形態 時間(小時) 格列吡嗪從控釋多單位中的釋放累計百分比1102184298461262167420892498 實施例9 控制釋放多單位實施例9(重量/片劑)mg惰性核空白丸芯148藥物層格列吡嗪10.0聚乙二醇4.7羥丙基甲基纖維素1.7聚乙烯吡咯烷酮3.0Tween 800.5乳糖3.0速度控制層乙基纖維素4.6羥丙基甲基纖維素2.9醋酸甘油酯0.8滑石0.3 步驟 1.聚乙二醇、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖和Tween溶解在水中，隨後格列吡嗪在溶液中分散。
2.空白丸芯被裝在Glatt Wurster柱中並用步驟1的藥物分散液包被。
3.乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和醋酸甘油酯的溶液在分散有滑石的二氯甲烷和異丙醇的混合物中製備。
4.步驟2的載藥微粒隨後使用Glatt Wurster柱用步驟3的分散液包被以製備控制釋放多單位。
表9闡明了按照實施例9製備的控釋多單位在體外的比較釋放形態。
表8.控釋多單位使用USP設備-II在50rpm和pH7.5在體外的釋放形態 時間(小時) 格列吡嗪從控釋多單位中的釋放累計百分比1262374558741286169320972498 表8和9說明製備的控制釋放，多單位格列吡嗪系統可提供有治療性的血液濃度達至少24小時的時間。
雖然已經描述了本發明的數個特定形式，但是不脫離本發明精神和範圍對本文詳細描述的發明的各種改變和組合是顯而易見的。例如，蠟狀層可影響單位的釋放，或蠟狀物質和功能材料一如活性藥物成分或功能藥學賦形劑一的混合物的釋放。蠟狀物質和活性藥物成分的混合物可提供混合物中活性藥物成分的即時釋放。蠟狀層的設計可基於，例如，對單位和微球給予速度控制特性的厚度或材料。改進的多單位系統通常也為了應用任何活性藥物成分並對那些起初設計為膠囊和/或製備成片劑有問題的(物質)提供便利。而且，多單位系統可被製備成包含核與蠟狀物質包衣的片劑、膠囊或小袋。該核可由一個或多個活性藥物成分與形成核所必須的藥學上可接受的賦形劑組成。蠟狀物質包衣是包衣核(即單位)可以被壓製成片劑或充填到膠囊或小袋。該劑型照此可即時釋放。通過加入速度控制聚合物到核，劑型可以延時釋放。該劑型也可由可對一個或多個活性藥物成分提供即時和延時釋放的即時釋放與延時釋放單位的混合物製成。
文拉法辛和格列吡嗪的藥學上可接受的鹽可被用於本文描述的劑型、片劑和膠囊。文拉法辛和格列吡嗪的藥學上可接受的鹽包括無機酸鹽如鹽酸鹽、碘氫酸鹽、氫氟化物、硫酸鹽等等；有機酸鹽如檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽等等；和有機磺酸鹽如甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽等等。
改進的多單位系統可被用於釋放組合物藥物產品，如阿伐他汀與氨氯地平、二甲雙胍與格列吡嗪、辛伐他汀與雷米普利、辛伐他汀與氨氯地平、二甲雙胍XL與格列吡嗪XL、雷米普利與阿伐他汀、雷米普利與氨氯地平、二甲雙胍XL與格列美脲、福辛普利與氨氯地平的組合物。這些組合藥物產品的生產是每個活性藥物成分分別形成單獨單位，隨後在後續的生產步驟中把它們組合到片劑、膠囊、或小袋中。按照該方式，每個活性藥物成分被製造以分別優化活性成分的釋放，最終劑型可按每個活性成分所需要的比例製造。一個或兩個活性成分可被製成有即時釋放、控制釋放、控釋、延遲釋放或延時釋放形式中的一種或多種的單位。
而且，可以預計到本文描述的發明變化的選擇特徵的任何單一特徵或任何組合可以從發明權利要求中被特別排除並形成所謂的否定限制。因此，除非為權利要求所排除，並不認為這對本發明造成限制。
權利要求
1.一種含有多單位的多單位劑型，每個單位包含
至少一個有外表面的核；
第一包被層圍繞核的外表面的至少一部分並有外表面，包被層包括一種或多種活性藥物成分和一種或多種速度控制聚合物中的一種或兩種；和
外層，該外層包括有彈性和可壓縮性中的一種或兩種特性的物質。
2.如權利要求1所述的多單位劑型，其特徵在於，所述核包括一種或多種速度控制聚合物。
3.如權利要求1所述的多單位劑型，其特徵在於，所述核包括一個或多個活性藥物成分。
4.如權利要求1所述的多單位劑型，其特徵在於，所述核包括糖、扁桃種子、微晶纖維素、空白丸芯、二氧化矽沙、玻璃、塑料、聚乙烯、羥丙基甲基纖維素中的一種或多種。
5.如權利要求4所述的多單位劑型，其特徵在於，所述糖包括葡萄糖、甘露醇、乳糖、木糖醇、右旋糖和蔗糖中的一種或多種。
6.如權利要求1所述的多單位劑型，其特徵在於，所述核包括不溶性材料、可溶性材料和可膨脹材料中的一種或多種。
7.如權利要求1所述的多單位劑型，其特徵在於，所述速度控制聚合物包括纖維質聚合物、甲基丙烯酸聚合物和蠟中的一種或多種。
8.如權利要求1所述的多單位劑型，其特徵在於，所述速度控制聚合物包括乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥甲基纖維素、和羥乙基纖維素、羥丙基甲基鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、和醋酸纖維素偏苯三酸酯中的一種或多種。
9.如權利要求1所述的多單位劑型，其特徵在於，所述一種或多種活性藥物成分包括抗抑鬱藥、抗糖尿病藥、抗潰瘍藥、止痛劑、抗高血壓藥、抗生素、安定藥、抗腫瘤藥、抗毒蕈鹼藥、利尿劑、抗偏頭痛製劑、抗病毒藥、抗炎藥、鎮靜劑、抗組胺藥、抗寄生蟲製劑、抗癲癇藥和降脂藥中的一種或多種。
10.如權利要求1所述的多單位劑型，其特徵在於，所述一種或多種活性藥物成分包括依那普利、卡託普利、貝那普利、賴諾普利、雷尼替丁、法莫替丁、雷尼替丁檸檬酸鉍、地爾硫卓、心得安、維拉帕米、硝苯地平、阿昔洛韋、環丙沙星、辛伐他汀、阿伐他汀、洛伐他汀、文拉法辛、西酞普蘭、帕羅西汀、司來吉蘭、咪達唑侖、氟西汀、阿卡波糖、丁螺環酮、尼美舒利、卡託普利、萘丁美酮、格列美脲、格列吡嗪、依託度酸、萘法唑酮和它們的藥學上可接受的鹽中的一種或多種。
11.如權利要求1所述的多單位劑型，其特徵在於，所述一種或多種活性藥物成分可以是格列吡嗪和文拉法辛中的一種或兩種或它們的鹽。
12.如權利要求1所述的多單位劑型，其特徵在於，所述核包括速度控制聚合物和活性藥物成分。
13.如權利要求1所述的多單位劑型，其特徵在於，所述第一包被層進一步包括活性藥物成分。
14.如權利要求1所述的多單位劑型，其特徵在於，所述第一包被層包括一種或多種活性藥物成分。
15.如權利要求1所述的多單位劑型，進一步包含一個或多個附加層，其特徵在於，所述附加層可位於(a)核與第一包被層之間的一個或多個(層次)之間和(b)圍繞至少一部分第一包被層，其中，所述一個或多個附加層包括一個或多個密封包衣、膜形成層、速度控制聚合物、和活性藥物成分。
16.如權利要求15所述的多單位劑型，其特徵在於，所述密封包衣包括羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮，和甲基丙烯酸共聚物中的一種或多種。
17.如權利要求15所述的多單位劑型，其特徵在於，所述膜形成層包括乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素、醋酸纖維素偏苯三酸酯、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、蠟、聚乙二醇和甲基丙烯酸聚合物中的一種或多種。
18.如權利要求1所述的多單位劑型，其特徵在於，所述外層的材料包括一種或多種蠟狀物質。
19.如權利要求18所述的多單位劑型，其特徵在於，所述蠟狀物質包含一種或多種聚乙二醇(PEG)。
20.如權利要求19所述的多單位劑型，其特徵在於，所述一種或多種聚乙二醇(PEG)在分子量上不同。
21.如權利要求20所述的多單位劑型，其特徵在於，所述聚乙二醇(PEG)包含PEG600，PEG 4000，PEG 6000，PEG 8000和PEG 20000中的一種或多種。
22.如權利要求19所述的多單位劑型，其特徵在於，所述蠟狀物質佔總劑型重量的約1％到約15％重量。
23.如權利要求19所述的多單位劑型，其特徵在於，所述蠟狀物質佔核和第一包被層重量的約1％到約100％重量。
24.如權利要求19所述的多單位劑型，其特徵在於，所述蠟狀物質可以溶液、懸液、分散或熱融技術應用到每個單位。
25.如權利要求24所述的多單位劑型，其特徵在於，所述溶液、懸液、分散體用溶劑製備，其中，所述溶劑包含二氯甲烷、異丙醇、丙酮、甲醇、乙醇和水中的一種或多種。
26.如權利要求1所述的多單位劑型，其特徵在於，所述活性藥物成分包含格列吡嗪並在核與第一包被層之一或這兩者中。
27.如權利要求26所述的多單位劑型，可進一步包括在核與第一包被層之一或這兩者中有格列吡嗪的緩衝劑。
28.如權利要求27所述的多單位劑型，其特徵在於，所述緩衝劑包括磷酸二鈉、抗壞血酸鈉、葡甲胺、三甲醇胺檸檬酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氨、磷酸三鈉、二乙醇胺、乙二胺、和L-賴氨酸中的一種或多種。
29.如權利要求1所述的多單位劑型，其特徵在於，所述核和第一包被層之一或這兩者包含一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
30.如權利要求29所述的多單位劑型，其特徵在於，所述藥學上可接受的賦形劑，其中包括表面活性劑、粘合劑、稀釋劑、分解劑、潤滑劑、助流劑、增塑劑、穩定劑、和著色劑。
31.如權利要求30所述的多單位劑型，其特徵在於，所述表面活性劑包括一種或多種非離子表面活性劑、離子表面活性劑、聚氧乙烯山梨聚糖的單脂肪酸酯、聚氧乙烯(20)山梨聚糖單油酸酯(Tween 80)，聚氧乙烯(20)山梨聚糖單硬脂酸酯(Tween60)，聚氧乙烯(20)山梨聚糖單月桂酸酯(Tween 20)，陰離子表面活性劑，月桂醯硫酸鈉，聚氧乙烯蓖麻油衍生物，聚氧乙烯丙三醇triiricinoleate蓖麻油，聚氧乙烯35蓖麻油，Cremophor EL，和維生素E TPGS，d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯，聚乙氧基化的脂肪酸及其衍生物，聚乙二醇400二硬脂酸酯，聚乙二醇-20二油酸酯，聚乙二醇4-150單二月桂酸酯，聚乙二醇-20甘油基硬脂酸酯，乙醇-油轉酯化作用產品，聚乙二醇-6玉米油，聚甘油化的脂肪酸，聚甘油基-6五油酸酯，丙二醇脂肪酸酯，丙二醇單辛酸酯，單和二甘油酯，蓖麻醇酸甘油酯，固醇和固醇衍生物，山梨聚糖脂肪酸酯及其衍生物，聚乙二醇-20山梨聚糖單油酸酯和山梨聚糖單月桂酸酯，聚乙二醇烷基醚或酚，聚乙二醇-20十六烷基醚，聚乙二醇-10-100壬基酚，糖酯，蔗糖單棕櫚酸酯，聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，波洛沙姆，己酸鈉，甘膽酸鈉，大豆卵磷脂，十八烷基延胡索酸鈉，丙二醇藻酸酯，辛基硫代琥珀醯二鈉，和棕櫚醯肉鹼中的一種或多種。
32.如權利要求30所述的多單位劑型，其特徵在於，所述粘合劑包括甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、凝膠、阿拉伯膠、乙基纖維素、聚乙烯醇、普魯蘭、預凝膠澱粉、瓊脂、黃芪膠、藻酸鈉和丙二醇中的一種或多種。
33.如權利要求30所述的多單位劑型，其特徵在於，所述稀釋劑包括碳酸鈣、磷酸二鈣、磷酸三鈣、硫酸鈣、微晶纖維素、矽化微晶纖維素、粉狀纖維素、葡聚糖結合劑、糊精、右旋糖賦形劑、果糖、高嶺土、乳糖醇、乳糖、甘露醇、山梨糖醇、澱粉、預凝膠澱粉、蔗糖、壓榨糖和精製糖中的一種或多種。
34.如權利要求30所述的多單位劑型，其特徵在於，所述分解劑包括澱粉、交聯羧甲基纖維素、交聚維酮、和澱粉乙醇酸鈉中的一種或多種。
35.如權利要求30所述的多單位劑型，其特徵在於，所述潤滑劑和助流劑包括無水二氧化矽膠體、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、氫化蓖麻油、蔗糖脂肪酸酯、微晶蠟、黃蜂蠟和白蜂蠟中的一種或多種。
36.如權利要求30所述的多單位劑型，其特徵在於，所述增塑劑包括聚乙二醇、三乙基檸檬酸酯、醋酸甘油酯、二乙基鄰苯二甲酸酯、和二丁基癸二酸酯中的一種或多種，所述穩定劑包括抗氧化劑、緩衝劑和酸中的一種或多種。
37.如權利要求1所述的多單位劑型，其特徵在於，所述劑型包括片劑。
38.如權利要求37所述的多單位劑型，其特徵在於，所述片劑可進一步包括在單獨單位周圍的一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
39.如權利要求1所述的多單位劑型，其特徵在於，所述劑型包括膠囊。
40.如權利要求1所述的多單位劑型，其特徵在於，所述活性藥物成分包括阿伐他汀和氨氯地平，二甲雙胍和格列吡嗪，辛伐他汀和雷米普利，辛伐他汀和氨氯地平，二甲雙胍XL和格列吡嗪XL，雷米普利和阿伐他汀，雷米普利和氨氯地平，二甲雙胍XL和格列美脲，福辛普利和氨氯地平中的一種或多種。
41.一種製備多單位劑型的方法，該方法包括
提供至少一個有外表面的核；
通過應用一個或多個包被層到核形成包被核使得一個或多個包被層圍繞核的外表面的至少一部分或包被層；
通過應用蠟狀物質到包被的核以形成蠟層而形成單獨單位；
結合一個或多個單位形成多單位劑型，
其中，所述核與包被層之一或這兩者包括一種或多種速度控制聚合物和活性藥物成分。
42.如權利要求41所述的方法，進一步包含在核與包被層之間，在一個或多個包被層之間，在一個或多個包被層與蠟層之間應用密封層或膜形成層之一或這兩者。
43.如權利要求41所述的方法，其特徵在於，所述蠟狀物質包括一種或多種有一種或多種分子量的聚乙二醇(PEG)。
44.如權利要求43所述的方法，其特徵在於，所述聚乙二醇(PEG)包括PEG 600，PEG 4000，PEG 6000，PEG 8000，和PEG 20000中的一種或多種。
45.如權利要求41所述的方法，其特徵在於，所述蠟狀物質佔劑型總重量的約1％到約15％的重量。
46.如權利要求41所述的方法，其特徵在於，所述蠟狀物質佔核和一個或多個包被層重量的約1％到約100％重量。
47.如權利要求41所述的方法，其特徵在於，所述應用該蠟狀層包括使用熱融技術進行固體蠟狀物質包被。
48.如權利要求41所述的方法，其特徵在於，所述應用該蠟狀層包括使用溶液、懸液、分散劑中的一種或多種進行蠟狀物質包被。
49.如權利要求48所述的方法，其特徵在於，所述溶液或懸液在溶劑中製備。
50.如權利要求49所述的方法，其特徵在於，所述溶劑選自二氯甲烷、異丙醇、丙酮、甲醇、乙醇和水中的一種或多種。
51.如權利要求41所述的方法，其特徵在於，所述核包含惰性核。
52.如權利要求41所述的方法，其特徵在於，所述核包括一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
53.如權利要求41所述的方法，其特徵在於，所述核包括一種或多種活性藥物成分。
54.如權利要求41所述的方法，其特徵在於，所述一種或多種活性藥物成分包括抗抑鬱藥、抗糖尿病藥、抗潰瘍藥、止痛劑、抗高血壓藥、抗生素、安定藥、抗腫瘤藥、抗毒蕈鹼藥、利尿劑、抗偏頭痛製劑、抗病毒藥、抗炎藥、鎮靜劑、抗組胺藥、抗寄生蟲製劑、抗癲癇藥和降脂藥中的一種或多種。
55.如權利要求41所述的方法，其特徵在於，所述一種或多種活性藥物成分包括依那普利、卡託普利、貝那普利、賴諾普利、雷尼替丁、法莫替丁、雷尼替丁檸檬酸鉍、地爾硫卓、心得安、維拉帕米、硝苯地平、阿昔洛韋、環丙沙星、辛伐他汀、阿伐他汀、洛伐他汀、文拉法辛、西酞普蘭、帕羅西汀、司來吉蘭、咪達唑侖、氟西汀、阿卡波糖、丁螺環酮、尼美舒利、卡託普利、萘丁美酮、格列美脲、格列吡嗪、依託度酸、萘法唑酮和它們的藥學上可接受的鹽中的一種或多種。
56.如權利要求41所述的方法，其特徵在於，所述核可通過擠出-滾圓製備。
57.如權利要求56所述的方法，其特徵在於，所述擠出-滾圓包括
將含或不含其它藥用賦形劑的惰性核材料與粘合劑溶液造粒以形成溼物質；
把這些溼物質通過擠出機形成擠出物；並
滾圓擠出物。
58.如權利要求41所述的方法，其特徵在於，所述核可通過顆粒化來製備。
59.如權利要求58所述的方法，其特徵在於，所述顆粒化步驟包括潤溼含或不含其他藥用賦形劑的核材料與粘合劑溶液的乾燥混合物。
60.如權利要求41所述的方法，其特徵在於，所述單位可以通過以活性藥物成分和速度控制聚合物包被到核上製備。
61.如權利要求41所述的方法，其特徵在於，所述單位可以通過以含有活性藥物成分的第一層和含有速度控制聚合物的第二外層包被到核上製備。
62.如權利要求41所述的方法，可進一步包括在核與後繼層之間使用密封包衣或膜形成層或在含有活性藥物成分的層與含有釋放速度控制聚合物的層之間使用密封包衣或膜形成層。
63.如權利要求41所述的方法，其特徵在於，所述速度控制聚合物包括纖維質聚合物、甲基丙烯酸聚合物、蠟、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、和醋酸纖維素偏苯三酸酯中的一種或多種。
64.如權利要求41所述的方法，其特徵在於，所述活性藥物成分包括文拉法辛。
65.如權利要求41所述的方法，其特徵在於，所述活性藥物成分包括格列吡嗪。
66.如權利要求41所述的方法，其特徵在於，所述劑型包括片劑。
67.如權利要求41所述的方法，其特徵在於，所述劑型包括膠囊。
68.一種控釋的多單位劑型的製備方法，該方法包括
提供有包衣的核，其中，所述核與包衣之一或這兩者包括一種或多種速度控制聚合物和活性藥物成分；
通過用有可壓縮性和彈性的一個或兩個特性的包被材料包被有包衣的核而形成單獨單位；和
通過結合一個或多個單獨單位形成劑型。
69.如權利要求68所述的方法，其特徵在於，所述結合一個或多個單位包括把單獨單位壓製成片劑。
70.如權利要求68所述的方法，其特徵在於，所述結合一個或多個單位包括把單獨單位充填到膠囊或小袋中。
71.如權利要求68所述的方法，其特徵在於，所述包被材料包括蠟狀物質。
72.如權利要求68所述的方法，其特徵在於，所述包被材料包括聚乙二醇。
73.一種治療醫學疾患的方法，該方法包括施用多個單位劑型以口服攝取，每個單位包括核、圍繞核的一個或多個層，和外層，其中，
所述核包括藥學上可接受的賦形劑、活性藥物成分、和速度控制聚合物中的一種或幾種，
所述一個或多個層包括藥學上可接受的賦形劑、活性藥物成分、速度控制聚合物、密封層、和膜形成層中的一種或幾種，和
所述外層包括有可壓縮性和彈性的一個或兩個特性的材料以部分或全部吸收在結合單位形成多單位劑型時施加的力。
74.如權利要求73所述的方法，其特徵在於，所述外層材料包括蠟狀物質。
75.如權利要求74所述的方法，其特徵在於，所述蠟狀物質包括不同分子量的聚乙二醇中的一種或幾種。
76.如權利要求73所述的方法，其特徵在於，所述劑型包括片劑。
77.如權利要求73所述的方法，其特徵在於，所述劑型包括膠囊。
78.一種包含多單位的多單位劑型，每個單位包括
至少一個有外表面和包括一個或多個活性藥物成分的核；和
圍繞核的外表面的至少一部分的、有外表面和包含蠟狀物質的包被層。
79.如權利要求78所述的多單位劑型，其特徵在於，所述蠟狀物質包括一種或多種不同分子量的聚乙二醇。
80.如權利要求78所述的多單位劑型，其特徵在於，所述劑型包括片劑。
81.如權利要求78所述的多單位劑型，其特徵在於，所述劑型包括膠囊。
82.一種組合藥物，多單位劑型包括第一單位和第二單位，
每個第一單位包括至少一個有外表面的核，圍繞核的外表面的至少一部分並有外表面的第一包被層，和圍繞第一包被層外表面至少一部分的外層，含有第一活性藥物成分的第一包被層，
每個第二包被層包括至少一個有外表面的核，圍繞核的外表面的至少一部分並有外表面的第一包被層，圍繞第一包被層外表面的至少一部分的外層，含有第二活性藥物成分的第一包被層，
其特徵在於，所述核與包被層之一或這兩者包含速度控制聚合物，和
外層的一個或兩個可包含蠟狀物質。
83.如權利要求82所述的組合藥物，多單位劑型，其特徵在於，所述蠟狀物質包括一種或多種聚乙二醇。
84.如權利要求82所述的多單位劑型，其特徵在於，所述劑型包括片劑。
84.如權利要求82所述的多單位劑型，其特徵在於，所述劑型包括膠囊。
85.一種包括多個單位的多單位劑型，每個單位包括
至少一個有外表面的核；
圍繞核的外表面的至少一部分並有外表面的第一包被層，包被層包括格列吡嗪或其藥學上可接受的鹽並任選含有一種或多種速度控制聚合物。
86.如權利要求85所述的多單位劑型，其特徵在於，所述藥學上可接受的鹽包含無機酸酯、有機酸酯，和有機磺酸鹽中的一種或幾種。
87.如權利要求85所述的多單位劑型，其特徵在於，所述核包括糖、扁桃種子、微晶纖維素、空白丸芯、二氧化矽、玻璃、塑料、聚乙烯、羥丙基甲基纖維素中的一種或多種。
88.如權利要求87所述的多單位劑型，其特徵在於，所述糖包括葡萄糖、甘露醇、乳糖、木糖醇、右旋糖和蔗糖中的一種或多種。
89.如權利要求85所述的多單位劑型，其特徵在於，所述核包括不溶性材料、可溶性材料和可膨脹材料中的一種或多種。
90.如權利要求85所述的多單位劑型，其特徵在於，所述速度控制聚合物包括纖維質聚合物、甲基丙烯酸聚合物、蠟、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、和醋酸纖維素偏苯三酸酯中的一種或多種。
91.如權利要求85所述的多單位劑型，其特徵在於，所述核包括速度控制聚合物與格列吡嗪。
92.如權利要求85所述的多單位劑型，進一步包含一個或多個附加層，其特徵在於，所述附加層可位於(a)核與第一包被層之間的一個或多個(層次)之間和(b)圍繞至少一部分第一包被層，其中，所述一個或多個附加層包括一個或多個密封包衣、膜形成層、速度控制聚合物、和活性藥物成分。
93.如權利要求92所述的多單位劑型，其特徵在於，所述密封包衣包括羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮，和甲基丙烯酸共聚物中的一個或多個。膜形成層包括乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素、醋酸纖維素偏苯三酸酯、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、蠟、聚乙二醇和甲基丙烯酸聚合物中的一種或多種。
94.如權利要求85所述的多單位劑型，進一步包括外層，該外層包括有彈性和可壓縮性中的一種或兩種特性的物質。
95.如權利要求94所述的多單位劑型，其特徵在於，所述外表面的物質包含一種或多種蠟狀物質。
96.如權利要求95所述的多單位劑型，其特徵在於，所述蠟狀物質包含一種或多種聚乙二醇(PEG)。
97.如權利要求85所述的多單位劑型，進一步在第一包被層包含有格列吡嗪的緩衝劑。
98.如權利要求97所述的多單位劑型，其特徵在於，所述緩衝劑包含磷酸二鈉、抗壞血酸鈉、葡甲胺、三甲醇胺檸檬酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氨、磷酸三鈉、二乙醇胺、乙二胺、和L-賴氨酸中的一種或幾種。
99.如權利要求85所述的多單位劑型，其特徵在於，所述劑型包括片劑。
100.如權利要求85所述的多單位劑型，其特徵在於，所述劑型包括膠囊。
101.一種包括格列吡嗪單位的控釋多單位系統，其特徵在於，所述單位包括
惰性核；
圍繞惰性核的藥物層，藥物層包括格列吡嗪；和
圍繞藥物層的速度控制聚合物層。
102.如權利要求101所述的控釋多單位系統，其特徵在於，所述系統包括片劑。
103.如權利要求101所述的控釋多單位系統，其特徵在於，所述系統包括膠囊。
104.一種包括格列吡嗪單位的控釋多單位系統，其特徵在於，所述單位包括
惰性核；
圍繞惰性核的藥物層；
圍繞藥物層的速度控制聚合物層；和
圍繞藥物層的蠟狀層。
105.如權利要求104所述的控釋多單位系統，其特徵在於，所述單位可被壓製成片劑，或充填入膠囊或袋；不影響需要的藥物釋放特性。
106.如權利要求104所述的控釋多單位系統，其特徵在於，所述系統包括片劑。
107.如權利要求104所述的控釋多單位系統，其特徵在於，所述系統包括膠囊。
108.一種包含文拉法辛單位的控釋多單位系統，其特徵在於，所述單位包括
惰性核；
圍繞惰性核的藥物層；和
圍繞藥物層的速度控制聚合物層。
109.如權利要求108所述的控釋多單位系統，其特徵在於，所述系統包括片劑。
110.一種包括文拉法辛單位的控釋多單位系統，其特徵在於，所述單位包括
惰性核；
圍繞惰性核的藥物層；
圍繞藥物層的速度控制聚合物層；和
圍繞速度控制聚合物層的蠟狀層。
111.如權利要求110所述的控釋多單位系統，其特徵在於，所述單位可被壓製成片劑，而不影響需要的藥物釋放特性。
112.一種包括藥物單位的控釋多單位系統，其特徵在於，所述單位包括
惰性核；
圍繞惰性核的藥物層；
圍繞藥物層的速度控制聚合物層；和
圍繞速度控制聚合物層的蠟狀層。
113.如權利要求112所述的控釋多單位系統，其特徵在於，所述單位可被壓製成片劑，或充填入膠囊或袋；不影響需要的藥物釋放特性。
114.一種藥物控釋多單位系統的製備方法，該方法包括以下步驟
用藥物和速度控制聚合物層包被惰性微球；
用蠟狀層包被；
任選與藥學上可接受的賦形劑混合；
壓製成合適大小的片劑，或充填入合適大小的膠囊或袋中。
115.一種藥物控釋多單位系統的製備方法，該方法包括以下步驟
用藥物和速度控制聚合物層包被惰性微球；
用蠟狀層包被；
任選與藥學上可接受的賦形劑混合；
壓製成合適大小的片劑。
116.如權利要求115所述的方法，其特徵在於，所述藥物包含文拉法辛或藥學上可接受的鹽。
117.一種藥物控釋多單位系統的製備方法包括以下步驟
用速度控制聚合物層包被含藥物的核；
用蠟狀層包被速度控制聚合物；
任選與藥學上可接受的賦形劑混合；
壓製成合適大小的片劑，或充填入合適大小的膠囊或袋中。
全文摘要
本發明涉及新的控釋的多單位藥物釋放系統及其製備方法，該系統可以容易地壓製成片劑或裝入膠囊或袋中而不影響所需要的組合在系統中藥物活性成分的釋放特性。多個單位劑型包括多個單位。每個單位包括至少一個有外表面的核，第一包被層圍繞核的外表面的至少一部分並有外表面、一級或多級控制聚合物、和一種或多種藥物活性成分。包被層包括一種或是一種或多種活性藥物成分和一種或多種速度控制聚合物。該片劑可進一步包括該單位的外表面的外層，該外層包括有彈性和可壓縮性中的一種或兩種特性的物質。該物質可以是蠟狀物，如聚乙二醇(PEG)的蠟狀物。
文檔編號A61K9/26GK1674877SQ0381890
公開日2005年9月28日 申請日期2003年6月9日 優先權日2002年6月7日
發明者P·庫馬, G·K·簡恩, A·蘭帕爾, R·尼西亞南丹, S·蘭巴克裡斯南, R·S·拉古凡石 申請人:蘭貝克賽實驗室有限公司