內置假體整個表面的塗覆的製作方法

2023-10-24 03:17:52

專利名稱：內置假體整個表面的塗覆的製作方法
技術領域：
本發明涉及用於塗覆柵格狀(lattice-like)或網格狀(mesh-like) 內置假體的整個表面的方法，其中最初對內置假體提供覆蓋內置假體材料 表面的薄層，即形成柵格或網格的支柱；並且隨後對內置假體的整個或相 應地連續表面區域進行塗覆，其中所述對整個或相應地連續表面區域進行 的塗覆將會覆蓋支柱以及個體支柱之間的間隙。
背景技術：
關於任何身體通道的病理改變都會導致身體通道的收縮或甚至全部閉 塞。動脈硬化以及急性血栓形成是引起諸如心肌梗塞或相應地腦卒中等病 況的常見原因。
有關身體通道的另一個高發風險是惡性和良性腫瘤生長。由於快速並 且不受控制的細胞分裂，使得腫瘤擴散到與空腔器官相鄰和空腔器官內的 區域，並且因此會阻塞或相應地閉塞受影響的身體通道。可以列舉食管 癌、結腸癌、肺癌、腎癌、膽道、胰腺和尿道閉塞作為所述病況的實例。
在過去二十年裡，已證實支架是適合治療血管收縮的局部治療方法。 在藉助球囊導管擴張受影響的部位後，或甚至在去除收縮部分後，將支架 放到受影響的部位處，支架在此部位膨脹並因此將血管壁擴張到一定程 度，從而使受影響血管的原始直徑能夠得以恢復，同時使血管保持暢通。
具體說來，在支架與血液接觸的情況下，作為外源性物質的所述支架 會導致形成再狹窄。在支架研發方面所作的旨在改進支架材料的生物相容 性、提供較高的撓性以及降低材料疲勞和減小外來表面的研究工作，預期 將會進一步使支架誘發的再狹窄的發生率減到最小。
經證實，當考慮到支架體需要滿足的上述基本要求時，使用生物相 容、生物降解或生物穩定材料作為抗再狹窄活性劑的載體來對支架表面進 行塗覆會是一個前景廣闊的改進研發過程。人們認為所述活性劑是藉助與 有關時間和濃度的要求相適應的釋放來終止再狹窄促進過程。所述支架以 及塗覆材料、塗覆質量和活性劑需滿足的要求同樣也很高。
所述基本支架體還用於防止或幹擾例如由食管或支氣管中腫瘤生長所 引起的收縮。與用於治療動脈硬化的血管支架相比，這些支架具有覆蓋支 架體的聚合物塗層，該塗層被認為因起到機械屏障的作用而防止或至少減 少腫瘤經過間隙向內生長到內腔的再次發生。
插入身體內腔中的所有外來材料所共有的特有特徵在於，認為所述材 料在消除或延緩削弱內腔正常功能的局部病況的同時，還能夠確保(如果 可能)無限的撓性，即生理學必需的目標器官的自由活動力。所述撓性取 決於中空體的材料和設計，並且產生了覆蓋相對較小的血管壁區域且具有 寬網格或相應地網格狀結構的中空體。
通常認為，關於植入體的特有特徵的不同要求取決於疾病的臨床特徵 和施用部位。因此，例如有關插入動脈的內置假體的要求不同於插入食管 的內置假體需滿足的要求。如果支架能夠完全覆蓋受影響的區域，那麼它 只能用作腫瘤治療的屏障，而塗層與無塗層血管支架的外來表面應當盡可 能小，以防止支架誘發的再狹窄。如果大間隙(這是支架的典型情形)仍 不具透過性並且能夠抑制腫瘤生長，那麼只可能使用塗層支架。這能夠借 助包繞內置假體的聚合物殼層來達成。
然而，對於血管支架而言，最重要的要求是具有血液相容表面，而相 比而言，在食管支架的情況下，必需滿足的要求為，以防止支架因吞咽時 的蠕動而滑進胃部的方式安全地進行附裝。此外，內置假體以及聚合物殼 層的材料都應當對胃酸(返流、嘔吐)具有一定抗性。
當然，放入氣管中的支架不能妨礙呼吸，並且聚合物殼層不可阻礙粘 液和分泌物的排出。此外，支架還必須對打噴嚏和咳嗽期間出現的高壓和 氣速具有一定抗性。就腎管、尿道或者例如膽道來說，視各自環境而定的 其它要求也必須得到滿足。
視施用的部位而定，可能需要在外表面與面向內腔的內表面之間對所 述醫療裝置的表面結構進行區分。
由於認為經聚合物覆蓋的支架以適用於各自部位的方式實現其功能， 並且在理想情況下，認為所述支架能夠提供或相應地支持目標器官的功 能，而不會擾亂或削弱所述百標器官的功能，故形成旨在提供具有聚合物 殼層的支架的不同概念。
然而，適於非血管應用的支架的施用還尚未建立。
因此，US 5876448 (WO 93/22986)中描述一種自膨脹食管支架，其具 有沿所述支架的內側區(medial region)的矽膠管，所述矽膠管壓縮支架從 而使其具有比未被矽膠管所覆蓋的近端部分和遠端部分小的直徑。近端和 遠端都未經覆蓋，從而能夠藉助這些自由的支架支柱提供在腔壁上的改進 固定。然而，經證實，這種支架本身並不成功，這是因為支架體的壓縮會 導致許多問題，諸如嘔吐過程中施加於支架上的力會增加，從而引起支架 移動，並且可能因其自由端而損傷食管壁。
此外，矽膠管在這些情況下會破裂或相應地脫離，從而造成粘液或食 物顆粒可能沉積於血管壁與矽膠塗層之間，除此之外，可能存在的發炎風
險也會對患者產生各種非常不利的作用。
WO 2005/030086還描述一種完全塗覆具有聚氨酯殼層的自膨脹支架體 的表面的方法，其中所述聚合物是在用聚合物第一次噴塗支架後，藉助球 囊或另--種適當的中空模具以薄膜的形式塗布於支柱內表面上。所述方法 包含，將完全覆蓋支架表面的塗層塗布於內腔側，從而使支架的支柱能夠 安全地將支架固定在外表面上的血管壁中。隨後將系統加熱到高於軟化點 的溫度，以用於將聚氨酯退火到支架上。但這種方法的問題在於，聚合物 殼層並不是定量地結合在塗層支架上，且因此在指定情況下不會永久地附 著在支架上。另外，加熱會產生小孔，而這可能在植入過程中有所增加， 並且最終導致塗層材料的脫離，甚至是整個支架的移位。
此外， 一方面，加熱到高於聚合物軟化點的溫度會導致噴塗塗層也出 現在支架支柱的外表面上；另一方面，還會導致聚合物層不僅粘附在支架 上，而且還粘附在同樣是由聚合物組成的球囊上。因此，由於將球囊從支 架去除後，內部塗層會至少部分脫離，故取出球囊也將引起粘附的問題。 因而，食物顆粒或相應地粘液可能會沉積在脫離塗層與內壁之間，這使得 塗層與支架分離並且首先削弱通道的通暢。脫離的材料會進入脈管中並且 還引起刺激、噁心和咳嗽，且因此又會促進支架的完全解固定。
對於塗層而言，支架的末端是最易出現問題的區域，這是因為，支架 支柱的末端會穿透覆蓋層，故在大多數情況中，塗層中的第一個孔都是在 這些區域形成。除可能引起血管壁的損傷外，還促進塗層的進一步脫離。
US 5951599中描述部分表面經完全塗覆的支架的實例。預期所述專利 中所述的支架能夠用於治療血管內的動脈瘤。動脈瘤為血管壁的異常擴張， 其中血液積聚並凝結，由此增加血管的擴張。因此患血栓症的風險增加並 且最終將導致血管破裂。US 5951599嘗試通過用小網格狀聚合物網絡來填 充血管支架的空的間隙來解決這一問題，將所述聚合物網絡布置在血管中 的擴張部位上並且覆蓋動脈瘤，從而使擴張部位內的血流停滯。由於流動 中斷，故形成實體血栓，而實體血栓又會使動脈瘤的生長終止。另外，預 期聚合物覆蓋層能夠防止血液膨脹物(blood bulge)或部分血塊流入血液 循環中，並且由此防止引起其它部位的梗塞。但也可能發生不良粘附的固 有問題並且使支架功能降低，且因此導致患者風險的增加。目前，仍然是 通過填充金屬線("線圈")來治療動脈瘤，認為這種方法能夠終止擴張部 位內的血液流動。

發明內容
本發明旨在提供一種避免所述缺點的植入體，並且提供一種用於製造 所述植入體的優化方法。
所述目標是通過本發明的獨立權利要求項中所述的技術教導來實現 的。本發明的其它有利實施例將在附屬權利要求項、實施方式和實例中進 行描述。
己發現，背景技術中的問題能夠通過以下步驟來解決在內置假體的 支柱上塗布第一個下部層，所述層不覆蓋支柱之間或相應地內置假體表面 中的間隙；隨後塗布預期將覆蓋內置假體表面內或相應地內置假體個體支
柱之間的間隙的層，由此柵格狀或相應地網格狀內置假體結構產生具有至 少部分連續的表面區域的管狀結構，其中所述兩層在包繞內置假體個體支 柱的兩個聚合物層的接觸點處形成不可分離的單元。
因此，用於身體通道的內置假體適於應用所述塗層，在本申請案中一 般將所述身體通道稱為"脈管"，例如血管、靜脈、食管、膽道、腎管、氣 管、支氣管、小腸、大腸或其它接近管狀體通道的片段，所述內置假體具 有柵格狀或網格狀結構，諸如支架。術語"身體通道"不僅包括自然的身體 通道或身體內腔，而且還包括人造的身體開口和身體內腔，諸如旁路或回 腸造口。因此，根據本發明塗覆的內置假體的其它應用例如為喉部植入 體、旁路、導管或迴腸造口，並且一般說來，具有足夠活動力同時保持最 佳血管壁供應，然而仍能夠使植入的外來體對環境的影響最小化的未阻塞 身體內腔的活生物體中的任何區域或活生物體的任何區域都很重要。
內置假體(諸如支架)不會形成實體管，而是由網格狀網絡構成。如 果對支架進行詳細檢驗，那麼可以例如藉助雷射將所述支架從實體管切 下，從而形成相互連通的個體支柱。如本申請案中所使用，術語"支柱"是 指支架的個體實體片段(支架支柱)，它們在某些交會點處相互連通並且 形成可膨脹且可撓的內置假體結構。
對於切割支架而言，將個體支柱之間的片段(在本文中稱為"間隙")切 掉。因此，內置假體具有一起形成內置假體的多個實體支架元件(例如， 支柱、環、螺環、線和交會點)，以及所述實體元件(諸如，交會點與支 柱)之間的多個間隙。在有關內置假體的通用實施例中，支柱在交會點處 會合，從而能夠通過周圍支柱和交會點界定間隙。然而，也存在有關無或 幾乎無任何交會點和支柱例如呈環形或螺旋形的內置假體的實施例。在一 些這樣的內置假體的情況中，僅存在極少或僅存在一個例如由兩個匯合的 螺旋界定的間隙而非多個間隙。在一些情況中，這樣的間隙並未明確界 定，但仍能夠具有一個或兩個或甚至更多個開口端或開口側。總的說來， 如本文中所使用的術語"間隙"是指內置假體實體元件之間的開口或狹窄區 域。
本發明揭示塗覆方法，所述方法一方面允許增大內置假體的表面，這 可以用於釋放藥理試劑從而能夠將較大量的所述藥理試劑併入增加的脈管
表面區域並且均勻塗覆在上面，而無需在個體支柱上塗布較厚塗層。此 外，本發明的塗覆方法可以提供適於某些應用(諸如使易於被腫瘤阻塞的 身體通道保持通暢)的經完全塗覆的內置假體表面，所述內置假體能夠保 持脈管持久通暢，同時仍具有足夠的撓性以供膨脹。
這一目標是通過完全覆蓋內置假體的柵格狀或相應地網格狀支架表面 來實現的。如本文所使用的術語"塗覆整個表面"是指覆蓋間隙的整個表面 的塗層。也可以將所述塗層描述為連續塗層，即，將薄膜形成於間隙上， 其中所述薄膜僅與界定所述間隙的支柱鄰接。所述塗層如同懸索橋一般延 伸越過間隙，僅附著於所述間隙的末端並且不會與間隙內的實體地區鄰 接。為確保覆蓋整個表面的這一塗層足以粘附在支柱或相應地內置假體 上，在第一個塗覆步驟中，用聚合物至少部分地塗覆所述支柱，但並未覆 蓋間隙，並且在潤溼或相應地部分溶解這一第一聚合物塗層後，第二個塗 覆步驟為用聚合物B完全塗覆表面的步驟，其中所述第一個聚合物塗層使 第二個聚合物層的粘附特性得到改進，預期所述第二個聚合物層將塗布於 整個表面上或相應地預期其為連續層。
聚合物A和聚合物B也可以相同，並且有利地這兩種聚合物的不同之 處僅在於其在塗覆溶液中的濃度不同。
因此，本發明涉及用於完全塗覆柵格狀或網格狀內置假體、尤其支架 表面的方法，其中，在第一個塗覆步驟中，用聚合物塗層完全或部分覆蓋 形成內置假體的柵格狀或網格狀結構的支柱，並且在第二個塗覆步驟中， 用聚合物塗層塗覆形成支柱的柵格狀或網格狀結構的支柱之間的至少一部 分間隙的整個表面。
這意味著，首先，內置假體的實體支架具有聚合物塗層，其中所述塗 層將包圍個體支柱。優選至少50%、進一步優選至少70%、進一步優選至 少80%、進一步優選至少90%且特別優選至少96%的在兩個交會點之間的 支柱片段具有第一聚合物塗層。此外，優選至少50%、進一步優選至少 70%、進一步優選至少80%、進一步優選90%且特別優選至少96%的交會 點由第一聚合物塗層覆蓋。至少兩個支柱彼此相交的點稱作交會點。
支柱或相應地交會點被第一塗層(如，管狀或繞線的隔絕體)包圍； 然而，這一塗層僅包繞個體支柱並且不會使兩個相鄰支柱相互連通。第一 塗層充當賦予上覆塗層改進粘附特性的支撐層，預期所述上覆塗層將延伸 越過支柱與交會點之間的間隙。
根據本發明，優選在塗布第二塗層之前，將第一塗層乾燥，或相應地 使其乾燥或相應地使其硬化，並且隨後將其潤溼或浸溼或部分溶解或暴露 以達到部分溶解。第二塗層將延伸越過支柱與內置假體的柵格狀支架的交 會點之間的至少部分間隙，或相應地覆蓋或相應地外塗覆到支柱與內置假
體的柵格狀支架的交會點之間的至少部分間隙上。部分意味著，間隙的連
續表面或整個表面的至少50%、進一步優選至少70%、進一步優選至少 80%、進一步優選至少90%且特別優選至少96%被塗覆。顯然，覆蓋間隙 的第二聚合物層也覆蓋支柱和交會點，但所述第二聚合物層不必也覆蓋支 柱和交會點的內表面和外表面。由於下部聚合物塗層能夠提供粘附特性， 故當例如第二聚合物層僅覆蓋支柱和交會點的外表面或內表面(即內置假體 的表面)時就已足夠。此外，優選(但非必需)根據本發明對內置假體表面 進行完全塗覆而不僅僅是在其一部分表面上塗覆。舉例來說，如果僅需要 將活性劑提供於一側的脈管上或腫瘤僅對一側的脈管上施加壓力時，那麼 部分塗覆是有益的。因此，"部分塗覆"是指塗覆內置假體的下部、上部、 背部、前部、右側或左側部分。然而，部分塗覆還可以指，相對於內置假 體的整個表面區域，例如僅50°/。的間隙表面區域經覆蓋。
此外，內置假體的個體支柱或交會點可能具有例如能夠用於填充藥理 試劑並且經第一聚合物塗層和第二聚合物塗層覆蓋的凹槽或空腔。所述對 這些凹槽和空腔進行的覆蓋屬於背景技術並且可以被視作優選實施例，但 並非本發明的主要方面。
無塗層內置假體或相應地裸支架可以由常規材料製成，所述常規材料 諸如醫用不鏽鋼、鈦、鉻、釩、鎢、鉬、金、鎳鈦合金(nitinol)、鎂、 鋅、所述金屬的合金；或可以由陶瓷材料或聚合物構成。這些材料為自膨 脹材料或為球囊膨脹，和為生物穩定或生物降解材料。
本發明的完全塗覆柵格狀或網格狀內置假體表面的方法包括以下步
驟
a) 提供在形成柵格或網格的支柱之間具有間隙的不連續柵格狀或網格 狀內置假體；
b) 用聚合物A至少部分塗覆形成柵格或網格的支柱；
c) 用有機溶劑潤溼經聚合物A塗覆的內置假體表面；
d) 用具有聚合物B的聚合物塗層塗覆形成柵格狀或網格狀結構的支柱 之間的至少一部分間隙的整個表面。
術語"具有不連續表面的柵格狀或網格狀內置假體"是指內置假體不為 實體管或圓柱形。"至少部分地"或"至少一部分"已在上文中藉助百分含量 進行定義，並且術語"潤溼"不僅包括潤溼第一聚合物層，而且還包括使第
一層膨脹、部分溶解或暴露以達到部分溶解。潤溼步驟優選如下進行用 有機溶劑或有機溶劑混合物噴塗內置假體；或將內置假體浸入有機溶劑或 有機溶劑混合物中；或將內置假體儲存在經有機溶劑或有機溶劑混合物飽 和的氣氛中。
本發明的另一實施例是一種塗覆柵格狀或網格狀內置假體的整個表面
的方法，所述方法包括以下步驟
a) 提供不連續的柵格狀或網格狀的內置假體，此內置假體包含具有內 表面和外表面的支柱和個體支柱之間的間隙；
b) 用聚合物A至少部分地塗覆支柱的內表面和外表面； C)用有機溶劑潤溼經聚合物A塗覆的內置假體的表面；
d)用具有聚合物B的聚合物塗層塗覆內表面和/或外表面以及支柱之
間的間隙的至少一部分的整個表面。
假定支柱近似為圓形，那麼術語"內表面"是指支柱表面面向內置假體 縱軸的部分，而術語"外表面"描述不面向內表面的部分。因此，才能清楚 地區分術語內表面和外表面。
優選塗覆步驟b)是藉助噴塗或電紡絲(electrospinning)來進行，而 步驟c)和d)優選藉助浸塗、微量吸液(micropipetting)、電紡絲或/和"皂 泡法(soap bubble method)"進行。
可以用聚合物C在內表面和/或外表面上對聚合物表面進行完全或部分 塗覆。
因此，例如對於氣管支氣管支架內腔側而言，重要的是，在不幹擾分 泌物、粘液等的排出的同時仍保持足夠的滑動性。塗覆諸如聚乙烯吡咯烷 酮(polyvinylpyrrolidone, PVP)的適當聚合物將能夠增加親水性。
優選所使用的無塗層內置假體具有在內表面與外表面之間布置有凹槽 或間隙的結構而非連續結構。
提及術語"內表面和外表面"表示，用於本發明方法中的內置假體優選 具有管狀結構。待塗覆的內置假體優選為延長的中空體，因此優選管狀、 螺旋形、圓柱形、網格狀、麻花狀(braided)和/或柵格狀結構。
這一塗覆方法克服了背景技術中所述的關於完全表面塗覆的問題，並 且因此消除了患者所面臨的風險。
一方面，可以通過在固體材料(例如，支架的個體支柱)上塗布塗層， 並且用聚合物層B填充由支柱所界定出的開放區域，來對可以用於本發明 的所述醫療裝置進行塗覆。正是由於聚合物的特徵，才使得這種聚合物層 能夠覆蓋經聚合物A塗覆的支架支柱的間隙。塗層的穩定性取決於包圍醫 療裝置各個元件的聚合物B和聚合物A的兩個複合層。
因此，與例如在個體支柱之間具有所述間隙的支架的情形相同，在表 面結構中具有所述間隙的任何醫療裝置都可以根據本發明進行塗覆。
對例如內置假體個體支柱的實體部分的塗覆優選是藉助噴塗或電紡絲 方式進行，且由此所獲得的層比沉積於整個表面的塗層薄得多。第一個塗 覆步驟也可以藉助浸漬法、等離子體沉積法或氣相塗覆法來進行。
優選將聚合物A用於第一個塗覆步驟中，而在第二個塗覆步驟中使用
聚合物B，但是，也可能在兩個塗覆步驟中使用同一種聚合物。
視塗布的類型而定，可以將生物降解或/和生物穩定聚合物A用於第一
次塗覆，而將生物降解或可吸收聚合物A或/和生物穩定聚合物用於覆蓋第
二次塗覆。
可以列舉出以下聚合物作為生物學穩定聚合物或具有緩慢生物降解性
的聚合物聚丙烯酸和聚丙烯酸酯(諸如聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯 酸丁酯)、聚丙烯醯胺、聚丙烯腈、聚醯胺、聚醚醯胺、聚乙二胺、聚醯
亞胺、聚碳酸酯、聚碳酸酯型聚氨酯(polycarbourethane)、聚乙烯酮、聚 齒4戈乙稀(polyvinyl halide)、聚f扁二齒乙;);希(polyvinylidene halide)、聚乙烯醚、聚乙烯芳烴、聚乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲 醛、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚氨酯、聚烯烴彈性體、聚異丁烯、 三元乙丙橡膠(Ethylene-Propylene-Diene Monomer, EPDM)、氟矽氧烷、 羧甲基殼聚糖、聚對苯二甲酸乙二酯、聚戊酸酯、羧甲基纖維素、纖維 素、人造纖維(rayon)、三乙酸人造纖維、硝酸纖維素、乙酸纖維素、羥 乙基纖維素、丁酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙基-乙酸乙烯共聚物、聚 碸、聚醚碸、環氧樹脂、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯(Acrylonitrile Butadiene Styrene， ABS)樹脂、有機矽預聚物、有機矽(諸如聚矽氧烷)、聚滷乙 烯和共聚物、纖維素醚、三乙酸纖維素、殼聚糖、殼聚糖衍生物、可聚合 油(諸如亞麻仁油)和共聚物，和/或其混合物。
此外，在用聚合物A進行塗覆的步驟之前的步驟中，優選可以將血液 相容層共價結合於醫療裝置的無塗層表面上，或藉助例如與戊二醛交聯而 將其固定於醫療裝置的無塗層表面上。當無塗層支架材料與血液接觸時， 這樣不會激活血液凝結的層是有用的。因此，優選首先提供諸如US 595159中所述的具有血液相容層的部分塗層支架用於治療動脈瘤。
血液相容層優選是由以下優選試劑製得天然獲得的肝素，以及以區 域選擇性方式製備的衍生物，這些衍生物具有不同硫化和乙醯化程度且分 子量在五糖(這是肝素具有抗血栓形成能力的原因)到約市售肝素的標準 分子量13 kD的範圍內；硫酸乙醯肝素和其衍生物；紅細胞糖萼 (erythrocyte glycocalix)的低聚糖和多糖；低聚糖；多糖；完全脫硫化和 N-再乙醯化肝素；脫硫化和N-再乙醯化肝素；N-羧甲基化和域部分N-乙 醯化殼聚糖；聚丙烯酸；聚醚醚酮；聚乙烯吡咯垸酮和/或聚乙二醇；以及 這些物質的混合物。
可以將例如以下聚合物用作生物降解或可吸收聚合物聚戊內酯、聚 -s-癸內酯、聚交酯、聚乙交酯、聚交酯和聚乙交酯的共聚物、聚-s-己內 酯、聚羥基丁酸、聚羥基丁酸酯、聚羥基戊酸酯、聚羥基丁酸酯-共聚-戊 酸酯、聚(l，4-二氧雜環己烷-2，3-二酮)、聚(l,3-二氧雜環己烷-2-酮)、聚對
二氧雜環己酮、聚酐(諸如聚順丁烯二酸酐)、聚羥基甲基丙烯酸酯、纖 維蛋白、聚氰基丙烯酸酯、聚己內酯二甲基丙烯酸酯、聚-P-順丁烯二酸、 聚己內酯丁基丙烯酸酯、來自寡聚己內酯二醇和寡聚二氧雜環己酮二醇的
多嵌段聚合物、聚醚酯多嵌段聚合物(諸如聚乙二醇(polyethylene glycol, PEG)和聚(對苯二甲酸丁二酯))、聚新戊內酯(polypivotolactone)、聚乙 醇酸三甲基碳酸酯、聚己內酯-乙交酯、聚(Y-乙基穀氨酸酯)、聚(DTH-亞 氨基碳酸酯)、聚(DTE-共聚-DT-碳酸酯)、聚(雙酚A-亞氨基碳酸酯)、聚原 酸酯、聚乙醇酸三甲基碳酸酯、聚碳酸三甲酯、聚亞氨基碳酸酯、聚(N-乙 烯基)-吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚酯醯胺、乙醇化聚酯、聚磷酸酯、聚磷 腈、聚[對羧基苯氧基)丙垸]、聚羥基戊酸、聚酐、聚氧化乙烯-氧化丙烯、 軟質聚教酯、主鏈中具有胺基酸殘基的聚氨酯、聚醚酯(諸如聚氧化乙 烯)、聚烯徑草酸酯、聚原酸酯以及其共聚物、角叉菜膠、纖維蛋白原、 澱粉、膠原質、含蛋白質聚合物、聚胺基酸、合成聚胺基酸、玉米蛋白、 經修飾玉米蛋白、聚羥基烷酸酯、果膠酸、actinic add、經修飾和未修飾 纖維蛋白和酪蛋白、羧甲基硫酸酯、白蛋白以及透明質酸、硫酸乙醯肝 素、肝素、硫酸軟骨素、葡聚糖、(3-環糊精和與PEG和聚丙二醇的共聚 物、阿拉伯膠(gummiarabicum)、瓜爾膠(guar)、明膠、膠原質、膠原 質-N-羥基琥珀醯亞胺，所述物質的修飾形式和共聚物和/或混合物。
此外，優選由完全塗覆表面的第二個步驟得到的外表面為不平坦或不 為平面，而支架結構(即支柱結構)仍可見。其優勢在於，面向脈管壁的 內置假體的塗層外表面具有折皺和粗糙結構，這確保改進在脈管內的固 定。
另外，優選第二個塗覆步驟是由兩個階段組成。優選待塗覆的醫療裝 置在一側、通常甚至在兩側的至少一個開放端呈管狀。為進行第二個塗覆 步驟[步驟c)、 d)]，優選將所述醫療裝置放在具有所需直徑的杆或針上並 且將其浸入適當溶劑中。所述杆或針具有與塗覆後醫療裝置的所需將來內 徑對應的直徑。
另外優選，藉助浸塗來對醫療裝置進行塗覆，使得儘管塗層以引起醫 療裝置的表面結構從塗層升高或相應地保持在塗層下方的可見結構的方式 沉積於外表面上，但所述層會在醫療裝置的內表面上形成光滑均勻的塗 層。出於這個目的，需要第一個塗覆步驟，這是因為，由於用聚合物A進 行塗覆只能夠產生與支架支柱與杆之間的聚合物層相對應並且為浸塗整個 表面所必需的距離。聚合物溶液B現可以流入醫療裝置內腔側上這些開放 的中間區域並對其進行填充。
優選將適於溶解聚合物B的具有適當潤溼特徵的有機溶劑用作溶劑。 所使用的溶劑可能含有已呈低濃度的聚合物B，致使溶液的粘度足夠低以
用於對尤其醫療裝置的內表面提供適當和完全潤溼。用於步驟C)的潤溼操 作的溶劑中聚合物B的濃度低於用於步驟d)的塗覆操作的溶液中聚合物B 的濃度。可以將具有低蒸汽壓的溶劑用作溶劑，諸如丙酮、四氫呋喃
(tetrahydrofuran， THF) 、 二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲醇、乙醇、乙 醚、石油醚、己垸、庚烷、環己烷、苯、甲苯、乙酸乙酯或乙酸。
由於聚合物A和聚合物B能夠全部(A禾BB)或部分(A)溶解於所 使用的溶劑中，故潤溼步驟c)具有以下優勢防止覆蓋整個表面的聚合物 B的聚合物層中夾雜氣泡,並且防止聚合物A的聚合物層與聚合物B的聚合 物層之間的強粘附作用或相應地融合作用。
可以在暴露於熱後,將兩個聚合物層融合來代替潤溼步驟；或除了潤溼 步驟外，還可以在暴露於熱後,將兩個聚合物層融合。
隨後，用較濃的聚合物B溶液，完全塗覆經溶劑潤溼、已經稀聚合物B 溶液潤溼或經部分塗覆的醫療裝置的表面。所述塗覆可以通過將醫療裝置 放入較濃的浸漬溶液B中或通過增強稀聚合物B溶液的濃度來進行，其中 優選第一個實施例。
此外，優選潤溼溶液和塗覆溶液含有相同的溶劑，然而，這一情形並 非必需的。儘管如此，重要的是，能夠將潤溼溶液的溶劑與步驟d)中用於 完全塗覆表面的溶劑混合，並且優選同樣具有溶解聚合物B的能力或不會 導致聚合物B沉澱或塗覆溶液變渾濁。
當涉及浸漬法的特殊情況時，可以將界面縮聚法用於塗覆醫療裝置的 整個表面。在這種方法中，浸漬溶液是由兩種不能夠混合的單體溶液組 成，其中不溶於兩種單體溶液中的聚合物將會在相界面上形成薄膜。通過 緩慢且小心地將薄膜以纖維的形式從反應器中心抽出,而在反應器的邊緣均 勻形成所述薄膜。進行所述過程,直到單體溶液稀釋到引起管破裂的程度為 止。
將支架引入下層溶液後，所述下層溶液也能夠提拉聚合物薄膜，限制 條件在於，提拉速度需適當，從而使聚合物薄膜能夠包圍待塗覆的管狀體。
這種方法完全適用於形成預期提供覆蓋整個表面並且由例如醯氯或二 胺或二醇製得的塗層的聚合物塗層。反應器為U形管。優選將醯氯溶解於 密度大於1克/毫升的有機溶劑中。可以將二氯甲垸、氯仿或四氯化碳用作 有機溶劑或有機溶劑混合物。舉例來說，可以將藥理試劑加到含有醯氯的 有機溶液中，只要所述藥理試劑不會與醯氯反應即可。二胺(或例如二醇) 可以溶於水。只要親水性藥理試劑不會與二胺反應或相應地不會與二醇反 應，那麼將所述藥理試劑加到水溶液中也是可能的。將可能含有親脂性藥 理試劑的醯氯的有機溶液填入U形反應器中，並且僅在反應器的一臂中填 充可能含有親水性藥理試劑的二胺水溶液，因此界面聚合反應只在這一臂
發生，並且在形成界面薄膜後終止。將具有第一塗層的內置假體放在芯軸 上，並且沿導線將其浸入僅含有醯氯有機溶液的反應器臂中，並使其經過反 應器的底部。移動的延遲足以浸溼或暴露以達到部分溶解或部分溶解包圍 個體支柱的己存在的聚合物塗層。將內置假體抽取到反應器的另一臂中， 在其中聚合物界面薄膜已形成，並且有機溶液外塗覆有二胺水溶液。使界面 鈍化後，薄膜粘附於內置假體上,並且隨著內置假體一起拉出，其中所述薄 膜呈管形,並且如外衣一般包圍內置假體。
在優選實施例中，有機溶液以及上層水溶液的再填充，是以計算機控制 的方式進行，並且內置假體的運輸是例如在傳送帶上,一個接一個經過反應 設備，因此，聚合物界面薄膜不會被撕裂或中斷,並且以例如管形沉積於多 個連續排列的內置假體周圍。視要求和聚合物而定，根據已知的標準程序 進行聚合物管的切割、摺疊或相應地繞內置假體末端翻轉其邊緣,以使內置 假體邊緣增強，以及可能另外使完全覆蓋表面的聚合物塗層硬化。
根據步驟d)，醫療裝置或一部分醫療裝置的整個表面的塗覆，還可以 藉助微量吸液到個體間隙中來進行。在本文中，通過微量吸液填充醫療裝 置的所選區域，從而使聚合物薄膜能夠均勻覆蓋醫療裝置的限制元件之間 的間隔。
步驟d)中的塗覆還可以藉助所謂的電紡絲來進行設計，其中反應參數 的變化，將提供產生直徑在納米尺度到完全覆蓋表面的層的範圍內的個體聚 合物的可能性，以及提供以定向方式將個體聚合物塗布於物體上的可能 性。這種方法還提供視需要將間隔也設計為結構元件(諸如，組織工程設 計應用所需的結構元件)的可能性。
塗覆所述植入體的整個表面的其它變化形式在於，藉助氮氣或氧氣或 其它適當的氣體，使具有適當彈性體的溶液經由環而像氣球一樣"膨脹"，這 與皂泡的形成類似。在氣泡形成過程中，藉助準確放在所述環直徑中心處 的針，能夠容易地將內置假體引入這一氣球中。
如果在"氣球"因周長縮減而尺寸變小之前，將中空體插入所述由聚合 物溶液形成的"氣球"中，那麼聚合物薄膜將包圍中空體，且因此支柱為可 見的突起。在第二個步驟中，將塗覆於外表面上的所述小體，塗覆於內表面 上，從而一方面使得能夠形成光滑表面，並且另一方面使得外表面上的聚 合物與內部聚合物融合，由此兩種聚合物形成一個單元。舉例來說，這可 以通過將塗層支架放在直徑略小於塗層內置假體直徑的模具上,並且用聚合 物溶液填充間隙來達成。隨後，小心地將由此塗覆於內表面上的中空體從 工具上移開,並且加以乾燥。
還可以利用聚合物溶液的界面張力和粘結力來通過將聚合物薄膜施加 於個體片段上，以進行部分塗覆。用於第一次塗覆的溶液優選含有以重量計0.01%到80%、優選0.1%到 50%、特別優選0.5%到25%的濃度的聚合物A。
優選通過噴塗或電紡絲方式塗布的第一下部層的厚度優選介於0.0001 微米與1000微米之間，進一步優選介於0.001微米與500微米之間並，且特 別優選介於0.1微米與250微米之間。
用於完全塗覆表面的聚合物B的濃度以重量計優選介於0.1%與80%之 間，進一步優選介於1%與50%之間並，且特別優選介於5%與30%之間。
視情況,由含有一種或一種以上藥理試劑的聚合物B或聚合物C製得的 第二聚合物層，厚度優選介於0.1微米與1500微米之間，進一步優選介於1 微米與1000微米之間並，且特別優選介於2微米與500微米之間。
此外，優選醫療裝置或相應地內置假體的內表面的外部層，是由與外表 面的外部層不同的聚合物B'製成，所述外表面的外部層例如由聚合物B" 塗覆。舉例來說，所述塗層例如可以以下步驟獲得將醫療裝置或相應地 內置假體放在直徑小於所述醫療裝置或相應地所述內置假體直徑的針或杆 上，且隨後用聚合物B'塗覆所述醫療裝置或相應地所述內置假體的內表面 或外表面，在這一步驟後,進行另一塗覆步驟，其中，由於醫療裝置或相應 地內置假體的內表面與針或杆表面之間的間隙已完全由聚合物B'填滿，故 僅外表面能夠由聚合物B"塗覆。另一種可能性在於，使用與醫療裝置或相 應地內置假體具有相同直徑的針或杆，並且用聚合物B'塗覆外表面以及間 隙，隨後，對用於塗布聚合物B"的醫療裝置或相應地內置假體的內表面進 行另一次塗覆的後續塗布步驟。
塗布第一個下部層和薄塗層，尤其對於塗布由金屬、金屬鹽、金屬合金 或所述材料的混合物製成的醫療裝置或相應地內置假體有利，這能夠防止 離子外洩、腐蝕以及形成電偶。如果使用由諸如塑料材料(例如，特氟隆 (teflon))等非金屬材料製成的醫療裝置或相應地內置假體，那麼可以省略 所述下部塗層。在這種情況中，覆蓋整個表面的塗層可以與醫療裝置的材 料結合。
在另一優選實施例中，使用聚合物A和/或聚合物B的溶液，所述溶液 另外含有至少一種抗增殖、抗遷移、抗血管生成、抗發炎、消炎、細胞生 長抑制、細胞毒性和/或抗血栓形成活性劑。這種活性劑可以共價結合、粘 附結合或離子性結合。因此，獲得在具有聚合物A的層中，含有至少一種活 性劑，和/或優選在具有聚合物B層中,含有至少一種活性劑的塗層醫療裝置 或相應地內置假體，所述具有聚合物的層優選為釋放活性劑的層(藥物釋 放系統)形式。顯然，還可能在額外塗覆步驟中,將活性劑塗布於第一層且 優選第二層上，致使存在額外的活性劑層。
每種活性劑的濃度，優選在每平方釐米內置假體的整個經塗覆表面
(即，結合經塗覆支柱的總表面和支柱之間經覆蓋的間隙表面考慮來計算
的表面)0.001毫克-500毫克的範圍內。
視塗覆方法而定，活性劑可以存在於第一和/或第二聚合物層的下方、 之中和/或其上。優選將以下活性劑用作抗增殖、抗遷移、抗血管生成、抗
發炎、消炎、細胞生長抑制、細胞毒性和/或抗血栓形成活性劑西羅莫司
(sirolimus)(雷怕黴素(rapamycin))、依維莫司(everolimus)、卩比美莫 司 (pimecrolimus)、 生長抑素(somatostatin) 、 {也克莫司 (tacrolimus)、 羅紅黴素 (roxithromycin)、 道諾黴素 (daunaimycin)、 子囊黴素
(ascomycin)、 巴{弗 各黴素(bafilomycin)、 乙琥糹工黴素(erythromycin)、 麥迪黴素(midecamycin)、 角沙黴素(josamycin)、 刀旦素(concanamycin)、 克拉仙黴素(clarithromycin)、醋竹桃黴素(troleandomycin)、多葉黴素
(folimycin)、 西立4戈4也fT (cerivastatin)、 辛4戈j也 丁 (simvastatin) 、 各 伐他汀(lovastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、羅蘇伐他汀(rosuvastatin)、 阿伐他汀(atorvastatin)、帕伐他汀(pravastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、 長春質鹼(vinblastine)、長春親j 鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、 長春瑞濱(vinorelbine)、依託泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)、 尼莫司汀(nimustine)、 卡莫司、7T (carmustine)、 羅莫司fl (lomustine)、 環磷醯胺、4-羥基氧基環磷醯胺、雌莫司汀(estmmustine)、美法蘭
(melphalan)、異環磷醯胺(ifosfamide)、曲磷胺(trofosfamide)、苯丁 酸氮芥 (chlorambucil)、 苯達莫司汀 (bendamustine )、 達卡巴嗪
(dacarbazine)、白消安(busulfan)、丙卡巴肼(procarbazin)、曲奧舒 凡(treosulfan)、替莫唑胺(temozolomide)、塞替派(thiotepa)、柔紅 黴素(daunorubicin)、 多柔比星(Doxorubicin) 、 N"柔比星(aclarubicin)、 表柔比星(epirubicin)、米託蒽J昆(mitoxantrone)、伊達比星(idambicin)、 博來黴素(bleomycin)、絲裂黴素C (mitomycin)、更生黴素
(dactinomycin)、 甲氨喋呤(methotrexate)、氟達拉^賓(fludarabine)、 氟達拉濱-5'-二氫磷酸鹽、克拉屈濱(cladribine)、巰嘌呤
(mercaptopurine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、阿糖胞苷(cytarabine)、 氟尿嘧啶 (fluorouracil)、 吉西他濱 (gemcitabine )、 卡培他濱
(capecitabine)、多烯紫衫醇(docetaxd)、卡鉬(carboplatin)、順鉬
(cisplatin)、奧沙利鈾(oxaliplatin)、安吖啶(amsacrine)、依立替康
(irinotecan)、 託泊替康 (topotecan)、 羥基脲 (hydroxycarbamide)、 米 替福新(miltefosine)、噴司他丁 (pentostatin)、阿地白介素(aldesleukin)、 維甲酸(tretinoin)、天冬醯胺酶(asparaginase)、培加帕酶(pegaspargase)、 阿納託唑(anastrozole)、依西美坦(exemestane)、來曲唑(letrozole)、 福美坦 (formestane )、 氨魯米特 (aminoglutethimide )、 阿黴素
(adriamycin)、阿齊紅黴素(azithromycin)、螺旋黴素(spiramycin)、 西法安生(cepharanthin) 、 8-a-麥角靈、二甲基麥角靈、田麥角鹼
(agroclavin) 、 1-烯丙基麥角乙脲(l-allyl lisuride) 、 1-烯丙基特麥角脲
(l-allyl terguride )、 溴麥角脲(bromerguride )、 溴麥角環肽
(bromocriptine ，2-溴-12'-羥基-2'-(l-甲基乙基)-(2-甲基丙基)-5，-a-麥角胺 -3',6',18-三酮)、野麥角鹼(elymoclavine)、麥角克鹼(ergostristine， 12'-羥基-2'-(l-甲基乙基)-5'-(苯甲基)-(5'-oc)-麥角胺-3，,6，，18-三酮)、麥角異克鹼
(ergocristinine )、麥角柯鹼(ergocornine， 12'-羥基-2'，5'-雙(1-甲基乙 基)-(5'-a)-麥角胺-3，,6，，18-三酮)、麥角異柯寧鹼(ergocominine)、麥角隱 亭(ergocrypine, 9Cl-12，-羥基-2，-(1-甲基乙基)-5，-(2-甲基丙基)-(5'-a)-麥角胺 -3，，6，18-三酮)、麥角新鹼(ergometrin)、麥角託辛(ergo磨ine)(麥角巴 辛(ergobasine)，國際非專利藥名為麥角新素(ergometrine， 8,P(S)-9,10-二脫氫-N-(2-羥基-l-甲基乙基)-6-甲基-麥角靈-8羧醯胺))、麥角生鹼
(ergosine)、麥角異生鹼(ergosinine)、麥角異新鹼(ergometrinine)、 麥角胺(ergotamine， 9Cl-12，-羥基-2，甲基-5，-(苯甲基)-(5，-a)-麥角胺-3，，6，，18-三酮)、麥角異胺(ergotaminine)、麥角瓦靈(ergovaline, 12'-羥基-2'-甲基 -5'-(1-甲基乙基)-(5-00-麥角胺-3'，6'，18-三酮)、麥角腈(lergotrile)、麥角乙 脲(lisuride)(美國化學文摘編號為18016-80-3， 3-(9,10-二脫氫-6-甲基麥角 靈-8-a-基)-l,l-二乙基脲)、麥角醇(lysergol)、麥角酸(lysergic acid， D-麥角酸)、麥角酸醯胺(lysergic acid amide， LSA; D-麥角酸醯胺)、麥角 酸二乙胺(lysergic acid diethylamide, LSD; D-麥角酸二乙胺，國際非專利 藥名為麥角醯胺，8,P-9，10-二脫氫-N,N-二乙基-6-甲基-麥角靈-8-羧醯胺)、 異麥角酸(D-異麥角酸)、異麥角醯胺(D-異麥角醯胺)、異麥角酸二乙 胺(D-異麥角酸二乙胺)、美舒麥角(mesulergine)、麥角苄酯
(metergoline)、甲基麥角新鹼(methergine，國際非專利藥名為甲基麥角 新素，8,卩(S)-9， 10- 二脫氫-N-( 1 -(羥基甲基)丙基)-6-甲基-麥角靈-8-羧醯 胺)、甲基麥角§f鹼(methylergometrine) 、 二甲麥角新鹼(methysergide，國 際非專利藥名為二甲麥角新鹼，8，3-9，10-二脫氫-1^-(1-(羥基甲基)丙基>1,6-二甲基-麥角靈-8-羧醯胺)、培高利特(pergolide，8，(3-8-(甲硫基)甲基)-6-丙 基-麥角靈)、丙麥角脲(proterguride)和特麥角脲(terguride)、塞來考昔
(celecoxib )、 沙立度胺 (thalidomide ) 、 Fasudil 、 環孢黴素
(cyclosporine)、平滑肌細胞(smooth muscle cell， SMC)增殖抑制劑2 、 埃博黴素(epothilones) A和B、米託蒽醌(mitoxanthrone)、硫唑嘌呤
(azathioprine)、 黴酚酸酉旨(mycophenolate mofetil)、 反義c-myc、 反義 b-myc、白樺脂酸(betulinic acid)、喜樹鹼(camptothecin) 、 PI-88 (硫酸 低聚糖)、黑素細胞黑素細胞激素(Melanocyte-stimulating hormone,
ot-MSH)、活性蛋白C、白細胞介素(interleukin， IL) l-(3抑制劑、胸腺素 a-l、反丁烯二酸和其酯、鈣泊三醇(calcipotriol)、他卡西醇(tacalcitol)、 拉帕醇(lapachol) 、 P-拉帕醌((3-lapachone)、鬼臼毒素(pod叩hyllotoxin)、 樺木素(betulin)、鬼臼酸的2-乙基肼、莫拉司亭(molgmmostim)(重組 人粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子 (recombinant human granulocyte-macrophage Colony-stimulating, rhuGM-CSF)、 聚乙二醇幹擾 素ot-2b、來格司亭(lanograstim) (r-HuG-CSF)、非格司亭(filgrastim)、 聚乙二醇(macrogol)、達卡巴嗪(dacarbazine)、巴利昔單抗(basiliximab)、 達克珠單抗(dadizumab)、選擇蛋白(selectin)(細胞因子拮抗劑)、膽 固醇酯轉運蛋白抑制劑(Cholesterol Lipid-transport Protein, CETP)、鈣粘 素(cadherins)、細胞因子抑制劑、環氧化酶(cyclooxygenase， COX) -2 抑制劑、核因子(nuclear factor, NF) kB、血管肽素(angi叩eptin)、環丙 沙星(ciprofloxacin)、氟西汀(fluroblastin)、抑制肌肉細胞增殖的單克 隆抗體、牛鹼性成纖維細胞生長因子(bovine basic fibroblast growth factor, bFGF)拮抗劑、普羅布考(probucol)、前列腺素(prostaglandins) 、 1,11-二甲氧基香豆素-6-酮、l-羥基-ll-甲氧基香豆素-6-酮、東莨菪內酯
(scopoletin)、秋水仙鹼(colchicine) 一氧化氮供體(諸如季戊四醇四硝 酸酯和斯得酮亞胺(sydnonimines) 、 S-亞硝基衍生物)、它莫西芬
(tamoxifen)、十字孢鹼(staurosporine) 、 {3-雌二醇、a-雌二醇、雌三醇
(estriol)、雌酮(estrone)、炔雌醇(ethinyl estradiol)、磷雌酚(fosfestrol)、 甲IS^^酮(medroxyprogesterone)、環戊丙酸肚隹二醇(estradiol cypionates)、 苯甲酸雌二醇(estradiol benzoates)、曲尼司特(tranilast)、尾葉香茶菜丙 素(kamebaukarin )和用於治療癌症的其它萜類化合物、維拉帕米
(verapamil)、酪氨酸激酶抑制劑(酪氨酸磷酸化抑制劑(tyrphostines))、 環孢黴素A、紫杉醇(paclitaxd)和其衍生物(諸如6-a-羥基-紫杉醇)、 巴卡丁 (baccatine)、泰索帝(taxotere)、合成和由天然來源獲得的二氧 化三碳大環寡聚物(macrocyclic oligomers of carbon suboxide, MCS)禾卩其 衍生物、單苯丁唑酮(mofebutazone)、醋炎痛(acemetacin)、雙氯芬酸
(diclofenac)、氯那唑酸(lonazolac)、氨苯碸(dapsone)、鄰氨甲醯基畫 苯氧基-乙酸、利多卡因(lidocaine)、酮基布洛芬(ketoprofen)、甲滅酸
(mefenamic acid)、卩比羅昔康(piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)、磷 酸氯喹(chloroquine phosphate)、青黴胺(penicillamine)、月中瘤抑素
(tumstatin)、阿瓦斯丁 (avastin) 、 D-24851 、 SC-58125 、羥氯喹
(hydroxychloroquine)、 金諾芬 (auranofin)、 金硫基丁二酸鈉 (sodium aurothiomalate)、奧沙西羅(oxaceprol) 、 p-谷固醇、腺苷蛋氨酸
(ademetionine )、 麥替卡因 (myrtecaine )、 聚乙二醇單十二醚
(polidocanol)、香草壬醯胺(nonivamide)、左薄荷腦(levomenthol)、 苯佐卡因(benzocaine)、七葉皂甙(aescin)、艾力替新(ellipticine)、 D-24851(Calbiochem)、秋水仙胺(colcemid)、細胞鬆弛素A-E(cytochalasin A-E) 、 indanocine、諾考達唑(nocadazole) 、 S 100蛋白、枯草菌肽
(bacitracin)、玻璃體結合蛋白受體拮抗劑(vitronectin receptor antagonists)、氮卓斯汀(azelastine)、胍基環化酶刺激劑、金屬蛋白酶1 和2組織抑制劑、游離核酸、併入病毒遞質的核酸、脫氧核糖核酸
(deoxyribonucleic acid， DNA)禾口核糖核酸(ribonucleic acid， RNA)片段、 纖溶酶原活化因子抑制劑l、纖溶酶原活化因子抑制劑2、反義寡核苷酸、 血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)抑制劑、胰 島素樣生長因子l (insulin-like growth factor-1， IGF-1)、來自抗生素群組 的活性劑(諸如頭孢羥氨苄(cefadroxil)、頭孢唑啉(cefazolin)、頭孢克 洛(cefaclor)、頭孢西丁 (cefoxitin)、妥布黴素(tobramycin)、慶大黴 素(gentamycin))、青黴素類(諸如雙氯西林(dicloxacillin)、苯唑西林
(oxacillin)、磺胺類、甲硝唑(metronidazole))、抗血栓形成劑(諸如阿 加曲班(argatroban)、阿斯匹林(aspirin)、阿昔單抗(Abciximab)、合 成抗纖維蛋白酶(synthetic antithrombin)、比伐盧定(bivalirudin)、香豆 定(Coumadin)以及愛諾索帕林(enoxoparin))、脫硫和N-再乙醯化肝素、 組織纖溶酶原活化劑、GpIIb/IIIa血小板膜受體、因子Xa抑制劑抗體、白 細胞介素抑制劑、肝素、水蛭素(hirudin) 、 r-水蛭素、PPACK、魚精蛋白
(protamine ) 、 2-甲基噻唑烷-2，4- 二甲酸的鈉鹽、尿激酶原
(prourokinase) 、 f連、激醇(streptokinase)、華法林(warfarin)、尿、激醇
(urokinase)、血管擴張劑(諸如dipyramidole、曲匹地爾(trapidil)以及 硝普鹽(nitroprussides))、血小板來源的生長因子(platelet-derived growth factor, PDGF)拮抗劑(諸如三唑並嘧啶和seramin)、乙醯膽鹼酯酶
(acetylcholinesterase, ACE)抑制劑(諸如卡託普利(captopril)、西拉普 利(cilazapril)、賴諾普利(lisinopril)、恩納普利(enalapril)以及氯沙坦
(losartan))、硫蛋白酶抑制劑、前列腺環素(prostacyclin)、伐哌前列素
(vapiprost)、幹擾素a、 (3和y、組胺拮抗劑、血清素阻滯劑(serotonin blocker)、細胞凋亡抑制劑、細胞凋亡調節劑(諸如p65、 NF-kB或Bcl-xL) 的反義寡核苷酸、溴氯哌喹酮(haloftiginone)、硝苯地平(nifedipine)、 生育酚(Tocopherol)、維生素B1、 B2、 B6和B12、葉酸(folic acid)、 嗎多明(molsidomine)、茶多酚(tea polyphenol)、表兒茶素沒食子酸酯
(epicatechin gallate)、沒食子兒茶素沒食子酸酯(epigallocatechin gallate)、乳香酸(Boswellic acid)和其衍生物、來氟米特(leflunomide)、 阿那白滯素(anakinra)、依那西普(etanercept)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、雙氯青黴素(dicloxacillin)、四環素(tetracycline)、去 炎松(triamcinolone )、表紫蘇黴素(mutamycin )、普魯卡因胺 (procainimide) 、 D24851、 SC-58125、視黃酸(retinoic acid)、奎尼丁 (quinidine)、吡二丙胺吡二丙胺(disopyrimide)、氟卡胺(flecainide)、 普羅帕酮(propafenone)、索他洛爾(sotalol)、胺碘酮(amidarone)、天 然和合成獲得的類固醇(諸如環落地生根素A (biyophyllin A))、樺褐孔 菌酉享(inotodiol) 、 maquiroside A、 ghalakinoside、 mansonine、 strebloside、 醋酸氫化可的松(hydrocortisone)、倍他米松(betamethasone)、地塞米 松(dexamethasone)、非類固醇類物質(non-steroidal substances, NSAIDS) (諸如非諾洛芬(fenoprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛 (indomethacin)、甲氧萘丙酸(naproxen)、苯丁唑酮)、其它抗病毒劑 (諸如阿昔洛維(acyclovir)、更昔洛韋(ganciclovir)和齊多夫定 (zidovudine))、抗真菌藥(諸如克黴唑(clotrimazole)、氟胞嘧啶 (flucytosine)、灰黃黴素(griseofUlvin)、酮康唑(ketoconazole)、咪康 唑(miconazole)、制黴素(nystatin)、特比萘芬(terbinafme))、抗原生 動物劑(諸如氯喹(chloroquine)、甲氟喹(mefloquine)、奎寧(quinine))、 天然萜類化合物(諸如hippocaesculin 、玉蕊醇-C21-當歸酸酯
(barringtogenol-C21-angelate ) 、 14-dehydroagrostistachin 、 agroskerin 、 agrostistachin、 17-hydroxyagrostistachin) 、 ovatodiolid、 4,7-氧基環防風草 酸、baccharinoids Bl、 B2、 B3和B7、 土貝母皂苷(tubeimoside)、 bruceanolsA、 B和C、抗痢鴉膽子苷C (b腦eanti扁ide C)、鴉膽子苦苷
(yadanziosides) N禾卩P、 異去氧土也月旦草素 (isodeoxyelephantopin)、 tome叩hantopin A禾B B、甘油茶鹼(coronarin) A、 B、 C和D、熊果酸 (ursolic acid) 、 hyptatic acid A、澤渥砲(zeorin)、異德國鳶尾醛 (iso-iridogermanal)、 變葉美登木醇 (maytenfoliol) 、 effusantin A、 香茶 菜甲素(excisanin) A和B、長栲利素B (longikaurin B)、黃花香茶菜素 C (sculponeatin C) 、 kamebaunin、 leukamenin A 禾口 B、 13,18-脫氫 -6-a-senecioyloxychaparrin、 美麗紅豆杉素A禾卩B (taxamairin A and B)、 regenilol、雷公藤內酯(triptolide)、此外磁麻苷(cymarin)、毒毛旋花苷
(apocymarin)、馬兜鈴酸(aristolochic acid)、氨基喋呤(anopterin)、 羥胺喋呤(hydroxyanopterin)、白頭翁素(anemonin)、原白頭翁素 (protoanemonin)、 小檗鹼 (berberina) 、 (cheliburin chloride)、 毒齊毒 素(cicutoxin) 、 (sinococuline)、 風車子阻生素A禾口 B (combrestatin Aand B)、柘樹異黃酮A (cudraisoflavone A)、薑黃(curcumin) 、 二氫兩面針 鹼(dihydronitidine)、氯化兩面針鹼(nitidine chloride) 、 12-卩-羥基妊娠 雙烯-3,20-二酮、銀杏酚(bilobol)、白果酚(ginkgol)、白果新酸(ginkgolicacid)、堆心菊素(helenalin)、大尾搖鹼(indicine)、大尾搖鹼-N-氧化 物、向陽紫草鹼(lasiocarpine)、糖苷la、爵床脂素A和B (justicidin A and B) 、 larreatin、 malloterin、野梧桐色原烯(mallotochromanol)、異丁醯野 梧桐色原烯(isobutyrylmallotochromanol) 、 maquiroside A、 marchantinA、 美登素(maytansine) 、 lycoridicine、 石蒜西定(margetine) 、 7夂鬼蕉鹼
(pancratistatin )、鵝掌揪鹼(liriodenine )、氧化黃心樹寧鹼
(oxoushinsunine )、 馬5白i鈴內醯胺 All ( aristolactam-AII )、 bisparthenolidine、槓賴卩毒苷A (periplocoside A)、 熊果酸(ursolic acid)、 deoxypsorospermin 、 psycorubin 、 篤麻毒素 A ( ricin A )、 血根減
(sanguinarine) 、 manwu wheat acid、 methylsorbifolin、 來自spathelia的色 酮 (chromones ) 、 stizophyllin 、 東非馬錢鹼 (akagerine )、 dihydrousambaraensine 、hydroxyusambarine 、 strychnopentamine 、 strychnophylline 、 烏撒巴林 (usambarine ) 、 usambarensine 、 黃連素
(berberine)、西瑞香素(daphnoretin)、落口十松月旨素(lariciresinol)、 甲 氧基落葉松月旨素 (methoxylariciresinol) 、 丁香月旨素 (syringaresinol)、 傘 形酮(umbelliferone) 、 afromoson、 acetylvismione B、 desacetylvismione A、 vismioneA和B和含硫胺基酸(諸如胱氨酸)，以及所述活性劑的水合物、 溶劑化物、對映異構物、外消旋化合物、對映異構物混合物、非對映異構 物混合物和其混合物。
本發明的方法適用於塗覆例如內置假體且尤其支架，諸如冠狀動脈支 架、血管支架、氣管支架、支氣管支架、尿道支架、食管支架、膽支架、 腎支架、用於小腸的支架、用於大腸的支架。此外，可以根據本發明,對導 線、螺環、導管、套管、管以及常用管狀植入體或所述醫療裝置的部分進 行塗覆，限制條件在於，所述醫療裝置中含有可與支架相比擬的結構元 件。只要使用可膨脹的醫療裝置或相應地內置假體，那麼優選在各自裝置 處,於膨脹狀態期間進行塗覆。
優選將塗層醫療裝置用於保持例如尿道、食管、氣管、膽道、腎管、 整個身體(包含腦部、十二指腸、幽門、小腸和大腸)血管的任何管狀結 構的開放，而且還能夠保持諸如用於結腸或氣管的人造開口的開放。
因此，塗層醫療裝置可以用於預防、減少或治療狹窄、再狹窄、動脈 硬化、動脈粥樣硬化和內腔或開口的任何其它類型的脈管閉塞或脈管阻 塞。
此外，優選含有聚合物B，並且覆蓋整個表面的塗層的長度超過內置假 體的長度，從而使得內置假體的末端不會與塗層的末端相對應。將殼層的 重疊部分放在內置假體邊緣周圍的外表面上，並且，由此形成的邊緣能夠在 壓力和高溫下整合到下部聚合物層B中。因此，確保內置假體邊緣的連續
塗層，同時還消除這些脆弱點脫離的危險。另外，可以將操作元件安裝在 邊緣下方，藉助所述元件，能夠隨時安全地去除支架。因此，可以將聚合 物纖維安放在摺疊周圍，其中所述纖維會在一個或兩個相對側上,以環的形 式穿過聚合物層從邊緣伸到外表面上。
另一種可能性在於，使用邊緣區域作為活性劑的儲集器或相應地將活 性劑特別引入這一邊緣區域，其中，這些活性劑可以不同於可能存在於中空 體的經完全塗覆的表面中/上的活性劑。
概括說來，可以提出，已意外地發現，一種用於塗覆內置假體且尤其支 架和其它生物穩定以及生物降解支架狀醫療裝置的方法，這種方法克服了 背景技術中所述的不利之處。正是根據本發明的方法，特別有關殼層脫離 的難以解決的風險、在脈管內提供安全固定的難題、會引起組織刺激的邊 緣處的層和金屬與脈管壁之間的接觸面穿透的危險才能夠得以避免。其 中，包圍支架的殼層具有支架的可撓性，而且還有助於賦機械剛度予醫療 裝置。此外，還存在以側面特異性方式引入活性劑(諸如，可以擴散到脈 管壁中的細胞生長抑制劑，和例如能夠防止醫療裝置內表面感染的抗生 素)的可能性。而且，也正是由於將不同塗層施加於內表面和外表面上的 可能性，對於適應各自植入部位處的生理條件的進一步優化才能夠達成。
還可能使用其它添加劑，例如能夠使所植入的經此塗覆的醫療裝置成 像於放射照片中的物質，諸如硫酸鋇或貴金屬。此外，外表面和內表面可 以經諸如上文所述的不同材料包圍。因此，舉例來說，能夠製造在外表面 上具有疏水性聚合物殼層,而內表面是由親水性聚合物製成的醫療裝置。
這種方法提供在醫療裝置上，視需要以殼層的形式塗布含有或不含有添 加劑的任何生物穩定或生物降解塗層材料的多種可能性。
由於並不是如WO 2005/030086中所述完全塗覆支架內表面，而是將 聚合物皮層塗布在外表面上，故可能發生的從醫用品脫離的問題得以消 除。儘管將塗層塗布於外表面上，但支架內表面仍可以視需要經光滑連續 的聚合物層覆蓋，而經塗覆的外表面也具有連續塗層，而不呈現任何空隙。 在由支架支柱形成支架的情況下，表面結構的粗糙區域，在塗層下仍保持為 不平坦區域且從塗層升高，但不會在塗層中產生任何空隙。因此，儘管覆 蓋是施加在兩側以及整個表面上，但仍能夠確保安全固定於脈管內。
藉助所述方法可以實現， 一方面，由於塗層與植入體形成一個單元， 故不再有塗層脫離的可能；且另一方面，甚至在最極端的條件下，也能夠確 保經塗覆支架的固定。由於金屬不會與組織接觸，故也不會再引起組織刺 激。
因此，可以提供完全或不完全具有連續覆蓋層的任何植入體，而不必 考慮其形狀和材料。 重要的是，正是由於這種方法，覆蓋層才可以成為植入體的整合部 分，因此在任何情況下，聚合物層與支架之間的分離，或相應地聚合物層從 支架脫離都不會發生。同時，塗層能夠在不影響植入體的可撓性的情況下, 增加其機械剛度。
用於塗覆整個表面的本發明方法,優選是由三個單獨的方法步驟組成。 在第一個步驟中，僅植入體而非間隙的化合物，塗覆有含有所選聚合物
A的溶液的均勻薄層。這一塗覆步驟對於預期將覆蓋整個表面的下一塗覆
步驟而言很重要。
聚合物可以由合成或天然獲得，或者也可以由不同的生物降解和/或生 物穩定聚合物的混合物構成。還可以混入適於因定時釋放而促進治療過程 的活性劑。適當的活性劑可以視疾病而選擇，諸如抗發炎活性劑、細胞生 長抑制劑和細胞毒性劑、抗生素、抗血栓形成劑、抗真菌劑、殺真菌劑以 及上文所提及的活性劑。
在第二個步驟中，用聚合物A塗覆植入體的表面或完全塗覆植入體片 段，這一步驟是通過電紡絲或微量吸液以浸漬方法進行。
出於這一目的，將植入體或相應的醫療裝置排列在尺寸和形狀適合的 模具中，這和手指上的手指套類似，但必須以防止植入體或相應的醫療裝 置移位的方式進行。同時，無需使其附著過緊而導致變形。顯然製成不鏽 鋼塗層工具的材料的選擇十分重要，這是因為工具的材料特性，會影響例如 溶劑從溶液中的蒸發。
如果應用微量吸液方法和電紡絲方法，那麼會存在聚合物B覆蓋醫療
裝置的不相鄰片段的間隙的可能性，這與浸漬方法不同。
除已描述的產生光滑表面的特點外，電紡絲還能夠構成內表面或/和外 表面，從而使其在植入體或相應地片段的間隙中,形成小網格狀或粗網格狀網絡。
用聚合物B進行塗覆的過程本身優選是由兩個步驟組成。首先，用純 溶劑或相應地用作為塗層提供的經高度稀釋的聚合物溶液,潤溼安在工具上 的植入體或待塗覆的植入體片段。出於所述目的，優選浸塗法。
本聚合物塗層A充當金屬植入體與金屬覆蓋工具之間的腐蝕屏障。
一方面，能夠將植入體浸漬到液體中後所形成的氣泡去除；另一方 面，實際粘性塗層溶液的粘附力,因聚合物A的部分溶解而增加。
植入體與通過用聚合物A塗覆所獲得的工具之間的距離，對於第二個塗 覆步驟而言至關重要，這是因為，由於所述距離的存在,而使得含有聚合物 B的覆蓋溶液能夠藉助毛細管作用到達植入體的內表面，並且使塗覆工具 的表面延伸到經聚合物A完全塗覆的相鄰植入體元件的空隙中。
因此，植入體在其內表面上獲得所需的光滑平坦表面。在外表面上，
植入體元件從聚合物層升高，這甚至在例如食管或氣管中存在的極端條件 下，也能夠安全固定植入體。
此外，正是由於這種方法，才使得提供具有不同於內表面的聚合物材 料的外表面成為可能。因此，例如在氣管支架的情況下，可以另外用親水 性聚合物覆蓋內表面。這更能改善粘液的排出。
除此之外，還存在將適當的活性劑引入塗層的可能性，其中外表面上 的活性劑可以不同於併入內表面的活性劑。
為避免由植入體末端所引起的損傷，進行另一步驟,對於表面的所述末 端須經完全塗覆的醫療裝置而言極為有益。所獲得的塗層並未沿植入體的 邊緣切開，而是將突出部分保留在兩端上，並且在進行這一最後的操作步 驟時，將所述突出部分摺疊在植入體的邊緣上。通過施加壓力和熱,將摺疊 部分整合到下部層中。因此切邊不再可見。將摺疊邊緣與下部塗層,以不再 可能彼此辨別的方式結合。正是由於這一步驟，才使得塗層可能從邊緣脫 離的風險得以消除。另一有利之處在於，較厚的塗層不易損壞。舉例來 說，當氣管支架在咳嗽的過程中移位，而致使支柱端能夠穿透較薄的塗層 時，就會發生塗層損壞的情況。因此，氣管因當時無塗層的開放尖端而受 損傷，而這也是可能造成其它問題的塗層存在的弱點。除由此實現的安全 性增加外，較厚的邊緣層還允許諸如取出植入體所必需的元件的附裝，其 中所述層可以安放在所述邊緣周圍，並且因此將裝置密封。
還可將活性劑引入這一摺疊塗層的邊緣中,並且隨後將其從所述儲集器 中緩慢釋放。
還存在一種可能性，即，例如在不形成電偶的風險的情況下，藉助能 夠併入較厚邊緣以及整個塗層中的重金屬鹽或貴金屬，來改進射線照相過程 的可見性，所述電偶能夠在金屬之間直接接觸的情況下，輕易地產生。
因此，已證實，本文所述的方法完全克服了本文所述的已知的管腔內 假體的問題。出於這一目的，關於植入體的形狀和材料、生物相容塗層材 料以及活性劑的變化形式可能性不受限制，而這些可能性首先都是對患者 有益的組合。
因此，截至目前，例如使用支架來限制膽道癌還不是標準程序。然 而，在所述情形中，僅10%能夠成功地利用手術去除。這些患者的平均期望 壽命為1年。使用根據本方法，完全塗覆並且適用於膽道中的視情況含有化 療劑的植入體， 一方面因內置假體施加一定平衡壓力，而能夠防止身體內腔 收縮，並且同時能夠減緩或甚至終止腫瘤生長，且因此在維持較高或良好 生活質量的同時，能夠至少提供延長生命的治療。
此外，本發明的塗層也可以用於血管系統中。在形成動脈瘤的情況 中，其可以例如以防止動脈瘤因持續的血液供應而增大的方式使用。
作為另一實例，所述醫療裝置可用作組織工程設計的基礎，其中電紡 絲可能是所選擇的主要方法。
具體實施方式
實例
實例l:藉助噴塗方法預塗覆支架
將支架固定在旋轉器的杆上，並且使用1%聚氨酯溶液以極慢的旋轉 速度通過向上和向下緩慢移動噴槍來進行噴塗。噴塗後，支架呈現無光澤 的灰色，因此可以進行光學噴塗控制。特別重要的是，邊緣處需準確噴 塗，可以通過額外的周圍噴塗來確保。隨後使支架乾燥。
實例2:聚碸噴塗溶液
稱取176毫克聚醚碸(polyethersulphone， PS， Odel ，購自Solvay) 並且用氯仿(0.88% PS溶液)將其補足到20克，並如實例1所述將其噴塗 於支架上。
實例3:通過浸塗塗覆經噴塗的支架的整個表面
將聚氨酯溶解於THF中，由此獲得14%的溶液。小心地將根據實例1 預塗覆的支架安在適當的模具上。
首先將安裝有支架的工具的頭部浸入純的THF中，直到能夠看到氣泡 升起。隨後，將支架緩慢浸入14%的聚氨酯溶液中。15秒後，緩慢取出核 心部分並且迅速使其水平定向，且翻轉所述核心部分，從而使聚氨酯 (polyurethane， PU)均勻分布於支架上，並將其乾燥。
當PU停止流動後，在通風櫥下將所述核心部分乾燥，且隨後在乾燥 烘箱中在95'C下回火45分鐘。冷卻後，將其浸入溫的03%十二垸基硫酸 鈉(sodium dodecyl sulfate, SDS)溶液中，以使支架與工具脫離。在通過流 動水並且用0.5摩爾濃度的氫氧化鈉衝洗進行純化後，在流動水和去離子 水(Deionized Water, DI water)下對其進行徹底衝洗。
實例4:通過浸塗塗覆經PU/特麥角脲噴塗的支架的整個表面 浸塗溶液是由在聚合物中以重量計為30%的特麥角脲所組成，隨後，經 THF稀釋到10%。接下來的程序如實例2中所述。
實例5:通過浸塗塗覆經PU/環孢黴素噴塗的支架的整個表面 浸塗溶液是由在聚合物中以重量計為30M的環孢黴素A所組成，隨後， 經THF稀釋到10%的濃度。接下來的程序如實例2中所述。
實例6:根據噴塗方法塗覆經紫杉醇塗覆的支架的整個表面 將整個表面經根據實例1和實例2的聚合物塗覆的支架水平附裝於薄 的金屬棒上，將所述金屬棒安裝在旋轉進料裝置的旋轉軸上，並且以10轉 /分(rpm)進行旋轉。安裝支架以使所述支架的內表面不會與所述棒接觸。 以2.2釐米的進料幅度、4釐米/秒的進料速度和支架與噴嘴之間的距離為8 釐米的條件下，使用相應噴塗溶液對支架進行噴塗。在室溫下乾燥(約15
分鐘)且隨後在通風櫥中乾燥整夜後，再次稱量支架。
噴塗溶液的製備將44毫克紫杉醇(taxol)溶解於6克氯仿中。 實例7:經PU覆蓋的支架邊緣的摺疊
用乙醇清潔聚合物殼層的突出邊緣，以防止PU粘貼在一起。隨後， 將PU邊緣摺疊在支架邊緣的周圍。將邊緣弄平,直到不再看到任何摺痕為 止。在這一過程中，重要的是，所述邊緣不應摺疊過緊(無冠狀結構！)， 否則支架末端可能會穿透覆蓋層並且產生孔。
實例8:將所述邊緣作為活性劑的儲集器
如實例6中所述，將經完全塗覆的支架兩端上的聚合物殼層的重疊邊 緣向後摺疊，並且在將其弄平之前，用200微升以重量計為30%的Fasudil 於乙醇/水(50:50,體積:體積)的溶液加以填充，且隨後，略加乾燥直到繼 續進行如實例6中所述的方法。
實例9:安裝用於取出支架的操作元件
出於這一目的，將粘性聚氨酯纖維安裝在根據實例3所塗覆的中空體 的重疊聚合物邊緣周圍，並且如實例7中所述，從而使纖維的起始部分和末 端沿直線會合，在摺疊後，起始部分和末端直接在支架的下方終止。為形 成環，用針以與纖維起始部分成90。的角度來引導纖維穿過突出的聚合物 殼層，接著使纖維回到外表面，此時的位置與第一次穿刺的位置有相當的距 離，從而形成相對於支架的縱軸成90。角，並且朝向圓周的中心而定向的環 柄。以與纖維起始部分成270。的角度，進行相同的程序直到纖維末端到達纖 維起始部分為止。隨後，進行邊緣摺疊，將兩個環的位置從與縱軸垂直的位 置變成與縱軸平行的位置，因此，可以將兩個位置上的聚合物環視作經塗 覆中空體的環狀延伸。如實例10所述，通過密封摺疊邊緣，能夠將PU纖 維穩固地整合到邊緣中。
實例10:摺疊的密封
通過施加壓力和熱來對摺疊邊緣進行密封。出於這一目的，再次將支 架放在模具上。將填補有矽膠泡沫帶的一個軟管夾鉗分別放到各個支架末 端上，並且藉助扭矩扳手將其紮緊。隨後，將支架放到乾燥烘箱中在95'C下 乾燥至少4小時。冷卻後，鬆開所述夾鉗並，且如實例3所述，通過在SDS 浴中潤溼，來對所述支架進行分離、純化和空氣乾燥。
實例ll:親水性塗覆經完全塗覆的內腔側
將溶劑異丙醇、甲基乙基酮和二丙酮醇以1:2:1的體積比混合，並且在 PVP中攪拌以獲得35%的溶液。
將整個表面經聚合物塗覆的支架安在錐形金屬殼上，從而使PVP溶液
能夠填充錐體與支架之間的間隔。在這種情況中，重要的是，當僅打算對 內側進行塗覆時，則無溶液液滴從上部邊緣流下。在短暫停留後，將支架 提起並且使錐體內的溶液排乾。因此，支架中的溶液滴完。
乾燥和交聯:在乾燥烘箱中進行乾燥後，將支架以垂直位置放入紫外
線(UltraViolet， UV)室中，從而使射線能夠從上方照入支架中，並且以500 瓦的功率對支架進行照射。隨後，通過用水徹底衝洗支架，來去除未交聯的 PVP。
實例12:支架的部分塗覆(d:3毫米)
溶液:溶於20毫升N-甲基-2-吡咯垸酮中的3.2毫克PU
將經噴塗的支架安在適當而能夠自由旋轉的模具上，從而使其能夠與 光滑底層完全鄰接。
將塗層塗布成至少兩層，其中,藉助毛刷來吸收溶液,並將所述溶液塗 布於待塗覆的區域上，直到所述區域經溶液完全覆蓋為止。
一旦對選定進行塗覆的各個區域進行填充，須填充至達到所需的塗層 厚度，才在9(TC下對支架進行乾燥。冷卻後，使支架與模具分離。
實例13:藉助電紡絲使用小網格狀的聚醚碸纖維網絡來塗覆支架片段
溶液聚醚碸的以重量計20%二氯甲烷溶液
將溶液填入電紡絲設備的玻璃吸液管中。施加12千伏的電壓，並且以 3毫升/小時的流速，將聚醚碸纖維塗布於待塗覆的支架片段上，其中，支架 距離為25釐米,並且在對一個支架支柱進行塗覆後，再對另一個進行塗覆。
實例14:通過界面縮聚法塗覆支架的整個表面
用於界面縮聚的模具，是由一端為圓錐形逐漸地變細的杆或針，且另一 端為平坦的杆或針所構成，因此，能夠以穩定且垂直的方式放置所述工 具。將細線附於逐漸變細端，其將在整個塗覆過程中向上定向，將所述細 線與提升裝置連接在一起，因此能夠垂直向上地拉伸支架。
小心地將支架安裝在適當的模具上,並且將其放在含有15毫升二氯化 己二酸於500毫升氯仿中的溶液的反應器的中央。所述模具須經下層溶液 完全覆蓋。僅附在提升裝置上的細線能夠伸出反應器。此後，用22克 a，co-l，6-己二胺和40克碳酸鈉於600毫升水中的混合物緩慢地外塗覆所述 溶液。在界面區域上形成聚合物薄膜。此時,緩慢且有規律地將支架從溶液 中拉出，從而使由此形成的管能夠包繞支架。當塗層與支架末端具有1釐 米重疊時，通過中斷向上的移動來終止縮合反應。隨後，用50%乙醇衝洗 經包覆的支架，用水徹底清洗,並且在乾燥烘箱中在3(TC下進行乾燥。
實例15:用肝素衍生物共價塗覆支架以賦予支架表面以血液相容特徵 在超聲波浴中，用丙酮和乙醇，使由醫用不鏽鋼LVM 316製成的不膨脹 支架脫脂，並且在乾燥烘箱中，在10(TC下進行乾燥。隨後，將其浸入2%的3-氨基丙基三乙氧基矽垸於乙醇/水混合物(50:50 (體積/體積))中的溶液 中,歷時5分鐘,並且在IO(TC下對其進行乾燥。接著用去礦物質水洗滌支 架。
4。C下，將3毫克脫硫和再乙醯化的肝素溶解於30毫升0.1摩爾濃度的 2-(N-嗎啉基)乙烷磺酸(2-(N-Morpholino)ethanesulfonicacid， MES)緩衝液 (pH4.75)中，並且將其與30毫克N-環己基-N'-(2-嗎啉基乙基)碳化二醯 亞胺-甲基-對甲苯磺酸酯混合。4'C下，在這一溶液中,將支架攪拌15小 時。隨後，用水、4摩爾濃度的氯化鈉溶液和水，分別衝洗所述支架2小 時。
實例16:用矽膠殼層浸塗支架以用於迴腸造口術
根據實例2，用市售的溶解於N-甲基吡咯烷酮中的矽膠嵌段聚合物 (Gelest Sibrid )溶液,塗覆安裝在適當模具上的支架。隨後，在乾燥烘箱 中，在75。C下完全去除溶劑，並且使用溫水，小心地使經塗覆支架與工具分 離。如實例2和3中所述，通過用乙醇和THF潤溼來摺疊重疊邊緣,並且將 其與支架連接在一起。
實例17:用矽膠殼層塗覆支架
將根據實例1塗覆的支架安裝在適當的模具上，並且用根據乙醯氧基 交聯繫統(例如，購自NuSil的MED1-6604、 MED-6605或MED6-6606) 縮聚的預聚物矽膠分散液進行噴塗。在噴塗之前，藉助適當溶劑(例如， 用正己烷、THF、氯仿、二氯甲烷、丙酮、乙醇、乙醚)將所述分散液稀釋 到適於噴塗的濃度(溶劑中以重量計約1-2%的聚二甲基矽氧烷預聚物)。 噴塗過程之後，通過分離相應的低分子量碳酸來發生預聚物的縮聚反應， 由此形成矽膠殼層，同時，在室溫和至少30%的相對空氣溼度下，對支架進 行乾燥。
乾燥過程完成後，用少量水，使經矽膠塗覆的支架與模具分離,且隨後 用水進行清洗,直到支架達到水的pH值為止。
實例18:測定磷酸鹽緩衝鹽水(Phosphate buffered saline, PBS)緩
衝液中載有活性劑的支架的洗脫表現
視支架的尺寸而定，將PBS緩衝液倒入含有支架的足夠小的容器中， 直到支架完全被PBS覆蓋為止。此後，用封口膜(parafilm)密封容器，並 且在乾燥烘箱中以37i:進行培育。所選擇的時間間隔終止後，通過吸液,將 上清液去除,並且在306納米下，測量其UV吸收。
實例19:用生物降解聚合物浸塗支架的整個表面
將根據實例1噴塗的支架安裝在模具上,並且放入以重量計15%的聚交 酯-氯仿浸塗溶液中，並如實例3中所述進行塗覆。隨後，在室溫下，在空氣 中乾燥支架,並且通過用丙酮潤溼,將其與模具分離。
實例20:用生物降解聚合物和活性劑噴塗支架的整個表面
將根據實例1噴塗的支架安裝在模具上，並且用雷怕黴素-聚交酯-乙交 酯溶液對所有側面進行均勻噴塗，且在室溫下,於空氣進行乾燥。重複這一 過程至少兩遍。隨後，使經完全塗覆的支架與模具分離。
噴塗溶液
稱取22毫克聚交酯-乙交酯共聚物(poly lactide-co-glycolide， PLGA)和22毫克雷怕黴素，並且用氯仿將其補足到5克。
權利要求
1.一種用於塗覆柵格狀或網格狀內置假體的整個表面的方法，其特徵在於其中在第一個塗覆步驟中，用聚合物塗層完全或部分覆蓋形成所述柵格狀或網格狀結構的所述內置假體的支柱，以及在第二個塗覆步驟中，用聚合物塗層塗覆位於形成所述柵格狀或網格狀結構的支柱之間的至少一部分間隙的整個表面。
2. 根據權利要求1所述的用於塗覆柵格狀或網格狀內置假體的整個表面的方法，其特徵在於其包括以下步驟a) 提供柵格狀或網格狀內置假體，所述內置假體具有不連續表面以及 形成所述柵格或網格的支柱之間的間隙；b) 用聚合物A至少部分地塗覆所述支柱；C)用有機溶劑潤溼經所述聚合物A塗覆的所述內置假體的表面；d)用具有聚合物B的聚合物塗層塗覆形成所述柵格狀或網格狀結構的支柱之間的至少一部分間隙的整個表面。
3. 根據權利要求1所述的用於塗覆柵格狀或網格狀內置假體的整個表面的方法，其特徵在於其包括以下步驟a) 提供柵格狀或網格狀內置假體，所述內置假體具有不連續表面並包含具有內表面及外表面的支柱以及所述個體支柱之間的間隙；b) 用聚合物A至少部分地塗覆所述支柱的內表面以及外表面； C)用有機溶劑潤溼經所述聚合物A塗覆的所述內置假體的表面；d)用具有聚合物B的聚合物塗層塗覆所述內表面及/或外表面以及所述支柱之間的間隙的至少一部分的整個表面。
4. 根據權利要求2或3所述的用於塗覆柵格狀或網格狀內置假體的 整個表面的方法，其特徵在於其中所述塗覆步驟b)是通過噴塗或電紡絲進 行。
5. 根據權利要求2或3所述的用於塗覆柵格狀或網格狀內置假體的 整個表面的方法，其特徵在於其中所述支柱之間的間隙在所述塗覆步驟b) 中未經聚合物層覆蓋。
6. 根據權利要求2或3所述的用於塗覆柵格狀或網格狀內置假體的 整個表面的方法，其特徵在於其中所述步驟c)的潤溼是通過浸塗或噴塗進 行。
7. 根據權利要求2至6中任一權利要求所述的用於塗覆柵格狀或網 格狀內置假體的整個表面的方法，其特徵在於其中用於所述步驟c)的潤溼 中的所述有機溶劑含有比所述步驟d)的溶液中的所述聚合物B濃度小的 聚合物B。
8. 根據權利要求1至7中任一權利要求所述的用於塗覆柵格狀或網 格狀內fi假體的整個表面的方法，其特徵在於其中所述聚合物A及/或所述聚合物B是選自包括以下物質的群組諸如聚甲基丙烯酸甲酯以及聚甲基丙烯酸丁酯等的聚丙烯酸和聚丙烯酸酯、聚丙烯醯胺、聚丙烯腈、聚醯胺、聚醚醯胺、聚乙二胺、聚醯亞胺、聚碳酸酯、polycarbourethane、聚 乙烯酮、聚滷代乙烯、聚偏二滷乙烯、聚乙烯醚、聚乙烯芳烴、聚乙烯 酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲醛、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚氨酯、 聚烯烴彈性體、聚異丁烯、三元乙丙橡膠、氟矽氧烷、羧甲基殼聚糖、聚 對苯二甲酸乙二酯、聚戊酸酯、羧甲基纖維素、纖維素、人造纖維、三乙 酸人造纖維、硝酸纖維素、乙酸纖維素、羥乙基纖維素、丁酸纖維素、乙 酸丁酸纖維素、乙基-乙酸乙烯共聚物、聚碸、聚醚碸、環氧樹脂、丙烯腈 -丁二烯-苯乙烯樹脂、諸如聚矽氧烷等的有機矽、聚滷乙烯以及共聚物、 纖維素醚、三乙酸纖維素、殼聚糖、殼聚糖衍生物、諸如亞麻仁油等的可 聚合油以及共聚物及/或上述物質的混合物。
9. 根據權利要求1至7中任一權利要求所述的用於塗覆柵格狀或網 格狀內置假體的整個表面的方法，其特徵在於其中所述聚合物A和/或所述 聚合物B是選自包括以下物質的群組聚戊內酯、聚-s-癸內酯、聚交酯、 聚乙交酯、聚交酯和聚乙交酯的共聚物、聚-s-己內酯、聚羥基丁酸、聚羥 基丁酸酯、聚羥基戊酸酯、聚羥基丁酸酯-共聚-戊酸酯、聚(l，4-二氧雜環 己烷-2，3-二酮)、聚(l,3-二氧雜環己垸-2-酮)、聚對二氧雜環己酮、諸如聚 順丁烯二酸酐等的聚酐、聚羥基甲基丙烯酸酯、纖維蛋白、聚氰基丙烯酸 酯、聚己內酯二甲基丙烯酸酯、聚-(3-順丁烯二酸、聚己內酯丁基丙烯酸 酯、來自寡聚己內酯二醇以及寡聚二氧雜環己酮二醇等的多嵌段聚合物、 諸如聚乙二醇以及聚(對苯二甲酸丁二酯)等的聚醚酯多嵌段聚合物、 polypivotolactone、聚乙醇酸三甲基碳酸酯、聚己內酯-乙交酯、聚(，乙基 穀氨酸酯)、聚(DTH-亞氨基碳酸酯)、聚(DTE-共聚-DT-碳酸酯)、聚(雙酚 A-亞氨基碳酸酯)、聚原酸酯、聚乙醇酸三甲基碳酸酯、聚碳酸三甲酯、聚 亞氨基碳酸酯、聚(N-乙烯基)-吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚酯醯胺、乙醇化聚 酯、聚磷酸酯、聚磷腈、聚[(對羧基苯氧基)丙烷]、聚羥基戊酸、聚酐、聚 氧化乙烯-氧化丙烯、軟質聚氨酯、主鏈中具有胺基酸殘基的聚氨酯、諸如 聚氧化乙烯等的聚醚酯、聚烯烴草酸酯、聚原酸酯以及其共聚物、角叉菜 膠、纖維蛋白原、澱粉、膠原質、含蛋白質聚合物、聚胺基酸、合成聚氨 基酸、玉米蛋白、經修飾玉米蛋白、聚羥基垸酸酯、果膠酸、actinic acid、經修飾和未修飾纖維蛋白和酪蛋白、羧甲基硫酸酯、白蛋白以及透 明質酸、硫酸乙醯肝素、肝素、硫酸軟骨素、葡聚糖、p-環糊精和與PEG 和聚丙二醇的共聚物、阿拉伯膠、瓜爾膠、明膠、膠原質、膠原質-N-羥基琥珀醯亞胺、上述物質的修飾形式以及共聚物及/或上述物質的混合物。
10. 根據權利要求1至9中任一權利要求所述的用於塗覆柵格狀或網格狀內置假體的整個表面的方法，其特徵在於其中用聚合物塗層藉助浸 塗、電紡絲及/或微量吸液完全覆蓋所述內置假體的表面。
11. 根據權利要求1至10中任一權利要求所述的用於塗覆柵格狀或網格狀內置假體的整個表面的方法，其特徵在於其中將至少一種抗增殖、抗 遷移、抗血管生成、抗發炎、消炎、細胞生長抑制、細胞毒性及/或抗血栓形成活性劑塗布及/或併入所述具有聚合物A的層的下方、之中及/或其 l:.，及/或所述具有聚合物B的層或部分所述層的下方、之中及/或其上。
12. 根據權利要求11所述的用於塗覆柵格狀或網格狀內置假體的整 個表面的方法，其特徵在於其中所述抗增殖、抗遷移、抗血管生成、抗發 炎、消炎、細胞生長抑制、細胞毒性及/或抗血栓形成活性劑是選自包括以 下物質的群組西羅莫司/雷怕黴素、依維莫司、吡美莫司、生長抑素、他 克莫司、羅紅黴素、道諾黴素、子囊黴素、巴佛洛黴素、乙琥紅黴素、麥 迪黴素、角沙黴素、刀豆素、克拉仙黴素、醋竹桃黴素、多葉黴素、西立 伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、羅蘇伐他汀、阿伐他汀、帕伐 他汀、匹伐他汀、長春質鹼、長春新鹼、長春地辛、長春瑞濱、依託泊 苷、替尼泊苷、尼莫司汀、卡莫司汀、羅莫司汀、環磷醯胺、4-羥基氧基 環磷醯胺、雌莫司汀、美法蘭、異環磷醯胺、曲磷胺、苯丁酸氮芥、苯達 莫司汀、達卡巴嗪、白消安、丙卡巴肼、曲奧舒凡、替莫唑胺、塞替派、 多柔比星、阿柔比星、表柔比星、米託蒽醌、伊達比星、博來黴素、絲裂 黴素C、更生黴素、甲氨喋呤、氟達拉濱、氟達拉濱-5'-二氫磷酸鹽、克拉 屈濱、巰嘌呤、硫鳥嘌呤、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、吉西他濱、卡培他濱、 多烯紫衫醇、卡鉑、順鉑、奧沙利鉑、安吖啶、依立替康、託泊替康、羥 基脲、米替福新、噴司他丁、阿地白介素、維甲酸、天冬醯胺酶、培加帕 酶、阿納託唑、依西美坦、來曲唑、福美坦、氨魯米特、阿黴素、阿齊紅 黴素、螺旋黴素、西法安生、8-a-麥角靈、二甲基麥角靈、田麥角鹼、1-烯丙基麥角乙脲、1-烯丙基特麥角脲、溴麥角脲、溴麥角環肽、野麥角 鹼、麥角克鹼、麥角異克鹼、麥角柯鹼、麥角異柯寧鹼、麥角隱亭、麥角 隱寧鹼、麥角新鹼、麥角託辛、麥角生鹼、麥角異生鹼、麥角異新鹼、麥 角胺、麥角異胺、麥角瓦靈、麥角腈、麥角乙脲、麥角醇、麥角酸、麥角 酸醯胺、麥角酸二乙胺、異麥角酸、異麥角醯胺、異麥角酸二乙胺、美舒 麥角、麥角苄酯、甲基麥角新鹼、甲基麥角新鹼、二甲麥角新鹼、培高利 特、丙麥角脲以及特麥角脲、塞來考昔、沙立度胺、Fasudi產、環孢黴 素、平滑肌細胞增殖抑制劑2w、埃博黴素A以及B、米託蒽醌、硫唑嘌 呤、黴酚酸酯、反義c-myc、反義b-myc、白樺脂酸、喜樹鹼、PI-88(其為 硫酸低聚糖)、黑素細胞促進激素、活性蛋白c、白細胞介素i-p-抑制劑、胸腺素a-l、反丁烯二酸以及其酯、鈣泊三醇、他卡西醇、拉帕醇、(3-拉帕 醌、鬼臼毒素、樺木素、鬼臼酸的2-乙基肼、莫拉司亭(其為重組人類顆粒 細胞-巨噬細胞集落刺激因子)、聚乙二醇幹擾素a-2b、來格司亭(其為重組 人粒細胞集落刺激因子)、非格司亭、聚乙二醇、達卡巴嗪、巴利昔單抗、 達克珠單抗、選擇蛋白/細胞因子拮抗劑、膽固醇酯轉運蛋白抑制劑、鈣粘 素、細胞因子抑制劑、環氧化酶-2抑制劑、核因子kB、血管肽素、環丙沙 星、氟西汀、抑制肌肉細胞增殖的單克隆抗體、牛鹼性成纖維細胞生長因 子拮抗劑、普羅布考、前列腺素、1，11-二甲氧基香豆素-6-酮、l-羥基-ll-甲氧基香豆素-6-酮、東茛菪內酯、秋水仙鹼、諸如季戊四醇四硝酸酯、斯 得酮亞胺以及S-亞硝基衍生物等的一氧化氮供體、它莫西芬、十字孢鹼、 P-雌二醇、a-雌二醇、雌三醇、雌酮、炔雌醇、磷雌酚、甲羥孕酮、環戊 丙酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、曲尼司特、尾葉香茶菜丙素和用於治療癌症 的其它萜類化合物、維拉帕米、酪氨酸激酶抑制劑/酪氨酸磷酸化抑制劑、 環孢黴素A、諸如6-a-羥基-紫杉醇等的紫杉醇和其衍生物、巴卡丁、泰索 帝、合成和由天然來源獲得的二氧化三碳大環寡聚物和其衍生物、單苯丁 唑酮、醋炎痛、雙氯芬酸、氯那唑酸、氨苯碸、鄰氨甲醯基-苯氧基-乙 酸、利多卡因、酮基布洛芬、甲滅酸、吡羅昔康、美洛昔康、磷酸氯喹、 青黴胺、腫瘤抑素、阿瓦斯丁、 D-24851、 SC-58125、羥氯喹、金諾芬、 金硫基丁二酸鈉、奧沙西羅、塞來考昔、P-谷固醇、腺苷蛋氨酸、麥替卡 因、聚乙二醇單十二醚、香草壬醯胺、左薄荷腦、苯佐卡因、七葉皂甙、 艾力替新、D-24851(Calbiochem)、秋水仙胺、細胞鬆弛素A-E 、 indanocine、諾考達唑、S 100蛋白、枯草菌肽、玻璃體結合蛋白受體拮抗 劑、氮卓斯汀、胍基環化酶刺激劑、金屬蛋白酶1和2組織抑制劑、游離 核酸、併入病毒遞質的核酸、脫氧核糖核酸和核糖核酸片段、纖溶酶原活 化因子抑制劑l、纖溶酶原活化因子抑制劑2、反義寡核苷酸、血管內皮生 長因子抑制劑、胰島素樣生長因子1、諸如頭孢羥氨苄、頭孢唑啉、頭孢 克洛、頭孢西丁、妥布黴素以及慶大黴素等的來自抗生素群組的活性劑、 諸如雙氯西林、苯唑西林、磺胺類以及甲硝唑等的青黴素類、諸如阿加曲 班、阿斯匹林、阿昔單抗、合成抗纖維蛋白酶、比伐盧定、香豆定以及愛 諾索帕林等的抗血栓形成劑、脫硫和N-再乙醯化肝素、組織纖溶酶原活化 劑、GpIIb/nia血小板膜受體、因子Xa抑制劑抗體、肝素、水蛭素、r-水蛭 素、PPACK、魚精蛋白、2-甲基噻唑烷-2，4-二甲酸的鈉鹽、尿激酶原、鏈 激酶、華法林以及尿激酶、諸如dipyramidole、 trapidi產以及硝普鹽等的血 管擴張劑、諸如三唑並嘧啶以及seramin等的血小板來源的生長因子拮抗 劑、諸如卡託普利、西拉普利、賴諾普利、恩納普利以及氯沙坦等的乙醯 膽鹼酯酶抑制劑、硫蛋白酶抑制劑、前列腺環素、伐哌前列素、幹擾素ot、 P和Y、組胺拮抗劑、血清素阻滯劑、細胞凋亡抑制劑、諸如p65、 NF-kB以及Bcl-xL等的細胞凋亡調節劑的反義寡核苷酸、溴氯哌喹酮、石肖 苯地平、生育酚、維生素Bl、 B2、 B6和B12、葉酸、嗎多明、茶多酚、 表兒茶素沒食子酸酯、沒食子兒茶素沒食子酸酯、乳香酸和其衍生物、來 氟米特、阿那白滯素、依那西普、柳氮磺吡啶、依託伯苷、雙氯青黴素、 四環素、去炎松、表紫蘇黴素、普魯卡因胺、D24851、 SC-58125、視黃 酸、奎尼丁、吡二丙胺吡二丙胺、氟卡胺、普羅帕酮、索他洛爾、胺碘 酮、諸如環落地生根素A等的天然或合成獲得的類固醇、樺褐孔菌醇、 maquiroside A、 ghalakinoside、 mansonine、 strebloside、醋酸氫化可的松、 倍他米松、地塞米松、諸如非諾洛芬、布洛芬、吲哚美辛、甲氧萘丙酸以 及苯丁唑酮等的非類固醇類物質、諸如阿昔洛維、更昔洛韋以及齊多夫定 等的其它抗病毒劑、諸如克黴唑、氟胞嘧啶、灰黃黴素、酮康唑、咪康 唑、制黴素以及特比萘芬等的抗真菌藥、諸如氯喹、甲氟喹以及奎寧等的 抗原生動物劑、此外，諸如hippocaesculin、玉蕊醇-C21-當歸酸酯、 14-dehydroagrostistachin 、agroskerin 、agrostistachin 、 17-hydroxyagrostistachin等的天然砲類化合物、ovatodiolid、 4，7-氧基環防 風草酸、baccharinoids Bl、 B2、 B3以及B7、 土貝母皂苷、bruceanols A、 B以及C、抗痢鴉膽子苷C、鴉膽子苦苷N以及P、異去氧地膽草素、白花 地膽草內酯A以及B、甘油茶鹼A、 B、 C以及D、熊果酸、hyptatic acid A、澤渥萜、異德國鳶尾醛、變葉美登木醇、effusantin A、香茶菜甲素A 禾口 B、長栲利素B、黃花香茶菜素C、 kamebaunin、 leukamenin A禾口 B、 13，18-脫氫-6-a-senecioyloxychaparrin、 美ID紅豆杉素A及B、 regenilol、 雷 公藤內酯、此外,磁麻苷、毒毛旋花苷、馬兜鈴酸、氨基喋呤、羥胺喋呤、 白頭翁素、原白頭翁素、小檗鹼、cheliburin chloride 、毒芹毒素、 sinococuline、風車子阻生素A以及B、柘樹異黃酮A、薑黃、二氫兩面針 鹼、氯化兩面針鹼、12-P-羥基妊娠雙烯-3，20-二酮、銀杏酚、白果酚、白 果新酸、堆心菊素、大尾搖鹼、大尾搖鹼-N-氧化物、向陽紫草鹼、糖苷 la、爵床脂素A以及B、 larreatin、 malloterin、野梧桐色原烯、異丁醯野梧 桐色原烯、maquiroside A、 marchantin A、 美登素、lycoridicin、 石蒜西 定、水鬼蕉鹼、鵝掌揪鹼、氧化黃心樹寧鹼、馬兜鈴內醯胺AII、 bisparthenolidine、 槓賴卩毒苷A、 熊果酸、deoxypsorospermin、 psycorubin、 篦麻毒素A、 血根鹼、manwu wheat acid、 methylsorbifolin、 來自spathelia 的色酮、stizophyllin、 mansonine、 東非馬錢鹼、dihydrousambaraensine、 hydroxyusambarine 、 strychnopentamine 、 strychnophylline 、 烏撒巴林、 usambarensine、西瑞香素、落葉松脂素、甲氧基落葉松脂素、丁香脂素、 傘形酮、afromoson、 acetylvismione B、 desacetylvismione A、 vismioneA及 B以及諸如胱氨酸等的含硫胺基酸、以及上述活性劑的鹽、水合物、溶劑 化物、對映異構物、外消旋化合物、對映異構物混合物、非對映異構物混 合物以及其混合物。
13. 根據權利要求1至12中任一權利要求所述的用於塗覆柵格狀或網 格狀內驚假體的整個表面的方法，其特徵在於其中所述待塗覆的內置假體 具有管狀、螺旋狀及/或麻花狀結構。
14. 根據權利要求1至12中任一權利要求所述的用於塗覆柵格狀或網 格狀內置假體的整個表面的方法，其特徵在於其中所述待塗覆的內置假體 為支架、冠狀動脈支架、血管支架、氣管支架、支氣管支架、尿道支架、 食管支架、膽支架、腎支架、用於小腸的支架、用於大腸的支架、喉部植 入體、旁路、導管或迴腸造口。
15. —種能夠根據權利要求1至14中任一權利要求獲得的內置假體。
16. 根據權利要求15所述的內置假體，其特徵在於其適用於預防、減 少或治療狹窄、再狹窄、動脈硬化、動脈粥樣硬化、脈管閉塞、脈管收縮、 動脈瘤以及用於人造開口及通道。
全文摘要
本發明涉及用於塗覆柵格狀或網格狀內置假體的整個表面的方法，其中最初對內置假體提供覆蓋內置假體材料表面的薄層，並且隨後對整個內置假體表面進行塗覆，其中所述對整個表面進行的塗覆將會覆蓋支柱以及個體支柱之間的間隙。
文檔編號A61L27/34GK101171042SQ200680015202
公開日2008年4月30日 申請日期2006年5月3日 優先權日2005年5月5日
發明者羅蘭·河瑞斯, 羅傑·卡司伯斯, 艾利克·霍夫曼, 邁可·霍夫曼, 邁可拉·史凱爾尼克, 馬力塔·林森 申請人:漢莫堤克股份有限公司