白細胞三烯拮抗藥的旋光異構體的結晶方法

2023-12-05 18:18:36

專利名稱：白細胞三烯拮抗藥的旋光異構體的結晶方法
技術領域：
本發明是關於一些白細胞三烯拮抗藥的胺鹽，以及某些胺作為本文所述的白細胞三烯拮抗藥的旋光異構體選擇結晶的方式形成這些胺鹽的應用。
已經表明「過敏反應遲緩反應物質」(SRS-A)是一種主要靠抗原激發嗜鹼白細胞和嗜鹼性細胞，從而釋放出使支氣管縮小的高效物質。也已建議把SRS-A作為人體哮喘的主要的傳遞介體。SRS-A除了它對肺組織有明顯的作用之外，它還在皮膚上產生滲透變化並有可能涉及到急性感染的過敏反應。進一步而言，就是SRS-A已顯出了阻抑室腔感染的作用以及增強心血管組胺的功能。
在力圖減輕所生條件激發病的過程中，以及這些化合物所引起的結果中，已經研製出了SRS物質的拮抗藥。雖然它的活性主要的或完全只在於一種旋光異構體，但通常製備出的已研製成的化合物都是作為一種外消旋混合物。如果在準備治療這些疾病的有用的配方中，沒有必需的步驟，那麼使這些混合物溶解會是有用的。現在已經發現對於以下列出的一些化合物可以用(R)-4-硝基-α-甲苯甲胺會更容易、便宜地完成。為了得到用於治療有關SRS疾病的最具活性的異構體，這種胺是唯一適合於溶解以下示出的該化合物特定對映體的。
下面給出的溶解的某些化合物的對映體一致。
本發明的化合物是式(Ⅰ)的那些(R)-4-硝基-α-甲苯甲胺的鹽。
其中A為1;
X為1或2;
R1為C8-C13烷基、C7-C12烷氧基、C7-C12烷硫基、C10-C121-炔基、10-十一炔基氧、11-十二炔基、苯基-(C4-C10)烷基、苯基-(C3-C9)烷氧基、任意被溴、氯、三氟甲基，C1-C4烷氧基、甲硫基、三氟甲硫基、單取代的苯的苯基硫代(C8-C9)烷基、呋喃基-C4-C10烷基、三氟甲基-C7-C12烷基或環己基-C4-C10烷基;
q為0、1或2，但須當q為1或2時，R1不能是烷硫基或苯硫烷基;
Y為COR3、C(R4)H(CH2)mCOR3或(CH2)0-1-C-四唑基;
R3為Oˉ、氨基或C1-C6烷氧基;
R4為H、甲基、C1-C4烷氧基、氟或羥基;
m為0、1或2;
R為(CH2)nCOR6;
n為0-6;
R6為Oˉ、氨基、或C1-C6烷氧基，附加條件是至少Y或R之一必須單獨為有Oˉ的R3或R6的基團。
本發明也涉及從式Ⅱ化合物的外消旋混合物中分離出或是R，或是S形式的單一異構體的方法。
其中在以R3和R6為R3′和R6′的條件之上定義R、R1、q和Y，其中R3′和R6′各自為-OH、氨基、或C1-C6烷氧基，進一步的條件是至少R3′或R6′之一必須是-OH或其鹽，該方法包括用相當於式中羧酸基團數的大約0.5至2.5當量的(R)-4-硝基-α-甲苯甲胺，或(S′)-4-硝基-α-甲苯甲胺去處理式Ⅱ的外消旋混合物，回收結晶鹽，並把鹽轉化成酸或醫藥可接受的鹽。最好式Ⅱ中的每個酸基團使用0.5-1.5當量的硝基化合物。本方法實際從外消旋混合物中得到了純的單一對映體。
較好的鹽類是式(ⅠA)的那些化合物
其中A為1;
X為1或2;
R1和R如上所述。
這些鹽另一組比較好的是式(ⅠB)的3-芳基-丙酸鹽。
(ⅠB)其中R1是以上定義的，特別是R1為苯烷基。這些鹽中最好的是(S)-β-〔(2-羧乙基)硫代〕-2-(1-癸基)苯丙酸的雙-(R)-4-硝基-α-甲苯甲胺鹽;以及(S)-β-〔(2-羧乙基)硫代〕-2-(8-苯辛基)苯丙酸的雙-(R)-4-硝基-α-甲苯甲胺鹽。
另一組比較好的鹽是式(ⅠC)的芳基乙酸鹽
(ⅠC)其中，R1如上所述，特別是R1為苯烷基。
用下面的化合物作為例子來說明式(ⅠC)的鹽
(R)-α-〔(2-羧乙基)硫代〕-2-(1-癸基)苯乙酸的雙-(R)-4-硝基-α-甲苯甲胺鹽和(R)-α-〔(2-羧乙基)硫代〕-2-(8-苯辛基)苯乙酸的雙-(R)-4-硝基-α-甲苯甲胺鹽。
另一組較好的鹽是式(ⅠD)的3-芳基-2-羧丙酸鹽
其中，R1如上所定義的，特別是R1為苯烷基。
列舉下面的化合物來說明式(ⅠD)的化合物。
〔R-(R＊，S＊)〕-β-〔(2-羧乙基)硫代〕-α-羥基-2-(8-苯辛基)-苯丙酸的雙-(R)-4-硝基-α-甲苯甲胺鹽;以及〔R-(R＊，S＊)〕-β-〔(2-羧乙基)硫代〕-α-羧基-2-(1-癸基)-苯丙酸的雙-(R)-4-硝基-α-甲苯甲胺鹽。
在式Ⅱ的外消旋混合物的溶解過程中，下面幾組常用的和專門的化合物較好。
一組較好的外消旋化合物是式(ⅡB)的那些化合物
(ⅡB)特別是R1為苯基-(C4-C10)烷基的那些。可以用(R)-4-硝基-α-甲苯甲胺處理最典型的式(ⅡB)的外消旋化合物，進一步處理後就可以得到(S)-β-〔(2-羧乙基)硫代〕-2-(1-癸基)苯丙酸和(S)-β-〔(2-羧乙基)硫代〕-2-(8-苯辛基)苯丙酸的異構體。
另一組較好的外消旋化合物是式ⅡC的那些
(ⅡC)特別是R1為苯基-(C4-C10)烷基的那些化合物。可以用(R)-4-硝基-α-甲苯甲胺處理式(ⅡC)最典型的外消旋混合物，經過進一步的處理後，就可以得到(R)-α-〔(2-羧乙基)硫代〕-2-(1-癸基)苯乙酸和(R)-α-〔(2-羧乙基)硫代〕-2-(8-苯辛基)苯乙酸的異構體。
也還有另一組較好的外消旋化合物是式(ⅡD)代表的2S＊，3R＊-異構體。
(ⅡD)特別是R1為苯基-(C4-C10)烷基的那些。可以用(R)-4-硝基-α-甲苯甲胺處理式(ⅡD)最典型的外消旋化合物，經過進一步的處理後，就可以得到〔R-(R＊，S＊)〕-β-〔(2-羧乙基)硫代〕-α-羥基-2-(8-苯辛基)苯丙酸異構物。
本發明的外消旋化合物可以按照1989年4月11日授予的美國專利US 4，820，719中介紹的方法製備。其全部公開內容在這裡引作參考。
胺，如(R)-4-硝基-α-甲苯甲胺可以是作為一種鹽酸鹽從商品來源購得，例如，希龍(Chiron)一家挪威公司，或者可以按照Baker，J.W和Ingold，C.K.，在《化學會全志》1927年P261-264的方法制出鹽酸鹽，並依照1959年Nerdel，F.和Liebeg，H.《年報》(Ann)第621期第42-50頁的方法使R和S異構體分步結晶。製備這種胺的鹽酸鹽的最新方法是由Perry，C.W.等發表在1977年《合成》P492-494上給出的。用一種強鹼處理鹽酸鹽並用有機溶劑，如二氯甲烷或甲苯中進行萃取就能製備胺。按這個方法製得的胺使用前就可以進行貯存。用另一種方法，可以用在含水的酒精溶劑中的強鹼處理鹽酸鹽，現場放出胺，然後立即使用。
這種胺是從式Ⅱ表示的化合物的外消旋混合物中分離出特殊異構體的一種特別有效的解析試劑。胺與羧酸鹽的官能團之間形成鹽。這樣的鹽能進行部分結晶，得到一種含有胺和只有一個酸異構體的鹽。醇是結晶作用的最好的溶劑。該方法給所需的異構體提供了良好的選擇性。
利用稀酸能使這些鹽轉化成相應的酸。或通過用鹼處理單個鹽的溶液就可以將它們轉化成另一種鹽，例如一種鹼金屬鹽。如用稀的無機酸，比如在大約室溫下、0.5NHCl處理這種鹽的溶液，可以使鹽轉化成游離酸。然後用適當的有機溶劑萃取混合物，或經其它便利的分離方法，除去溶劑之後，就得到作為游離酸的純異構體。
下面的例子說明形成和製備本發明化合物的方法。作為實例，不能把它們看成權利要求裡規定附在該處的本發明的限定。
實施例1(S)-β-〔(2-羧乙基)硫代〕-2-(8-苯辛基)苯丙酸、帶有(R)-4-硝基-α-甲苯甲胺(1∶2)化合物的製備將6.05g(測定為60.7%、8.3mmol)外消旋的β-〔(2-羧乙基)硫代〕-2-(8-苯辛基)-苯丙酸溶於80ml的2-丙醇中，再用含1.48g(8.9mmol)的(R)-4-硝基-α-甲苯甲胺的2-丙醇溶液進行處理。混合物加熱迴流，然後讓其冷卻至0℃。通過過濾分離最後生成的固體，乾燥之後，得到2.33g的粗產品。Chiral HPLC分析指出有97.7%郤得的S-旋光異構體。從2-丙醇中重結晶之後，S-旋光異構的含量增加至大於99.5%。這種鹽每摩爾二酸有2摩爾胺MP(熔點)239-240℃;〔α〕D25＝-8.9°(C＝1.0甲醇);Chiral HPLC(高壓液相色譜(Bakerbond Chiralcel OD 4.6mm×250mm，3.5/96.5/0.1異丙醇/n-己烷/三氟乙酸，2.0ml/min;室溫，UV在215nm處檢測)保留時間＝15.9min(次峰R-旋光異構體);保留時間＝19.4min(主峰S-旋光異構體);分析計算C42H54N4O8S計算值C，65.09;H，7.02;N，7.23;S，4.14;實驗值C65.11，H，7.00;N7.39;S4.09;H′NMR(CDCl3/CD3OD 270MHz)δ8.21-8.24(m，4H);7.57-7.60(m，4H);7.14-7.39(m，9H)4.47-4.53(t，1H);4.30-4.38(q，2HJ＝6.6HZ);2.32-2.91(m，10H)1.32-1.6(br，18H)。
實施例2〔R-(R＊，S＊)〕-β-〔(2-羧乙基)硫代〕-α-羥基-2-(8-苯辛基)苯丙酸、帶有(R)-4-硝基-α-甲苯甲胺(1∶2)化合物的製備通過加熱4)ml 2-丙醇中的酸製備2.32g、6.6mmol外消旋的(R＊，S＊)-β-〔(2-羧乙基)硫代〕-α-羥基-2-(8-苯辛基)苯丙酸的溶液。用50ml含2.32g、(13.9mmol)(R)-4-硝基-α-甲苯甲胺的無水乙醇處理所得的溶液。溶液加熱迴流，然後冷卻至室溫。過濾分離最後生成的固體，乾燥之後就得到了1.95g的粗產品。Chiral HPLC分析表明有95.2%郤得的2S，3R-旋光異構體。從無水乙醇中重結晶之後，2S，3R-旋榮異構體的含量提高到大於99.5%。鹽每摩爾的二酸含2摩爾胺MP141.5-142.5℃，〔α〕D25＝-20.0°(C＝1.0甲醇)Chiral HPLC Bakerbond Chiralcel OD 4.6mm×250mm，10.0/90.0/0.1異丙醇/n-己烷/三氟乙酸、2.0ml/min，室溫，UV在215nm處測定保留時間＝6.1分(次峰2R，3S-旋光異構體)，保留時間＝9.5分(主峰2S，3R-旋光異構體)，分析計算C42H54N4O9S計算值C63.78，H6.88，N7.08，S4.05，實驗值C63.80、H6.93、N7.12、S3.94。′H NMR(DMSO-d6270MHz)δ8.22-8.16(m，4H)7.70-7.65(m，4H)，7.28-7.01(m，9H)4.53(d，1H，J＝3.4Hz)4.33-4.26(q，2H，J＝6.7Hz)4.05(d，1H，3.4Hz)2.90-2.84(m，1H)2.66-2.34(m，7H)，1.53(m，4H)，1.37(d，6H，J＝6.8Hz)1.29(S，8H)。
實施例3絕對構形的測定和確認(S)-β-〔(2-羧乙基)硫代〕-2-(8-苯辛基)-苯丙酸和〔R-(R＊，S＊)〕-β-〔(2-羧乙基)硫代〕-α-羥基-2-(8-苯辛基)苯丙酸都可與二摩爾當量的(R)-4-碘-α-甲苯甲胺反應生成高結晶的鹽。用單晶X射線分析可靠地測定每個鹽中二酸部分的絕對構形。為了使這個知識和例1及例2中所得的鹽發生連繫，每個鹽都用酸溶液處理，並用乙酸乙酯進行萃取通過在HPLC色譜柱上分析萃取物(矽膠上塗有手徵固相三-3.5-二甲苯氨基甲酸纖維素)，並與外消旋異構體可靠試樣比較停留時間。測定例1中具有S構形鹽的二酸部分和例2中具有2S，3R構形的鹽的二酸部分。
權利要求
1.一種從式Ⅱ化合物的外消旋混合物中分離單一異構體的方法
其中R1為C8-C13烷基、C7-C12烷氧基、C7-C12硫代烷基、C10-C12的1-炔基、10-十一炔基、11-十二炔基、苯基-C4-C10烷基、苯-C3-C9烷氧基、帶有任意由溴、氯、三氟甲基C1-C4烷氧基、甲硫基、或三氟甲硫基、單取代苯基的苯硫-C3-C9烷基、呋喃C4-C10烷基、三氟甲基-C7-C12烷基或環己基C4-C10烷基；q為0、1或2但須在q為1或2時，R1不是烷硫基或苯硫代烷基；Y為COR3′C(R4)H(CH2)mCOR3′、或(CH2)0-1-C-四唑基；R3為OH氨基、或C1-C6烷氧基；R4為氫、甲基、C1-C4烷氧基、氟或羥基；m為0、1或2；R為(CH2)nCOR6；n為0-6；R6′為OH、氨基或C1-C6-烷氧基；條件是至少R3′或R6′之一是-OH或其鹽；本方法包括i/用相當於式Ⅱ中羧酸基團量的大約0.5-2.5當量的(R)-4-硝基-α-甲苯甲胺處理式Ⅱ的外消旋混合物。ii/回收結晶鹽，並iii/使鹽轉化成酸或藥物可接受的鹽。
2.權利要求1的方法，其中所分離的異構體是式式
的化合物。
3.權利要求2的方法，其中R1是苯基-C4-C10烷基或C8-C13烷基。
4.權利要求3的方法，其中提供了異構體(S)-b-〔(2-羧乙基)硫代〕-2-(1-癸基)苯丙酸或(S)-b-〔(2-羧乙基)硫代〕-2-(8-苯辛基)苯丙酸。
5.權利要求1的方法，其中所分離的異構體是式
的那些化合物
6.權利要求5的方法，其中R1是苯基-C4-C10烷基或C8-C18烷基。
7.權利要求6的方法，它提供了(R)-α-〔(2-羧乙基)硫代〕-2-(1-癸基)苯乙酸異構體或(R)-a-〔(2-羧乙基)硫代〕-2-(8-苯辛基)苯乙酸異構體。
8.權利要求1的方法，其中所分離的異構體是式
所代表的。
9.權利要求8的方法，其中R1是苯基-C4-C10烷基。
10.權利要求9的方法，它提供了〔R-(R＊，S＊)〕-b-〔(2-羧乙基)硫代〕-a-羥基-2-(8-苯辛基)苯丙酸異構體。
全文摘要
本發明涉及一些白細胞三烯拮抗藥的胺鹽，以及某些按照本文所述的選擇結晶白細胞三烯拮抗藥的旋光異構體的方式形成的這些胺鹽的應用。
文檔編號C07B57/00GK1060653SQ9110803
公開日1992年4月29日 申請日期1991年9月21日 優先權日1990年9月21日
發明者T·萊爾德, R·J·米爾斯 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司