可作為治療自身免疫障礙的藥物的取代的吡啶並(2,3-d)嘧啶衍生物的製作方法

2023-05-21 22:15:46

/>式中-R1是氨基或N-保護的氨基；-R2選自羥基、滷素、單-C1-7烷基氨基；單-芳基氨基；單-芳基C1-7烷基氨基；嗎啉基；N-哌啶基；三唑基；雜環-取代的氨基；C1-7烷氧基；氧基雜環；哌嗪基或高哌嗪基，其中所述哌嗪基任選地被醯基、C1-7烷基或芳基烷基N-取代；-R3選自滷素；芳基和雜芳基，它們任選地被一種或多種選自以下的取代基取代滷素、滷代C1-7烷基、C1-7烷氧基和烷基氨基；-R4是氫，前提是當R3為溴、且R1為氨基時，R2不是1，2，4-三唑基。2.如權利要求l所述的吡啶並(2,3-d)啼啶衍生物，其特徵在於，R2是滷素或三唑基。3.如權利要求l或2所述的吡啶並(2,3-d)嘧啶衍生物，其特徵在於，R3是溴。4.如權利要求l-3中任一項所述的吡啶並(2，3-d)嘧啶衍生物，其特徵在於，R,是氨基。5.如權利要求l-4中任一項所述的吡啶並(2,3-d)嘧啶衍生物，其特徵在於，R,是氨基，R3是單取代的或多取代的苯基。6.如權利要求l-3中任一項所述的吡啶並(2,3-d)嘧啶衍生物，其特徵在於，R,是N-醯氨基。7.如權利要求l-3中任一項所述的吡啶並(2，3-d)嘧啶衍生物，其特徵在於，R,是乙醯氨基或新戊醯氨基。8.如權利要求6或7所述的吡啶並(2，3-d)嘧啶衍生物，其特徵在於，113是單取代的或多取代的苯基。9.如權利要求l、2和4-8中任一項所述的吡啶並(2,3-d)嘧啶衍生物，其特徵在於，R3是包含不超過兩個取代基的苯基，其中一個取代基位於所述苯環的對位。10.如權利要求l-4中任一項所述的吡啶並(2,3-d)嘧啶衍生物，其特徵在於，R,是氨基，R3是噻吩基。11.如權利要求l和3-9中任一項所述的吡啶並(2,3-d)嘧啶衍生物，其特徵在於，R2是四氫吡喃氧基或甲基哌啶氧基。12.如權利要求l和3-9中任一項所述的吡啶並(2,3-d)嘧啶衍生物，其特徵在於，R2是CM垸氧基。13.如權利要求l和3-9中任一項所述的吡啶並(2,3-d)嘧啶衍生物，其特徵在於，R2是單丙基氨基，苯胺基，溴苯胺基，苄基氨基或苯乙基氨基。14.如權利要求l和3-9中任一項所述的吡啶並(2,3-d)嘧啶衍生物，其特徵在於，R2是哌嗪-l-基，所述基團在4位任選地被取代基Rs取代，所述R5選自COR8，其中R8選自氫、C1-7烷基、任選地被一個或多個取代基取代的芳基、芳氧基和芳基氨基；-R11，其中R11是芳基烷基。15.如權利要求l和3-9中任一項所述的吡啶並(2,3-d)嘧啶衍生物，其特徵在於，R2是甲基苯基氨甲醯基哌嗪-l-基,N-苯氧基乙醯基-N-哌嗪-l-基，(N-苄氧基羰基)哌嗪-l-基或N-苄基哌嗪-l-基。16.如權利要求l所述的吡啶並(2，3-d)嘧啶衍生物，其特徵在於，選自2-氨基-4-異丙氧基-6-溴-吡啶並[2,3-d]嘧啶，2-氨基-4-異丙氧基-6-(3，4-二甲氧基苯基)-吡啶並[2,3-d]嘧啶，2-新戊醯基氨基-4-嗎啉代-6-溴-吡啶並[2,3-d]嘧啶，2-氨基-4-嗎啉代-6-(3，4-二甲氧基苯基)-吡啶並[2，3-d]嘧啶，2-新戊醯基氨基-4-N-哌嗪基-6-溴-妣啶並[2,3-d]嘧啶，2-新戊醯基氨基-4-[N-4-甲基苯基氨甲醯基-哌嗪-l-基]-6-溴-吡啶並[2,3-d]嘧啶，2-氨基-4-[N—4-甲基苯基氨甲醯基-哌嗪小基]-6-溴-吡啶並[2，3-d]嘧啶，2-新戊醯基氨基-4-N-哌嗪基-6-(3,4-二甲氧基苯基)-吡啶並[2，3-d]嘧啶，2-新戊醯基氨基-4-[(^苯氧基乙醯基)-^哌嗪-1-基]-6-(3,4-二甲氧基苯基)-吡啶並[2，3-d]嘧啶，2-氨基-4-(N-苯氧基乙醯基-N-哌嗪-l-基)-6-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶並[2，3d]嘧啶，2-新戊醯基氨基-4-[^4-甲基苯基氨甲醯基-哌嗪小基]-6-(3，4-二甲氧基-苯基)吡啶並[2,3-d]嘧啶，2-氨基-4-(N-4-甲基苯基氨甲醯基-哌嗪-l-基]-6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶並[2，3-d]嘧啶，2-新戊醯基氨基-4-[(N-苄氧基羰基)-哌嗪-l-基]-6-溴-吡啶並[2,3-d]嘧啶，2-新戊醯基氨基-4-[(N-苄氧基羰基)-哌嗪-l-基]-6-(3,4-二甲氧基苯基)-吡啶並[2,3-d]嘧啶，2-氨基-6-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[(N-苄氧基羰基)-哌嗪-l-基]-吡啶並[2,3-d]嘧啶，2-新戊醯基氨基-4-異丙氧基-6-(4-二甲基氨基苯基)吡啶並[2,3-d]嘧啶，2-新戊醯基氨基-4-異丙氧基-6-(4-三氟甲基苯基)卩比啶並[2,3-d]嘧啶；2-新戊醯基氨基-4-異丙氧基-6-(2-噻吩基)卩比啶並[2，3-d]嘧啶，2-氨基-4-異丙氧基-6-(4-二甲基氨基苯基)吡啶並[2,3-d]嘧啶；2-氨基-4-異丙氧基-6-(4-三氟甲基苯基)-吡啶並[2，3-d]嘧啶，2-氨基-4-異丙氧基-6-(2-噻吩基)妣啶並[2,3-d]嘧啶，2-氨基-4-(哌嗪-l-基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-吡啶並[2，3-d]嘧啶，2-氨基-4-(4-苄基哌嗪-l-基)-6-(3,4-二甲氧基苯基)-吡啶並[2,3-(1]嘧啶，2-新戊醯基氨基-4-(l，2,4-三唑基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶並[2，3-d]嘧啶，2-新戊醯基氨基-4-正丙基氨基-6-(3,4-二甲氧基苯基)卩比啶並[2,3-d]嘧啶；2-新戊醯基氨基-4-異丙基氨基-6-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶並[2，3-d]嘧啶；2-新戊醯基氨基-4-(l-哌啶子基)-6-(3,4-二甲氧基苯基)B比啶並[2，3-d]嘧啶；2-新戊醯基氨基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)-6-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶並[2,3-d]嘧啶，2-新戊醯基氨基-6-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(4-N-甲基哌啶氧基)吡啶並[2,3-d]嘧啶；2-氨基-4-正丙基氨基-6-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶並[2,3-d]嘧啶；2-氨基-4-異丙基氨基-6-(3,4-二甲氧基苯基)妣啶並[2，3-d]嘧啶；2-氨基-4-(l-哌啶子基)-6-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶並[2,3-d]嘧啶；2-氨基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)-6-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶並[2,3-d]嘧啶；2-氨基-6-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(4-N-甲基哌啶氧基)吡啶並[2，3-d]嘧啶；2-氨基-4-甲氧基-6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶並[2,3d]嘧啶；2-新戊醯基氨基-4-N-高哌嗪基-6-溴-卩比啶並[2,3-d]嘧啶；2-新戊醯基氨基-4-N-高哌嗪基-6-(3,4-二甲氧基-苯基)-吡啶並[2，3-d]嘧啶；2-氨基-4-N-高哌嗪基-6-溴-吡啶並[2，3-d]嘧啶；2-氨基-4-N-高哌嗪基-6-(3,4-二甲氧基苯基)-吡啶並[2，3-d]嘧啶；2-氨基-4-(仲丁氧基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-吡啶並[2,3d]嘧啶；2-氨基-4—(仲丁氧基)-6-(3,4-二甲氧基苯基)-吡啶並[2,3d]嘧啶鹽酸鹽；2-氨基-4-異丙氧基-6-(3,4-二甲基苯基)-吡啶並[2,3-d]嘧啶；2-新戊醯基氨基-4-(3-溴-苯胺基)-6-(3,4-二甲氧基苯基)妣啶並[2，3-d]嘧2-新戊醯基氨基-4-(苄基氨基)-6-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶並[2,3-d]嘧啶；2-新戊醯基氨基-4-(苯乙基氨基)-6-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶並[2,3-d]嘧啶；2-氨基-4-(3-溴-苯胺基)-6-(3,4-二甲氧基苯基)卩比啶並[2,3-d]嘧啶；2-氨基-4-(苄基氨基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)P比啶並[2,3-d]嘧啶；2-氨基-4-(苯乙基氨基)-6-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶並[2,3-d]嘧啶；2-新戊醯基氨基-4-N-高哌嗪基-6-溴-吡啶並[2,3-d]嘧啶；2-氨基-4-N-高哌嗪基-6-溴-吡啶並[2，3-d]嘧啶；2-新戊醯基氨基-4-N-高哌嗪基-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-吡啶並[2,3-d]嘧啶；2-氨基-4-N-高哌嗪基-6-(3,4-二甲氧基-苯基)-吡啶並[2,3-d]嘧啶；2-新戊醯基氨基-6-(4-氟苯基)吡啶並[2，3-d]嘧啶-4-(3H)-酮；2-新戊醯基氨基-4-(l,2,4-三唑)-6-溴-吡啶並[2,3-d]嘧啶；2-新戊醯基氨基-4-(3-甲基苯胺基)-6-溴-吡啶並[2,3-d]嘧啶；2-氨基-4-(3-甲基苯胺基)-6-溴-吡啶並[2,3-d]嘧啶；2-新戊醯基氨基-4-(N-哌啶子基)-6-(4-氟苯基)卩比啶並[2，3-d]嘧啶；2-新戊醯基氨基-4-(N-嗎啉代)-6-(4-氟苯基)吡啶並[2,3-d]嘧啶；2-新戊醯基氨基-4-(N-乙醯基-N-哌嗪-l-基)-6-(4-氟苯基)卩比啶並[2，3-d]嘧2-新戊醯基氨基-4-(N-甲基-N-哌嗪-l-基)-6-(4-氟苯基)卩比啶並[2,3-d]嘧啶；2-氨基-4-(N-哌啶子基-)-6-(4-氟苯基)B比啶並[2,3-d]嘧啶；2-氨基-4-(N-嗎啉代)-6-(4-氟苯基)吡啶並[2,3-d]嘧啶；2-氨基-4-(N-乙醯基-N-哌嗪-l-基)-6-(4-氟苯基)妣啶並[2,3-d]嘧啶；2-氨基-4-(N-甲基-N-哌嗪-l-基)-6-(4-氟苯基)批啶並[2,3-d]嘧啶；2-新戊醯基氨基-4-乙氧基-6-(4-氟苯基)卩比啶並[2，3-d]嘧啶；2-新戊醯基氨基-4-異丙氧基-6-(4-氟苯基)吡啶並[2,3-d]嘧啶；2-氨基-4-乙氧基-6-(4-氟苯基)吡啶並[2,3-d]嘧啶；2-氨基-4-異丙氧基-6-(4-氟苯基)卩比啶並[2,3-d]嘧啶。17.—種藥物組合物，其包含具有結構式(I)的吡啶並(2，3-d)嘧啶衍生物及其藥學上可接受的加成鹽、或其二氫衍生物、或其四氫衍生物、或其立體異構體、或其N-氧化物、和/或其溶劑合物seeoriginaldocumentpage6式中-R1是氨基；-R2選自單-C1-7烷基氨基；單-芳基氨基；單-芳基C,.7烷基氨基；嗎啉基；N-哌啶基；三唑基；雜環-取代的氨基；C1-7烷氧基；氧基雜環；哌嗪基或高哌嗪基，其中所述哌嗪基任選地被醯基、C1-7烷基或芳基垸基N-取代；-R3選自芳基和雜芳基，它們任選地被一種或多種選自以下的取代基取代滷素、滷代C1-7烷基、C1-7烷氧基和烷基氨基；-R4是氫。18.如權利要求17所述的藥物組合物，其特徵在於，R3是單取代的或多取代的苯基。19.如權利要求17或18所述的藥物組合物，其特徵在於，R3是包含不超過兩個取代基的苯基，其中一個取代基位於所述苯環的對位。20.如權利要求17所述的藥物組合物，其特徵在於，R3是噻吩基。21.如權利要求17-20中任一項所述的藥物組合物，其特徵在於，其還包含一種或多種藥學上可接受的載體。22.如權利要求17-21中任一項所述的藥物組合物，其特徵在於，其還包含一種或多種生物活性藥物，這些生物活性藥物選自免疫抑制藥和/或免疫調節藥，以及抗腫瘤藥。23.—種用來製備權利要求l-16中任一項所述的吡啶並(2,3-d)嘧啶衍生物的方法，該方法包括使2-111取代的-6-溴-吡啶並[2，3-(1]嘧啶或2-111-取代的-6-氯-吡啶並[2,3-d]嘧啶與包含基團R3的芳基硼酸反應的步驟，其中R1如通式(I)所定義，R3是通式(I)所限定的芳基或雜芳基。24.如權利要求23所述的方法，其特徵在於，R1是氨基，所述方法包括保護所述氨基的步驟。25.如權利要求23或24所述的方法，其特徵在於，該方法還包括使所述吡啶並[2,3-d]嘧啶骨架4位的羥基活化的步驟。全文摘要本發明涉及一組具有出人意料的所需藥學性質的三取代的吡啶並(2，3-d)嘧啶衍生物，它們的藥學上可接受的鹽，N-氧化物，溶劑合物和立體異構體，具體來說它們是高活性的免疫抑制藥，因此可用來治療移植排斥和/或某些炎症。這些衍生物還可用來預防或治療心血管障礙、中樞神經系統障礙、與TNF-α相關的病症和細胞增殖病症。文檔編號C07D471/04GK101203514SQ200680005478公開日2008年6月18日申請日期2006年2月21日優先權日2005年2月21日發明者P·A·M·M·赫德維恩,S·C·A·德瓊赫,高令傑申請人:4阿扎Ip股份有限公司