包含β-內醯胺抗生素、舒巴坦和β-內醯胺酶抑制劑的藥物組合物的製作方法

2023-12-08 19:59:26

包含β-內醯胺抗生素、舒巴坦和β-內醯胺酶抑制劑的藥物組合物的製作方法
【專利摘要】公開了用於治療或預防細菌感染的藥物組合物和方法。所述藥物組合物通常包括藥物上有效量的：(a)至少一種β-內醯胺抗生素或其藥學上可接受的鹽，(b)舒巴坦或其藥學上可接受的鹽，以及(c)至少一種β-內醯胺酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽，前提是所述β-內醯胺酶抑制劑不是舒巴坦。
【專利說明】包含β-內醯胺抗生素、舒巴坦和β-內醯胺酶抑制劑的藥物組合物
[0001]相關專利申請
[0002]本申請要求2011年7月26日提交的印度專利申請號2125/MUM/2011和2011年7月29日提交的印度專利申請號2157/MUM/2011的權益，其全部內容通過引用納入本文。本說明書引用的所有專利、專利申請和參考文獻均通過引用全文納入本文。
【技術領域】
[0003]本發明涉及用於保護或治療細菌感染的抗菌組合物和方法。
[0004]發明背景
[0005]針對β -內醯胺抗生素的耐藥性是廣泛且關鍵的問題。細菌產生對抗β -內醯胺抗生素的機制之一是產生幾種β_內醯胺酶，其使β_內醯胺抗生素失活。通常，單獨的典型內醯胺抗生素在治療這種產生內醯胺酶的細菌引起的感染中可能沒有效果。治療產生β_內醯胺酶的細菌引起的感染的一個替代方法是通過β_內醯胺酶抑制劑和β-內醯胺抗生素的共同給藥。β -內醯胺酶抑制劑通常通過與β-內醯胺酶結合防止β -內醯胺抗生素的失活。然而，在治療更新的ESi3 L菌株引起的感染中，甚至組合療法也證明是無效的。
[0006]Drawz 等(Clinical Microbiology Reviews, 2010, 23 (I),第 160-201 頁)已經綜述了在β_內醯胺酶抑制和抑制劑領域中的發展。Drawz等總結了幾種開發的用於克服細菌耐藥性的 β _ 內酸胺酶抑制劑。Gold等(The New England Journal of Medicine, 1996,335(19)，第1445-1453頁)也已經綜述了抗微生物藥物耐藥性的主題。
[0007]廣泛出現的甚至對於組合療法也沒有反應的更新的菌株正成為一個主要的問題。估計國際上，在克雷伯菌(Klebsiella)和大腸桿菌(E.coli)中ESBL普遍程度為30-50%，取決於地理位置。如今對於ESBL，碳青黴烯治療是在臨床條件中最廣泛使用的。現在，所有的被鑑定為抑制劑耐受性的ESBL僅僅通過碳青黴烯類治療。然而，一些出現的ESBL (如含有金屬-β-內醯胺酶的菌株，KPC和D類ESBL)展現出更高程度的甚至對於碳青黴烯類的耐藥性。因此，存在開發新的方法以治療正在對於已知療法和方法變得耐藥的感染的需求。

【發明內容】

[0008]因此，本發明提供了用於治療或預防細菌感染的藥物組合物和方法。
[0009]在一個總的方面，提供了藥物組合物，所述藥物組合物包括藥物上有效量的:(a)至少一種內醯胺抗生素或其藥學上可接受的鹽，(b)舒巴坦(sulbactam)或其藥學上可接受的鹽，以及(c)至少一種內醯胺酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽，前提是所述β-內醯胺酶抑制劑不是舒巴坦。
[0010]在另一個總的方面，提供了用於在對象中預防和治療細菌感染的方法，所述方法包括向所述對象提供藥物上有效量的藥物組合物，所述組合物包括藥物上有效量的:(a)至少一種β -內醯胺抗生素或其藥學上可接受的鹽，(b)舒巴坦或其藥學上可接受的鹽，以及(C)至少一種β-內醯胺酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽，前提是所述β-內醯胺酶抑制劑不是舒巴坦。
[0011]在另一個總的方面，提供了用於在對象中預防或治療細菌感染的方法，所述感染由產生一種或多種內醯胺酶的細菌引起，其中所述方法包括向所述對象給予藥物上有效量的藥物組合物，所述組合物包括藥物上有效量的:(a)至少一種內醯胺抗生素或其藥學上可接受的鹽，(b)舒巴坦或其藥學上可接受的鹽，以及(c)至少一種β -內醯胺酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽，前提是所述內醯胺酶抑制劑不是舒巴坦。
[0012]在另一個總的方面，提供了用於在對象中預防和治療細菌感染的方法，所述方法包括向所述對象提供藥物上有效量的:(a)至少一種β_內醯胺抗生素或其藥學上可接受的鹽，(b)舒巴坦或其藥學上可接受的鹽，以及(C)至少一種內醯胺酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽，前提是所述內醯胺酶抑制劑不是舒巴坦。
[0013]在另一個總的方面，提供了用於在對象中預防或治療細菌感染的方法，所述感染由產生一種或多種β_內醯胺酶的細菌引起，所述方法包括向所述對象給予藥物上有效量的:(a)至少一種內醯胺抗生素或其藥學上可接受的鹽，(b)舒巴坦或其藥學上可接受的鹽，以及(C)至少一種β -內醯胺酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽，前提是所述β -內醯胺酶抑制劑不是舒巴坦。
[0014]在另一個總的方面，提供了用於在對象中增加內醯胺抗生素的抗生素功效的方法，所述方法包括 所述β -內醯胺抗生素和藥物上有效量的以下物質共同給藥:(a)舒巴坦或其藥學上可接受的鹽，以及(b)至少一種β -內醯胺酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽，前提是內醯胺酶抑制劑不是舒巴坦。
[0015]下面的內容中詳細描述了本發明的一種或多種實施方式。通過下面的說明書包括權利要求書，不難了解本發明的其它特徵、目的和優點。
[0016]發明詳沭
[0017]現在將參考示例性實施方式，在本文中使用特定的語言對其加以描述。然而，應理解這些實施方式不是旨在限制本發明的範圍。任何本領域和相關領域技術人員基於本說明書能夠想到的，對本文所描述的本發明特徵的替代和進一步改進，以及本文所描述的本發明原理的任何其它應用，都認為在本發明的範圍內。必須注意，除非上下文另外明確說明，否則在本說明書和所附權利要求中使用的單數形式的「一個」、「一種」和「所述」包括複數指代物。本說明書引用的所有專利、專利申請和參考文獻均通過引用全文納入本文。
[0018]本發明人已經驚訝地發現一種藥物組合物，所述組合物包括藥物上有效量的:(a)至少一種β -內醯胺抗生素或其藥學上可接受的鹽，(b)舒巴坦或其藥學上可接受的鹽，以及(C)至少一種內醯胺酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽，前提是所述內醯胺酶抑制劑不是舒巴坦，該組合物展現出意料之外的改良的抗菌功效，甚至是對產生抗耐藥性的ESBL的細菌。
[0019]本文使用的術語「感染」包括在對象內或表面存在細菌，如果其生長受到抑制會對對象產生益處。這樣，術語「感染」除了指細菌的存在外也指不希望的正常菌群。術語「感染」包括由細菌引起的感染。
[0020]本文中使用的術語「治療」、「處理」或「療法」是指為了預防性和/或治療性目的給予藥物，包括藥物組合物或一種或多種藥學上有活性的成分。術語「預防性治療」指的是處理還沒有感染的對象，但是該對象易於被感染或有感染的風險。術語「治療性治療」指的是向一個已經感染的對象給藥治療。本文中使用的術語「治療」、「處理」或「療法」也指在有或沒有藥學上有活性或惰性成分時，給藥本文所述的組合物或一種或多種藥學上有活性的成分，為了:(i)減少或消除細菌感染或一種或多種細菌感染的症狀，或(ii)阻滯細菌感染或一種或多種細菌感染症狀的發展，或(iii)降低細菌感染或一種或多種細菌感染症狀的嚴重程度，或(iv)抑制細菌感染的臨床表現，或(V)抑制細菌感染的不良症狀的表現。[0021 ] 本文中使用的術語「藥學上有效的量」或「治療上有效的量」或「有效量」是指具有治療效果的量或在對象中產生治療效果所需要的量。例如，抗生素或藥物組合物的治療上或藥物上有效量是產生需要的治療效果所需要的抗生素或藥物組合物的量，治療效果可以通過臨床試驗結果、模型動物感染研究和/或體外研究(如在瓊脂或發酵培養基中)。藥物上有效量取決於幾個因素，包括但不限於涉及的微生物(如細菌)、對象的特徵(如身高、體重、性別、年齡和用藥史)、感染的嚴重程度和使用的抗生素的特定類型。對於預防性治療，治療上或預防上有效量是在預防微生物(如細菌)感染中起到效果的量。
[0022]術語「給藥」或「給予」包括向對象遞送組合物或一種或多種藥學上有活性的成分，包括例如通過任意合適的方法，其用於向感染的部位遞送組合物或其活性成分或其他藥學上有活性的成分。給藥的方法可以取決於多個因素變化，例如，藥物組合物的組分或藥學上活性或惰性成分的類型/性質、可能或實際感染的部位、涉及的微生物、感染的嚴重程度、對象的年齡和身體情況等。按照本發明向對象給予組合物或藥學上活性成分的方法的一些非限制性示例包括口服、靜脈內、局部、呼吸道內、腹膜內、肌肉內、腸胃外、舌下、透皮、鼻內、氣霧、眼內、氣管內、直腸內、陰道、基因槍、皮膚貼片、滴眼液、滴耳液或漱□劑。在藥物組合物包括超過一種成分(活性或惰性)的情況下，給藥這樣的組合物的方式之一是通過混合各成分(如以合適的單位劑型如片劑、膠囊、溶液、粉末等)然後以劑型給藥。另外，這些成分也可以獨立地給藥，只要這些成分達到組合物作為整體所提供的協同和/或希望的效果的有益的治療水平。
[0023]本文使用的術語「生長」是指一種或多種微生物的生長並且包括微生物(如細菌)的繁殖或擴增。這個術語也包括微生物的持續代謝過程的維持，包括保持微生物存活的過程。
[0024]本文使用的術語「功效」是指在對象中，治療或組合物或一種或多種藥學上活性的成分產生希望的生物效果的能力。例如，術語組合物或內醯胺抗生素的「抗生素功效」是指在對象中所述組合物或內醯胺抗生素預防或治療微生物(如細菌)感染的能力。
[0025]本文使用的術語「協同性」或「協同」是指兩種或更多種藥物的相互作用使其組合效果強於單獨的效果。
[0026]本文使用的術語「抗生素」是指任意物質、化合物或物質組合或化合物組合，其能夠:(i)抑制、降低或防止細菌的生長；(ii)抑制或降低細菌在對象中產生感染的能力；或
(iii)抑制或降低細菌在環境中繁殖或保持感染性的能力。術語「抗生素」也指能夠降低細菌感染性或毒性的化合物。
[0027]本文使用的術語「 β -內醯胺抗生素」是指具有抗生素性質並且在其分子結構中含有β-內醯胺核的化合物。
[0028]本文使用的術語「 β -內醯胺酶」是指分解β -內醯胺環的任意酶或蛋白或任意其他。術語「β-內醯胺酶」包括由細菌產生的、並且具有部分或完全水解在β-內醯胺抗生素中的β-內醯胺環的能力的酶。
[0029]本文使用的術語「β_內醯胺酶抑制劑」是指能夠部分或完全抑制一種或多種β-內醯胺酶活性的化合物。
[0030]術語「藥學上惰性成分」或「載體」或「賦形劑」是指用於促進化合物給藥的化合物或物質，例如增加化合物的溶解性。固體載體包括，例如澱粉、乳糖、磷酸二鈣、蔗糖和高嶺土。液體載體包括，例如無菌水、鹽水、緩衝液、非離子型表面活性劑和可食用油如油、花生油和芝麻油。另外，可包含各種本領域中常用的佐劑。這些和其他這樣的化合物在文獻中描述，例如，在新澤西州羅韋默克公司的默克索引(Merck Index,Merck&Company, Rahway, NJ)中描述了的在藥物組合物中加入各種成分的考慮，如在GiIman等(編)(1990) ;Goodman和Gilman 的 The Pharmacological Basis of Therapeutics (《治療劑的藥理學基礎》)，第 8版，培格曼出版公司(Pergamon Press)。
[0031]本文使用的術語「對象」指的是脊椎動物或無脊椎動物，包括哺乳動物。術語「對象」包括人、動物、鳥類、魚類或兩棲類。典型、非限制性的「對象」的例子包括人、貓、狗、馬、綿羊、牛、豬、羔羊、大鼠、小鼠和豚鼠。
[0032]本文使用的術語「藥理學上可接受的鹽」是指給定化合物的一種或多種鹽，其有需要的游離化合物的藥物活性並且不是生物學的或其它方面沒有不良影響的。通常，「藥學上可接受的鹽」是指適於與人和動物的組織接觸且沒有過度毒性、刺激、過敏反應等，並且與合理的效益/風險比相稱的鹽。藥學上可接受的鹽是本領域眾所周知的。例如，S.M.Berge等(J.Pharmaceutical Sciences,66:1-19(1977))詳細描述了多種藥學上可接受的鹽,其通過引用納入本文。
[0033]本文使用術語「頭孢特咯瓚」(ceftolozane)是指被稱為CXA-101的化合物(CAS註冊號=689293-68-3 ;化學名稱:(6R，7R) _3_[ (5-氨基-4-{[ (2-氨基乙基)氨甲醯基]氨基} -1-甲基-1H-吡唑-2-鎗-2-基)甲基]-7- ({(2Z) -2- (5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-[(1-羧基-1-甲基乙氧基)亞氨基]乙醯基}氨基)-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯)。因此，提及CXA-101被視為包括其藥學上可接受的鹽、前藥、代謝物、酯、醚、水合物、多形體、溶劑合物、絡合物、對映異構體、加合物或它的任意其他藥學上可接受的衍生物。CXA-101具有如下式(I)所示的化學結構:
【權利要求】
1.一種藥物組合物，所述組合物包括藥物上有效量的:(a)至少一種β-內醯胺抗生素或其藥學上可接受的鹽，(b)舒巴坦或其藥學上可接受的鹽，以及(C)至少一種β -內醯胺酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽，前提是所述內醯胺酶抑制劑不是舒巴坦。
2.如權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於，所述組合物是粉末或溶液的形式。
3.如權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於，所述內醯胺抗生素或其藥學上可接受的鹽以約0.01-約10克的量存在。
4.如權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於，所述舒巴坦或其藥學上可接受的鹽以約0.01-約10克的量存在。
5.如權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於，所述內醯胺酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽以約0.01-約10克的量存在。
6.—種在對象中預防或治療細菌感染的方法，所述方法包括向所述對象給予藥物上有效量的權利要求1所述的藥物組合物。
7.—種在對象中預防或治療細菌感染的方法，所述感染由產生一種或多種內醯胺酶的細菌引起，其中所述方法包括向所述對象給予藥物上有效量的權利要求1所述的藥物組合物。
8.如權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於，所述內醯胺抗生素或其藥學上可接受的鹽、舒巴坦或其藥學上可接受的鹽、以及β_內醯胺酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽以混合物或分開的組分存在。
9.如權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於，所述組合物是粉末的形式，其能夠在胃腸外給藥之前通過加入相容的重建稀釋劑重建。
10.如權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於，所述組合物是冷凍組合物的形式，其能夠在胃腸外給藥之前通過相容的稀釋劑稀釋。
11.如權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於，所述組合物是胃腸外即用的形式。
12.一種用於在對象中預防和治療細菌感染的方法，所述方法包括向所述對象提供藥物上有效量的:(a)至少一種內醯胺抗生素或其藥學上可接受的鹽，(b)舒巴坦或其藥學上可接受的鹽，以及(c)至少一種β -內醯胺酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽，前提是所述內醯胺酶抑制劑不是舒巴坦。
13.一種用於在對象中預防或治療細菌感染的方法，所述感染由產生一種或多種β-內醯胺酶的細菌引起，所述方法包括向所述對象給予藥物上有效量的:(a)至少一種β-內醯胺抗生素或其藥學上可接受的鹽，(b)舒巴坦或其藥學上可接受的鹽，以及(C)至少一種內醯胺酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽，前提是所述內醯胺酶抑制劑不是舒巴坦。
14.一種用於在對象中增加內醯胺抗生素的抗生素功效的方法，所述方法包括所述內醯胺抗生素和藥物上有效量的以下物質的共同給藥:(a)舒巴坦或其藥學上可接受的鹽，以及(b)至少一種β -內醯胺酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽，前提是β -內醯胺酶抑制劑不是舒巴坦。
15.如權利要求1所述的藥物組合物或如權利要求12-14所述的方法，其特徵在於，所述β_內醯胺抗生素選自青黴素類、青黴烯類、碳青黴烯類、頭孢菌素類和單環β_內醯胺類。
16.如權利要求1所述的藥物組合物或如權利要求12-14所述的方法，其特徵在於，所述內醯胺抗生素是選自頭孢噻吩、頭孢噻定、頭孢克洛、頭孢羥氨苄、頭孢孟多、頭孢唑林、頭孢氨苄、頭孢黴定、頭孢唑肟、頭孢西丁、頭孢乙腈、頭孢替安、頭孢噻肟、頭孢磺啶、頭孢哌酮、頭孢唑肟、頭孢甲肟、頭孢美唑、頭孢來星、頭孢尼西、頭孢地嗪、頭孢匹羅、頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢匹胺、頭孢拉宗、頭孢唑蘭、頭孢吡肟、頭孢瑟利、頭孢瑞南、頭孢唑南、頭孢米唑、頭孢克定、頭孢克肟、頭孢布烯、頭孢地尼、頭孢泊肟辛酯、頭孢泊肟酯、頭孢特倫新戊酯、頭孢他美酯、頭孢卡品酯或頭孢妥侖匹酯、頭孢呋辛、頭孢呋辛酯、氯碳頭孢、頭孢洛林和頭孢羥羧氧的頭孢菌素抗生素。
17.如權利要求1所述的藥物組合物或如權利要求12-14所述的方法，其特徵在於，所述內醯胺抗生素選自頭孢他啶、頭孢吡肟、頭孢匹羅、氧哌嗪青黴素、多尼培南、美洛培南、亞胺培南、頭孢洛林和頭孢特咯瓚。
18.如權利要求1所述的藥物組合物或如權利要求12-14所述的方法，其特徵在於，所述舒巴坦以舒巴坦鈉存在。
19.如權利要求1所述的藥物組合物或如權利要求12-14所述的方法，其特徵在於，所述β -內醯胺酶抑制劑是選自他唑巴坦、克拉維酸和反-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6- 二氮雜雙環-[3.2.1] -辛-2-羧醯胺中的至少一種。
20.如權利要求1所述的藥物組合物或如權利要求12-14所述的方法，其特徵在於，所述β -內醯胺酶抑制劑是 反-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6- 二氮雜雙環-[3.2.1]-辛-2-羧醯胺的鈉鹽。
21.如權利要求12-14所述的方法，其特徵在於，將所述β-內醯胺抗生素或其藥學上可接受的鹽、舒巴坦或其藥學上可接受的鹽、以及內醯胺酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽分別給藥或以組合劑量的形式給藥。
【文檔編號】A61K31/424GK103648496SQ201180072185
【公開日】2014年3月19日 申請日期:2011年10月4日 優先權日:2011年7月26日
【發明者】S·S·布哈格瓦特, M·V·帕特爾 申請人:沃克哈特有限公司